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Nouveaux dérivé$ de 1,4 3drin wwwwwwowwwwswwwwwwwrwwr w wwwwswr
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La présent invention concerne des dérivé nouveaux da lu pipératine ripondant à la formule général , % 10
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dUt laquelle ; Ar tµpr4n*nU un radical phényle substitué ou non, A un <ttMt<t d1 hydrogène ou un radical phényle K un <ttcaw d'hydrogéne ou un radical *éthyles Mlle se rapporte êtalonont aux $*le d'acides minéraux ou organiques de ota <ub<tM)0 < Selon l'invention, on prépare les produite do foraul (I) en appliquant l'une ou l'autrt des deux méthode.
,u1vant"J
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1) On hydrolyse selon des méthodes connues le groupe nitrile d'un*
1-(2-R-4-Ar-4-A-4-oyanobutyl)-4-Ar-pipérazine (Il)( l'acide carboxylique correspondant obtenu est ensuite soumis à une estérification au moyen d'un aloool aliphatique intérieur et l'ester formé est réduit selon des méthodes connues en le dérivé hydroxyméthylé correspondant de formule (I), melon les réactions
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2) On hydrolyse selon des méthodes connu@$ le groupe nitrile d'un
1-chlore-2-R-4-Ar-4-A-4-cyanobutane (III),
l'acide carboxylique obtenu est soumis à une réduction selon des méthodes connues et l'alcool correspondant formé .et condensé avec une 1-Ar- pipérasine selon les réactions @
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Dans les deux séries d'équations qui prioèdrnt, les symboles Ar, A et Il ont la. signification déjà donnés et "L111" reprisent un radical alkyle inférieur.
Les produit. de Ilinvention possèdent une activité* phnrtaaoologique intéressante il# permettent notamment de soigner les affections psychiatriques se situant entre les névroses et les
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psychosons Ils sont nettement plus puissants que les tranquillisants tout en et distinguant des psychôleptiques, les matières premières (il) et (III) utilisée$ pour la préparation des produits de l'invention sont obtenues selon les procédés décrit. dans le brevet 630.835.
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Exemple 1 t de la l-.ph<!nyl-5.hydï'oxvMntyl JG3G..8'..t'' ' r ,.
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On prépare une solution aqueuse d'hydrolyse à partir de 10 ni d'eau et de 80 arl d'aoide sulfurique de densité 1#83* On y ajoute, par portions et tout en agitant, 39t2 de dïohlorhyo drate de l-(4-phényl 4-cyano butyl) 4-phényl-pipéra8ine On chauffe enauite le mélange à 120*0 pendant 3 heures
Au mélange chaud, on ajoute ensuite, goutte a goutte, 1 kg d'éthanol absolu en même temps qu'on chaos@ par distillation
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l'eau formée* Lorsque liestéritieutîen est terminée, on refroidit le mélange, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec 250 ml de benzène. On sèche l'extrait benzénique sur du carbonate de potassium. On chasse le benzène par distil- lation et on forme le diohiorhydrate par traitement avec une
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solution éthanolique d'acide ohlorhydrique.
Point de fusion du dichlorhydrate de l-(4-phényl-4-oarbéthoxybutyl)-4-rhényl- pipdratinet 197-19900*
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On dissout et diehiorhydrate dane de l'eau et on précipite la base libre en ajoutant 50 ml d'hydroxyde de sodium à 40. On extrait au benzène on sèche et on évapore à #*os puis on dissout le résidu dans 100 ml d'éther anhydre, On ajoute cette solution goutte à goutte, tout en tétant et en opérant en
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atmosphère d'axott, h une ausper4ion de 105 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 125 al d'éther anhydre.
On chauffe ensuite z reflux pendant 6 heures* Après 44co.pt.ition du complexe par addition successive de 1,5 ml d'eau, 1,25 ml d'hydroxyde de sodium à 20 % et 4,5 ml d'eau et séparation de la phase éthérée, on sèche cette dernière et on chasse l'éther par évaporation. On recristallise le résidu solide dans de l'éther* On obtient ainsi
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13,5 K de l-(4''phenyl"5''hydroxyp'<ntyl)-4''phenyl-pipeï'ai6ine fondant à 85-8640.
Exemple 2. Préparation de la l*(4"t)-nhyltihényl"9"hydrox.vpentyl) 4-o-méthoy.yphén1vl- plpdrft8in .
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On hydrolyse 45 B de i-rhloro4woyana4pathyl phényl-butane par chauffage à 110 C pendant 3 heures avec une solution contenant 150 ml d'acide acétique glacial, 90 ni d'acide sulfurique concentré et 90 ml d'eau. On laisse ensuite refroidir, on verse le mélange de réaction sur de la glace, puis
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on extrait par de l'éther. Après dvaporatinn du solvant on distille le résidu sous vide. On obtient ainsi 36 g de 1-chlore" 4-p-môthylphényl-4-oarboxy-butane brut qui di.til1., 150-160'0/ 0,005 mm Hg. On le purifie en le dissolvant dans de l'hydroxyde de sodium 2N, en extrayant à l'éther, en filtrant la phase aqueuse sur du noir d'animal et en aoidifiant aveo de l'acide acétique.
On obtient ainsi 26 g d'acide fondant à 75-76 C,
On transforme cet acide en l'alcool correspondant par réduction au moyen d'hydrure de lithium-aluminium en milieu
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éthéré comme décrit à lle%omple 1. On obtient ainsi 22 g de
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,ahlaca p m6thylphënyl phydrcsxypeteue brut qui se décompose
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par distillation,
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On chauffa à reflux pendant 5 heures les 22 e de ahlara p méthylphfny, 5.hydraxy-pentane avec lez d'o- m'thoxyphêny1pipdraI1n., 10,1 de triéthylamine et 125 el de xylène anhydze.
On sépare par filtration le chlorhydrate de trièthylamine et on extrait le filtrat avec de l'aoid.
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chlorhydrique dilués On alcalinise ensuite la solution aqueuse
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acide avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait aveo du benzènes On sèche l'extrait benzénique et on la concentré à .1acite soue vide.
Le résidu est transformé en du chlorhydrate en milieu Ith4r4 et on le recristallise a partir d'acétone* On obtient ainsi 22 g de dichlorhydrate de l-(4*p céthyl phânyl5hydxaxypentyl ) 4-o.méthaxyphény,-pipdraz,ra fondant & 186-187000 IIml'u" rf6parti9Q de 7 (A - Phény.l 5-hydf oxy p f y 1 4*0T ll,'thxVbhinYAl8n9e
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Ce composé et wbtenu soit par la méthode dé 3.' <apl* 1 en partant de l-(4-phnyl''4''cy<mo-butyl)''4<'e-M<thcxyph<t)ayl- p1p'ralint, soit par la méthode de l'exemple 2 en partant du l-<hlcfc''4''phnyl''4"eyanobuttmWt qu< lion transforme #uoo iµi ment un 1-obloro-4-pb4n11-4-oarboxy-buian. et en 1-ohloto-4- ph<Snyl-5*hydroxy-pentane# ce dernier étant oon4.nl' arao de 1* 1-o..'thoxyph4nyl-pipéraline.
Point de fusion du dichlorhydrate (r.ori.tal1i.. , partir d'un mélange alcool-éther). 18000o
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New derivative $ of 1.4 3drin wwwwwwowwwwswwwwwwwrwwr w wwwwswr
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The present invention relates to novel derivatives of piperatin corresponding to the general formula,% 10
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dUt which; Ar tµpr4n * nU a substituted or unsubstituted phenyl radical, A a <ttMt <t d1 hydrogen or a phenyl radical K a <ttcaw of hydrogen or an ethyl radical * Mlle refers to the standard of the $ * le of mineral or organic acids of ota <ub <tM) 0 <According to the invention, the products do foraul (I) are prepared by applying one or the other of the two methods.
, u1 before "J
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1) The nitrile group of a *
1- (2-R-4-Ar-4-A-4-oyanobutyl) -4-Ar-piperazine (II) (the corresponding carboxylic acid obtained is then subjected to esterification using an inner aliphatic aloool and the ester formed is reduced according to known methods to the corresponding hydroxymethyl derivative of formula (I), melon the reactions
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2) The nitrile group of a
1-chlorine-2-R-4-Ar-4-A-4-cyanobutane (III),
the carboxylic acid obtained is subjected to reduction according to known methods and the corresponding alcohol formed. and condensed with a 1-Ar-piperasine according to the reactions @
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In the two series of equations which take precedence, the symbols Ar, A and Il have the. meaning already given and "L111" represent a lower alkyl radical.
The products. of the invention have an interesting phnrtaaoological activity * it # in particular makes it possible to treat psychiatric ailments lying between neuroses and
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psychosons They are clearly more powerful than tranquilizers while and distinguishing psycholeptics, the raw materials (II) and (III) used $ for the preparation of the products of the invention are obtained according to the methods described. in patent 630,835.
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Example 1 t of l-.ph <! Nyl-5.hydï'oxvMntyl JG3G..8 '.. t' '' r,.
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An aqueous hydrolysis solution is prepared from 10 μl of water and 80 arl of sulfuric acid of density 1 # 83 * To this is added, in portions and while stirring, 39t2 of l- (4 -phenyl 4-cyano butyl) 4-phenyl-pipéra8ine The mixture is heated enauite at 120 ° 0 for 3 hours
To the hot mixture is then added, drop by drop, 1 kg of absolute ethanol at the same time as chaos @ by distillation
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the water formed. When the esteritieutîen is complete, the mixture is cooled, basified with sodium hydroxide and extracted with 250 ml of benzene. The benzene extract is dried over potassium carbonate. The benzene is removed by distillation and the dihydrochloride is formed by treatment with
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ethanolic solution of hydrochloric acid.
Melting point of 1- (4-Phenyl-4-oarbethoxybutyl) -4-rhenyl-pipdratinet dihydrochloride 197-19900 *
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The hydrochloride is dissolved in water and the free base is precipitated by adding 50 ml of 40 ml sodium hydroxide. Extraction is carried out with benzene, dried and evaporated to bone then the residue is dissolved in 100 ml of sodium hydroxide. anhydrous ether, This solution is added dropwise, while sucking and operating in
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axott atmosphere, ausper4ion of 105 g of lithium aluminum hydride in 125 al of anhydrous ether.
Then refluxed for 6 hours * After 44 co.pt.ition of the complex by successive addition of 1.5 ml of water, 1.25 ml of 20% sodium hydroxide and 4.5 ml of water and separation of the ethereal phase, the latter is dried and the ether is removed by evaporation. The solid residue is recrystallized from ether * This gives
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13.5K 1- (4''phenyl-5''hydroxyp '<ntyl) -4''phenyl-pipei'alin, mp 85-8640.
Example 2. Preparation of 1 * (4 "t) -nhyltihenyl" 9 "hydrox.vpentyl) 4-o-méthoy.yphén1vl- plpdrft8in.
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45 B of i-rhloro4woyana4pathyl phenyl-butane are hydrolyzed by heating at 110 ° C. for 3 hours with a solution containing 150 ml of glacial acetic acid, 90 μl of concentrated sulfuric acid and 90 ml of water. It is then allowed to cool, the reaction mixture is poured onto ice, then
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it is extracted with ether. After evaporating off the solvent, the residue is distilled off under vacuum. 36 g of crude 1-chlorine-4-p-methylphenyl-4-oarboxy-butane are thus obtained which di.til1., 150-160 ° 0 / 0.005 mm Hg. It is purified by dissolving it in sodium hydroxide. 2N sodium, extracting with ether, filtering the aqueous phase through animal charcoal and aoidifying with acetic acid.
This gives 26 g of acid, melting at 75-76 C,
This acid is converted into the corresponding alcohol by reduction using lithium aluminum hydride in medium
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ethereal as described in lle% omple 1. In this way 22 g of
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, ahlaca p methylphenyl phydrcsxypeteue crude which decomposes
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by distillation,
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The 22 e of ahlara p methylphfny, 5.hydraxy-pentane with omethoxyphenylpipdraIn., 10.1 of triethylamine and 125 e of anhydz xylene were heated under reflux for 5 hours.
The triethylamine hydrochloride is filtered off and the filtrate is extracted with aoid.
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diluted hydrochloric acid The aqueous solution is then made alkaline
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acid with sodium hydroxide and extracted with benzenes. The benzene extract was dried and concentrated in vacuo acite.
The residue is transformed into hydrochloride in Ith4r4 medium and it is recrystallized from acetone * In this way 22 g of 1- (4 * p methyl phânyl5hydxaxypentyl) 4-o.méthaxyphény, -pipdraz, ra melting & 186 -187000 IIml'u "rf6parti9Q de 7 (A - Phény.l 5-hydf oxy pfy 1 4 * 0T ll, 'thxVbhinYAl8n9e
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This compound is obtained either by the method of 3. ' <apl * 1 starting from l- (4-phnyl''4''cy <mo-butyl) '' 4 <'eM <thcxyph <t) ayl- p1p'ralint, or by the method of example 2 starting from l- <hlcfc''4''phnyl''4 "eyanobuttmWt that <lion transforms #uoo iµi ment into a 1-obloro-4-pb4n11-4-oarboxy-buian. and into 1-ohloto-4-ph <Snyl-5 * hydroxy-pentane # the latter being oon4.n the arao of 1 * 1-o .. 'thoxyph4nyl-piperaline.
Melting point of the dihydrochloride (r.ori.tal1i .., from an alcohol-ether mixture). 18000o