FR2494584A1

FR2494584A1 - MEDICINES CONSISTING OF NEW 2-AMINOETHANOLS AND THEIR MANUFACTURING PROCESS

Info

Publication number: FR2494584A1
Application number: FR8121936A
Authority: FR
Inventors: E Forne; R Foguet; A Sacristan; J A Ortiz
Original assignee: Ferrer Internacional SA
Current assignee: Ferrer Internacional SA
Priority date: 1980-11-24
Filing date: 1981-11-24
Publication date: 1982-05-28
Also published as: JPS57131784A; BE891229A; DE3146373A1; IT1194116B; NL8105310A; IT8125157A0; FR2494584B1; ES8201575A1; ES497763A0

Abstract

2-Aminoethanol compounds of the general formula I: in which X represents O, NH or a radical of the formula: in which Y denotes a hydrogen or chlorine atom or a methyl or methoxy group, and their non-toxic acid addition salts, a process for their preparation and pharmaceutical compositions which contain these compounds.

Description

La présente invention a pour objet des médicaments constitués par de nouveaux 2-aminoéthanols de formule générale I

The subject of the present invention is medicaments constituted by new 2-aminoethanols of general formula I

où X est O, NH ou p-Y-Ph-CH2-N, où Y signifie hydrogène,
méthyle méthoxy ou chloro, ainsi que les sels d'addition
non toxiques de ces derniers.where X is O, NH or pY-Ph-CH2-N, where Y means hydrogen,
methyl methoxy or chloro, as well as the addition salts
non-toxic of these.

L'invention s'étend également au procédé de fabri
cation des produits ci-dessus.The invention also extends to the manufacturing process
cation of the above products.

On obtient les nouveaux 2-aminoéthanols à partir
du Pipéronal en trois opérations de synthèse diapres le
Schéma I suivant, quand X est O ou p-Y-Ph-CH2-N
Schéma I:

The new 2-aminoethanols are obtained from
of the Piperonal in three diapres synthesis operations on
Diagram I below, when X is O or pY-Ph-CH2-N
Diagram I:

D'après ce schéma, le Pipéronal subit la réaction
de Grignard avec l'iodure de méthylmagnésium, en obte
nant le composé II en une seule opération de synthèse,
sans avoir besoin d'isoler le carbinol intermédiaire.According to this scheme, the Piperonal undergoes the reaction
Grignard with methylmagnesium iodide
providing compound II in a single synthesis operation,
without the need to isolate the intermediate carbinol.

L'obtention de la halohydrine III (Z = Br, C1)
se réalise avec la N-halosuccinimide correspondante
(NZS ; Z = Br, C1) dans le diméthylsulfoxyde et l'eau.Obtaining halohydrin III (Z = Br, C1)
is carried out with the corresponding N-halosuccinimide
(NZS; Z = Br, C1) in dimethyl sulfoxide and water.

La réaction de III avec les amines, qui conduit
aux produits I faisant l'objet de l'invention, a lieu
dans des milieux de réaction différents. Dans les dissol
vants non polaires, comme le toluène, la réaction est
lente quoiqu'elle s'écoule à une vitesse suffisante pour
la rendre pratique ; dans les dissolvants polaires comme
l'éthanol (à reflux) ou le diméthylsulfoxyde (à 500C) la réaction est favorisée.The reaction of III with the amines, which leads
to the products I forming the subject of the invention, takes place
in different reaction media. In the dissol
non polar, like toluene, the reaction is
slow although it flows at a speed sufficient to
make it practical; in polar solvents like
ethanol (at reflux) or dimethyl sulfoxide (at 500C) the reaction is favored.

Quand X est NH, l'obtention de I steffectue convenablement par hydrogénation catalytique de l'homologue benzylé, I (X = C6H5-CH2-N), d'après le Schéma 2
Schéma 2:

When X is NH, the production of I takes place suitably by catalytic hydrogenation of the benzylated homolog, I (X = C6H5-CH2-N), according to Scheme 2
Diagram 2:

Cette hydrogénation s'effectue dans les conditions ordinaires de cette réaction, ctest-à-dire en dissolution d'un alcool, comme par exemple l'éthanol, et en présence d'un catalyseur, comme le carbone de palladium. This hydrogenation takes place under the ordinary conditions of this reaction, that is to say in dissolution of an alcohol, such as ethanol, and in the presence of a catalyst, such as palladium carbon.

Les composés faisant l'objet de la présente invention ont des propriétés hypotensives et analgésiques. On décrit ci-dessous les activités pharmacologiques (hypotension et anàlgésie) et toxicologiques de ces composés. The compounds which are the subject of the present invention have hypotensive and analgesic properties. The pharmacological (hypotension and analgesia) and toxicological activities of these compounds are described below.

a) Activité hypotensive
On a déterminé l'activité hypotensive chez les rats males SPFF anasthésiés, en administrant les produits par voie intraveineuse. A partir des pourcentages d'hypotension obtenus on a calculé les DE20 des différents produits. Ces résultats sont exprimés dans le Tableau I.a) Hypotensive activity
Hypotensive activity was determined in anesthetized SPFF male rats by intravenous administration. From the percentages of hypotension obtained, the DE20 of the various products were calculated. These results are expressed in Table I.

b) Activité analgésique
On a déterminé l'activité analgésique en administrant les produits par voie orale dans l'épreuve de la phénylquinone, décrite par Siegmund et autres (Proc. Soc.b) Analgesic activity
Analgesic activity was determined by oral administration in the phenylquinone test described by Siegmund et al. (Proc. Soc.

Exp. Biol. Med., eZ, 729 1957). A partir des pourcentages d'analgésie obtenus on a calculé les DE50 des différents produits. Ces résultats apparaissent dans le Tableau
I.Exp. Biol. Med., EZ, 729 1957). From the percentages of analgesia obtained, the ED50s of the various products were calculated. These results appear in the Table
I.

c) Toxicité aigüe
On l'a déterminée chez les souris des deux sexes par voie orale, d'après le procédé de Reed-Muench, modifié par Pizzi (Human Biology, 22, 3, p. 151-190, 1950).c) Acute toxicity
It was determined in mice of both sexes by the oral route, according to the Reed-Muench method, modified by Pizzi (Human Biology, 22, 3, p. 151-190, 1950).

On montre les résultats dans le Tableau I.The results are shown in Table I.

Les composés faisant l'objet de la présente invention peuvent être administrés, mélangés avec les excipients adéquats, par voie orale sous forme de comprimés, de capsules, de sirop, de solution, etc.., et par voie rectale, à des doses quotidiennes comprises entre 500 et 5000 mg. The compounds which are the subject of the present invention can be administered, mixed with the appropriate excipients, orally in the form of tablets, capsules, syrup, solution, etc., and rectally, in daily doses between 500 and 5000 mg.

TABLEAU I

X Exemple Activité Activité Toxicité
hypotensive analgésique aigué
DE20 (mg/kg) DE50 (mg/kg) DL50 (mg/kg
O 3a,b,c 1,5 113 1570
O.ClH 3d 1,6 165 2150
NH.2ClH 5 1,53 75,1 335
C6H5-CH2-N.2ClH 4b 1,25 29,5 200 pCH3-C6H4-CH2-N.2ClH 6d 0,82 33,9 175 pCH3O-C6H4-CH2-N.2ClH 6e 2,8 8,4 193 pCl-C6H4-CH2-N.2ClH 6f 1,55 22 180
Codéine 1,97
Aminophénazone 23,4
Ac. acétyl salicylique 72
A titre d'illustration non limitative de l'invention on décrira plusieurs exemples de méthodes possibles pour l'obtention de I, d'après les lignes du procédé préconisé, en employant des quantités plus grandes pour la fabrication industrielle.TABLE I

X Example Activity Activity Toxicity
hypotensive acute pain reliever
ED20 (mg / kg) ED50 (mg / kg) LD50 (mg / kg
O 3a, b, c 1.5 113 1570
O.ClH 3d 1.6 165 2150
NH.2ClH 5 1.53 75.1 335
C6H5-CH2-N.2ClH 4b 1.25 29.5 200 pCH3-C6H4-CH2-N.2ClH 6d 0.82 33.9 175 pCH3O-C6H4-CH2-N.2ClH 6th 2.8 8.4 193 pCl -C6H4-CH2-N.2ClH 6f 1.55 22 180
Codeine 1.97
Aminophenazone 23.4
Ac. acetyl salicylic 72
By way of nonlimiting illustration of the invention, several examples of possible methods for obtaining I will be described, according to the lines of the recommended method, by using larger quantities for industrial manufacture.

EXEMPLE I : 3,4-méthylènedioxystyrène (TI)
Dans un flacon d'un litre pourvu d'une agitation mécanique, on prépare en atmosphère d'azote, une dissolution d'iodure de méthylmagnésium à partir de 12,15g de magnésium (0,5 at-g) dans 80 ml d'éther éthylique anhydre et 70,96 g d'iodure de méthyle dans le même volume d'éther, suivant les méthodes habituelles. On refroidit avec un bain de glace à -50C et on ajoute goutte à goutte une dissolution de 60,06 g de Pipéronal (0,4 mols) dans 300 ml d'éther éthylique. Quand on a fini l'addition on laisse pendant une heure à 0,-50C. On filtre le sel de magnésium insolubilisé et on le lave avec un peu d'éther anhydre.On introduit dans 600 ml de ce dissolvant anhydre et on ajoute, sous refroidissement avec un bain de glace, 87,5 ml de dissolution saturée de chlorure d'ammonium (38 g de ClNH4 dans 100 ml de H20 à 250 C avant de l'utiliser), jusqu'à clarification des phases. On décante la phase éthérée et le précipité gélatineux de la phase aqueuse est lavé avec 200 ml d'éther éthylique et on l'ajoute à la dissolution principale. On évapore le dissolvant et le résidu (61,3 g) et on distille sous vide. On recueille à 80-850C/0,4 tors, 47,9 g (8196 rendement) de liquide transparent qui se colore avec le temps. Il présente # = 1,580. Spectre Ir (Brk), cm-1 = 3090, 3010, 2990, 2890, 1625, 1509, 1485, 1440, 1245, 1040.Spectre
RPM (CDCl3), ppm = 5,11 (d, 1H, = C # H trans, J = 17,3
Hz), 5,91 (S, 2H, -O-CH2-O-), 6,50 et 6,80 (d de d, 1H
Ar-CH - ) et 6, 88 (m, 3H, Ar-).EXAMPLE I: 3,4-methylenedioxystyrene (TI)
In a liter flask provided with mechanical stirring, a solution of methylmagnesium iodide is prepared in nitrogen atmosphere from 12.15 g of magnesium (0.5 at-g) in 80 ml of anhydrous ethyl ether and 70.96 g of methyl iodide in the same volume of ether, according to the usual methods. The mixture is cooled with an ice bath at -50 ° C. and a solution of 60.06 g of piperonal (0.4 mols) in 300 ml of ethyl ether is added dropwise. When the addition is complete, leave for one hour at 0, -50C. The insolubilized magnesium salt is filtered and washed with a little anhydrous ether, introduced into 600 ml of this anhydrous solvent and 87.5 ml of saturated chloride chloride solution are added under cooling with an ice bath. ammonium (38 g of ClNH4 in 100 ml of H20 at 250 ° C. before using it), until the phases are clarified. The ethereal phase is decanted and the gelatinous precipitate from the aqueous phase is washed with 200 ml of ethyl ether and added to the main dissolution. The solvent and the residue (61.3 g) are evaporated and distilled in vacuo. Is collected at 80-850C / 0.4 tors, 47.9 g (8196 yield) of transparent liquid which becomes colored over time. It has # = 1.580. Spectrum Ir (Brk), cm-1 = 3090, 3010, 2990, 2890, 1625, 1509, 1485, 1440, 1245, 1040.
RPM (CDCl3), ppm = 5.11 (d, 1H, = C # H trans, J = 17.3
Hz), 5.91 (S, 2H, -O-CH2-O-), 6.50 and 6.80 (d of d, 1H
Ar-CH -) and 6.88 (m, 3H, Ar-).

EXEMPLE 2 : 2-bromo-1-(3',4'-méthylènedioxyphényl) éthanol (III). EXAMPLE 2: 2-bromo-1- (3 ', 4'-methylenedioxyphenyl) ethanol (III).

Sous atmosphère d'azote, on dissout 47 g de 3,4méthylènedioxystyrène (II) dans 425 ml de diméthylsulfoxyde et 11,4 ml d'eau. On refroidit avec un bain d'eauglace à 100C environ et en agitant on ajoute 112,9 g de
N-bromosuccinimide. Après 2 à 3 minutes la couleur de vient plus intense, en mdme temps que la solution s'échauffe spontanément à 500C environ. Le bain d'eau-glace est maintenu pendant 15 minutes encore. On verse sur 1 litre de dissolution de bicarbonate-eau (1:1) et on filtre le solide précipité, on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité et on sèche.On obtient 69,0 g (rendement 90%) avec p.f. 101-40C ; par recristallisation dans l'acétonitryl, il se forme 51,3 g (66*) de solide blanch - tre avec p.f. 107,5-1100C et analyse élémentaire de C,
H, N, Br. correcte. Spectre IR (BrK), CM-1 = 3200, 3050, 2900, 1505, 1445, 1240, 1080, 1040, 940, 815. Spectre
RPM (CDCl3), ppm * 2,68 (S, 1H, OH) ; système ABX : 3,49 (d, 1H, J = 3Hz) et 3,59 (s, 111, -CH2 Br), 4,87 (m, 1H, -CHOH) ; 5,94 (s, 2H, -O-CHz-O-) ; 6;82 et 6,89 (S, 3H,
Ar-).Under a nitrogen atmosphere, 47 g of 3,4methylenedioxystyrene (II) are dissolved in 425 ml of dimethylsulfoxide and 11.4 ml of water. It is cooled with an ice water bath to about 100C and with stirring, 112.9 g of
N-bromosuccinimide. After 2 to 3 minutes the color comes more intense, at the same time as the solution spontaneously heats up to around 500C. The water-ice bath is maintained for another 15 minutes. Pour onto 1 liter of bicarbonate-water solution (1: 1) and the precipitated solid is filtered, washed with water until neutral and dried. 69.0 g (90% yield) are obtained with mp 101-40C; by recrystallization from acetonitryl, 51.3 g (66 *) of whitish solid is formed with pf 107.5-1100C and elemental analysis of C,
H, N, Br. Correct. IR spectrum (BrK), CM-1 = 3200, 3050, 2900, 1505, 1445, 1240, 1080, 1040, 940, 815. Spectrum
RPM (CDCl3), ppm * 2.68 (S, 1H, OH); ABX system: 3.49 (d, 1H, J = 3Hz) and 3.59 (s, 111, -CH2 Br), 4.87 (m, 1H, -CHOH); 5.94 (s, 2H, -O-CHz-O-); 6; 82 and 6.89 (S, 3H,
Ar-).

EXEMPLE 3 : 1-(3',4'-méthylènedioxyphényl)-2-mor
pholinoéthanol (I, X = O). EXAMPLE 3: 1- (3 ', 4'-methylenedioxyphenyl) -2-mor
pholinoethanol (I, X = O).

a) Dans le toluène
On dissout 41,65 g de 2-bromo-1-(3',4'-méthylénedioxyphényl) éthanol (III) (0,17 mol) et 37,06 g de morpholine (0,425 mol) dans 1275 ml de toluène sec. On reflue le mélange sous une bonne agitation pendant 72 heures jusqu'à la disparition de III (tlc, sur silicagel, avec chloroforme : méthanol 95:5). Une fois la température ambiante atteinte, on filtre le bromhydrate de morpholine insoluble et on extrait la dissolution de toluène trois fois avec 325 ml d'acide chlorhydrique 3N. Les extraits acides, sous refroidissement et agitation, sont neutralisés avec la dissolution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. On filtre le solide blanc précipité, on lave avec de l'eau froide et on sèche = 30,5 g (72%) avec p.f. 93-40C. Par recristallisation avec l'éther éthylique; on obtient 21,0 g (60%) de solide blanc avec p.f.a) In toluene
41.65 g of 2-bromo-1- (3 ', 4'-methylenedioxyphenyl) ethanol (III) (0.17 mol) and 37.06 g of morpholine (0.425 mol) are dissolved in 1275 ml of dry toluene. The mixture is refluxed with good stirring for 72 hours until the disappearance of III (tlc, on silica gel, with chloroform: methanol 95: 5). Once the ambient temperature has been reached, the insoluble morpholine hydrobromide is filtered and the toluene solution is extracted three times with 325 ml of 3N hydrochloric acid. The acid extracts, under cooling and stirring, are neutralized with the concentrated dissolution of ammonium hydroxide. The precipitated white solid is filtered, washed with cold water and dried = 30.5 g (72%) with mp 93-40C. By recrystallization from ethyl ether; 21.0 g (60%) of white solid are obtained with pf

94,3-96,50C et analyse élémentaire C, H, N correcte.94.3-96.50C and elementary analysis C, H, N correct.

Spectre IR (BrK), cm = 3440, 2930, 2860, 2820, 1485, 1440, 1240, 1130, 1105, 1040, 925. Spectre RPM (CDCl3), ppm = 2,61 (m, large, 6H, -CH2-N #), 3,75 (t, J = 5,3
Hz, 4H, O #), 4,71 (t, J = 7,3 Hz, 1H, - CHOH), 5,97 (S, 2H, -O-CH2-O-) et 6,90 (m, 3H, Ar-) concordant avec la structure I (X = O). IR spectrum (BrK), cm = 3440, 2930, 2860, 2820, 1485, 1440, 1240, 1130, 1105, 1040, 925. RPM spectrum (CDCl3), ppm = 2.61 (m, wide, 6H, -CH2 -N #), 3.75 (t, J = 5.3
Hz, 4H, O #), 4.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H, - CHOH), 5.97 (S, 2H, -O-CH2-O-) and 6.90 (m, 3H, Ar-) agreeing with the structure I (X = O).

b) Dans l'méthanol
On dissout 2,22 g de III (0,009 mol) et 1,57 g de morpholine (0,018 mol) dans 6 ml d'éthanol absolu. Le mélange est reflué pendant 12 h jusqu'à la disparition de la bromhydrine de départ (tlc). On évapore l'éthanol sous vide, on prend le résidu dans 20 ml d'acide chlorhydrique 1N et on extrait deux fois avec 20 ml de chloroforme, que l'on rejette. La dissolution acide est alcalinisée sous refroidissement avec l'hydroxyde d'ammonium concentré ; on extrait plusieurs fois l'huile séparée avec le chloroforme que l'on lave et on sèche. Le résidu, 1,6 g se solidifie en frottant ; sa recristallisation rend 0,91 g (40%) de I (X = O). b) In methanol
2.22 g of III (0.009 mol) and 1.57 g of morpholine (0.018 mol) are dissolved in 6 ml of absolute ethanol. The mixture is refluxed for 12 hours until the starting hydrobromine (tlc) disappears. The ethanol is evaporated in vacuo, the residue is taken in 20 ml of 1N hydrochloric acid and extracted twice with 20 ml of chloroform, which is discarded. The acid solution is made alkaline under cooling with concentrated ammonium hydroxide; the separated oil is extracted several times with chloroform which is washed and dried. The residue, 1.6 g solidifies on rubbing; its recrystallization gives 0.91 g (40%) of I (X = O).

c) Dans le diméthylsulfoxyde
On dissout 2 g de III et 1,43 g de morpholine dans 8 ml de diméthylsulfoxyde. On chauffe à 500 C pendant 5 h jusqu'à la disparition de la bromhydrine de départ. On verse le mélange froid, on extrait avec le chloroforme et ces extraits avec l'acide chlorhydrique 3N. On alcalinise la phase acide avec la dissolution d'hydroxyde d'ammonium, on extrait avec le chloroforme et on lave avec de l'eau ; on recristallise avec de l'éther éthylique le résidu de la phase chloroformique 1,6 g, en obtenant 1,0 g (o%) de I (X = o). c) In dimethyl sulfoxide
2 g of III and 1.43 g of morpholine are dissolved in 8 ml of dimethyl sulfoxide. The mixture is heated at 500 ° C. for 5 hours until the starting hydrobromine disappears. The cold mixture is poured, extracted with chloroform and these extracts with 3N hydrochloric acid. The acid phase is made alkaline with the dissolution of ammonium hydroxide, extracted with chloroform and washed with water; the residue from the chloroform phase 1.6 g is recrystallized from ethyl ether, obtaining 1.0 g (o%) of I (X = o).

d) Formation du chlorhydrate
A 20 g de 1-(3', 4'-méthylènedioxyphényl)-2-morpho- linoéthanol dans 125 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute 9,4 g de dissolution éthanolique de ClH(g) llN, sous refroidissement. Après trois heures on filtre, on lave avec le chlorure de méthylène et on sèche. Avec le rendement quantitatif on obtient le chlorhydrate avec p.f.d) Formation of the hydrochloride
To 20 g of 1- (3 ', 4'-methylenedioxyphenyl) -2-morpholinoethanol in 125 ml of dry methylene chloride, 9.4 g of ethanolic solution of ClH (g) 11N is added, under cooling. After three hours, it is filtered, washed with methylene chloride and dried. With the quantitative yield we get the hydrochloride with pf

194,5-195,5 C et analyse élémentaire C,H, N, C1 correcte. 194.5-195.5 C and elementary analysis C, H, N, C1 correct.

-l
Spectre IR (BrK), cm : 3300, 2960, 2920, 2700-2460, 1480 1435, 1250, 1240, 1125, 1030, 920, 870.-l
IR spectrum (BrK), cm: 3300, 2960, 2920, 2700-2460, 1480 1435, 1250, 1240, 1125, 1030, 920, 870.

EXEMPLE 4: l-(3' ,4'-méthylènedioxyphényl)-2-(4- benzyl-l-pipérazinyl) éthanol (I, X = C6H5-CH2-N). EXAMPLE 4: 1- (3 ', 4'-methylenedioxyphenyl) -2- (4-benzyl-1-piperazinyl) ethanol (I, X = C6H5-CH2-N).

a) On dissout 24,5 g de III et 44 g de benzylpipérazine dans 0,8 1 de toluène. On reflue pendant 70 h jusqu'à disparition du produit de départ. On filtre ce qui reste insoluble et on traite la dissolution toluénique comme dans l'exemple précédent 3a). La précipitation avec alcali sépare un solide grisatre, qui pèse 28,6 g et dont la recristallisation d'éthanol à 960 rend 21,4g (630/o) de solide blanc avec p.f. 137-80C et analyse élé -l mentaire C, H, N correcte.Spectre IR (BrK), cm : 3400, 3110, 2910, 2820, 2770, 1475, 3430, 1235, 1125, 1080, 1035, 935, 805.
Spectre RPM (CDCl3) , ppm : 2,20-2,90

3,46 (S, 2H, N-CH2-Ar), 3,84 (S, 1H, -OH), 4,56 (t, 1H CHOH, J = 6,7 Hz), 5,82 (S, 2H, -O-CH2-O-), 6,70, 6,82 et 7,21 (8H, Ar-).a) 24.5 g of III and 44 g of benzylpiperazine are dissolved in 0.8 l of toluene. The mixture is refluxed for 70 h until the starting product disappears. The remaining insoluble matter is filtered and the toluene dissolution is treated as in the previous example 3a). Precipitation with alkali separates a grayish solid, which weighs 28.6 g and whose recrystallization of ethanol at 960 makes 21.4 g (630 / o) of white solid with pf 137-80C and elemental analysis C, H , N correct IR spectrum (BrK), cm: 3400, 3110, 2910, 2820, 2770, 1475, 3430, 1235, 1125, 1080, 1035, 935, 805.
RPM spectrum (CDCl3), ppm: 2.20-2.90

3.46 (S, 2H, N-CH2-Ar), 3.84 (S, 1H, -OH), 4.56 (t, 1H CHOH, J = 6.7 Hz), 5.82 (S, 2H, -O-CH2-O-), 6.70, 6.82 and 7.21 (8H, Ar-).

b) Formation de dichlorhydrate
A 21 g de 1-(3',4'-méthylènedioxyphényl)-2-(4- benzyl-1-pipérazinyl) éthanol dans 300 ml de chlorure deméthylène, sous refroidissement et agitation, on ajoute 11,3 ml de dissolution éthanolique de ClH(g) llN. Après trois heures on filtre, on lave avec le chlorure de méthylène et on sèche. Le dichlorhydrate blanc, se sépare avec rendement quantitatif ; il présente p.f. 219,52200C et analyse élémentaire C, H, N, C1 correcte. Spectre
IR (BrK), chez : 3310, 2970, 2890, 2600-2250, 1480, 1435, 1245, 1065, 1030, 920, 810, 740.b) Formation of dihydrochloride
To 11 g of 1- (3 ', 4'-methylenedioxyphenyl) -2- (4-benzyl-1-piperazinyl) ethanol in 300 ml of methylene chloride, under cooling and stirring, 11.3 ml of ethanolic solution of ClH (g) llN. After three hours, it is filtered, washed with methylene chloride and dried. The white dihydrochloride separates with quantitative yield; it presents pf 219.52200C and elementary analysis C, H, N, C1 correct. Spectrum
IR (BrK), at: 3310, 2970, 2890, 2600-2250, 1480, 1435, 1245, 1065, 1030, 920, 810, 740.

EXEMPLE 5 : Dichlorhydrate de 1-(3',4'-méthylènedioxyphényl)-2- (l-pipérazinyl) éthanol (I, X = NH.2C1H). EXAMPLE 5 1- (3 ', 4'-methylenedioxyphenyl) -2- (1-piperazinyl) ethanol dihydrochloride (I, X = NH.2C1H).

Le composé I (X = C6H5-CH2-N, base) dissous dans l'éthanol est hydrogéné avec Pd/C 10% jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée. On filtre le catalyseur, on concentre léthanol, on prend dans de l'eau et on extrait avec le chlorure de méthylène. Du solide jaunatre obtenu, on forme le dichlorhydrate, par addition de dissolution éthanolique de ClH(g) 11N à ce solide dissous dans le chlorure de méthylène. Après quelques heures de refroidissement on filtre et on sèche. I1 pré- sente p.f. 162 C (d). Spectre IR (BrK), cm-1 ; 3470, 3330, 2980, 2920, 2830, 2700, 2660, 1490, 1475, 1435, 1240, 1030 920, 805. Compound I (X = C6H5-CH2-N, base) dissolved in ethanol is hydrogenated with Pd / C 10% until the theoretical amount of hydrogen has been absorbed. The catalyst is filtered, the ethanol is concentrated, it is taken up in water and extracted with methylene chloride. From the yellowish solid obtained, the dihydrochloride is formed by adding ethanolic solution of ClH (g) 11N to this solid dissolved in methylene chloride. After a few hours of cooling, it is filtered and dried. I1 present m.p. 162 C (d). IR spectrum (BrK), cm-1; 3470, 3330, 2980, 2920, 2830, 2700, 2660, 1490, 1475, 1435, 1240, 1030 920, 805.

EXEMPLE 6 : En suivant les indications de l'Exemple 4, à partir du 2-bromo-1-(3',4'-méthylènedioxyphényl) étha nol (III) et les benzylpipérazines correspondantes on a préparé les composés suivants
a) 1-(3',4'-méthylènedioxyphényl)-2-[4-(p-méthylbenzyl)-1-pipéraziyl] éthanol (I, X = pCH -C H -CH -N).EXAMPLE 6 Following the indications of Example 4, starting from 2-bromo-1- (3 ', 4'-methylenedioxyphenyl) ethanol (III) and the corresponding benzylpiperazines, the following compounds were prepared
a) 1- (3 ', 4'-methylenedioxyphenyl) -2- [4- (p-methylbenzyl) -1-piperazyl] ethanol (I, X = pCH -CH -CH -N).

P.f. 158-1600C. Spectre IR (BrK), chez : 3460, 2900, 2800 1470, 1430, 1230, 1025, 920, 790. Spectre RPM (CDC13), ppm ; 2,32 (S, 3H, CH -Ar), 2,35-2,9 (large, 10H, N-CH2) 3,46

3,9 (1H, -OH), 4,60 (t, 1H, J = 7 Hz, CHOH), 5,88 (S, 2H, -O-CH2-0-), 6,6-6,9 et 7,13 (s, 7H, Ar-).Pf 158-1600C. IR spectrum (BrK), in: 3460, 2900, 2800 1470, 1430, 1230, 1025, 920, 790. RPM spectrum (CDC13), ppm; 2.32 (S, 3H, CH -Ar), 2.35-2.9 (wide, 10H, N-CH2) 3.46

3.9 (1H, -OH), 4.60 (t, 1H, J = 7 Hz, CHOH), 5.88 (S, 2H, -O-CH2-0-), 6.6-6.9 and 7.13 (s, 7H, Ar-).

b) 1-(3',4'-méthylènedioxyphényl)-2-[4-(p-métho xybenzyl)lpipérazinyl3 éthanol (I, X = pCH30-C6H4-CH2 N). P.f. 130-20C. Spectre IR (BrK), cm 1 : 3400, 3120, 2920, 2820, 1500, 1475, 1230, 1030, 930, 800. Spectre
RMN (CDCl3), ppm 2,3-2,9 (large, 10H, N-CH2-), 3,39 (S, 2H, # N-CH2-Ar). 3,72 (S, 3H, CH3-0), 3,9 (1H, -OH), 4,58 (t, 1H, CHOH, J = 6,8 Hz), 5,85 (S, 2H, -o-cH2-o-), 6,8-7,2 (7H, Ar).b) 1- (3 ', 4'-methylenedioxyphenyl) -2- [4- (p-metho xybenzyl) lpiperazinyl3 ethanol (I, X = pCH30-C6H4-CH2 N). Pf 130-20C. IR spectrum (BrK), cm 1: 3400, 3120, 2920, 2820, 1500, 1475, 1230, 1030, 930, 800. Spectrum
NMR (CDCl3), ppm 2.3-2.9 (broad, 10H, N-CH2-), 3.39 (S, 2H, # N-CH2-Ar). 3.72 (S, 3H, CH3-0), 3.9 (1H, -OH), 4.58 (t, 1H, CHOH, J = 6.8 Hz), 5.85 (S, 2H, - o-cH2-o-), 6.8-7.2 (7H, Ar).

c) 1-(3',4'-méthylènedioxyphényl)-2-[4-(p-chloro benzyl)-1-pipérazinyl# éthanol (I, X = pCl-C6H4-CH2-N). c) 1- (3 ', 4'-methylenedioxyphenyl) -2- [4- (p-chloro benzyl) -1-piperazinyl # ethanol (I, X = pCl-C6H4-CH2-N).

P.f. 143-5 C. Spectre IR (BrK), cm-1 ; 3400, 3100, 2920, 2800, 2760, 1475, 1430, 1235,.1085, 1035, 1000, 930, 800. Spectre RPM (CDCl3), ppm : 2,3-2,9 (large, 10H,
N-CH2), 3,49 (S, 2H, N-CH2-Ar), 3,9 (S, 1H, OH), 4,56 (t, 1H, CHOH, J = 6,7 Hz), 5,89 (S, 2H, -O-CH2-O-), 6,87,2 (7H, Ar) ainsi que les chlorhydrates correspondants, par précipitation dans le chlorure de méthylène au moyen d'une dissolution éthanolique de ClH(g)
d) Dichlorhydrate de l-(3' ,4 '-méthylènedioxyphé- nyl)-2- [4-(p-méthylbenzyl)-l-pipérazinyl éthanol (I, x = pCH3-C6H4-CH2-N). P.f. 248-252 (d) Spectre IR (BrK), cm-1 : 3400, 2970, 2700-2230, 1490, 1435, 1245, 1230, 1030, 920, 800.Pf 143-5 C. IR spectrum (BrK), cm-1; 3400, 3100, 2920, 2800, 2760, 1475, 1430, 1235, .1085, 1035, 1000, 930, 800. RPM spectrum (CDCl3), ppm: 2.3-2.9 (wide, 10H,
N-CH2), 3.49 (S, 2H, N-CH2-Ar), 3.9 (S, 1H, OH), 4.56 (t, 1H, CHOH, J = 6.7 Hz), 5 , 89 (S, 2H, -O-CH2-O-), 6.87.2 (7H, Ar) as well as the corresponding hydrochlorides, by precipitation in methylene chloride by means of an ethanolic solution of ClH (g )
d) 1- (3 ', 4' -methylenedioxyphenyl) -2- [4- (p-methylbenzyl) -1-piperazinyl ethanol dihydrochloride (I, x = pCH3-C6H4-CH2-N). Pf 248-252 (d) IR spectrum (BrK), cm-1: 3400, 2970, 2700-2230, 1490, 1435, 1245, 1230, 1030, 920, 800.

e) Dichlorhydrate de 1-(3' ,4'-méthylènedioxyphé- nyl)-2- I4-(p-méthoxybenzyl)-l-pipérazinyl éthanol (I,
X = pCH30-C6H4-CH2-N). P.f. 200-202 (d). Spectre IR (BrK), cm-1 : 3240, 2970, 2680-2340, 1605, 1430, 1230, 1020,, 915, 850. e) 1- (3 ', 4'-methylenedioxyphenyl) -2- I4- (p-methoxybenzyl) -1-piperazinyl ethanol dihydrochloride (I,
X = pCH30-C6H4-CH2-N). Pf 200-202 (d). IR spectrum (BrK), cm-1: 3240, 2970, 2680-2340, 1605, 1430, 1230, 1020 ,, 915, 850.

f) Dichlorhydrate de l-(3' ,4' -méthylènedioxyphé- nyl)-2- [(p-chlorobenzyl)-1-pipérazinyl] éthanol (î, X = pCl-C6H4-CH2-N). P.f. 258-262 (d). Spectre IR (BrK), cm-1 : 3540, 3370, 2960, 2890, 2600-2300, 1480, 1435, 1250, 1230, 1080, 920, 800. f) 1- (3 ', 4' -methylenedioxyphenyl) -2- [(p-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] ethanol dihydrochloride ethanol (1, X = pCl-C6H4-CH2-N). P.f. 258-262 (d). IR spectrum (BrK), cm-1: 3540, 3370, 2960, 2890, 2600-2300, 1480, 1435, 1250, 1230, 1080, 920, 800.

Claims

REVENDI CATTONS

10 - New drugs with hypotensive and analgesic actions, characterized in ink which consist of new 2-aminoethanols of general formula I

where X is 0, NH or p-Y-Ph-CH2-N, where Y means hydrogen, methyl, metoxy or chloro, as well as the non-toxic addition salts of the latter.

20 - Process for the manufacture of products of general formula I and their non-toxic addition salts, characterized in that the piperonal is reacted with methylmagnesium iodide in an ethereal medium, such as ethyl ether, at a temperature between 0 and -50C, followed by filtration of the insolubilized magnesium salt, washing with the same solvent for the reaction, addition of an acidic aqueous solution, preferably of ammonium chloride, decantation of the organic phase, washing of the precipitate from the aqueous phase with the same solvent from the reaction, adding to the main dissolution, evaporation of the solvent and distillation of the residue under vacuum, thereby obtaining the compound of formula II

which is treated with a halosuccinimide, preferably

N-bromosuccinimide, in a medium consisting of a mixture of dimethyl sulfoxide and water at a temperature between 10 and 500C, poured onto an aqueous solution of a base, such as bicarbonate, filtration of the precipitated solid, washing with water until neutral, drying and recrystallization, obtaining the compound of general formula III

where Z is the same halogen as in N-halosuccinimide, preferably Br, and reaction of the latter with a cyclic amine of general formula IV

where X has the same meaning as in I, provided that

X is not NH, in a suitable organic solvent, both polar and non-polar, preferably chosen between toluene, ethanol or dimethyl sulfoxide, at a temperature between 500C and the reflux temperature, followed by filtration of the IV salts if they remain insoluble, acidification with a mineral acid, especially hydrochloric acid, neutralization of acid extracts with a base, such as ammonium hydroxide, separation of the resulting precipitate or oil, washing, drying and recrystallization, also being able to acidify with hydrochloric acid in a chlorinated solvent, preferably methylene chloride, under cooling, followed by washing and drying if it is desired to obtain the compounds of general formula

I in the form of their mono or dihydrochlorides when X is

O or p-Y-C6H4-CH2-N, respectively, where Y has the meaning indicated above.

30 - Manufacturing process according to claim 2, characterized in that a compound of formula I is obtained in the form of dihydrochloride, when X is NH, by catalytic hydrogenation of the compound of formula I, when X is C6H5-CH2-N, in dissolution in an alcohol whose number of carbons is a maximum of four, preferably ethanol, and in the presence of an appropriate catalyst, preferably Pd / C at 10%, followed by filtration of the catalyst, concentration under vacuum, addition of water extraction with a chlorinated hydrocarbon, mainly methylene chloride, acidification with hydrochloric acid under cooling, filtration and drying.