<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
<Desc/Clms Page number 2>
- La dernière formule de la page 10 est :
EMI2.1
. La première formule de la page 11 est :
EMI2.2
= A la ligne 6 de La même page, il faudrait lire :
Point d'ébullition de la base 218-221 C/0,01 mm Hg.
La quatrième formule de la même page est :
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
Il est connu que des composés de formule
EMI3.1
O CH-0-CH2CH2N ,CH2CH2", N-R' Formule '## "CH....O-CH OH2N /CH2CH2 N....R' Formule <)/ CHO-CHCH2N, CH2CH2i N-R1 Formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halo- gène, un groupe alcoyle ou alcoyloxy en position para, et R' un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle, substitués ou non, possèdent une activité antihistaminique considérable.
L'examen pharmacodynamique approfondi de ces sub- stances a permis de mettre en évidence que ces substances possédaient également une action antiulcér.eus;e non négli- geable.
Il a été maintenant trouvé que cette action antiul- céreuse est considérablement exaltée par le déplacement du substituant R de la position para à la position ortho dans le groupement benzhydryle.
<Desc/Clms Page number 4>
Ainsi, en prenant comme test l'essai pharmacologique de SHAY /H. SHAY, S.A. KOMAROV, S. FELS, D. MERANZE,
EMI4.1
M. GRUIDNSTIDIN, H. SIPLET, Gastroenterology ,J? (194?) ,43-63 /, on trouve que les substances de formule générale c-dessus possèdent une activité antiulcéreuse significative pour des quantités de substances variant de 100 mgr à 20 mgr/kg, ad- ministrées par voie sous-cutanée ou "per os".
D'autre part, les produits de formule générale B
EMI4.2
#X CH-0-CH2CH2N' fCH2CH2\ N-R' Formule B \CH2CH2/ - l\ dans laquelle R et R' ont la même signification que plus haut, possèdent une activité antiulcéreuse significative, dans le test de SHAY, pour des quantités de substances al- lant de 0,1 mgr à 1 mgr/kg administrées par voie sous-cuta- née ou "per os".
Le mode d'action pharmacologique de ces substances, au point de vue activité antiulcéreuse, n'est pas connu. En effet, ces composés ne possèdent ni une action anticholiner- gique, ni une action ganglioplégique parasympathique. Ces actions sont considérées généralement comme indispensables pour le traitement des ulcères gastriques.
Du fait de l'absence de ces propriétés, les sub- stances de la présente invention présentent l'avantage in- contestable de ne pas provoquer les effets secondaires dé- sagréables (par ex. sécheresse de la bouche et mydriase) comme le font les médicaments utilisés jusqu'à présent com- me antiulcéreux.
La présente invention se rapporte à des dérivés nouveaux de la pipérazine de structure générale
EMI4.3
\¯¯/\ CH-Q-CH2CH2-N CH2CH2 N-R Formule CH-Q--CH2CH2-N CH 2CH 2 Pd-R' For"iule \ R
<Desc/Clms Page number 5>
où R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un grou- pe alcoyle ou alcoyloxy, en position ortho,
R' désigne un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydro- xyalcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle, ou un reste d'aci- de carboxylique, substitués ou non.
Elle se rapporte également à différents modes de préparation de ces produits, ainsi que de leurs sels d'aci- des minéraux ou organiques et leurs dérivés d'ammonium qua- ternaire.
Les substances de la présente invention ne présen- tent qu'une faible activité antihistaminique mais possèdent une activité antiulcéreuse considérable.
La préparation de ces produits est effectuée selon la présente invention,
EMI5.1
- soit par l'action d'une 1-mono-/'-(o-R-benzhydryloxy)- éthyl7-pipérazine sur un halogénure de R', éventuellement en présence d'un accepteur d'acide halogénohydrique O-R-C6H4
EMI5.2
Cs HS,, CH--CH2CH2N(C4H8)NH + Hlg R'
C6H5 - soit en faisant réagir un halogénure de 2-(o-R-benzhydrylo- xy)-éthyle sur une l-mono-R'-pipérazine
EMI5.3
o¯R-C6H4 o-R-OcH4\ CH-0--CH2CH2Hlg +-HN(C4lÎ8)N-R' C 6 H 5/ - soit en mettant en réaction un halogénure de o-R-benzhy-
EMI5.4
dryle et une 1-(2-hydroxyéthyl)-4-Rpipérazine
EMI5.5
o-R"CsH4\ C6Hs/ CH H.g + HOCH2CH2N(C.H)N-R' éventuellement en présence d'un accepteur d'acide halogénohydrique.
EMI5.6
- soit par réaction d'une l-(2-halogénoethyl)-4-H'-riperazi-
EMI5.7
ne sur un o-t-nenznyarol 0-R-C H4", C6H5 H-dH + Hlg CH2CH2N(C4H8)N-RI
<Desc/Clms Page number 6>
soit en transformant une 1-mono-/2-(o-R-benzhydryloxy)- éthyl]-pipérazine au moyen d'un chlorure d'acide et en ré- duisant l'amide formée au moyen de l'hydrure de lithium- aluminium.
EMI6.1
o-R-C 6 H4"" CH-0-CH 2CH 2-N- (C aH8 ) NH + X.-C OC 1 ------- CsHSi o-R-CaH4, 0H-0-0H20HgN (C4H8)N-CO-X LiA1H4 .
CH-0-CH 2CH 2IJ (C a H 8 ) N-CO-X ----CsH5/ o-R-06H4, 'CH-O-CH2CH2N(C4Ha)N-CH2¯X C6 H 5/
Dans ce cas -CH2-X est égal à R' - soit encore en faisant réagir un aldhéhyde sur une l-mono-[2.
(o-R-benzhydryloxy)-éthylJ-pipérazine et en réduisant le produit obtenu par l'hydrogène en présence de Ni de Raney.
EMI6.2
o.R-CaH4, CH-O-CH2CH2N(C4HaH z 5 CH-O-CH2CH2N(C4H8)MH /H C.C6HS #### OH o.R¯C6H4 CH-O-OHzOHzN(C4Ha)N-O-OeHs . 1 H2 OeHs/ 1 Ni de Raney H o.R-CH4 CH.-0-CHzCH2N (C 4Ha ) N.-CH2.CBH5 eHs
D'autre part, on peut concevoir le fixation de la chaîne R' sur la pipérazine en plusieurs stades.
Ainsi, par exemple dans le cas où R' = CH2CH2OCH2CH2OH, on peut synthétiser d'abord le composé suivant o.R-C6H4, CH-O-CH2CH2N(C4H8)N-CH2CH2OH
C6H5 et ensuite condenser ce produit avec la chlorhydrine du gly- col ou l'oxyde d'éthylène.
De telles synthèses particulières sont évidemment comprises dans la présente invention.
<Desc/Clms Page number 7>
i
EMI7.1
Exemple 1. l-/-(p-çhlorpbenzhydryloxyl)-ëthl7-4-/2-(2" hydroxy-éthoxy)-étBY.f7-pipérazine.
EMI7.2
On chauffe pendant 15 heures à 100 C et avec agi-
EMI7.3
tation mécanique un mélange de 0,1 mole de l¯mono-/2- (o-1 chlorobenzhydryloxy)-éthy!7-pipérazine de 0,11 mole de tri- éthylamine et de 0,1 mole de 2-(2--chloroéthoxy)éthanol dans 100 cm3 de toluène.
Après réaction, on filtre le chlorhydrate de tri- éthylamine et on lave la solution toluénique à l',eau. On évapore le solvant et on rectifie le résidu sous vide.
On obtient le produit de condensation désiré de point d'ébullition 230 C/0,1 mm Hg avec un rendement de 80%.
Le dichlorhydrate correspondant est préparé en traitant une solution alcoolique de la base par un courant d'acide chlorhydrique sec et en ajoutant un excès d'éther anhydre.
Point de fusion du dichlorhydrate: 150 C.
EMI7.4
Exemple 2. 1-/-(O-Chlorobenzh dr loxy -p,th 17-4-isopropyl- pipérazine.
EMI7.5
On.chauffe à reflux pendant 18 heures un mélange de 1 mole de 1-mono-isopropyl-pipérazine, de 1,1 mole de triéthylamine et de 1 mole d'éther-oxyde de 2-chloréthyle et de o-chlorobenzhydryle dans 600 cm3 de xylène.
On filtre le chlorhydrate de triéthylamine et on lave la solution xylénique par une solution aqueuse de sou- de caustique, puis à l'eau. On chasse le solvant et on rectifie le résidu sous vide. Le produit de condensation dis-
EMI7.6
tillant à 184-186OC/0,04 mm Hg est obtenu avec un rendement de 88%.
<Desc/Clms Page number 8>
Le dichlorhydrate correspondant est préparé en milieu alcoolique.
Point de fusion: 203 C.
EMI8.1
Exemple 3. 1-/2-(o-chlorobenzhdlo-.xy)-éthTl7-4-m-méth,yl- benzyl-pipérazine .
EMI8.2
On chauffe pendant 3 heures, à 160 C et sous azo- te, un mélange de 0,1 mole de 1-m-méthylbenzyl-4-(2-hydro- xyéthyl)-pipérazine et de 0,1 mole de chlorure de Q-chloro- benzhydryle.
Après refroidissement, on reprend la masse par du benzène et une solution aqueuse de soude caustique à 20%.
On décante la solution benzénique puis on lave à l'eau et on la concentre. Le produit de condensation est rectifié sous vide poussé.
Point d'.ébullition: 240 C/0,1 mm Hg.
Rendement : 50%.
Le dichlorhydrate correspondant est préparé en mi- lieu alcoolique.
Point de fusion: 224-226 0.
EMI8.3
La préparation de la 1-m-méthylbenzyl-4-(2-hydroxy éthyl)-pipérazine est décrite dans un article de H. MORREN et coll. /Ind. chim. Belge ,jy? (1954) ,1176-96/* Exemple 4. 1-l2-(o-chlorobenzhydryl4--xy)-éthyl7-4-/2-(pt. jiuty lben zy loxy ) - et hyl7-p ip ér a z ine .
EMI8.4
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 3 on fait réagir 0,1 mole de o-chlorobenzhydrol et 0,1 mole de 1-[2- (p-t.butylbenzyloxy)-éthyl7-4-(2-chloréthyl)-pipérazine. La
<Desc/Clms Page number 9>
préparation de ce produit est décrite dans Ind.chim.Belge,
EMI9.1
JL9(1954),1176-96.
Le produit de condensation est obtenu avec un ren- dement de 50%.
Point d'ébullition 275 C/0,1 mm Hg.
Le dichlorhydrate correspondant a été préparé dans un mélange alcool-éther.
EMI9.2
Exemple 5. l¯/2-(o-chlorobenzhydryloxy)-éthyl/-4-acéty 1- pipérazine.
EMI9.3
On prépare ce composé suivant le procédé décrit
EMI9.4
dans l'exemple 1 à partir de 1-mono-,2-(o-chlorobenzhydryloxy)-éthyl7-pipérazine et de chlorure d'acétyle, en pré- sence de triéthylamine et en solution toluénique. Le temps de chauffage est de 1 heure.
Le produit est obtenu, avec un rendement de 94%.
EMI9.5
Point d'6ullition: 220 C/0,02 mm Hg.
De même, à partir de l¯mono-Z2-(o¯chlorobenzhydry- loxy)-éthyl7-pipérazine et de chlorure de o-chlorobenzoyle on prépare la l-L2-(o-chlorobenzhydryloxy)-éthyl1-4-(o-chlo- robenzoyl)-pipérazine de point d'ébullition: 255 C/0,1 mm Hg.
Point de fusion du dichlorhydrate: 210-212 C.
EMI9.6
Exemple 6. 1-2-(o-ehlorobenzhtdrj lox ).-éth 1%-4-éth, 1- pipérazine.
EMI9.7
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
On ajoute 0,1 mole de 1-±2-(o-chlorobenzhydryloxy)-éthy!7-4-acétyl-pipérazine préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 5, à une suspension dans l'éther de 0,15 mole d'hydrure de lithium-aluminium et on chauffe à reflux pendant 18 heures sous un courant d'azote. On pro- cède ensuite à la décomposition du complexe formé par ad- dition prudente, sous refroidissement énergique, d'une so- lution saturéade sel de Seignette.
Le produit de réaction est extrait à l'éther, sé- ché et rectifié sous vide poussé.
EMI10.2
On obtient la 1--(o-chlorobenzhydryloxy)éthyl- 4-éthyl-pipérazine de point d'ébullition 178-18000/0,03 mm Hg avec un rendement de 88%.
Point de fusion du dichlorhydrate: 186-188 C.
EMI10.3
Exemple 7. 1-/-2-(o-chlorobenzhydryloxy)-éthylZ-4-méthVl pipérazine.
EMI10.4
EMI10.5
u,i mole ae i-mono-/2-o-cniorobenzuydryloxy)- éthyl7-pipérazine est traité par une solution de 24 cm3 de formaldéhyde en solution aqueuse à 40% dans 100 cm3 d'al- cool éthylique et on hydrogène le tout en autoclave en pré- sence de nickel de Raney sous une pression de 50 kg d'hy- drogène pendant 3 heures à 60 C.
On évapore l'alcool et le résidu est extrait au benzène.
Par distillation, on obtient le dérivé méthylé
EMI10.6
avec un rendement de 95%. Point d'ébullition 185-19000/0l mm Hg.
Point de fusion du dichlorhydrate: 200 C.
<Desc/Clms Page number 11>
Exemple 8. Préparation de dérivés divers.
Les produits dont les formules suivent ont été pré- parés selon les procédés décrits dans les exemples 1 à 4 ou 6:
EMI11.1
EMI11.2
roint a,eouiizzion ne la c,ase- ziu-u/ ,j. mm ng.
Point de fusion du dichlorhydrate: 200-203 C.
EMI11.3
Point d'ébullition de la base : 188-190 C.
EMI11.4
Point d'ébullition de la base: 230 C/0,1 mm Hg, Point.de fusion du dichlorhydrate: 150 C.
EMI11.5
Point d'ébullition de la base: le produit se décompose.
Point de fusion du dichlorhydrate: 147-150 C.
EMI11.6
EMI11.7
Point d'ébullition de la base:235-240oC/0,05 mm Hg.
Point de fusion du dichlorhydrate: 230-233 C.
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
Point d'ébullition de la base: 230-232 C/0,01 mm Hg.
Point de fusion du dichlorhydrate: 214-215 C.
EMI12.2
Point d'ébullition de la base: 230-235 C/0,1 mm Hg.
Point de fusion du dichlorhydrate: 210 C,
EMI12.3
Foint d'ébullition de la base: 240-241 C/0,1 mm Hg.
Point de fusion du dichlorhydrate: 208-209 C.
EMI12.4
Point d'ébullition de la base: 235 C/0,005 mm Hg.
EMI12.5
Point d'ébullition de la base: 245-250 C/0,1 mm Hg.
Point de fusion du dichlorhydrate: 212-214 C.
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
Point d'ébullition de la base: 234-23600/0,01 mm Hg.
EMI13.2
Point d'ébullition de la base: 175 C/0,002 mm Hg.
EMI13.3
Point d'ébullition de la base: 2218-220 /0,01 mm Hg.
EMI13.4
Point d'ébullition de la base: 224 C/0,015 mm Hg.
Comme produits de départ on peut utiliser éventuellement:
EMI13.5
- Ether-oxyde de 2chloréthle¯et d¯e ¯ o- qh lovope nz hydrjr 1 e .
EMI13.6
Ce composé est obtenu avec un rendement de 90% en faisant réagir le 2-chloréthanol avec le chlorobenzhy- drol, en présence d'acide sulfurique, suivant le procédé
<Desc/Clms Page number 14>
décrit pour le dérivé analogue du benzhydrol dans Org.
EMI14.1
Synth.B , Q-Cs 53) p. 11-12.
Point d'ébullition: 143 0/0,1 mm Hg.
- Ether-oxyde de 2¯ chloréthyle et de¯o-méthylbenzhydryle.
EMI14.2
Même procède que ci-dessus mais a partir de o-me- thylbenzhydrol.
Point d'ébullition: 137 C/0,04 mm Hg.
EMI14.3
- 1-mono-/2-(o-chlorobenzhydryloxy)-é hà/-pi±érazine.
EMI14.4
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 3,5 moles de pipérazine anhydre, 1 mole d'éther-oxyde
EMI14.5
de 2-chloréthyle et de o-chlorobonzhydryle, dans 100 cm3de xylène. On obtient, avec un rendement de 85%, le dérivépi- per3.zinj.queonosubstitué souhaité de point d'ébullition:
185 C/0,007 mm Hg.
Point de fusion du dichlorhydrate, préparé dans l'alcool: 105-107 C.
EMI14.6
1=mono/2-- (o-méthylbenahydryloxy)-éthy-pipérazine.
EMI14.7
Préparé selon la méthode décrite pour le dérivé chloré correspondante
EMI14.8
Point d'ébullition: l6S-170oc/0,005 mm Hg.
<Desc/Clms Page number 15>
- 1-mono-cyclohexyl-pipérazine.
EMI15.1
On chauffe à reflux pendant plusieurs heures une solu- tion xylénique de bromure de cyclohexyle avec un excès de pipérazine anhydre.
Point d'ébullition : 129-131 C/12 mm Hg. Rendement : 30%.
- 1-mono-(3-méthylcyclohexyl)-pipérazine.
EMI15.2
Comme le précédent mais en utilisant le bromure de
EMI15.3
3-m6thylcyclohaxyle.
Point d'ébullition: 132-13400/11 mm Hg.
1-mono-(o-mélthylbenzyl)-pipérazine.
EMI15.4
Comme le précédent en utilisant le bromure de o-méthyl-benzyle.
Point d'ébullition: 88 C/0,1 mm Hg.
- l-mono-(2,3-dihydroxypropyl)-pipérazine,
EMI15.5
CH20H-CHOH-CH.-N (C4H8)NH Obtenue en ajoutant, à température inférieure à 300ce 1 mole d.'époxypropanol à une solution de 2 moles
<Desc/Clms Page number 16>
d'hexahydrate de pipérazine dans 750 cm3 d'eau. La masse est agitée pendant plusieurs heures à cette température et ensuite laissée au repos pendant 24 heures. On concentre sous vide et on rectifie le résidu. Le produit, de point d'ébullition 146 C/0,1 mm Hg, est obtenu avec un rendement de 40%.
Point de fusion: 70 C.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
<Desc / Clms Page number 2>
- The last formula on page 10 is:
EMI2.1
. The first formula on page 11 is:
EMI2.2
= On line 6 of the same page, it should read:
Boiling point of base 218-221 C / 0.01 mm Hg.
The fourth formula on the same page is:
EMI2.3
<Desc / Clms Page number 3>
It is known that compounds of formula
EMI3.1
O CH-0-CH2CH2N, CH2CH2 ", NR 'Formula' ##" CH .... O-CH OH2N / CH2CH2 N .... R 'Formula <) / CHO-CHCH2N, CH2CH2i N-R1 Formula in which R represents a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkyloxy group in the para position, and R 'a hydrogen or halogen atom, an alkyl, cycloalkyl or aralkyl group, substituted or not, have a considerable antihistamine activity.
The in-depth pharmacodynamic examination of these substances made it possible to demonstrate that these substances also had a non-negligible antiulcer action.
It has now been found that this antiulcer action is considerably enhanced by the displacement of the R substituent from the para position to the ortho position in the benzhydryl group.
<Desc / Clms Page number 4>
Thus, taking as a test the pharmacological test of SHAY / H. SHAY, S.A. KOMAROV, S. FELS, D. MERANZE,
EMI4.1
M. GRUIDNSTIDIN, H. SIPLET, Gastroenterology, J? (194?), 43-63 /, it is found that the substances of general formula above possess a significant antiulcer activity for quantities of substances varying from 100 mgr to 20 mgr / kg, administered subcutaneously or "per os".
On the other hand, the products of general formula B
EMI4.2
#X CH-0-CH2CH2N 'fCH2CH2 \ NR' Formula B \ CH2CH2 / - l \ in which R and R 'have the same meaning as above, have significant antiulcer activity, in the SHAY test, for amounts of substances ranging from 0.1 mg to 1 mg / kg administered subcutaneously or "orally".
The pharmacological mode of action of these substances, from the point of view of antiulcer activity, is not known. In fact, these compounds have neither an anticholinergic action, nor a parasympathetic ganglioplegic action. These actions are generally considered essential for the treatment of gastric ulcers.
Due to the absence of these properties, the substances of the present invention have the undoubted advantage of not causing the unpleasant side effects (eg dry mouth and mydriasis) as do. drugs hitherto used as antiulcer drugs.
The present invention relates to novel piperazine derivatives of general structure
EMI4.3
\ ¯¯ / \ CH-Q-CH2CH2-N CH2CH2 N-R Formula CH-Q - CH2CH2-N CH 2CH 2 Pd-R 'For "iule \ R
<Desc / Clms Page number 5>
where R represents a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkyloxy group, in the ortho position,
R 'denotes a hydrogen atom, an alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, aralkyl group, or a residue of carboxylic acid, substituted or not.
It also relates to various methods of preparing these products, as well as their salts of inorganic or organic acids and their quaternary ammonium derivatives.
The substances of the present invention show only weak antihistamine activity but possess considerable antiulcer activity.
The preparation of these products is carried out according to the present invention,
EMI5.1
- or by the action of a 1-mono - / '- (o-R-benzhydryloxy) - ethyl7-piperazine on a halide of R', optionally in the presence of an acceptor of hydrohalic acid O-R-C6H4
EMI5.2
Cs HS ,, CH - CH2CH2N (C4H8) NH + Hlg R '
C6H5 - either by reacting a 2- (o-R-benzhydrylo-xy) -ethyl halide with a 1-mono-R'-piperazine
EMI5.3
ōR-C6H4 o-R-OcH4 \ CH-0 - CH2CH2Hlg + -HN (C4lÎ8) N-R 'C 6 H 5 / - either by reacting a halide of o-R-benzhy-
EMI5.4
dryle and a 1- (2-hydroxyethyl) -4-Rpiperazine
EMI5.5
o-R "CsH4 \ C6Hs / CH H.g + HOCH2CH2N (C.H) N-R 'optionally in the presence of an acceptor of hydrohalic acid.
EMI5.6
- either by reaction of a 1- (2-haloethyl) -4-H'-riperazi-
EMI5.7
ne on o-t-nenznyarol 0-R-C H4 ", C6H5 H-dH + Hlg CH2CH2N (C4H8) N-RI
<Desc / Clms Page number 6>
or by converting a 1-mono- / 2- (o-R-benzhydryloxy) - ethyl] -piperazine by means of an acid chloride and by reducing the amide formed by means of lithium aluminum hydride.
EMI6.1
oRC 6 H4 "" CH-0-CH 2CH 2-N- (C aH8) NH + X.-C OC 1 ------- CsHSi oR-CaH4, 0H-0-0H20HgN (C4H8) N-CO -X LiA1H4.
CH-0-CH 2CH 2IJ (C a H 8) N-CO-X ---- CsH5 / o-R-06H4, 'CH-O-CH2CH2N (C4Ha) N-CH2¯X C6 H 5 /
In this case -CH2-X is equal to R '- or again by reacting an aldehyde with an 1-mono- [2.
(o-R-benzhydryloxy) -ethylJ-piperazine and reducing the product obtained with hydrogen in the presence of Raney Ni.
EMI6.2
oR-CaH4, CH-O-CH2CH2N (C4HaH z 5 CH-O-CH2CH2N (C4H8) MH / H C.C6HS #### OH oR¯C6H4 CH-O-OHzOHzN (C4Ha) NO-OeHs. 1 H2 OeHs / 1 Raney Ni H oR-CH4 CH.-0-CHzCH2N (C 4Ha) N.-CH2.CBH5 eHs
On the other hand, it is possible to conceive of the attachment of the R 'chain to piperazine in several stages.
Thus, for example in the case where R '= CH2CH2OCH2CH2OH, we can first synthesize the following compound o.R-C6H4, CH-O-CH2CH2N (C4H8) N-CH2CH2OH
C6H5 and then condense this product with glycol chlorohydrin or ethylene oxide.
Such particular syntheses are obviously included in the present invention.
<Desc / Clms Page number 7>
i
EMI7.1
Example 1. 1 - / - (p-Chlorpbenzhydryloxyl) -ëthl7-4- / 2- (2 "hydroxy-ethoxy) -etBY.f7-piperazine.
EMI7.2
Heated for 15 hours at 100 C and with stirring
EMI7.3
mechanical tation a mixture of 0.1 mole of l¯mono- / 2- (o-1 chlorobenzhydryloxy) -ethyl! 7-piperazine of 0.11 mole of triethylamine and 0.1 mole of 2- (2- -chloroethoxy) ethanol in 100 cm3 of toluene.
After the reaction, the triethylamine hydrochloride is filtered off and the toluene solution is washed with water. The solvent is evaporated off and the residue is rectified in vacuo.
The desired condensation product of boiling point 230 C / 0.1 mm Hg is obtained with a yield of 80%.
The corresponding dihydrochloride is prepared by treating an alcoholic solution of the base with a stream of dry hydrochloric acid and adding an excess of anhydrous ether.
Melting point of the dihydrochloride: 150 C.
EMI7.4
Example 2. 1 - / - (O-Chlorobenzh dr loxy -p, th 17-4-isopropyl-piperazine.
EMI7.5
A mixture of 1 mole of 1-mono-isopropyl-piperazine, 1.1 moles of triethylamine and 1 mole of 2-chloroethyl ether-oxide and o-chlorobenzhydryl in 600 cm3 is refluxed for 18 hours. xylene.
The triethylamine hydrochloride is filtered off and the xylenic solution is washed with an aqueous solution of sodium hydroxide, then with water. The solvent is removed and the residue rectified in vacuo. The condensate dissolves
EMI7.6
Measuring 184-186OC / 0.04 mm Hg is obtained with a yield of 88%.
<Desc / Clms Page number 8>
The corresponding dihydrochloride is prepared in an alcoholic medium.
Melting point: 203 C.
EMI8.1
Example 3. 1- / 2- (o-chlorobenzhdlo-.xy) -ethT17-4-m-meth, yl-benzyl-piperazine.
EMI8.2
A mixture of 0.1 mole of 1-m-methylbenzyl-4- (2-hydro-xyethyl) -piperazine and 0.1 mole of Q chloride is heated for 3 hours at 160 ° C. and under nitrogen. -chlorobenzhydryl.
After cooling, the mass is taken up in benzene and an aqueous solution of caustic soda at 20%.
The benzene solution is decanted and then washed with water and concentrated. The condensation product is rectified under high vacuum.
Boiling point: 240 C / 0.1 mm Hg.
Yield: 50%.
The corresponding dihydrochloride is prepared in an alcoholic medium.
Melting point: 224-226 0.
EMI8.3
The preparation of 1-m-methylbenzyl-4- (2-hydroxy ethyl) -piperazine is described in an article by H. MORREN et al. / Ind. chem. Belgian, jy? (1954), 1176-96 / * Example 4. 1-12- (o-chlorobenzhydryl4 - xy) -ethyl7-4- / 2- (pt. Jiuty lben zy loxy) - and hyl7-p ip er a z ine.
EMI8.4
According to the process described in Example 3, 0.1 mole of o-chlorobenzhydrol and 0.1 mole of 1- [2- (p-t.butylbenzyloxy) -ethyl7-4- (2-chlorethyl) -piperazine are reacted. The
<Desc / Clms Page number 9>
preparation of this product is described in Ind.chim.Belge,
EMI9.1
JL9 (1954), 1176-96.
The condensation product is obtained with a yield of 50%.
Boiling point 275 C / 0.1 mm Hg.
The corresponding dihydrochloride was prepared in an alcohol-ether mixture.
EMI9.2
Example 5. 1¯ / 2- (o-chlorobenzhydryloxy) -ethyl / -4-acety-1-piperazine.
EMI9.3
This compound is prepared according to the method described
EMI9.4
in Example 1 from 1-mono-, 2- (o-chlorobenzhydryloxy) -ethyl7-piperazine and acetyl chloride, in the presence of triethylamine and in toluene solution. The heating time is 1 hour.
The product is obtained with a yield of 94%.
EMI9.5
Boiling point: 220 C / 0.02 mm Hg.
Likewise, from l¯mono-Z2- (ōchlorobenzhydryloxy) -ethyl7-piperazine and o-chlorobenzoyl chloride, l-L2- (o-chlorobenzhydryloxy) -ethyl1-4- (o- chlorobenzoyl) -piperazine with a boiling point of 255 C / 0.1 mm Hg.
Melting point of the dihydrochloride: 210-212 C.
EMI9.6
Example 6. 1-2- (o-ehlorobenzhtdrj lox) .- eth 1% -4-eth, 1-piperazine.
EMI9.7
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
0.1 mole of 1- ± 2- (o-chlorobenzhydryloxy) -éthy! 7-4-acetyl-piperazine prepared according to the process described in Example 5 is added to a suspension in ether of 0.15 mole. of lithium aluminum hydride and heated under reflux for 18 hours under a stream of nitrogen. The complex formed is then decomposed by careful addition, under vigorous cooling, of a solution saturated with Seignette salt.
The reaction product is extracted with ether, dried and rectified under high vacuum.
EMI10.2
1 - (o-chlorobenzhydryloxy) ethyl-4-ethyl-piperazine with a boiling point of 178-18000 / 0.03 mm Hg is obtained in a yield of 88%.
Melting point of the dihydrochloride: 186-188 C.
EMI10.3
Example 7. 1 - / - 2- (o-chlorobenzhydryloxy) -ethylZ-4-methVl piperazine.
EMI10.4
EMI10.5
u, i mole ae i-mono- / 2-o-cniorobenzuydryloxy) - ethyl7-piperazine is treated with a solution of 24 cm3 of formaldehyde in 40% aqueous solution in 100 cm3 of ethyl alcohol and the whole is hydrogenated. in an autoclave in the presence of Raney nickel under a pressure of 50 kg of hydrogen for 3 hours at 60 C.
The alcohol is evaporated off and the residue is extracted with benzene.
By distillation, the methylated derivative is obtained
EMI10.6
with a yield of 95%. Boiling point 185-19000 / 0l mm Hg.
Melting point of the dihydrochloride: 200 C.
<Desc / Clms Page number 11>
Example 8. Preparation of various derivatives.
The products whose formulas follow were prepared according to the processes described in Examples 1 to 4 or 6:
EMI11.1
EMI11.2
roint a, eouiizzion ne la c, ase- ziu-u /, j. mm ng.
Melting point of the dihydrochloride: 200-203 C.
EMI11.3
Base boiling point: 188-190 C.
EMI11.4
Boiling point of base: 230 C / 0.1 mm Hg, Melting point of dihydrochloride: 150 C.
EMI11.5
Boiling point of the base: the product decomposes.
Melting point of the dihydrochloride: 147-150 C.
EMI11.6
EMI11.7
Boiling point of the base: 235-240oC / 0.05 mm Hg.
Melting point of the dihydrochloride: 230-233 C.
<Desc / Clms Page number 12>
EMI12.1
Boiling point of the base: 230-232 C / 0.01 mm Hg.
Melting point of the dihydrochloride: 214-215 C.
EMI12.2
Boiling point of the base: 230-235 C / 0.1 mm Hg.
Melting point of the dihydrochloride: 210 C,
EMI12.3
Base boiling point: 240-241 C / 0.1 mm Hg.
Melting point of the dihydrochloride: 208-209 C.
EMI12.4
Boiling point of the base: 235 C / 0.005 mm Hg.
EMI12.5
Base boiling point: 245-250 C / 0.1 mm Hg.
Melting point of the dihydrochloride: 212-214 C.
<Desc / Clms Page number 13>
EMI13.1
Boiling point of the base: 234-23600 / 0.01 mm Hg.
EMI13.2
Boiling point of the base: 175 C / 0.002 mm Hg.
EMI13.3
Base boiling point: 2218-220 / 0.01mm Hg.
EMI13.4
Base boiling point: 224 C / 0.015 mm Hg.
As starting materials, it is possible to use:
EMI13.5
- Ether-oxide of 2chloréthlēet d¯e ¯ o- qh lovope nz hydrjr 1 e.
EMI13.6
This compound is obtained with a yield of 90% by reacting 2-chlorethanol with chlorobenzhy- drol, in the presence of sulfuric acid, according to the process
<Desc / Clms Page number 14>
described for the analogue derivative of benzhydrol in Org.
EMI14.1
Synth.B, Q-Cs 53) p. 11-12.
Boiling point: 143 0 / 0.1 mm Hg.
- 2¯ chlorethyl ether-oxide and dēo-methylbenzhydryl.
EMI14.2
Same as above but starting from o-methylbenzhydrol.
Boiling point: 137 C / 0.04 mm Hg.
EMI14.3
- 1-mono- / 2- (o-chlorobenzhydryloxy) -é hà / -pi ± erazine.
EMI14.4
A mixture of 3.5 moles of anhydrous piperazine, 1 mole of ether-oxide is heated under reflux for 4 hours.
EMI14.5
of 2-chlorethyl and o-chlorobonzhydryl, in 100 cm3 of xylene. With a yield of 85%, the desired derivative-per3.zinj.queonosubstituted with a boiling point is obtained:
185 C / 0.007 mm Hg.
Melting point of dihydrochloride, prepared in alcohol: 105-107 C.
EMI14.6
1 = mono / 2-- (o-methylbenahydryloxy) -ethy-piperazine.
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Prepared according to the method described for the corresponding chlorine derivative
EMI14.8
Boiling point: 16S-170oc / 0.005 mm Hg.
<Desc / Clms Page number 15>
- 1-mono-cyclohexyl-piperazine.
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A xylene solution of cyclohexyl bromide with an excess of anhydrous piperazine is refluxed for several hours.
Boiling point: 129-131 C / 12 mm Hg. Yield: 30%.
- 1-mono- (3-methylcyclohexyl) -piperazine.
EMI15.2
Like the previous one but using the bromide of
EMI15.3
3-methylcyclohaxyl.
Boiling point: 132-13400 / 11 mm Hg.
1-mono- (o-melthylbenzyl) -piperazine.
EMI15.4
Like the previous one using o-methyl-benzyl bromide.
Boiling point: 88 C / 0.1 mm Hg.
- l-mono- (2,3-dihydroxypropyl) -piperazine,
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CH20H-CHOH-CH.-N (C4H8) NH Obtained by adding, at a temperature below 300ce, 1 mole of epoxypropanol to a solution of 2 moles
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of piperazine hexahydrate in 750 cm3 of water. The mass is stirred for several hours at this temperature and then left to stand for 24 hours. Concentrate in vacuo and rectify the residue. The product, with a boiling point of 146 C / 0.1 mm Hg, is obtained with a yield of 40%.
Melting point: 70 C.