Nouveaux dérivés de la 2-oxo-l-pyrrolidine
et procédé pour leur préparation La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 2-oxo-t-pyrrolidine et un procédé pour leur préparation.
Les nouveaux dérivés suivant l'invention sont des amides N-substitués de la 2-oxo-pyrrolidine de la formule générale
<EMI ID=1.1>
dans laquelle le symbole X représente un radical alcoyle
<EMI ID=2.1>
le symbole R désigne un radical alcoyle ou un groupe aryle et n vaut 1 ou 2.
Le procédé pour la préparation des dérives de la formule I, dans laquelle X et R possèdent les significations définies et n vaut 0, ou 2, consiste à cycliser un amide de l'acide 4-halo-butyrique de la formule
<EMI ID=3.1>
dans laquelle X, R et n possèdent les significations définies et Hal représente un atome d'halogène choisi parmi les atomes de chlore, de brome et d'iode.
La préparation de composés de la formule générale I, dans laquelle X est un radical alcoyle en
<EMI ID=4.1> <EMI ID=5.1>
l'action de l'ammoniac sur un ester ou chlorure d'un
acide 2-oxo-pyrrolidine alcanoïque, suivant le brevet britannique n[deg.] 1.309.692 par décomposition, thermique
du sel d'ammonium d'un tel acide 2-oxo-pyrrolidine alcanoique.
Il est également connu qu'à température élevée, sous un vide poussé, la réaction de l'ammoniac liquide et de la f-butyrolactone conduit au 2-oxo-pyrrolidine N-Y-butyramide (cf. brevet des E.U.A. n[deg.] 3.250.784).
Les composés, dont question ci-dessus, peuvent en outre être préparés par une réduction électro"
<EMI ID=6.1>
demande de brevet yougoslave P 77/76). D'après le brevet allemand 2.507.576, une hydrolyse partielle du 2-oxo-1pyrrolidine acétonitrile conduit au 2-oxo-pyrrolidine acétamide.
Certains de ces composés possèdent
des activités thérapeutiques et conviennent pour le traitement de troubles moteurs, de l'hypertonie, de l'hypercinèse et de troubles de la mémoire. Le plus connu de ces composés est le 2-oxo-pyrrolidine acétamide ou "Piracétam".
Il est en outre connu que dans des conditions réactionnelles spécifiques et en présence de tétrafluoroborate d'argent, les dérivés 4-chl orobutyriques d'esters d'amino-acides subissent une cyclisation en imino-lactones, employées pour la préparation de dérivés N-substitués de
<EMI ID=7.1> <EMI ID=8.1>
Les dérivés 4-chlorobutyriques d'aminoacides peuvent être obtenus en faisant agir le chlorure
<EMI ID=9.1>
ou dans un amino-acide en excès avec un ester ou amide d'acide aminé.
Est également connu un procédé pour la préparation de peptides qui consiste à faire réagir un
ester activé ou un chlorure d'acide correspondant sur
un dérivé de N,O-disilyle d'un acide aminé (cf. L. Birkhofer,
<EMI ID=10.1>
dernier procédé présente l'avantage que le groupe silyle est très aisé à éliminer par la suite sous l'action de
<EMI ID=11.1>
Un procédé général pour la préparation d'amides N-substitués de la 2-oxo-pyrrolidine de la formule I n'a par contre pas encore été décrit.
Si les composés de cette formule I, dans laquelle n = 0 et X représente un pont méthylène ou éthylène, peuvent être préparés par le procédé du brevet britannique
<EMI ID=12.1> quantitatif.
La demanderesse a trouvé qu'il est possible de préparer les composés de la formule générale I, dans laquelle X possède l'une des significations définies et n = 0, d'après le schéma réactionnel ci-après:
<EMI ID=13.1>
Un mode de réalisation préféré des réactions ci-dessus consiste à condenser le chlorure4-chlorobutyrique sur l'amide d'un acide aminé et de
<EMI ID=14.1>
obtenu en milieu alcalin en amide d'acide 2-oxo-pyrrolidine carboxylique.
C'est ainsi qu'une solution de l'amide
<EMI ID=15.1>
aprotique. Le précipité du chlorhydrate de l'amide du glycocolle est séparé par filtration, l'amide libre est régénéré et le-solvant volatil est éliminé du filtrat par évaporation sous vide. Du filtrat résiduel, l'amide du
<EMI ID=16.1>
solvant approprié, dans lequel ce composé est insoluble. / Par addition d'un alcool en présence d'une base minérale
telle que l'hydroxyde de sodium, de potassium, etc, d'une
<EMI ID=17.1>
alcalin d'un amide secondaire, ou d'une résine anionique <EMI ID=18.1>
pyrrolidine acétamide, qui est isolé du mélange réactionnel après élimination du solvant.
' Le procédé suivant l'invention a l'avantage de supprimer l'emploi du sodium métallique
ou de l'hydrure de sodium et de donner le composé recherché avec un rendement très satisfaisant.
Les composés de la formule générale II, pour lesquels X, R et Hal possèdent les significations définies et n vaut 1 ou 2, ne peuvent être préparés
par la réaction du chlorure 4-chlorobutyrique sur un peptamide, parce que ces derniers donnent lieu à une réaction de polymérisation, ou, du fait de la présence
de groupes amino libres, à la cyclisation des d ipept-
1
amides en dicétopipérazines.
La demanderesse a trouvé que la polymérisation ou la cyclisation peut être inhibée en faisant réagir le chlorure chlorobutyrique avec la forme silylée activée de l'acide aminé ou du peptide.
Le produit réactionnel obtenu peut ensuite être transformé de manière connue en dérivé 4-halo-butyrique de la formule II..
Les composés de la formule I peuvent facilement être obtenus avec de bons rendements par une cyclisation intramoléculaire en milieu basique des dérivés 4-halo-butyriques d'amides d'acides amino-carboxyliques de . la: formule II.
<EMI ID=19.1>
conformément au procédé suivant 1 invention, en transformant un asino-acide ou un peptide de la formule
<EMI ID=20.1>
dans laquelle X, R et n possèdent les significations dé- finies, par une méthode connue en dérivé silylé, que
la réaction avec un chlorure 4-halo-butyrique et une hydrolyse transforment en composé de la formule
<EMI ID=21.1>
� dans laquelle X, R, Hal et n possèdent les significations définies.
Le composé de la formule IV est ensuite transformé de manière connue par réaction avec un chlorure d'acide minéral, en particulier le pentachlorure de phosphore,
<EMI ID=22.1>
de l'ammoniac transforme en composé de la formule II, ce
dernier étant soumis en milieu basique à une réaction de cyclisation en amide N-substitué d'acide carboxylique de
la 2-oxo-pyrrolidine de la formule I.
Les réactions ci-dessus sont de préférence réalisées comme suit: Un amino-acide ou un peptide est transformé dans un solvant organique aprotique, à l'aide d'un agent de silylation habituel, tel que le triméthyl- chlorosilane, le diméthyl-dichlorosilane, l'hexaméthyldisalazane, etc, en dérivé silylé activé, puis on ajoute
au mélange réactionnel un chlorure 4-halo-butyrique.
Après une durée réac tionnelle d'environ 60 mn, on hydrolyse par addition d'eau. La solution organique séchée
est ensuite soumise pendant environ 60 mn à une chloration par le pentachlorure de phosphore. Le produit réactionnel solide formé est séparé par filtration et redissous
dans un solvant organique aprotique. L'addition d'ammoniac provoque la formation d'un produit solide, dont la recristallisation dans l'acétate d'éthyle conduit à un dérivé 4-halobutyrique pur de la formule TT-
Sous l'action d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, d'une base organique telle qu'un alcoolate ou un sel de métal alcalin d'un amide secondaire, ou d'une résine échangeuse
<EMI ID=23.1>
carboxylique de la 2-oxo-pyrrolidine . de la formule
<EMI ID=24.1>
de modes opératoires.
EXEMPLE -Il
<EMI ID=25.1>
d'acide Y-amino-butyrique dans 60 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 8,04 ml (60 mmoles) de triméthyl-chlorosilane,
puis goutte à goutte et en agitant la solution de 8,4 ml
(60 mmoles) de triéthyl-amine dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après une agitation de 60 mn à la température ordinaire, la solution réactionnelle est refroidie à 0[deg.]C
et en agitant, on y ajoute 8,4 ml (60 mmoles) supplémentaires de triéthyl-amine. En refroidissant, on ajoute goutte
à goutte la solution de 8,46 g (60 mmoles) de chlorure 4-chloro-butyrique dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après une agitation de 60 mn à la température ordinaire, on sépare le chlorhydrate de triéthyl-amine précipité et lave le filtrat avec 10 ml d'eau. Après séchage de
<EMI ID=26.1>
tement éliminé par distillation et le composé indiqué en tête est obtenu sous forme d'une huile incolore.
A la chromatographie en couche mince sur gel de silice (élution avec un mélange 4:i:i de
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=29.1>
A la suspension de 4,8 g (36 mmoles)
de glycyl-glycocolle dans 60 ml de chlorure de riéthylène,
on ajoute 8,58 g (79 mmoles) de triméthyl-chlorosilane,
puis goutte à goutte et en agitant 8,0 g (79 mmoles)
de triéthyl-amine dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après une agitation de 60 mn à la température ordinaire,
on refroidit la solution à 0[deg.]C, on ajoute 3,69 g (36 mmoles) de triéthyl-amine, puis goutte à goutte 5,12 g (36 mmoles) <EMI ID=30.1>
le chlorhydrate de triéthyl-amine précipité est séparé
<EMI ID=31.1>
d'eau, puis la phase organique est décantée. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle des cristaux formés au repos dans la phase aqueuse, on obtient
le produit indiqué en tête sous forme de paillettes incolores, dont le point de fusion est de 134-136[deg.]C.
Ce composé possède à la chromatographie en couche mince sur gel de silice (élution avec un mélange 3:1:1 d'acétate d'éthyle, d'acide acétique et d'eau; coloration à l'iode) une vitesse de migration Rf de 0,57;
équivalent de neutralisation: calculé : 237
trouvé : 243.
<EMI ID=32.1>
EXEMPLE 3
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
avec la {3-alanine, on obtient de manière analogue la
<EMI ID=36.1>
Rf = 0,70 (dans les conditions de l'exemple 2);
<EMI ID=37.1>
EXEMPLE 4
<EMI ID=38.1>
R = H, X = CH2' n = 0, Hal = CI)
En répétant le mode opératoire de l'exemple 1 avec le glycocolle, on obtient le composé indiqué en tête sous forme d'une huile; Rf = 0,70 (dans les conditions de l'exemple 2);
<EMI ID=39.1>
.EXEMPLE 5
Préparation de l'amide du N-(4-chlorobutyryl)-glycocolle
(formule II: R = H, X = CH2, n = 0, Hal = Cl)
En chauffant modérément, on dissout
<EMI ID=40.1>
4-chloro-butyrique dans 50 ml de dioxanne anhydre. Après une agitation de 10 mn à la température ordinaire, on sépare par filtration 8 g de chlorhydrate
d'amide du glycocolle précipité. Par élimination
du dioxanne par distillation sous vide et extraction à l'éther, on obtient 10,5 g (78% du rendement théorique) du composé indiqué en tête, dont le point
de fusion est de 123-125[deg.]C.
A la chromatographie en couche mince sur gel de silice (élution par un mélange 5:5:1 de chlorure de méthylène, d'acétone et de méthanol et coloration à l'iode), on détermine pour ce composé une
<EMI ID=41.1>
Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexan� ou dans l'acétate d'éthyle, on
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
EXEMPLE
<EMI ID=44.1>
On dissout 10 g (48 mmoles) diacide N-(4-chlorobutyryl)-Y-aminobutyrique dans 30 ml de chlorure de méthylène, on refroidit la solution à -15[deg.]C,
<EMI ID=45.1>
de pentachlorure de phosphore. Après avoir poursuivi l'agitation pendant 60 mn supplémentaires, on sépare le précipité cristallisé par filtration et on le redissout dans 80 ml d'un mélange 1:1 de chlorure de méthylène
et de benzène. Dans cette solution, refroidie à 0[deg.]C,
on fait barboter pendant environ 60 mn de l'ammoniac gazeux, puis on sépare le précipité formé par filtration. L'extraction à l'acétate d'éthyle chaud, suivie d'un refroidissement de la solution, conduit à la cristallisation du composé indiqué en tête, dont le point de
<EMI ID=46.1>
La chromatographie en couche mince dans les conditions de l'exemple 1 indique une vitesse de migration Rf de 0,60.
<EMI ID=47.1>
EXEMPLE 7
Préparation de l'amide du N-(4-chlorobutyryl)-glycocolle
(formule II: R = H, X = CH2, n = 1, Hal = Cl)
La suspension de 2,1 g (8 mmoles) de N-(4-chlorobutyryl)-glycyl-glycocolle dans 60 ml de chlorure de méthylène est refroidie à + 5[deg.]C, puis on y
<EMI ID=48.1>
pendant environ 60 mn do l'ammoniac gazeux. Par séparation du précipité formé par filtration, suivie d'une recristal-lisait on dans l'acétate d'éthyle ou l'acétonitrile, on obtient le composé indiqué en tête avec un rendement de 70;5 .
Après recristallisation dans le
dioxanne, ce composé possède un point de fusion de
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
EXEMPLE 8
<EMI ID=51.1>
En répétant le mode opératoire de l'exemple 6 avec la N-(4-chlorobutyryl)-p-alanine: on obtient le composé indiqué en tête, dont le point de fusion, après recristallisation dans le dioxanne, est de 124-126[deg.]C; Rf = 0,76 (dans les conditions de l'exemple 2).
<EMI ID=52.1>
EXEMPLE 9
<EMI ID=53.1>
En répétant- la mode opératoire de
l'exemple 6 avec le N-(4-chlorobutyryl)-glycocolle,
on obtient le composé indiqué en tête, dont le point de fusion, après recristallisation dans l'acétate
<EMI ID=54.1>
chlorure de méthylène, d'acétone et de méthanol et coloration à l'iode), ce composé possède une vitesse
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
Préparation du 2-oxo-1-pyrrolidine acétamide par cyclisation de l'amide du 4-chlorobutyrylglycocolle par l'hydro- xyde de sodium
En chauffant à 50[deg.]C, on ajoute à 10 g
<EMI ID=58.1>
d'éthanol anhydre, puis goutte à goutte et en agitant
<EMI ID=59.1>
Cette solution réactionnelle est ensuite chauffée pendant
10 mn à l'ébullition à reflux, et le chlorure de sodium
<EMI ID=60.1> 1 théorique) du produit indiqué en tête sous forme de i
<EMI ID=61.1>
145-147[deg.]C.
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
butyryl-glycocolle sont dissous par chauffage dans
80 ml de dioxanne. En agitant, on ajoute ensuite à cette solution la suspension de 22 mmoles de butylate tertiaire de sodium dans 20 ml de dioxanne anhydre. Après une agitation du mélange réactionnel de 60 mn à la température ordinaire, on sépare par filtration
<EMI ID=64.1>
Le mode opératoire ci-dessus peut également être réalisé en employant comme agent de cyclisation le méthylate ou l'éthylate de sodium.
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
de l'amide du 4-chlorobutyryl-glycocolle par le pyrrolidinesodium
<EMI ID=67.1>
� sodium dans 200 ml de toluène absolu, refroidie à la
<EMI ID=68.1>
de 4-chlorobutyryl-glycocolle, dissous par chauffage dans
�
200 ml de dioxanne. Après une agitation de 60 mn à la <EMI ID=69.1>
par filtration, élimine le solvant sous vide et obtient par addition d'un mélange d'isopropanol et
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
Préparation du 2-oxo-1-pyrrolidine acétamide par cyclisation de l'amide du 4-chlorobutyryl-glycocolle en présence d'une résine échangeuse anionique
A la suspension de 20 ml de résine échangeuse ionique Dowex-t dans sa forme hydroxylée dans 30 ml d'éthanol anhydre, on ajoute la solution de 2,2 g (12,4 mmoles) d'amide du 4-chlorobutyryl-
<EMI ID=72.1>
agitation de 60 mn entre 20 et 25[deg.]C, on décante la phase liquide, extrait le résidu avec 20 ml d'éthanc?. , puis élimine l'éthanol des extraits réunis par évaporation sous vide. La recristallisation du résidu solide
<EMI ID=73.1>
En faisant passer la solution de l'amide
du 4-chlorobutyryl-glycocolle dans l'éthanol sur une colonne de résine échangeuse, on obtient avec un rendement
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
de N-(4-chlorobutyryl)-Y-aminobutyr-amide dans 5 ml d'éthanol absolu, on ajoute 5 ml d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium dans l'éthanol absolu, puis on agite
la solution réactionnelle pendant 5 heures à la température ordinaire. Le précipité formé est ensuite filtré et le solvant est éliminé du filtrat par distillation, On obtient un résidu huileux, qui cristallise par addition d'isopropanol et d'éther.
Par recristallisation dans ce mélange d'isopropanol et d'éther, on obtient le composé indiqué
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
Préparation de l'amide du 2-oxo-i-pyrrolidine acétyl-
<EMI ID=79.1>
La suspension de 2 g (8 mmoles) d'amide du N-(4-chlorobutyryl)-glycyl-glycocolle dans 50 ml d'éthanol absolu est ajoutée à 20 ml d'une résine échangeuse ionique
<EMI ID=80.1>
3 heures à 25[deg.]C conduit à la dissolution complète de la substance, la résine échangeuse d'ions étant ensuite décantée et le solvant éliminé par distillation. On obtient avec un rendement de 75% un produit, qui cristallise aisément et
<EMI ID=81.1>
A la chromatographie en couche mince dans les 1 conditions de l'exemple 2, ce composé possède une
<EMI ID=82.1>
EXEMPLE 16
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
avec le N-(4-chlorobutyryl)-p-aminopropionamide, on obtient
<EMI ID=85.1>
à la chromatographie en couche mince sur gel de silice dans les conditions de l'exemple 1 étant de 0,53.
.EXEMPLE 17
<EMI ID=86.1>
Par les modes opératoires des exemples 1 et 6, on prépare l'amide de la N-(4-chlorobutyryl)-phényl-
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
New derivatives of 2-oxo-1-pyrrolidine
and process for their preparation The present invention relates to novel 2-oxo-t-pyrrolidine derivatives and to a process for their preparation.
The new derivatives according to the invention are N-substituted amides of 2-oxo-pyrrolidine of the general formula
<EMI ID = 1.1>
in which the symbol X represents an alkyl radical
<EMI ID = 2.1>
the symbol R denotes an alkyl radical or an aryl group and n is 1 or 2.
The process for the preparation of the derivatives of the formula I, in which X and R have the defined meanings and n is 0, or 2, consists in cyclizing a 4-halo-butyric acid amide of the formula
<EMI ID = 3.1>
in which X, R and n have the defined meanings and Hal represents a halogen atom chosen from chlorine, bromine and iodine atoms.
The preparation of compounds of the general formula I, wherein X is an alkyl radical
<EMI ID = 4.1> <EMI ID = 5.1>
the action of ammonia on an ester or chloride of a
2-oxo-pyrrolidine alkanoic acid, according to British patent n [deg.] 1,309,692 by decomposition, thermal
the ammonium salt of such an alkanoic 2-oxo-pyrrolidine acid.
It is also known that at high temperature, under a high vacuum, the reaction of liquid ammonia and f-butyrolactone leads to 2-oxo-pyrrolidine NY-butyramide (cf. US Pat. No. [deg.] 3,250. .784).
The compounds, discussed above, can further be prepared by electro reduction.
<EMI ID = 6.1>
Yugoslav patent application P 77/76). According to German patent 2,507,576, a partial hydrolysis of 2-oxo-1pyrrolidine acetonitrile leads to 2-oxo-pyrrolidine acetamide.
Some of these compounds have
therapeutic activities and are suitable for the treatment of motor disorders, hypertonia, hypercinesis and memory disorders. The best known of these compounds is 2-oxo-pyrrolidine acetamide or "Piracetam".
It is also known that under specific reaction conditions and in the presence of silver tetrafluoroborate, the 4-chl orobutyric derivatives of amino acid esters undergo cyclization to imino-lactones, used for the preparation of N- derivatives. substituted by
<EMI ID = 7.1> <EMI ID = 8.1>
4-Chlorobutyric amino acid derivatives can be obtained by allowing the chloride to act
<EMI ID = 9.1>
or in an excess amino acid with an amino acid ester or amide.
Also known is a process for the preparation of peptides which consists in reacting a
activated ester or a corresponding acid chloride on
an N, O-disilyl derivative of an amino acid (cf. L. Birkhofer,
<EMI ID = 10.1>
the latter process has the advantage that the silyl group is very easy to remove subsequently under the action of
<EMI ID = 11.1>
A general process for the preparation of N-substituted amides of 2-oxo-pyrrolidine of the formula I, however, has not yet been described.
If the compounds of this formula I, in which n = 0 and X represents a methylene or ethylene bridge, can be prepared by the method of the British patent
<EMI ID = 12.1> quantitative.
The Applicant has found that it is possible to prepare the compounds of general formula I, in which X has one of the defined meanings and n = 0, according to the reaction scheme below:
<EMI ID = 13.1>
A preferred embodiment of the above reactions is to condense the 4-chlorobutyric chloride on the amide of an amino acid and
<EMI ID = 14.1>
obtained in an alkaline medium as 2-oxo-pyrrolidine carboxylic acid amide.
This is how a solution of the amide
<EMI ID = 15.1>
aprotic. The amide hydrochloride precipitate of the glycine is filtered off, the free amide is regenerated and the volatile solvent is removed from the filtrate by evaporation in vacuo. From the residual filtrate, the amide of
<EMI ID = 16.1>
suitable solvent, in which this compound is insoluble. / By adding an alcohol in the presence of a mineral base
such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc., of a
<EMI ID = 17.1>
alkali of a secondary amide, or of an anionic resin <EMI ID = 18.1>
pyrrolidine acetamide, which is isolated from the reaction mixture after removing the solvent.
'The process according to the invention has the advantage of eliminating the use of metallic sodium
or sodium hydride and to give the desired compound in a very satisfactory yield.
The compounds of general formula II, for which X, R and Hal have the defined meanings and n is 1 or 2, cannot be prepared
by the reaction of 4-chlorobutyric chloride on a peptamide, because the latter give rise to a polymerization reaction, or, due to the presence
of free amino groups, to the cyclization of d ipept-
1
amides to diketopiperazines.
The Applicant has found that polymerization or cyclization can be inhibited by reacting chlorobutyric chloride with the activated silylated form of the amino acid or the peptide.
The reaction product obtained can then be converted in a known manner into a 4-halo-butyric derivative of formula II ..
The compounds of formula I can easily be obtained in good yields by intramolecular cyclization in a basic medium of the 4-halo-butyric derivatives of amino-carboxylic acid amides. la: formula II.
<EMI ID = 19.1>
in accordance with the process according to the invention, by converting an asino acid or a peptide of the formula
<EMI ID = 20.1>
in which X, R and n have the meanings defined, by a method known as a silyl derivative, that
reaction with 4-halo-butyric chloride and hydrolysis converts to a compound of the formula
<EMI ID = 21.1>
� where X, R, Hal and n have the defined meanings.
The compound of formula IV is then converted in a known manner by reaction with a mineral acid chloride, in particular phosphorus pentachloride,
<EMI ID = 22.1>
ammonia converts to a compound of formula II, which
the latter being subjected in a basic medium to a cyclization reaction to the N-substituted carboxylic acid amide of
2-oxo-pyrrolidine of formula I.
The above reactions are preferably carried out as follows: An amino acid or a peptide is converted in an aprotic organic solvent, using a usual silylating agent, such as trimethyl-chlorosilane, dimethyl-dichlorosilane , hexamethyldisalazane, etc., as an activated silyl derivative, then one adds
to the reaction mixture a 4-halo-butyric chloride.
After a reaction time of about 60 min, hydrolysis is carried out by adding water. The dried organic solution
is then subjected for approximately 60 minutes to chlorination with phosphorus pentachloride. The solid reaction product formed is separated by filtration and redissolved.
in an aprotic organic solvent. The addition of ammonia causes the formation of a solid product, the recrystallization of which from ethyl acetate leads to a pure 4-halobutyric derivative of the formula TT-
Under the action of a mineral base such as sodium or potassium hydroxide, of an organic base such as an alcoholate or an alkali metal salt of a secondary amide, or of an exchange resin
<EMI ID = 23.1>
carboxylic acid of 2-oxo-pyrrolidine. of the formula
<EMI ID = 24.1>
of operating modes.
EXAMPLE -He
<EMI ID = 25.1>
of Y-amino-butyric acid in 60 ml of methylene chloride, 8.04 ml (60 mmol) of trimethyl-chlorosilane are added,
then dropwise and stirring the 8.4 ml solution
(60 mmol) of triethyl-amine in 20 ml of methylene chloride. After stirring for 60 min at room temperature, the reaction solution is cooled to 0 [deg.] C
and with stirring, an additional 8.4 ml (60 mmol) of triethyl-amine is added thereto. While cooling, we add drop
the solution of 8.46 g (60 mmoles) of 4-chlorobutyric chloride in 20 ml of methylene chloride by drop. After stirring for 60 min at room temperature, the precipitated triethyl-amine hydrochloride is separated off and the filtrate is washed with 10 ml of water. After drying
<EMI ID = 26.1>
completely removed by distillation and the compound indicated at the head is obtained in the form of a colorless oil.
By thin-layer chromatography on silica gel (elution with a 4: i: i mixture of
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
EXAMPLE 2
<EMI ID = 29.1>
A suspension of 4.8 g (36 mmol)
glycyl-glycocolle in 60 ml of riethylene chloride,
8.58 g (79 mmoles) of trimethyl-chlorosilane are added,
then drop by drop and with stirring 8.0 g (79 mmol)
of triethyl-amine in 20 ml of methylene chloride. After stirring for 60 minutes at ordinary temperature,
the solution is cooled to 0 [deg.] C, 3.69 g (36 mmol) of triethyl-amine are added, then 5.12 g (36 mmol) dropwise <EMI ID = 30.1>
the precipitated triethyl-amine hydrochloride is separated
<EMI ID = 31.1>
of water, then the organic phase is decanted. By recrystallization from ethyl acetate of the crystals formed on standing in the aqueous phase, one obtains
the product indicated at the top in the form of colorless flakes, the melting point of which is 134-136 [deg.] C.
This compound has, on thin layer chromatography on silica gel (elution with a 3: 1: 1 mixture of ethyl acetate, acetic acid and water; staining with iodine) a migration speed Rf 0.57;
neutralization equivalent: calculated: 237
found: 243.
<EMI ID = 32.1>
EXAMPLE 3
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
with {3-alanine, the
<EMI ID = 36.1>
Rf = 0.70 (under the conditions of Example 2);
<EMI ID = 37.1>
EXAMPLE 4
<EMI ID = 38.1>
R = H, X = CH2 'n = 0, Hal = CI)
By repeating the procedure of Example 1 with glycine, the compound indicated at the head is obtained in the form of an oil; Rf = 0.70 (under the conditions of Example 2);
<EMI ID = 39.1>
EXAMPLE 5
Preparation of N- (4-chlorobutyryl) -glycocoll amide
(formula II: R = H, X = CH2, n = 0, Hal = Cl)
By heating moderately, we dissolve
<EMI ID = 40.1>
4-chloro-butyric acid in 50 ml of anhydrous dioxane. After stirring for 10 min at room temperature, 8 g of hydrochloride are separated by filtration.
of precipitated glycine amide. By elimination
dioxane by vacuum distillation and extraction with ether, 10.5 g (78% of the theoretical yield) of the compound indicated at the head are obtained, the point of which
of fusion is 123-125 [deg.] C.
By thin-layer chromatography on silica gel (elution with a 5: 5: 1 mixture of methylene chloride, acetone and methanol and staining with iodine), a
<EMI ID = 41.1>
After recrystallization from a mixture of acetone and hexan � or in ethyl acetate, we
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
EXAMPLE
<EMI ID = 44.1>
10 g (48 mmol) diacid N- (4-chlorobutyryl) -Y-aminobutyric is dissolved in 30 ml of methylene chloride, the solution is cooled to -15 [deg.] C,
<EMI ID = 45.1>
of phosphorus pentachloride. After continuing to stir for a further 60 min, the crystallized precipitate is separated by filtration and redissolved in 80 ml of a 1: 1 mixture of methylene chloride.
and benzene. In this solution, cooled to 0 [deg.] C,
gaseous ammonia is bubbled for about 60 min, then the precipitate formed is separated by filtration. Extraction with hot ethyl acetate, followed by cooling of the solution, leads to the crystallization of the compound indicated at the head, whose point of
<EMI ID = 46.1>
Thin layer chromatography under the conditions of Example 1 indicates a migration rate Rf of 0.60.
<EMI ID = 47.1>
EXAMPLE 7
Preparation of N- (4-chlorobutyryl) -glycocoll amide
(formula II: R = H, X = CH2, n = 1, Hal = Cl)
The suspension of 2.1 g (8 mmol) of N- (4-chlorobutyryl) -glycyl-glycocolle in 60 ml of methylene chloride is cooled to + 5 [deg.] C, then one therein.
<EMI ID = 48.1>
for about 60 minutes with gaseous ammonia. By separation of the precipitate formed by filtration, followed by recrystallization from ethyl acetate or acetonitrile, the compound indicated at the head is obtained with a yield of 70.5.
After recrystallization from
dioxane, this compound has a melting point of
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
EXAMPLE 8
<EMI ID = 51.1>
By repeating the procedure of Example 6 with N- (4-chlorobutyryl) -p-alanine: the compound indicated at the head is obtained, the melting point of which, after recrystallization from dioxane, is 124-126 [ deg.] C; Rf = 0.76 (under the conditions of Example 2).
<EMI ID = 52.1>
EXAMPLE 9
<EMI ID = 53.1>
By repeating the procedure of
Example 6 with N- (4-chlorobutyryl) -glycocoll,
the compound indicated at the top is obtained, the melting point of which, after recrystallization from acetate
<EMI ID = 54.1>
methylene chloride, acetone and methanol and staining with iodine), this compound has a speed
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
Preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine acetamide by cyclization of the amide of 4-chlorobutyrylglycocoll with sodium hydroxide
By heating to 50 [deg.] C, add to 10 g
<EMI ID = 58.1>
of anhydrous ethanol, then dropwise and stirring
<EMI ID = 59.1>
This reaction solution is then heated for
10 minutes at reflux boiling point, and sodium chloride
<EMI ID = 60.1> 1 theoretical) of the product indicated at the head in the form of i
<EMI ID = 61.1>
145-147 [deg.] C.
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
butyryl-glycocolle are dissolved by heating in
80 ml of dioxane. With stirring, the suspension of 22 mmol of sodium tertiary butoxide in 20 ml of anhydrous dioxane is then added to this solution. After stirring the reaction mixture for 60 min at room temperature, the mixture is separated by filtration.
<EMI ID = 64.1>
The above procedure can also be carried out by employing sodium methylate or ethylate as the cyclizing agent.
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
4-chlorobutyryl-glycocoll amide by pyrrolidinesodium
<EMI ID = 67.1>
� sodium in 200 ml of absolute toluene, cooled at
<EMI ID = 68.1>
of 4-chlorobutyryl-glycocoll, dissolved by heating in
�
200 ml of dioxane. After stirring for 60 minutes at <EMI ID = 69.1>
by filtration, the solvent is removed in vacuo and obtained by adding a mixture of isopropanol and
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
Preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine acetamide by cyclization of the amide of 4-chlorobutyryl-glycocoll in the presence of an anion exchange resin
To the suspension of 20 ml of Dowex-t ion exchange resin in its hydroxylated form in 30 ml of anhydrous ethanol is added the solution of 2.2 g (12.4 mmol) of 4-chlorobutyryl-amide.
<EMI ID = 72.1>
stirring for 60 minutes between 20 and 25 [deg.] C, the liquid phase is decanted, the residue is extracted with 20 ml of ethanol. , then eliminates the ethanol from the combined extracts by evaporation in vacuo. Recrystallization of the solid residue
<EMI ID = 73.1>
By passing the amide solution
4-chlorobutyryl-glycocoll in ethanol on an exchange resin column, one obtains with a yield
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
of N- (4-chlorobutyryl) -Y-aminobutyr-amide in 5 ml of absolute ethanol, 5 ml of a 1 N solution of sodium hydroxide in absolute ethanol are added, then stirred
the reaction solution for 5 hours at room temperature. The precipitate formed is then filtered off and the solvent is removed from the filtrate by distillation. An oily residue is obtained, which crystallizes on addition of isopropanol and ether.
By recrystallization from this mixture of isopropanol and ether, the indicated compound is obtained.
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
Preparation of 2-oxo-i-pyrrolidine acetyl- amide
<EMI ID = 79.1>
The suspension of 2 g (8 mmol) of N- (4-chlorobutyryl) -glycyl-glycocoll amide in 50 ml of absolute ethanol is added to 20 ml of an ion exchange resin
<EMI ID = 80.1>
3 hours at 25 [deg.] C leads to the complete dissolution of the substance, the ion exchange resin then being decanted and the solvent removed by distillation. A product is obtained with a yield of 75%, which crystallizes easily and
<EMI ID = 81.1>
On thin-layer chromatography under the conditions of Example 2, this compound has a
<EMI ID = 82.1>
EXAMPLE 16
<EMI ID = 83.1>
<EMI ID = 84.1>
with N- (4-chlorobutyryl) -p-aminopropionamide, one obtains
<EMI ID = 85.1>
by thin-layer chromatography on silica gel under the conditions of Example 1 being 0.53.
EXAMPLE 17
<EMI ID = 86.1>
By the procedures of Examples 1 and 6, the amide of N- (4-chlorobutyryl) -phenyl- is prepared.
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>