Nouveaux dérivés de la 2-oxo-l-pyrrolidine
et procédé pour leur préparation La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 2-oxo-t-pyrrolidine et un procédé pour leur préparation.
Les nouveaux dérivés suivant l'invention sont des amides N-substitués de la 2-oxo-pyrrolidine de la formule générale
<EMI ID=1.1>
dans laquelle le symbole X représente un radical alcoyle
<EMI ID=2.1>
le symbole R désigne un radical alcoyle ou un groupe aryle et n vaut 1 ou 2.
Le procédé pour la préparation des dérives de la formule I, dans laquelle X et R possèdent les significations définies et n vaut 0, ou 2, consiste à cycliser un amide de l'acide 4-halo-butyrique de la formule
<EMI ID=3.1>
dans laquelle X, R et n possèdent les significations définies et Hal représente un atome d'halogène choisi parmi les atomes de chlore, de brome et d'iode.
La préparation de composés de la formule générale I, dans laquelle X est un radical alcoyle en
<EMI ID=4.1> <EMI ID=5.1>
l'action de l'ammoniac sur un ester ou chlorure d'un
acide 2-oxo-pyrrolidine alcanoïque, suivant le brevet britannique n[deg.] 1.309.692 par décomposition, thermique
du sel d'ammonium d'un tel acide 2-oxo-pyrrolidine alcanoique.
Il est également connu qu'à température élevée, sous un vide poussé, la réaction de l'ammoniac liquide et de la f-butyrolactone conduit au 2-oxo-pyrrolidine N-Y-butyramide (cf. brevet des E.U.A. n[deg.] 3.250.784).
Les composés, dont question ci-dessus, peuvent en outre être préparés par une réduction électro"
<EMI ID=6.1>
demande de brevet yougoslave P 77/76). D'après le brevet allemand 2.507.576, une hydrolyse partielle du 2-oxo-1pyrrolidine acétonitrile conduit au 2-oxo-pyrrolidine acétamide.
Certains de ces composés possèdent
des activités thérapeutiques et conviennent pour le traitement de troubles moteurs, de l'hypertonie, de l'hypercinèse et de troubles de la mémoire. Le plus connu de ces composés est le 2-oxo-pyrrolidine acétamide ou "Piracétam".
Il est en outre connu que dans des conditions réactionnelles spécifiques et en présence de tétrafluoroborate d'argent, les dérivés 4-chl orobutyriques d'esters d'amino-acides subissent une cyclisation en imino-lactones, employées pour la préparation de dérivés N-substitués de
<EMI ID=7.1> <EMI ID=8.1>
Les dérivés 4-chlorobutyriques d'aminoacides peuvent être obtenus en faisant agir le chlorure
<EMI ID=9.1>
ou dans un amino-acide en excès avec un ester ou amide d'acide aminé.
Est également connu un procédé pour la préparation de peptides qui consiste à faire réagir un
ester activé ou un chlorure d'acide correspondant sur
un dérivé de N,O-disilyle d'un acide aminé (cf. L. Birkhofer,
<EMI ID=10.1>
dernier procédé présente l'avantage que le groupe silyle est très aisé à éliminer par la suite sous l'action de
<EMI ID=11.1>
Un procédé général pour la préparation d'amides N-substitués de la 2-oxo-pyrrolidine de la formule I n'a par contre pas encore été décrit.
Si les composés de cette formule I, dans laquelle n = 0 et X représente un pont méthylène ou éthylène, peuvent être préparés par le procédé du brevet britannique
<EMI ID=12.1> quantitatif.
La demanderesse a trouvé qu'il est possible de préparer les composés de la formule générale I, dans laquelle X possède l'une des significations définies et n = 0, d'après le schéma réactionnel ci-après:
<EMI ID=13.1>
Un mode de réalisation préféré des réactions ci-dessus consiste à condenser le chlorure4-chlorobutyrique sur l'amide d'un acide aminé et de
<EMI ID=14.1>
obtenu en milieu alcalin en amide d'acide 2-oxo-pyrrolidine carboxylique.
C'est ainsi qu'une solution de l'amide
<EMI ID=15.1>
aprotique. Le précipité du chlorhydrate de l'amide du glycocolle est séparé par filtration, l'amide libre est régénéré et le-solvant volatil est éliminé du filtrat par évaporation sous vide. Du filtrat résiduel, l'amide du
<EMI ID=16.1>
solvant approprié, dans lequel ce composé est insoluble. / Par addition d'un alcool en présence d'une base minérale
telle que l'hydroxyde de sodium, de potassium, etc, d'une
<EMI ID=17.1>
alcalin d'un amide secondaire, ou d'une résine anionique <EMI ID=18.1>
pyrrolidine acétamide, qui est isolé du mélange réactionnel après élimination du solvant.
' Le procédé suivant l'invention a l'avantage de supprimer l'emploi du sodium métallique
ou de l'hydrure de sodium et de donner le composé recherché avec un rendement très satisfaisant.
Les composés de la formule générale II, pour lesquels X, R et Hal possèdent les significations définies et n vaut 1 ou 2, ne peuvent être préparés
par la réaction du chlorure 4-chlorobutyrique sur un peptamide, parce que ces derniers donnent lieu à une réaction de polymérisation, ou, du fait de la présence
de groupes amino libres, à la cyclisation des d ipept-
1
amides en dicétopipérazines.
La demanderesse a trouvé que la polymérisation ou la cyclisation peut être inhibée en faisant réagir le chlorure chlorobutyrique avec la forme silylée activée de l'acide aminé ou du peptide.
Le produit réactionnel obtenu peut ensuite être transformé de manière connue en dérivé 4-halo-butyrique de la formule II..
Les composés de la formule I peuvent facilement être obtenus avec de bons rendements par une cyclisation intramoléculaire en milieu basique des dérivés 4-halo-butyriques d'amides d'acides amino-carboxyliques de . la: formule II.
<EMI ID=19.1>
conformément au procédé suivant 1 invention, en transformant un asino-acide ou un peptide de la formule
<EMI ID=20.1>
dans laquelle X, R et n possèdent les significations dé- finies, par une méthode connue en dérivé silylé, que
la réaction avec un chlorure 4-halo-butyrique et une hydrolyse transforment en composé de la formule
<EMI ID=21.1>
� dans laquelle X, R, Hal et n possèdent les significations définies.
Le composé de la formule IV est ensuite transformé de manière connue par réaction avec un chlorure d'acide minéral, en particulier le pentachlorure de phosphore,
<EMI ID=22.1>
de l'ammoniac transforme en composé de la formule II, ce
dernier étant soumis en milieu basique à une réaction de cyclisation en amide N-substitué d'acide carboxylique de
la 2-oxo-pyrrolidine de la formule I.
Les réactions ci-dessus sont de préférence réalisées comme suit: Un amino-acide ou un peptide est transformé dans un solvant organique aprotique, à l'aide d'un agent de silylation habituel, tel que le triméthyl- chlorosilane, le diméthyl-dichlorosilane, l'hexaméthyldisalazane, etc, en dérivé silylé activé, puis on ajoute
au mélange réactionnel un chlorure 4-halo-butyrique.
Après une durée réac tionnelle d'environ 60 mn, on hydrolyse par addition d'eau. La solution organique séchée
est ensuite soumise pendant environ 60 mn à une chloration par le pentachlorure de phosphore. Le produit réactionnel solide formé est séparé par filtration et redissous
dans un solvant organique aprotique. L'addition d'ammoniac provoque la formation d'un produit solide, dont la recristallisation dans l'acétate d'éthyle conduit à un dérivé 4-halobutyrique pur de la formule TT-
Sous l'action d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, d'une base organique telle qu'un alcoolate ou un sel de métal alcalin d'un amide secondaire, ou d'une résine échangeuse
<EMI ID=23.1>
carboxylique de la 2-oxo-pyrrolidine . de la formule
<EMI ID=24.1>
de modes opératoires.
EXEMPLE -Il
<EMI ID=25.1>
d'acide Y-amino-butyrique dans 60 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 8,04 ml (60 mmoles) de triméthyl-chlorosilane,
puis goutte à goutte et en agitant la solution de 8,4 ml
(60 mmoles) de triéthyl-amine dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après une agitation de 60 mn à la température ordinaire, la solution réactionnelle est refroidie à 0[deg.]C
et en agitant, on y ajoute 8,4 ml (60 mmoles) supplémentaires de triéthyl-amine. En refroidissant, on ajoute goutte
à goutte la solution de 8,46 g (60 mmoles) de chlorure 4-chloro-butyrique dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après une agitation de 60 mn à la température ordinaire, on sépare le chlorhydrate de triéthyl-amine précipité et lave le filtrat avec 10 ml d'eau. Après séchage de
<EMI ID=26.1>
tement éliminé par distillation et le composé indiqué en tête est obtenu sous forme d'une huile incolore.
A la chromatographie en couche mince sur gel de silice (élution avec un mélange 4:i:i de
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=29.1>
A la suspension de 4,8 g (36 mmoles)
de glycyl-glycocolle dans 60 ml de chlorure de riéthylène,
on ajoute 8,58 g (79 mmoles) de triméthyl-chlorosilane,
puis goutte à goutte et en agitant 8,0 g (79 mmoles)
de triéthyl-amine dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après une agitation de 60 mn à la température ordinaire,
on refroidit la solution à 0[deg.]C, on ajoute 3,69 g (36 mmoles) de triéthyl-amine, puis goutte à goutte 5,12 g (36 mmoles) <EMI ID=30.1>
le chlorhydrate de triéthyl-amine précipité est séparé
<EMI ID=31.1>
d'eau, puis la phase organique est décantée. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle des cristaux formés au repos dans la phase aqueuse, on obtient
le produit indiqué en tête sous forme de paillettes incolores, dont le point de fusion est de 134-136[deg.]C.
Ce composé possède à la chromatographie en couche mince sur gel de silice (élution avec un mélange 3:1:1 d'acétate d'éthyle, d'acide acétique et d'eau; coloration à l'iode) une vitesse de migration Rf de 0,57;
équivalent de neutralisation: calculé : 237
trouvé : 243.
<EMI ID=32.1>
EXEMPLE 3
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
avec la {3-alanine, on obtient de manière analogue la
<EMI ID=36.1>
Rf = 0,70 (dans les conditions de l'exemple 2);
<EMI ID=37.1>
EXEMPLE 4
<EMI ID=38.1>
R = H, X = CH2' n = 0, Hal = CI)
En répétant le mode opératoire de l'exemple 1 avec le glycocolle, on obtient le composé indiqué en tête sous forme d'une huile; Rf = 0,70 (dans les conditions de l'exemple 2);
<EMI ID=39.1>
.EXEMPLE 5
Préparation de l'amide du N-(4-chlorobutyryl)-glycocolle
(formule II: R = H, X = CH2, n = 0, Hal = Cl)
En chauffant modérément, on dissout
<EMI ID=40.1>
4-chloro-butyrique dans 50 ml de dioxanne anhydre. Après une agitation de 10 mn à la température ordinaire, on sépare par filtration 8 g de chlorhydrate
d'amide du glycocolle précipité. Par élimination
du dioxanne par distillation sous vide et extraction à l'éther, on obtient 10,5 g (78% du rendement théorique) du composé indiqué en tête, dont le point
de fusion est de 123-125[deg.]C.
A la chromatographie en couche mince sur gel de silice (élution par un mélange 5:5:1 de chlorure de méthylène, d'acétone et de méthanol et coloration à l'iode), on détermine pour ce composé une
<EMI ID=41.1>
Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexan� ou dans l'acétate d'éthyle, on
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
EXEMPLE
<EMI ID=44.1>
On dissout 10 g (48 mmoles) diacide N-(4-chlorobutyryl)-Y-aminobutyrique dans 30 ml de chlorure de méthylène, on refroidit la solution à -15[deg.]C,
<EMI ID=45.1>
de pentachlorure de phosphore. Après avoir poursuivi l'agitation pendant 60 mn supplémentaires, on sépare le précipité cristallisé par filtration et on le redissout dans 80 ml d'un mélange 1:1 de chlorure de méthylène
et de benzène. Dans cette solution, refroidie à 0[deg.]C,
on fait barboter pendant environ 60 mn de l'ammoniac gazeux, puis on sépare le précipité formé par filtration. L'extraction à l'acétate d'éthyle chaud, suivie d'un refroidissement de la solution, conduit à la cristallisation du composé indiqué en tête, dont le point de
<EMI ID=46.1>
La chromatographie en couche mince dans les conditions de l'exemple 1 indique une vitesse de migration Rf de 0,60.
<EMI ID=47.1>
EXEMPLE 7
Préparation de l'amide du N-(4-chlorobutyryl)-glycocolle
(formule II: R = H, X = CH2, n = 1, Hal = Cl)
La suspension de 2,1 g (8 mmoles) de N-(4-chlorobutyryl)-glycyl-glycocolle dans 60 ml de chlorure de méthylène est refroidie à + 5[deg.]C, puis on y
<EMI ID=48.1>
pendant environ 60 mn do l'ammoniac gazeux. Par séparation du précipité formé par filtration, suivie d'une recristal-lisait on dans l'acétate d'éthyle ou l'acétonitrile, on obtient le composé indiqué en tête avec un rendement de 70;5 .
Après recristallisation dans le
dioxanne, ce composé possède un point de fusion de
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
EXEMPLE 8
<EMI ID=51.1>
En répétant le mode opératoire de l'exemple 6 avec la N-(4-chlorobutyryl)-p-alanine: on obtient le composé indiqué en tête, dont le point de fusion, après recristallisation dans le dioxanne, est de 124-126[deg.]C; Rf = 0,76 (dans les conditions de l'exemple 2).
<EMI ID=52.1>
EXEMPLE 9
<EMI ID=53.1>
En répétant- la mode opératoire de
l'exemple 6 avec le N-(4-chlorobutyryl)-glycocolle,
on obtient le composé indiqué en tête, dont le point de fusion, après recristallisation dans l'acétate
<EMI ID=54.1>
chlorure de méthylène, d'acétone et de méthanol et coloration à l'iode), ce composé possède une vitesse
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
Préparation du 2-oxo-1-pyrrolidine acétamide par cyclisation de l'amide du 4-chlorobutyrylglycocolle par l'hydro- xyde de sodium
En chauffant à 50[deg.]C, on ajoute à 10 g
<EMI ID=58.1>
d'éthanol anhydre, puis goutte à goutte et en agitant
<EMI ID=59.1>
Cette solution réactionnelle est ensuite chauffée pendant
10 mn à l'ébullition à reflux, et le chlorure de sodium
<EMI ID=60.1> 1 théorique) du produit indiqué en tête sous forme de i
<EMI ID=61.1>
145-147[deg.]C.
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
butyryl-glycocolle sont dissous par chauffage dans
80 ml de dioxanne. En agitant, on ajoute ensuite à cette solution la suspension de 22 mmoles de butylate tertiaire de sodium dans 20 ml de dioxanne anhydre. Après une agitation du mélange réactionnel de 60 mn à la température ordinaire, on sépare par filtration
<EMI ID=64.1>
Le mode opératoire ci-dessus peut également être réalisé en employant comme agent de cyclisation le méthylate ou l'éthylate de sodium.
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
de l'amide du 4-chlorobutyryl-glycocolle par le pyrrolidinesodium
<EMI ID=67.1>
� sodium dans 200 ml de toluène absolu, refroidie à la
<EMI ID=68.1>
de 4-chlorobutyryl-glycocolle, dissous par chauffage dans
�
200 ml de dioxanne. Après une agitation de 60 mn à la <EMI ID=69.1>
par filtration, élimine le solvant sous vide et obtient par addition d'un mélange d'isopropanol et
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
Préparation du 2-oxo-1-pyrrolidine acétamide par cyclisation de l'amide du 4-chlorobutyryl-glycocolle en présence d'une résine échangeuse anionique
A la suspension de 20 ml de résine échangeuse ionique Dowex-t dans sa forme hydroxylée dans 30 ml d'éthanol anhydre, on ajoute la solution de 2,2 g (12,4 mmoles) d'amide du 4-chlorobutyryl-
<EMI ID=72.1>
agitation de 60 mn entre 20 et 25[deg.]C, on décante la phase liquide, extrait le résidu avec 20 ml d'éthanc?. , puis élimine l'éthanol des extraits réunis par évaporation sous vide. La recristallisation du résidu solide
<EMI ID=73.1>
En faisant passer la solution de l'amide
du 4-chlorobutyryl-glycocolle dans l'éthanol sur une colonne de résine échangeuse, on obtient avec un rendement
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
de N-(4-chlorobutyryl)-Y-aminobutyr-amide dans 5 ml d'éthanol absolu, on ajoute 5 ml d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium dans l'éthanol absolu, puis on agite
la solution réactionnelle pendant 5 heures à la température ordinaire. Le précipité formé est ensuite filtré et le solvant est éliminé du filtrat par distillation, On obtient un résidu huileux, qui cristallise par addition d'isopropanol et d'éther.
Par recristallisation dans ce mélange d'isopropanol et d'éther, on obtient le composé indiqué
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
Préparation de l'amide du 2-oxo-i-pyrrolidine acétyl-
<EMI ID=79.1>
La suspension de 2 g (8 mmoles) d'amide du N-(4-chlorobutyryl)-glycyl-glycocolle dans 50 ml d'éthanol absolu est ajoutée à 20 ml d'une résine échangeuse ionique
<EMI ID=80.1>
3 heures à 25[deg.]C conduit à la dissolution complète de la substance, la résine échangeuse d'ions étant ensuite décantée et le solvant éliminé par distillation. On obtient avec un rendement de 75% un produit, qui cristallise aisément et
<EMI ID=81.1>
A la chromatographie en couche mince dans les 1 conditions de l'exemple 2, ce composé possède une
<EMI ID=82.1>
EXEMPLE 16
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
avec le N-(4-chlorobutyryl)-p-aminopropionamide, on obtient
<EMI ID=85.1>
à la chromatographie en couche mince sur gel de silice dans les conditions de l'exemple 1 étant de 0,53.
.EXEMPLE 17
<EMI ID=86.1>
Par les modes opératoires des exemples 1 et 6, on prépare l'amide de la N-(4-chlorobutyryl)-phényl-
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>