FR2575469A1 - N-imidazolylmethyl-diphenylazomethines, a process for preparing them and their therapeutic application - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet des N-Imidazolylméthyl- diphénylazométhines, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to N-Imidazolylmethyl-diphenylazomethines, their preparation and their therapeutic application.
Les composés de l'invention répondent è la formule générale
I donnée dans le schéma de la page suivante, formule dans laquelle
X1 représente un atome de chlore ou un groupe (C1 3)alkyle,
X2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore,
X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, et
R représente un groupe (C1 4)alkyle ou phényle en position 2 ou 5 du noyau d'imidazole.The compounds of the invention correspond to the general formula
I given in the diagram on the following page, formula in which
X1 represents a chlorine atom or a (C1 3) alkyl group,
X2 represents a hydrogen or chlorine atom,
X3 represents a hydrogen or halogen atom or a cyano group, and
R represents a (C1 4) alkyl or phenyl group at the 2 or 5 position of the imidazole ring.
Les sels d'addition è des acides que peuvent former ces composés font également partie de l'invention.The acid addition salts which these compounds can form are also part of the invention.
Conformément à l'invention on peut préparer -les composés de formule I d'après le schéma 1 de la page suivante.According to the invention, the compounds of formula I can be prepared according to scheme 1 on the following page.
La réaction entre la benzophénone de formule II (décrite dans les brevets français n 2319338, 2358887 et 2516509) et l'amine de formule III, éventuellement sous forme de chlorhydrate, est effectuée dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le toluène, éventuellement en présence d'une base telle que le méthylate ou ltéthylate de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, à une température de 20 à 110 C
Les amines de formule III peuvent être obtenues de manière connue à partir des hydroxyméthyl-imidazoles correspondantes, de formule TV, par exemple par action du chlorure de thionyle et de l'hexaméthylène tétramine.The reaction between the benzophenone of formula II (described in French Patent Nos. 2319338, 2358887 and 2516509) and the amine of formula III, optionally in hydrochloride form, is carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methanol or toluene, optionally in the presence of a base such as sodium methoxide or sodium ethoxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, at a temperature of 20 to 110 ° C.
The amines of formula III can be obtained in a known manner from the corresponding hydroxymethylimidazoles of formula IV, for example by the action of thionyl chloride and hexamethylenetetramine.
Les composés de formule IV sont soit disponibles dans le commerce, soit ils peuvent être préparés également selon des méthodes connues, ces dernières pouvant être différentes selon la position que l'on souhaite pour le substituant R sur le cycle d'imidazole. The compounds of formula IV are either commercially available or they may be prepared according to known methods, the latter may be different depending on the position desired for the R substituent on the imidazole ring.
Schéma 1
Schéma 2 Schéma 3
Ainsi, lorsque R est en position 2, on peut, selon le schéma 2, partir d'un nitrile de formule V que l'on fait régir avec l'éthanol, puis on cyclise le composé de formule VI ainsi obtenu en le faisant réagir avec la dihydroxyacétone (DHA) et l'ammoniac, et enfin on remplace le groupe hydro xy e par un groupe anino, par exemple en passant par le dérivé chloré que l'on fait réagir avec l'hexaméthylène- tétramine (HMT).Thus, when R is in position 2, it is possible, according to Scheme 2, to start from a nitrile of formula V which is regulated with ethanol, and then the compound of formula VI thus obtained is cyclized by reacting it. with dihydroxyacetone (DHA) and ammonia, and finally replace the hydro xy group with anino group, for example through the chlorinated derivative that is reacted with hexamethylenetetramine (HMT).
Lorsque R est en position 5, on peut, selon le schéma 3, partir d'un acylacétate de formule VII que l'on brome pour obtenir un dérivé de formule VIII, puis on cyclise ce dernier au moyen de formamideg d'acide formique et de formiate d'ammcnium, obtenant ainsi un ester de formule IX que lton traite par la soude puis par le formaldéhyde pour obtenir un composé de formule IV, ce dernier étant ensuite traité comme
Indiqué ci-dessus pour donner un composé de formule III.When R is in position 5, according to scheme 3, it is possible to start from an acylacetate of formula VII which is brominated in order to obtain a derivative of formula VIII, and then the latter is cyclized by means of formamide of formic acid and of ammonium formate, thereby obtaining an ester of formula IX which is treated with sodium hydroxide and then with formaldehyde to obtain a compound of formula IV, the latter being subsequently treated as
Indicated above to give a compound of formula III.
Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les analyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés ainsi obtenus.The following examples illustrate the preparation of some compounds according to the invention. The elemental analyzes and the IR and NMR spectra confirm the structures of the compounds thus obtained.
Exemple 1. Chloro-4 ((chloro-2 phényl)(((isopropyl-2 lH-imi- dazolyl-4)méthyl)imino)méthyl)-2 phénol.Example 1. 4-Chloro-4- (2-chloro-phenyl) - (((2-isopropyl-1H-imidazolyl) methyl) imino) methyl) phenol.
a) Méthyl-2 propanimidate d'éthyle
Dans une fiole placée dans un bain de glace on introduit 64 ml (1 mole) d'éthanol absolu, 90 ml (1 mole) de méthyl-2 propanenitrile, et on y additionne 42 g (1,15 mole) de chlorure d'hydrogène sec par bullage. On laisse le mélange quatre jours au réfrigérateur, on ajoute 256 ml d'éther et on laisse encore un jour au réfrigérateur.a) Ethyl 2-methylpropanimidate
64 ml (1 mole) of absolute ethanol, 90 ml (1 mole) of 2-methylpropanenitrile are introduced into a flask placed in an ice bath, and 42 g (1.15 moles) of sodium chloride are added thereto. dry hydrogen by bubbling. The mixture is left for four days in the refrigerator, 256 ml of ether are added and the mixture is left in the refrigerator one more day.
On place alors le mélange dans un bain de carboglace et d'acétone pendant 4 h. I1 se forme un précipité que l'on filtre rapidement, et, à deux reprises, on le rince avec de l'éther anhydre glacé et on le sèche sous vide en présence de KOH et P205. Point de fusion : 77-78'C. The mixture is then placed in a bath of dry ice and acetone for 4 hours. A precipitate is formed which is rapidly filtered and twice rinsed with ice-cold anhydrous ether and dried under vacuum in the presence of KOH and P 2 O 5. Melting point: 77-78 ° C.
b) Isopropyl-2 hydroxyméthyl-4 lH-imidazole. b) Isopropyl-2-hydroxymethyl-4H-imidazole.
Dans un autoclave de 250 mi on introduit 15,2 g (0,1 mole) des cristaux précédemment obtenus et 18 g (0,1 mole) de dihydroxyacétone, et on additionne 100 ml d'ammoniac liquide.In a 250 ml autoclave are introduced 15.2 g (0.1 mol) of the crystals previously obtained and 18 g (0.1 mol) of dihydroxyacetone, and 100 ml of liquid ammonia is added.
On chauffe l'autoclave à 680C pendant 3 h, puis on le refroidit dans un bain de carboglace et d'éthanol. On ouvre le robinet pour chasser l'excis d'ammoniac et on laisse le mélange reposer une nuit a température ambiante.The autoclave is heated at 6 ° C. for 3 hours and then cooled in a dry ice and ethanol bath. The tap is opened to flush out the ammonia excise and the mixture is allowed to stand overnight at room temperature.
On place le contenu de l'autoclave dans un évaporateur, on le concentre à sec et on extrait le résidu huileux avec de l'acétonitrile a l'ébullition, On évapore l'extrait obtenu et on en reprend le résidu huileux dans la butanone. Au cours du refroidissement il se forme des cristaux de couleur crème. Après une nuit de repos è température ambiante on filtre le précipité, on le lave et on le sèche. Point de fusion : 162-1640C.The contents of the autoclave are placed in an evaporator, concentrated to dryness and the oily residue is extracted with boiling acetonitrile. The extract obtained is evaporated and the oily residue is taken up in butanone. During the cooling cream crystals are formed. After standing overnight at room temperature the precipitate is filtered, washed and dried. Melting point: 162-1640C.
c) Isopropyl-2 aminométhyl-4 1H-imidazole. c) Isopropyl-2-aminomethyl-1H-imidazole.
On introduit 2,5 g (0,018 mole) du composé précédemment obtenu dans un ballon placé dans un bain de glace. On ajoute goutte h goutte 15 mi de chlorure de thionyle, on laisse le mélange revenir à température ambiante et on le laisse au repos une nuit.2.5 g (0.018 mol) of the previously obtained compound are introduced into a flask placed in an ice bath. 15 ml of thionyl chloride are added dropwise, the mixture is allowed to come to room temperature and allowed to stand overnight.
On concentre le mélange et on l'évapore deux fois avec 20 ml de toluène, et on dissout l'huile résiduelle dans 15 ml d'éthanol
Par ailleurs on dissout 6,5 g (0,046 mole) de hexaméthylènetétramine dans 70 mi de dichloromethane, on chauffe cette solution au reflux pendant 30 min., et on ajoute goutte a goutte la solution éthanolique précédemment obtenue, en veillant a maintenir un reflux constant, ce qui prend une demi heure environ.The mixture is concentrated and evaporated twice with 20 ml of toluene, and the residual oil is dissolved in 15 ml of ethanol.
On the other hand, 6.5 g (0.046 mol) of hexamethylenetetramine are dissolved in 70 ml of dichloromethane, this solution is heated under reflux for 30 minutes, and the ethanolic solution previously obtained is added dropwise, taking care to maintain constant reflux. , which takes about half an hour.
On maintient le reflux pendant 1 h, puis on laisse revenir @ température ambiante. Le mélange devient brun clair, on en sépare un produit insoluble, que l'on rince à l'éthanol, et on évapore la phase liquide.Reflux was maintained for 1 h, then allowed to warm to room temperature. The mixture becomes light brown, an insoluble product is separated off, rinsed with ethanol, and the liquid phase is evaporated.
On reprend le résidu sec avec 1 l d'éthanol, on ajoute 6 mi d'acide chlorhydrique à 37 S pour ajuster le pH à 1, on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h, et on l'évapore à sec. I1 reste un solide impur que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.The dry residue is taken up with 1 l of ethanol, 6 ml of 37% hydrochloric acid are added to adjust the pH to 1, the mixture is refluxed for 1 hour and evaporated to dryness. It remains an impure solid which is used as it is in the next step.
d) Chloro-4 ((chloro-2 phéayl)(((isopropyl-2 lH-imidazolyl-4) méthyl)imino)méthyl)-2 phénol.d) 4-Chloro-4- (2-chloro-pelyl) ((((2-isopropyl-1H-imidazolyl) methyl) imino) methyl) phenol.
Dans un ballon on introduit 3,2 g (0,013 mole) de dichloro-2',5 hydroxy-2 benzophénone et 200 ml de méthanol. On ajoute 8 g du produit obtenu dans l'étape précédente, et 8 g de bicarbonate de sodium.3.2 g (0.013 mol) of 2'-dichloro-2-hydroxybenzophenone and 200 ml of methanol are introduced into a flask. 8 g of the product obtained in the preceding step and 8 g of sodium bicarbonate are added.
On chauffe le mélange au reflux pendant 4 h, -puis on évapore le solvant. On reprend le résidu solide avec 200 ml d'un mélange 95/5 de dichlorométhane/méthanol, on sépare les sels insolubles et on évapore le filtrat à sec.The mixture is refluxed for 4 hours, after which the solvent is evaporated. The solid residue is taken up with 200 ml of a 95/5 mixture of dichloromethane / methanol, the insoluble salts are separated off and the filtrate is evaporated to dryness.
On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur silice, en él@ant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane/méthanol, et or le recristallise dans le toluène. Point de fusion : 191-1930C. The residue obtained is purified by chromatography on silica, eluting with a 95/5 mixture of dichloromethane / methanol, and the recrystallized from toluene. Melting point: 191-1930C.
Exemple 2. Chloro-4 ((chloro-2 phényl)(((méthyl-5 lH-imidazolyl-4)méthyl)imino)méthyl)-2 phénol.Example 2. 4-Chloro-4 - ((2-chlorophenyl) ((((methyl-1H-imidazolyl) methyl) imino) methyl) phenol.
a) Chlorométhyl-4 méthyl-5 lH-imidazole.a) 4-chloromethyl-5-methyl-1H-imidazole.
Dans un ballon de 500 ml contenant 170 ml de chlorure de thionyle on introduit 100 g de hydroxyméthyl-4 méthyl-5 lH-imidazole par petites quantités car le dégagement de gaz chlorhydrique provoque la formation de mousse.In a 500 ml flask containing 170 ml of thionyl chloride, 100 g of 4-hydroxymethyl-5-methyl-1H-imidazole are introduced in small quantities because the evolution of hydrochloric gas causes the formation of foam.
On chauffe ensuite au bain-marie pendant une demi heure. On laisse refroidir le mélange, on sépare le précipité pa@ filtration, on le rince avec du benzène et on le sèche.It is then heated in a water bath for half an hour. The mixture is allowed to cool, the precipitate filtered off, rinsed with benzene and dried.
b) Aminométhyl-4 méthyl-5 lH-imidazole, chlorhydrate.b) 4-Aminomethyl-5-methyl-1H-imidazole hydrochloride.
Dans un réacteur de 4 1 on dissout 183 g (1,305 mole) d'hexaméthylènetétramine dans 1840 ml de dichlorométhane. On chauffe au reflux et on ajoute une solution dans 650 ml d'éthanol de 108 g (0,652 mole) du dérivé chloré précédemment obtenu, par petites doses pour maintenir un reflux constant. Après l'introduction on maintient le reflux encore pendant 1 h. In a reactor of 4 liters 183 g (1.305 moles) of hexamethylenetetramine are dissolved in 1840 ml of dichloromethane. Refluxed and added a solution in 650 ml of ethanol 108 g (0.652 mol) of the previously obtained chlorinated derivative, in small doses to maintain a constant reflux. After the introduction reflux is maintained again for 1 hour.
On laissa le mélange revenir à température ambiante pendant une nuit on sépare le précipité par filtration en le rincant avec deux fois 200 ml d'éthanol, on évapore le filtrat a sec a 40 C, on reprend le résidu avec 6 i d'éthanol et on ajoute environ 126 mi d'acide chlorhydrique concentré pour amener le pH entre 1 et 2.The mixture was allowed to warm to room temperature overnight, the precipitate was filtered off by rinsing with twice 200 ml of ethanol, the filtrate was evaporated to dryness at 40 ° C., the residue was taken up with 6 l of ethanol and about 126 ml of concentrated hydrochloric acid is added to bring the pH between 1 and 2.
On chauffe le mélange au reflux pendant ) journée, on le iltre a chaud pour éliminer l'insoluble et on laisse reposer le filtrat a température ambiante.The mixture is refluxed for a day, heated to remove the insoluble material, and the filtrate is allowed to stand at room temperature.
On répare le précipité obtenu par filtration, on le lave et on le sèche.The precipitate obtained is filtered off, washed and dried.
c) Chloro-4 ((chloro-2 phényl) (((méthyl-5 1H-imidazolyl-4) méthyl)imino)méthyl)-2 phénol.c) 4-Chloro-4- (2-chlorophenyl) ((((methyl-1H-imidazol-4-yl) methyl) imino) methyl) phenol.
Dans un ballon de 500 ml placé sous argon on introduit 5,94 g (0,026 mole) de dichloro-2',5 hydroxy-5 benzophénone, 15 g de bicarbonate de sodium, 11,5 g de l'amine impure précédemment obtenue et 260 ml de méthanol anhydre, et on chauffe le tout au reflux pendant 4 h tout en agitant. Après une nuit de repos h température ambiante on reprend le reflux pendant 10 h, puis on chasse le solvant.5.94 g (0.026 mol) of 2-dichloro-5-hydroxybenzophenone, 15 g of sodium bicarbonate and 11.5 g of the impure amine obtained above are introduced into a 500 ml flask placed under argon. 260 ml of anhydrous methanol and heated under reflux for 4 h with stirring. After standing overnight at room temperature, the reflux is taken up for 10 hours, after which the solvent is removed.
On reprend le résidu par 100 ml d'un mélange 9/l de chloro forme/méthanol, on sépare la fraction insoluble et on la lave jusqu'h obtenir des eaux mères incolores.The residue is taken up in 100 ml of a 9/1 mixture of chloroform / methanol, the insoluble fraction is separated off and washed until colorless mother liquors are obtained.
On évapore les phases organiques réunies, et on purifie l'huile ainsi obtenue sur colonne de silice en éluant avec un mélange 95/5 de chloroforme/méthanol. On obtient une huile que l'on reprend par du toluène chaud. Après une nuit de repos le produit cristallise. On l'isole, on le lave avec de l'hexane et on le sèche sous vide h 800C. Point de fusion : 212-214 C.The combined organic phases are evaporated and the oil thus obtained is purified on a silica column, eluting with a 95/5 mixture of chloroform / methanol. An oil is obtained which is taken up in hot toluene. After a night of rest, the product crystallizes. It is isolated, washed with hexane and dried in vacuo at 800 ° C. Melting point: 212-214 ° C.
Exemple 3. Chloro-4 ((fluoro-2 phényl) (((phényl-5 1H-imidazolyl-4)méthyl)imino)méthyl-2 phénol.Example 3. 4-Chloro-4 - ((2-fluoro-phenyl) - ((1-phenyl-1H-imidazol-4-yl) methyl) imino) methyl-2-phenol.
a) Bromo-2 oxy-3 phényl-3 propanoate d'éthyle.a) 2-Bromo-3-oxyphenyl-3-propanoic acid ethyl ester.
Dans un ballon de 500 mi maintenu à 0 C et contenant 69 ml (0,4 mole) d'oxy-3 phényl-3 propanoate d'éthyle dispersés dans 190 ml d'eau on introduit goutte a goutte 21,5 ml (0,42 mole) de bromes et on continue l'agitation pendant 30 min.In a 500 ml flask kept at 0 ° C. and containing 69 ml (0.4 mole) of ethyl 3-oxy-3-phenylpropanoate dispersed in 190 ml of water, 21.5 ml (0 ml) are introduced dropwise. , 42 moles) of bromine and stirring is continued for 30 minutes.
On extrait le mélange avec de l'éther, et on évapore la phase organique. Ii reste une huile orange qu'on utilise telle quelle dans 11 étape suivante.The mixture is extracted with ether and the organic phase is evaporated. There remains an orange oil which is used as it is in the next step.
b) Phényl-5 lH-imidazolecarboxyla~e-4 d'é-thyle.b) Phenyl-5H-imidazolecarboxyla ~ e-4 of ethyl.
Dans un ballon de 2 1 on introduit 61 ml de formamide, 43,5 ml d'acide formique, 217 g de formiate dammonium
Après chauffage h 135 C on ajoute 313 g du dérivé bromé obtenu dans l'étape précédente, en l'espace de 2 h, on laisse 3 h à 135 C et on ajoute 395 ml d'eau.61 ml of formamide, 43.5 ml of formic acid and 217 g of ammonium formate are introduced into a 61 ml flask.
After heating to 135 ° C., 313 g of the brominated derivative obtained in the preceding step are added over 2 hours, the mixture is left for 3 hours at 135 ° C. and 395 ml of water are added.
On sépare la phase aqueuse par décantation, et on reprend le résidu organique avec du méthanol. Il se produit une cristallisation, et on filtre les cristaux en les rinçant avec de 11 éther de pétrole, on les sèche et on les recristallise dans le méthanol. Point de fusion : 223-226 C.The aqueous phase is separated by decantation, and the organic residue is taken up with methanol. Crystallization occurs, and the crystals are filtered by rinsing with petroleum ether, dried and recrystallized from methanol. Melting point: 223-226C.
c) Hydroxyméthyl-4 phényl-5 1H-imidazole.c) Hydroxymethyl-4-phenyl-1H-imidazole.
On met 28,6 g de l'ester précédemment obtenu dans 132 ml d'eau, on ajoute 10,6 g-de soude en pastilles et on chauffe le mélange au reflux pendant 20 min.28.6 g of the previously obtained ester are placed in 132 ml of water, 10.6 g of pelletized sodium hydroxide are added and the mixture is refluxed for 20 minutes.
On laisse revenir la température vers 600C, on ajoute 53 ml de formaldéhyde à 37 %, on maintient le mélange à 60-65oC pendant 8 h, et on le laisse reposer une nuit à température ambiante.The temperature is allowed to return to 600.degree. C., 53 ml of 37% formaldehyde is added, the mixture is kept at 60.degree.-65.degree. C. for 8 hours and left to stand overnight at room temperature.
On filtre le précipité obtenu, on le lave et on le sèche. On l'utilise tel quel dans l'étape suivante.The precipitate obtained is filtered, washed and dried. It is used as it is in the next step.
d) Chlorométhyl-4 phényl-5 lH-imidazole. d) 4-chloromethyl-5-phenyl-1H-imidazole.
Dans un ballon placé dans un bain de glace et contenant 20 ml de chlorure de thionyle on introduit 12,5 g du produit précédemment préparé, assez lentement pour maintenir la température entre 20 et 250C. La dissolution est totale et, au bout de 3 h, on observe une précipitation. On agite alors le mélange pendant encore une nuit à température ambiante.In a flask placed in an ice bath and containing 20 ml of thionyl chloride, 12.5 g of the product previously prepared are introduced slowly enough to maintain the temperature between 20 and 250C. The dissolution is complete and, after 3 hours, a precipitation is observed. The mixture is then stirred overnight at room temperature.
On ajoute du benzène et, par filtration, on isole un précipité blanc, on le lave deux fois avec 20 ml de benzène et on le sèche sous vide. Benzene is added and, by filtration, a white precipitate is isolated, washed twice with 20 ml of benzene and dried in vacuo.
e) Aminométhyl-4 phényl-5 lH-îmidazole.-
Dans un ballon de 1 1 contenant 150 ml de dichlorométhane on produit 14,72 g (0,105 mole) de hexaméthylènetétramine et, en l'espace de 30 min. , on ajoute 12 g (0,0524 mole) du dérivé chloré précédemment obtenu, en suspension dans 52 ml d'éthanol. On chauffe le mélange au reflux pendant 6 h.e) 4-Aminomethyl-5-phenyl-1H-imidazole
In a 1 liter flask containing 150 ml of dichloromethane, 14.72 g (0.105 mol) of hexamethylenetetramine are produced and, within 30 min. 12 g (0.0524 mol) of the previously obtained chlorinated derivative, suspended in 52 ml of ethanol, are added. The mixture is refluxed for 6 hours.
On laisse revenir le mélange à la température ambiante, on sépare un précipité par filtration, et on évapore la phase organique à sec. I1 reste une huile orange qu'on reprend avec 500 ml d'éthanol et 25 ml d'acide chlorhydrique à 37 %, on chauffe au reflux pendant 14 heures en veillant que le milieu reste acide, on filtre à chaud un précipité qui s'est formé et on évapore le filtrat å sec. On reprend l'huile jaune ainsi obtenue avec de 1' éthanol et on ajoute de l'éther. On obtient un précipité gommeux contenant du chlorure d'ammonium, mais qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.The mixture is allowed to return to ambient temperature, a precipitate is filtered off and the organic phase is evaporated to dryness. It remains an orange oil which is taken up with 500 ml of ethanol and 25 ml of 37% hydrochloric acid, heated at reflux for 14 hours, ensuring that the medium remains acidic, hot filtered a precipitate which is formed and the filtrate is evaporated to dryness. The yellow oil thus obtained is taken up in ethanol and ether is added. A gummy precipitate containing ammonium chloride is obtained, but used as such in the next step.
f) Chloro-4 ((fluoro-2 phényl)(((phényl-5 lH-imidazolyl-4) méthyl)imino)méthyl)-2 phénol.f) 4-Chloro-4 - ((2-fluorophenyl) ((((1-phenyl-1H-imidazol-4-yl) methyl) imino) methyl) phenol.
On prépare d'abord du méthylate de sodium en faisant réagir 1 g de sodium avec 50 ml de méthanol absolu. On ajoute alors 4 g de la gomme précédemment obtenue et on évapore l'ammoniac qui se forme. On ajoute du méthanol, puis 2 g de hydroxy-2 fluoro-2' chloro-5 benzophénone, et on chauffe au reflux pendant 3 h.Sodium methoxide is first prepared by reacting 1 g of sodium with 50 ml of absolute methanol. 4 g of the previously obtained gum are then added and the ammonia which forms is evaporated. Methanol and then 2 g of 2-hydroxy-2-fluoro-5-chlorobenzophenone are added and the mixture is refluxed for 3 hours.
On laisse refroidir, on recueille les cristaux formés en les filtrant. On les purifie par chromatographie sur colonne de silice en éludant d'abord avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol, puis avec un mélange 96/4. Point de fusion : 105-106 C.Allowed to cool, the crystals formed are collected by filtering them. They are purified by chromatography on a silica column, eluting first with a 98/2 mixture of dichloromethane / methanol and then with a 96/4 mixture. Melting point: 105-106 C.
Le tableau ci-après donne les structures et propriétés physiques de quelques composés conformes à l'invention. The following table gives the structures and physical properties of some compounds according to the invention.
Tableau
<tb> <SEP> Composé <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> R <SEP> in <SEP> <SEP> F( C) <SEP> Base <SEP> ou
<tb> <SEP> sel <SEP> (*)
<tb> 4-Cl <SEP> H <SEP> 2-F <SEP> 5-CH3 <SEP> 187-188 <SEP> 00
<tb> 2(Ex. <SEP> 2) <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> 2-Cl <SEP> 5-CH3 <SEP> 212-214 <SEP> 00
<tb> <SEP> 3 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> 2-Cl <SEP> 5-CH3 <SEP> 178-179 <SEP> 00
<tb> <SEP> 4 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> 5-CH3 <SEP> 145-146 <SEP> 00
<tb> <SEP> 5 <SEP> 6-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> 4-CN <SEP> 5-CH3 <SEP> 112-118(d) <SEP> 00
<tb> <SEP> 6(Ex.<SEP> 1) <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> 2-C1 <SEP> 2-iC3H7 <SEP> 191-193 <SEP> 00
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<tb> <SEP> 9 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> 2-C1 <SEP> 5-C <SEP> H <SEP> 108-112(d) <SEP> 00
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<tb> (*) 00 : base
10 : chlorhydrate
<tb><SEP> salt <SEP> (*)
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<tb><SEP> 5 <SEP> 6-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> 4-CN <SEP> 5-CH3 <SEQ> 112-118 (d) <SEP> 00
<tb><SEP> 6 (eg <SEP> 1) <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> 2-C1 <SEP> 2-iC3H7 <SEP> 191-193 <SEP> 00
<sep>SEP> 7 <SEP> 6-iC3H7 <SEP> 4-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> 5-nC4Hg <SEP> 122-123 <SEP><SEP> np <SEP>
<tb><SEP> 8 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> 5-nC4Hg <SEP> 146-147 <SEP> 00
<tb><SEP> 9 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> 2-C1 <SEP> 5-C <SEP> H <SEP> 108-112 (d) <SEP> 00
<tb><SEP> 10 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> 2-Cl <SEP> 5-C2H5 <SEP> Oil <SEP> 00
<tb> (*) 00: base
10: hydrochloride
<tb> <SEP> Composé <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> R <SEP> F( C) <SEP> Base <SEP> ou
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<tb> @@ <SEP> <SEP> @@@@@ <SEP> @@@@ <SEP> @@@@ <SEP> @@@@@ <SEP> @@@@@@@ <SEP> @@
<tb> (*) 00 base
10 : chlorhydrate
Activité analgésique.<tb><SEP> Compound <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> R <SEP> F (C) <SEP> Base <SEP> or
<tb><SEP> salt <SEP> (*)
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##### > @@
<tb> (*) 00 base
10: hydrochloride
Analgesic activity.
L'activité analgésique des composés de l'invention a été montrée dans le test de Koster et al ("writhing test è l'acide acétique chez la souris), Fed. Proc., 18, 412, 1959. The analgesic activity of the compounds of the invention has been shown in the Koster et al ("writhing test for acetic acid in mice") test, Fed Proc., 18, 412, 1959.
On administre per voie orale, aux souris à jeun, le composé à tester en solution dans du Tween 80 à 1 %, à raison de 0,2 mi par 20 g de poids corporel ; au bout des 30 mn on administre l'acide acétique (en solution à 0,6 S dans un mélange carboxyméthyl-cellulose et tween 80, à raison de 10 ml par kg de poids corporel) par voie intrapéritonéale.The test compound dissolved in 1% Tween 80 is administered orally to the fasting mice at the rate of 0.2 ml per 20 g of body weight; after 30 minutes, acetic acid (0.6 S solution in carboxymethyl cellulose mixture and tween 80, 10 ml per kg of body weight) was administered intraperitoneally.
On note le nombre total de contorsions pendant 15 mn.The total number of contortions is recorded for 15 minutes.
Les composés de l'invention diminuent significativement le nombre de contorsions.The compounds of the invention significantly reduce the number of contortions.
activité antiulcéreuse.antiulcer activity.
L'activité antiulcéreuse des composés a été montrée dans le test de l'ulcère de stress.The antiulcer activity of the compounds was shown in the stress ulcer test.
Ulcère de stress
La technique utilisée est celle de Senay et Levine, Proc.Stress ulcer
The technique used is that of Senay and Levine, Proc.
Soc. Exp. Biol 1967, 124, 1221-1223, Peptic Ulcers, sur des rats Wistar femelles pesant 130-210 g, tenus à jeun depuis 20 heures, répartis en blocs randomisés.Soc. Exp. Biol 1967, 124, 1221-1223, Peptic Ulcers, on female Wistar rats weighing 130-210 g, fasted for 20 hours, divided into randomized blocks.
Les animaux sont mis en contention dans des boites cylindriques de 20 cm x 5 cm et placés dans une chambre froide dont la température est maintenue entre 2 et 40C.The animals are put in contention in cylindrical boxes of 20 cm x 5 cm and placed in a cold room whose temperature is maintained between 2 and 40C.
Les composés à étudier sont administrés par voie orale à raison de 10, 30 et 100 mg/kg Immédiatement avant la mise en contention, les rats témoins recevant seulement le placébo.The test compounds are administered orally at 10, 30, and 100 mg / kg. Immediately prior to contention, control rats receiving only placebo.
2 heures plus tard, les animaux sont sacrifiés par inhalation de chloroforme.2 hours later, the animals are sacrificed by inhalation of chloroform.
Les estomacs sont prélevés et le degré d'ulcération est noté.The stomachs are removed and the degree of ulceration is noted.
Les composés de l'invention diminuent significativement les ulcères de stress.The compounds of the invention significantly reduce stress ulcers.
Les composés de l'invention possèdent des propriétés analgésiques et antiulcéreuses et peuvent donc être utilisés pour le traitement de douleurs d'origines diverses (par exemple post-chirurgicales, dentaires, migraines, etc). et des ulcères gastriques, duodénaux ou gastro-duodénaux.The compounds of the invention possess analgesic and antiulcerous properties and can therefore be used for the treatment of pain of various origins (for example post-surgical, dental, migraine, etc.). and gastric, duodenal or gastroduodenal ulcers.
Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, sous la forme de compositions pharmaceutiques contenant la substance active en association avec tout excipient approprié par par exemple sous la forme de comprimés, dragées, gélules capsules ou de solutions ou de suspensions buvables ou injectables.The compounds of the invention may be administered orally or parenterally, in the form of pharmaceutical compositions containing the active substance in combination with any suitable excipient, for example in the form of tablets, dragees, capsule capsules or solutions or suspensions. drinkable or injectable.
La posologie journalière peut être de 10 à 2000 mg. The daily dosage may be from 10 to 2000 mg.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8419863A FR2575469B1 (en) | 1984-12-27 | 1984-12-27 | N-IMIDAZOLYLMETHYL-DIPHENYLAZOMETHINES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION IN THERAPEUTICS |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8419863A FR2575469B1 (en) | 1984-12-27 | 1984-12-27 | N-IMIDAZOLYLMETHYL-DIPHENYLAZOMETHINES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION IN THERAPEUTICS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2575469A1 true FR2575469A1 (en) | 1986-07-04 |
| FR2575469B1 FR2575469B1 (en) | 1987-01-23 |
Family
ID=9311004
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8419863A Expired FR2575469B1 (en) | 1984-12-27 | 1984-12-27 | N-IMIDAZOLYLMETHYL-DIPHENYLAZOMETHINES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION IN THERAPEUTICS |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2575469B1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992012134A2 (en) * | 1990-12-28 | 1992-07-23 | Neurogen Corporation | Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands |
Citations (1)
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| EP0081324A2 (en) * | 1981-12-04 | 1983-06-15 | Farmos Group Ltd. | Substituted pharmacologically acitve imidazole derivatives and their preparation and use |
-
1984
- 1984-12-27 FR FR8419863A patent/FR2575469B1/en not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0081324A2 (en) * | 1981-12-04 | 1983-06-15 | Farmos Group Ltd. | Substituted pharmacologically acitve imidazole derivatives and their preparation and use |
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| WO1992012134A2 (en) * | 1990-12-28 | 1992-07-23 | Neurogen Corporation | Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands |
| WO1992012134A3 (en) * | 1990-12-28 | 1992-08-20 | Neurogen Corp | Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands |
| US5428164A (en) * | 1990-12-28 | 1995-06-27 | Neurogen Corporation | Certain 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2575469B1 (en) | 1987-01-23 |
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