BE829791A - SUBSTITUTE ALKYL ETHERS AND SUBSTITUTE PHENYLICS AND THEIR PREPARATION METHODS - Google Patents

SUBSTITUTE ALKYL ETHERS AND SUBSTITUTE PHENYLICS AND THEIR PREPARATION METHODS

Info

Publication number
BE829791A
BE829791A BE156961A BE156961A BE829791A BE 829791 A BE829791 A BE 829791A BE 156961 A BE156961 A BE 156961A BE 156961 A BE156961 A BE 156961A BE 829791 A BE829791 A BE 829791A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
emi
compounds
formula
aryl
group
Prior art date
Application number
BE156961A
Other languages
French (fr)
Inventor
T Kamiya
Y Saita
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of BE829791A publication Critical patent/BE829791A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Description

       

  Ethers alkyliques substitués et phényliques substitués et leurs

  
procédés de préparation. 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
leurs procédés de préparation* 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
 <EMI ID=3.1> 

  

 <EMI ID=4.1> 


  
où 11, -est un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, aryle, aralkyle inférieur ou un groupe hétérocycliaue ou encore un croupe de

  
formule
 <EMI ID=5.1> 
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
inférieur, cycloalkyle, aryle, aralkyle inférieur ou un groupe

  
hétérocyclique de formule :

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
droxy ou alcoxy inférieur; le radical aryle ou aralkyle inférieur

  
 <EMI ID=14.1> 

  
ble.

  
Dans la présente invention, on entend par "inférieur" des groupes dérivés d'alcanes tels qu'alkyle ou alkylène ayant de 1

  
à 6 atomes de carbone (sauf indication contraire).

  
Parmi les radicaux alkyle inférieurs appropriés, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, hexyle, etc, et de préférence ceux ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

  
Parmi les radicaux cycloalkyle appropriés, on peut citer ceux ayant de 3 à 7 atomes de carbone, par exemple cyclopropyle,  <EMI ID=15.1>  préférence ceux -ayant de 4 6. atomes de carbone.

  
Parai les radicaux aryle appropriés, on peut citer ceux

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
qui ont de 6 à 8 atomes de carbone* 

  
Parmi les radicaux aralkyle inférieurs, on peut citer ceux qui ont de 7 à 10 atomes de carbone, par exemple benzyle, phénétyle, tolylméthyle, xylylméthyle, mésitylmétbyle, cuménylméthyle, etc., et de préférence ceux qui ont de 7 à 8 atomes de carbone.

  
Les radicaux aryle ou aralkyle inférieurs précités peuvent être éventuellement substitués par des groupes halogène (par exemple chlore, brome, fluor ou iode), hydroxy ou alcoxy inférieurs, ces substituants pouvant être identiques ou différents dans tous les cas où ils sont au nombre de deux ou plus.

  
A titre d'exemples appropriés d'alcoxy inférieurs, on peut citer des radicaux ayant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc, et de préférence ceux ayant de 1 à 4 atomes de carbone et, mieux encore, de 1 à 2 atomes de carbor.o.

  
Le groupe hétérocyclique est mono- ou polycyclique et contient au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre, d'azote, etc. A titre d'exemples de groupes hétérocycliques, on peut citer un hétéromonocycle de 3 à 8 éléments contenant un atome de soufre (par exemple thiényle, etc), un hétérocycle condensé contenant un atome de soufre (par exemple benzothiényle, etc), un hétéromonocycle de 3 à 8 éléments contenant

  
un atome d'oxygène (par exemple furyle, pyranyle, etc), un hétérocycle condensé contenant un atome d'oxygène (par exemple isobenzofurannyle, chroményle, xanthényle, etc) un hétéromonocycle de 3 à 8 éléments contenant de 1 à 4 atomes d'azote (par exemple 2H-pyrrolyle, 3H-pyrrolyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, etc.), un hétérocycle condensé ayant de 1 à 3 atomes d'azote, indolyle, isoindolyle, indazolyle, quinolyle, isoquinolylq benzotriazolyle, benzimidazolylo, etc.) un hétéromonocycle de 3 à 8 éléments contenant un atome d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote (par exemple oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, etc); un hétérocycle condensé contenant  <EMI ID=18.1>  ments contenant un atome de soufre et 1 à 3 atomes d'azote (par

  
 <EMI ID=19.1> 

  
rocycle condensé contenant 1 atome de soufre et 1 ou 2 atomes

  
 <EMI ID=20.1> 

  
et similaires* 

  
Comme exemples appropriés de groupes carboxy extérifiés, on peut citer notamment les groupes alcoxy carbonyle inférieurs .de 2 à ? atomes de carbone, par. exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, etc, et de préférence ceux ayant de 2 à 4 atomes de carbone; les groupes cycloalcoxycarbonyle, de 6 à 8 atomes de carbone, par exemple cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, cycloheptyloxycarbonyle,  etc; les groupes alcényloxy carbonyle inférieurs de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple vinyloxycarbonyle, 1-propényloxycarbonyle, <EMI ID=21.1> 

  
diméthyl-2-propynyloxycarbonyle etc; les groupes aryloxycarbonyle de 7 à 11 atomes de carbone tels que phénoxycarbonyle, tolyloxycarbonyle, xylyloxycarbonyle, naphtyloxycarbonyle etc; les groupes aralcoxy carbonyle inférieurs de 8 à 10 atomes de carbone tels que benzyloxycarbonyle, phénétyloxycarbonyle, tolylméthoxycarbonyle, xylylméthoxycarbonyle etc; les groupes alcoxy inférieurs -alcoxy carbonyle inférieurs contenant de 3 à 5 atomes de carbone tels que méthoxyméthoxycarbonyle, éthoxyméthoxycarbonyle, éthoxyéthoxycarbonyle etc; les groupes alkyl (inférieurs) thioalcoxy (inférieurs) carbonyle de 3 à 5 atomes de carbone tels que méthylthiométhoxycarbonyle, méthylthioéthoxycarbonyle., éthylthioéthoxycarbonyle, etc;

   les groupes dialkyl (infériours) aminoalcoxy
(inférieurs) carbonyle de 4 à 7 atomes de carbone tels que diméthylaminométhoxycarbonyle, diméthylaminoéthoxycarbonyle, diéthylaminoéthoxycarbonyle, etc; les groupes aryloxy-alcoxy(inférieurs) carbonyle de 8 à 9 atomes de carbone tels que phénoxyméthoxycarbonyle, phénoxyéthoxycarbonyle, etc; les groupes arylthio alcoxy (inférieurs) carbonyle de 8 à 9 atomes de carbone tels que phénylthiométhoxycarbonyle, phénylthioéthoxycarbonyle etc; les groupes aroyl-alcoxy(inférieur s) carbonyle de 9 à 10 atomes de  <EMI ID=22.1> 

  
Comme exemples de radicaux alkylène inférieurs, on peut citer ceux contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple mé- <EMI ID=23.1>  méthyl-triméthylène, etc, et de préférence ceux ayant 1 ou 2 atomes de carbone. 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
deux des radicaux alkyle inférieurs, ils peuvent être liés ensemble pour donner un cycle ayant un atome d'azote, par exemple pyrrolidinyle, pipéridino, homopipéridino, etc.

  
Comme exemples appropriés de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut mentionner les sels, soit avec un acide minéral (chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, etc), avec un acide organique (acétique, maléique, fumarique, tartrique, benzènesulfonique, toluène-sulfonique, etc) et semblables, soit avec une base minérale, tels que les sels de métaux alcalins (de sodium, de potassium, etc), de métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium, de magnésium, etc), avec une base organique (par

  
 <EMI ID=25.1> 

  
etc) ou les similaires. 

  
On peut préparer les composés de formule (I) de la présente invention par des procédés variés tels qu'indiqués ci-après:

  
(1) Procédé A :

  

 <EMI ID=26.1> 
 

  

 <EMI ID=27.1> 
 

  

 <EMI ID=28.1> 


  
 <EMI ID=29.1> 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
cycloalkyle, aryle, aralkyle, inférieur, un hétérocycle ou un

  
groupe de formule

  

 <EMI ID=31.1> 


  
ou A est tel qua défini plus haut;

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
formule

  

 <EMI ID=34.1> 


  
où A est tel que défini plus haut, les radi-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
deux des radicaux alkyle inférieurs, il peuvent être liés ensemble;

  
 <EMI ID=38.1>  

  
 <EMI ID=39.1>  inférieur, un groupe hétérocyclique ou un groupe de formule

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
groupe de formule 

  

 <EMI ID=43.1> 


  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
deux des radicaux alkyle inférieurs, ils peuvent être liés ensemble;

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
alkyle, aryle ou aralkyle inférieur ou un hétérocycle, les radi-

  
 <EMI ID=51.1> 

  
être substitués par des atomes d'halogène, des groupes hydroxy

  
 <EMI ID=52.1> 

  
radicaux alkyle inférieurs, ils peuvent être liés ensemble;

  
 <EMI ID=53.1> 

  
saturé;

  
 <EMI ID=54.1> 

  
kyle inférieur, le groupe aryle ou aralkyle inférieur représen-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
radicaux hydroxy ou alcoxy inférieurs;

  
 <EMI ID=56.1> 

  
kyle inférieur;

  
 <EMI ID=57.1> 

  
alkyle, aryle ou aralkyle inférieur, le groupe aryle ou aralkyle

  
 <EMI ID=58.1> 

  
des atomes d'halogène ou des radicaux alcoxy inférieurs et, lors-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
ils peuvent être liés ensemble;

  
X est un atome d'halogène;

  
fi}  <EMI ID=60.1> 

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1> 

  

 <EMI ID=64.1> 


  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
pouvant être substitué par des atomes d'halogène, des groupes

  
 <EMI ID=67.1> 

  
deux des radicaux alkyle inférieurs, ils peuvent être liés ensemble; 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
kyle inférieur ou un groupe de formule

  

 <EMI ID=69.1> 


  
 <EMI ID=70.1> 

  
est\un radical alkyle inférieur;.

  
 <EMI ID=71.1> 

  
alkyle, aryle ou aralkyle inférieur ou un groupe de formule

  

 <EMI ID=72.1> 


  
 <EMI ID=73.1> 

  
haut, les ^ radicaux aryle ou aralkyle inférieurs représentant

  
 <EMI ID=74.1> 

  
tous les deux des radicaux alkyle inférieurs, ils peuvent être liés ensemble;

  
 <EMI ID=75.1> 

  
alkyle, aryle ou aralkyle inférieur, le groupe aryle ou aralkyle

  
 <EMI ID=76.1> 

  
d'halogène, des groupes hydroxy ou alcoxy inférieurs et, lorsque

  
 <EMI ID=77.1> 

  
peuvent être liés ensemble;

  
 <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
kyle inférieur, un groupe hétérccyclique ou un groupe de formule 
 <EMI ID=80.1> 
 <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1> 

  

 <EMI ID=83.1> 


  
 <EMI ID=84.1> 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
pouvant être substitués par des atomes d'halogène, des radicaux

  
 <EMI ID=86.1> 

  
deux des radicaux alkyle inférieurs, ils peuvent être liés ensemble; 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
kyle inférieur, un groupe hétérocyclique ou un groupe de formule

  

 <EMI ID=88.1> 


  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
alkyle, aryle, aralkyle inférieur, un groupe hétérocyclique ou un

  
 <EMI ID=91.1> 

  

 <EMI ID=92.1> 


  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
pouvant être substitués par des atomes d'halogène, des groupes

  
 <EMI ID=95.1> 

  
les deux des radicaux alkyle inférieurs, ils peuvent être liés ) ensemble; 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
inférieur ou un groupe de formule

  

 <EMI ID=97.1> 


  
 <EMI ID=98.1> 

  
 <EMI ID=99.1> 

  
être substitués par des atones d'halogène ou des radicaux alcoxy inférieurs;

  
 <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1>  

  
 <EMI ID=102.1> 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
sés II ou un de leurs sels avec un des composés III ou un de leurs sels:

  
Les sels appropriés en ce qui concerne les composés II peuvent être des sels de métaux alcalins (de sodium, de potassium, etc,), des sels de métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium, de magnésium, etc), des sels d'acides minéraux (acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, etc), des sels d'acides organiques (acétique, maléique, fumarique, tartrique, benzène-

  
 <EMI ID=104.1> 

  
Les sels appropriés en ce qui concerne les composés III peuvent être les sels de métaux alcalins ou de métaux alcalinoterreux mentionnés plus haut, ou encore des sels de bases organiques, par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, la N,Ndiméthylaniline, la pyridine, la picoline, la N,N-dibenzyléthylène-diamine, etc, ou des sels analogues.

  
Le reste acide approprié représenté par Y peut être un halogène (chlore, brome, fluor ou iode), un groupe alcanesùlfonyloxy (par exemple mésyloxy, éthanesulfonyloxy, etc), un groupe arènesulfonyloxy-(par exemple benzènesulfonyloxy, tosyloxy, 4bromobenzènesulfonyloxy, 4-chlorobenzènesulfonyloxy, etc) ou similaires. 

  
On effectue cette réaction le plus souvent dans un solvant tel que l'eau, l'éthanol, l'acétone, la méthylisobutylcétone, le

  
 <EMI ID=105.1> 

  
yant pas d'effet fâcheux sur la réaction.

  
De préférence, on effectue la réaction en présence d'une base, notamment une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, (de sodium; de potassium, etc), un hydroxyde de métal alcalino-terreux (de calcium, de magnésium, etc), un carbonate de métal alcalin (de sodium, de potassium, etc), un carbonate  <EMI ID=106.1> 

  
bicarbonate de métal alcalin (de sodium, de potassium, etc), un hydrure de métal alcalin (de sodium, de potassium, etc), ou si-milaires ; ou encore une base organique, par exemple un alcoolate de métal alcalin (éthylate de sodium, métbylate de sodium, etc)

  
 <EMI ID=107.1> 

  
la quinoléine, etc. On peut utiliser ces hases isolément ou en .combinaison et une base liquide peut également jouer le rôle.de solvant.

  
La température de réaction n'est pas limitée à un intervalle particulier. On peut opérer à température ambiante ou sous chauffage.

  
(2) Procédé B : Ce procédé consiste à faire réagir un des composés

  
IV avec un des composés V ou des sels de ces composés.

  
Les sels des composés V qui conviennent sont les mêmes que ceux qui ont été décrits à propos des composés III.

  
On effectue la réaction le plus souvent dans un solvant tel que l'eau, l'éthanol, l'acétone, l'éther, le diméthylformamide ou tout autre solvant n'ayant pas d'action fâcheuse sur la réaction. 

  
De préférence, on opère en présence d'une base qui peut être une base minérale telle-qu'un hydrure, un hydroxyde, un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin (par exemple de sodium, ou de potassium) ou une base organique (par exemple une trialkylamine telle que la triméthylamine, la triéthylamine, etc) ou

  
des composés analogues. Le composé IV peut servir à la fois de base et de solvant lorsque ladite base est liquide.

  
La température de réaction n'est pas limitée à un intervalle particulier de température. On opère de préférence sous refroidissement ou à température ambiante.

  
Les composés de départ V selon l'invention sont des composés nouveaux qu'on peut préparer en faisant réagir un des composés de formule
 <EMI ID=108.1> 
  <EMI ID=109.1> 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
posés avec un réactif qui peut transformer Z en un reste acide.

  
(3) Procédé 0 : Ce procédé consiste à réduire un des composés VI

  
ou un de leurs sels

  
 <EMI ID=111.1> 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
Comme exemples appropriés d'un reste.trivalent d'un groupe hydrocarboné aliphatique saturé représenté par A', on peut citer
-une- alkylidyne inférieure (par -exemple méthylidyne, éthylidyne, etc&#65533; ou un alcanylylidène inférieur (par exemple 1-éthanyl-2- <EMI ID=113.1> 

  
propanyl-3-ylidène, etc.) ou similaires.

  
A titre d'exemples appropriés de réduction selon l'invention, on peut citer la réduction à l'aide des agents réducteurs tels qu'un borohydrure de métal alcalin (de lithium, de sodium, de potassium, etc), un hydrure double d'aluminium et de métal alcalin (par exemple l'hydrure de lithium-aluminium, etc), un hydru-

  
 <EMI ID=114.1> 

  
etc), une réduction catalytique ou un procédé équivalent.

  
A titre de catalyseurs appropriés pour la réduction catalytique, on peut citer les catalyseurs au platine (fils de platine, plaques de platine, platine spongieux, noir de platine, oxyde de platine, colloïde de platine, etc), des catalyseurs au palladium
(palladium spongieux, noir de palladium, oxyde de palladium, palladium sur sulfate de baryum, palladium sur carbonate de baryum, palladium sur charbon de bois, palladium sur gel de silice, colloide de palladium, etc), les catalyseurs aux métaux du groupe

  
du platine, (par exemple le rhodium sur l'amiante,. l'iridium, le colloïde de rhodium, l'oxyde de ruthénium, le colloïde d'iridium, etc), les catalyseurs au nickel (par exemple le nickel réduit, l'oxyde de nickel, le nickel de Raney, le nickel Urushibara, le catalyseur au nickel obtenu par décomposition du formiate de nickel, du borate de nickel, etc), les catalyseurs au cobalt (par exemple le cobalt réduit, le cobalt de Raney, le cobalt Urushibara, etc), les catalyseurs au fer (par exemple le fer réduit, le fer de Raney, etc), les catalyseurs au cuivre (par exemple le cuivre réduit, le cuivre de Raney, le cuivre Ullmann, etc) les catalyseurs au zinc et similaires. 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
qui n'influe pas de façon fâcheuse sur la réaction et, lorsque on utilise, par exemple, là réduction catalytique, il est préférable d'opérer dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou

  
 <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
tervalle particulier mais on opère de préférence sous refroidissement ou à température ambiante.

  
Les composés de départ VI utilisés dans la réaction sont <EMI ID=118.1> 
(a) on fait réagir un des composés de formule :

  

 <EMI ID=119.1> 


  
 <EMI ID=120.1> 

  
composés de formule : 

  

 <EMI ID=121.1> 


  
 <EMI ID=122.1> 

  
sels; ou bien
(b) on fait réagir un des composés de formule :

  

 <EMI ID=123.1> 


  
 <EMI ID=124.1> 

  
de leurs sels avec un des composés de formule :

  
 <EMI ID=125.1> 

  
où 'ici est tel que défini ci-dessus.

  
Dans la présente réaction, quand on utilise un hydrure double de métal alcalin et d'aluminium en qualité d'agent réducteur, le groupe carboxy ou le groupe carboxy estérifié représenté par

  
 <EMI ID=126.1> 

  
action et cette conversion fait également partie de la réaction envisagée par la demanderesse.. 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
présence d'une base forte ou (b) à faire réagir un des composés IIa ou un de leurs sels avec un des composés VIII et un des composés IX en présence d'une base forte.

  
 <EMI ID=128.1>  l'iode: - - - . - 

  
Les sels appropriés des composés IIa peuvent être des sels de métaux alcalins, par exemple de sodium, de potassium, etc, ou
-des sels d'acides (par exemple chlorhydrate, bromhydrate, etc) ou des sels analogues.

  
La réaction dans le procédé D-a consiste à faire réagir un

  
 <EMI ID=129.1> 

  
présence d'une base forte.

  
On effectue la réaction D-a en présence d'une base forte, par exemple un hydroxyde de métal alcalin (de sodium, de potassium, etc), un alcoolate de métal alcalin, par exemple de sodium,
(notamment le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, etc) ou de potassium (par exemple le méthylate de potassium, l'éthylate de potassium, etc) ou des analogues.

  
On effectue habituellement la réaction dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le dioxanne, l'éther le benzène ou tout autre solvant n'ayant pas de répercussions fâcheuses sur la réaction.

  
La température de .réaction n'est pas limitée à un intervalle particulier; on opère, de préférence, à température ambiante, ou avec chauffage, et on isole le produit de façon classique.

  
 <EMI ID=130.1> 

  
ou un de leurs sels avec un des composés VIII et un des composés IX en présence d'une base forte. 

  
La base forte peut être l'une de celles énumérées à propos du procédé D-a.

  
On effectue habituellement la réaction dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, l'éther, le benzène ou tout autre solvant n'ayant pas d'action fâcheuse sur la réaction. Quand les composés de départ IX sont des liquides, ils peuvent également servir de solvant. 

  
La température de réaction n'est pas limitée à un intervalLe particulier, on opère de préférence à température ambiante ou avec chauffage. On isole le produit de réaction de façon classi-

I&#65533; 

  
 <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
de traiter.

  
 <EMI ID=133.1> 

  
 <EMI ID=134.1>  .. Les-agents d'estérification qui conviennent pour cette réaction peuvent être des alcools de formule :

  
 <EMI ID=135.1> 

  
 <EMI ID=136.1> 

  

 <EMI ID=137.1> 


  
 <EMI ID=138.1> 

  
groupes électroattracteurs. Parmi les groupes électroattracteurs, on peut citer les groupes earbamoyle, cyano, alcoxy inférieurs carbonyle, (par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butoxycarbonyle, etc) ou les analogues.

  
On peut également utiliser comme agents d'estérification dans cette réaction les halogénures d'alkyle inférieurs, les sulfates de dialkyle inférieurs, les diazo-alcanes inférieurs, l'al-kyl inférieur-p-toluènesulfonate, etc, comportant le groupe alkyle inférieur En en qualité de fragments alkyle inférieurs.

  
On utilise un solvant qui n'a pas d'effet fâchaux sur la réaction. Lorsque l'agent d'estérification est un alcool XIV, il est commode de l'utiliser également comme solvant. 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
 <EMI ID=140.1> 

  
sous forme d'un acide libre, il est préférable de conduire la réaction en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide chlo-

  
 <EMI ID=141.1> 

  
geuse d'ions fortement acide, un tamis moléculaire, etc.

  
On isole le produit de réaction de façon classique. Les

  
 <EMI ID=142.1> 

  
parer par certains des procédés de la présente demande*

  
 <EMI ID=143.1> 

  
par des techniques classiques.

  
Les groupes appropriés transformables en groupes carboxy comprennent tous les groupes transformables en groupes carboxy, par exemple les esters, les amides d'acides, les anhydrides d'acides, les nitriles, les halogénures d'acides, les azides d'acides ou des groupes obtenus par réaction d'un groupe carboxy avec un composé silylique (par exemple le diméthyldichlorosilane, le bis(triméthylsilyl)acétamide, etc) ou des composés non métalliques tels que le tétrachlorure de titane, etc.

  
Parmi les esters appropriés, on peut mentionner les esters aliphatiques et les esters contenant un noyau aromatique ou hétérocyclique. Parmi les esters aliphatiques, on peut citer les esters alkyliques inférieurs ou supérieurs, saturés ou insaturés, ramifiés ou à noyau cyclique, comme par exemple les esters aliphatiques inférieurs ou supérieurs tels que les esters alkyliques inférieurs (par exemple méthyliques, éthyliques, propyliques,

  
 <EMI ID=144.1> 

  
&#65533; 

  
 <EMI ID=145.1> 

  
supérieurs contenant un atome. d'azote, de soufre ou d'oxygène,

  
 <EMI ID=146.1> 

  
 <EMI ID=147.1> 

  
les esters alkyliques inférieurs thioalkyliques inférieurs, tels que les esters méthylthiométhyliques, méthylthioéthyliques, éthylthioéthyliques, méthylthiopropyliques, etc, les esters dialkylamino inférieurs alkyliques inférieurs, par exemple les esters diméthylaminoéthyliques, diéthylaminoéthyliques, di-propylaminométhyliques, etc, les esters alkyl sulfinyl-inférieurs alkyliques inférieurs (par exemple m&#65533;thylsulfinylméthyliques, éthylsulfinylméthyliques, etc, les esters amido-alcanes inférieurs alkyliques inférieurs (par exemple acétoamidométhyliques, acétoamidoéthyli.ques), etc.

  
Parmi les esters appropriés contenant un noyau aromatique, on peut notamment citer les esters aryliques (phényliques, xylyliques, tolyliques, naphtyliques, etc), les esters aralkyliques inférieurs (benzyliques, phénétyliques, trityliques, diphénylméthyliques, etc), les esters aryloxyalkyliques inférieurs (phénoxyméthyliques, phénoxyéthyliques, phénoxypropyliques, etc), les  esters arylthioalkyliques inférieurs (phénylthiométhyliques, phénylthioéthyliques, phénylthiopropyliques, etc), les esters aryl-

  
 <EMI ID=148.1> 

  
sulfinyléthyliques, etc), les esters aroylalkyliques inférieurs
(par exemple benzoylméthyliques, tolucyléthyliques, etc), etc.

  
Les esters aliphatiques et les esters possédant un noyau aromatique déjà énumérés peuvent avoir de 1 à 5 substituants appropriés tels que des groupes alcoxy inférieurs (méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, etc),alcane sulfonyle inférieur (mésyle, éthanesulfonyle, etc), phénylazo, halogène,
(chlore, brome, fluor etc), cyano, nitro, hydroxy, etc, comme par exemple les groupes esters mono (ou di- ou tri-) haloalkyliques inférieurs (chlorométhyliques, brométhyliques, dichlorométhyliques, 2,2,2-trichloréthyliques, 2,2,2-tribrométhyliques, etc),

  
1.1  <EMI ID=149.1>  trophényliques, etc), les esters mono-, di-, tri-, tétra- ou penta-halophénylalkyliques inférieurs (par exemple 4-chlorobenzyli-

  
 <EMI ID=150.1> 

  
chlorobenzyliques, etc), les esters mono-, di- ou tri-nitrophénylalkyliques inférieurs (par exemple 2-nitrobenzyliques, 4-nitro-

  
 <EMI ID=151.1> 

  
zyliques, etc), les esters hydroxy et dialkyl phényl inférieurs alkyliques inférieurs (par exemple 3,5-diméthyl-4-hydroxybenzyli-

  
 <EMI ID=152.1> 

  
ques, etc), les esters mono-, di- ou tri-nitroaroylalkyliques inférieurs (par exemple 4-nitrobenzoyméthyliques, 2,4-dinitrobenzoylméthyliques,, etc), les esters mono-, di- ou tri-haloaroylalkyliques inférieurs (par exemple 4-chloro-benzoylméthyliques,

  
 <EMI ID=153.1> 

  
Parmi les esters appropriés, on peut également citer ceux qu'on obtient en faisant réagir un groupe carboxy avec un thioalcool substitué ou non substitué ou avec un des composés sui-

  
 <EMI ID=154.1> 

  
1-hydroxy-2(1H)-pyridone, diméthylhydroxylamine, diéthylhydroxylamine, glycol amide, 8-hydroxyquinoléine, oxime, 1-oxyde de 2- 

  
 <EMI ID=155.1>   <EMI ID=156.1> 

  
N-éthyliques, etc), les amides N-phényliques ou les amides d'acides avec le pyrazole, l'imidazole, le triazole, le tétrazole, les 4-alkyl imidazoles inférieurs (par exemple 4-méthylimidazole, 4éthylimidazole, etc). 

  
Les anhydrides d'acides appropriés sont, par exemple, ce que l'on appelle les anhydrides mixtes avec les phosphates alkyliques inférieurs (par exemple le phosphate de méthyle, d'éthyle, etc), les halogénures d'acide phosphoriques (par exemple le chlorure ou le bromure d'acide phosphorique, les phosphites dialkyliques inférieurs (phosphite de diméthyle, de diéthyle, etc), l'acide sulfureux, l'acide thiosulfurique, l'acide sulfurique, les carbonates d'alkyle inférieurs (carbonate de méthyle, d'éthyle,

  
 <EMI ID=157.1> 

  
nique, etc), les acides carboxyliques haloaliphatiques inférieurs saturés ou insaturés (acide chloracétique, trifluoracétique, 3-

  
 <EMI ID=158.1> 

  
carboxyliques aliphatiques inférieurs substitués (par exemple l'acide phénylacétique, diphénylacétique, phénoxyacétique, furannacétique, thiophèneacétique, etc), ou les anhydrides d'acides symétriques, etc.

  
De même que dans les procédés classiques consistant à con-

  
 <EMI ID=159.1> 

  
 <EMI ID=160.1> 

  
réduction d'hydrolyse ou une technique permettant* l'emploi d'un catalyseur basique anhydre, etc.

  
On effectue l'hydrolyse à l'aide d'un acide ou d'une base.

  
 <EMI ID=161.1> 

  
hydrique, fluorhydrique, etc) ou organiques (formique, trihaloacétique (notamment trichloracétique ou trifluoracétique) acéti-

IL 

  
 <EMI ID=162.1> 

  
un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique, une résine acide échangeuse d'ions, etc@, Dans une hydrolyse acide, lorsqu'on utilise un solvant, on effectue-normalement la réaction dans un solvant organique hydrophile, de l'eau ou un mélange d'eau avec un solvant organique hydrophile. 

  
On peut également utiliser des bases minérales, par exemple 'des hydroxydes de métaux alcalins ou de métaux alcalino-teroraux (hydroxyde de sodium, de potassium, de magnésium, de* cal-

  
 <EMI ID=163.1> 

  
des bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, etc; ou des bases organiques, par exemple des trialkylamines (triméthylamine, triéthylamine, etc), la picoline, la N-méthylpyrrolidine, la N-méthylmorpholine, etc, ou encore une résine alcaline échangeuse d'ions. L'hydrolyse basique est normalement effectuée dans l'eau, un solvant hydrophile ou un mélange des deux.

  
Si le groupe transformable en un groupe carboxy est un ester activé, un amide activé, un anhydride d'acide, un halogénure d'acide, un azide d'acide, etc, la réaction d'hydrolyse peut s'effectuer non seulement dans les conditions habituelles mais également dans des conditions plus douces comme un simple contact avec l'eau.

  
Si le groupe transformable en un groupe carboxy est l'ester 2-iodéthylique, l'ester 2,2,2-trichloréthylique ou l'ester benzylique, il est préférable d'utiliser la réduction,et si le groupe transformable est l'ester éthynylique, l'ester 4-hydroxy-

  
 <EMI ID=164.1> 

  
l'aide d'un catalyseur basique dans des conditions anhydres.

  
On effectue la réduction en utilisant la combinaison d'un métal (zinc, amalgamme de zinc, étain, etc) ou un sel de chrome d'un acide (par exemple le chlorure ou l'acétate de chrome) et d'un acide (chlorhydrique, formique, acétique, propionique, etc) ou encore par réduction catalytique ou toute autre technique appropriée. Parmi les catalyseurs qui conviennent pour la réduction catalytique on peut citer des catalyseurs au platine (fils de platine, platine spongieux, noir de platine, oxyde do platine, colloïde de platine, etc), des catalyseurs au palladium (palla-

  
 <EMI ID=165.1> 

  
sur sulfate de baryum, sur carbonate de baryum, sur charbon de bois ou sur gel de silice, colloïde de palladium, etc), des ..,1  <EMI ID=166.1>  analogues. - 

  
Les catalyseurs basiques appropriés qu'on utilise à l'état

  
 <EMI ID=167.1> 

  
La température de réaction n'est pas limitée à un intervalle particulier, et on la choisit en fonction des composés de

  
 <EMI ID=168.1>  peut les préparer par certains des procédés mentionnés dans la description. 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
On effectue cette réaction par réduction à l'aide d'un agent réducteur tel qu'un hydrure de métal alcalin et d'aluminium, par exemple l'hydrure de lithium-aluminium, de sodium-aluminium, etc, un hydrure de métal alcalino-terreux et d'aluminium, par exemple l'hydrure de calciun-aluminium, de magnésium-aluminium, etc, ou à l'aide d'une combinaison d'un alcool (méthanol, éthanol,

  
 <EMI ID=170.1> 

  
et de sodium ou les analogues.

  
On effectue la réduction avec un hydrure de métal alcalin et d'aluminium selon la technique habituelle dans un solvant tel que l'éther, l'éther dibutylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc. 

  
On effectue la réduction avec un alcool et du sodium selon la technique usuelle.. 

  
 <EMI ID=171.1> 

  
peut préparer par certains des procédés décrits dans cette demande. 

  
(8) Procédé H: Ce procédé consiste à faire réagir un des composés

  
X avec un des composés V ou un de leurs sels.

  
Les sels appropriés des composés V et les conditions de réaction sont les mêmes que dans le procédé B.

  
Dans la réaction considérée, on préfère utiliser plus de

  
2 équivalents molaires des composés V ou de leurs sels par équi-

  
 <EMI ID=172.1> 

  
Au cours de cette réaction, on peut obtenir des produits intermédiaires de formule : 

  

 <EMI ID=173.1> 


  
 <EMI ID=174.1> 

  
(9) Procédé 1 : Ce procédé consiste à faire réagir un des composés Il - ou un de leurs sels avec un réactif capable d'introdui-

  
 <EMI ID=175.1> 

  
On peut utiliser des sels des composés Il analogues à ceux

  
 <EMI ID=176.1> 

  
 <EMI ID=177.1> 

  
 <EMI ID=178.1> 

  
R2 dans les composés I.

  
Les réactifs appropriés capables d'introduire un substituant sur l'atome d'azote et qu'on peut utiliser selon l'invention sont notamment des composés de formule :

  

 <EMI ID=179.1> 


  
 <EMI ID=180.1> 

  
formule :

  

 <EMI ID=181.1> 


  
 <EMI ID=182.1> 

  
aryle, aralkyle inférieur, sulfate de dialkyle inférieur, dont le

  
 <EMI ID=183.1> 

  
Plus précisément, on peut expliquer les réactions ci-dessus comme suit: on fait réagir les composés Il avec les composés XVI selon une technique habituelle de manière à introduire le substituant

  
 <EMI ID=184.1> 

  
 <EMI ID=185.1> 

  
dans des conditions réductrices selon la technique courante de

  
 <EMI ID=186.1> 

  
et obtenir ainsi les composés 1 où 119 est tel que défini plus haut.

  
 <EMI ID=187.1> 

  
inférieur selon la technique courante pour introduire l'alkyl inférieur de substitution sur l'atome d'azote *et obtenir les com-

  
 <EMI ID=188.1> 

  
Les composés Il sont des composés nouveaux qu'on peut préparer par l'un des procédés précédemment indiqués.

  
i  <EMI ID=189.1> 

  
vant qui n'influe pas fâcheusement , sur la réaction.

  
La température de la réaction n'est pas limitée à un intervalle particulier, mais on opère de préférence sous chauffage?. Les composés de départ In de la présente réaction sont des composés nouveaux qu'on peut préparer par certains des procédés décrits dans la présente demande.

  
 <EMI ID=190.1> 

  
 <EMI ID=191.1> 

  
groupe carboxy au cours de la réaction et une telle conversion est également englobée dans le cadre de la présente réaction.

  
 <EMI ID=192.1> 

  
comportent un fragment de formule :

  

 <EMI ID=193.1> 


  
 <EMI ID=194.1>  cours d'un traitement ultérieur classique du mélange réactionnel

  
 <EMI ID=195.1> 

  

 <EMI ID=196.1> 


  
où R3 et R4 sont tels que définis plus haut et une telle conver-

A 

  
-partie <EMI ID=197.1> 

  
 <EMI ID=198.1> 

  

 <EMI ID=199.1> 


  
 <EMI ID=200.1> 

  
ment partie de la présente invention.- 

  
On peut transformer les composés ainsi obtenus en sels pharmaceutiquement acceptables selon des techniques usuelles si on le juge opportun.

  
Les éthers alkyliques substitués et phényliques substitués
(I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont des agents thérapeutiques efficaces pour le traitement de l'hyperlipidémie.

  
 <EMI ID=201.1> 

  
peuvent être administrés selon les méthodes habituelles, en doses unitaires classiques ou en combinaison avec des véhicules pharmaceutiques ordinaires pour provoquer une activité hypolipidémique chez l'homme. On peut donc les utiliser sous forme d'une composition pharmaceutique contenant un véhicule pharmaceutique organique ou minéral permettant l'administration par voie entérale ou parentérale. L'administration par voie orale, sous forme de comprimés, de capsules ou de liquides (par exemple des suspensions, des solutions ou des émulsions) ou l'administration par injection sont les deux techniques les mieux appropriées. Quand on prépare des comprimés, on peut incorporer des agents liants et désintégrants ordinairement utilisés dans les produits thérapeutiques en doses unitaires.

   Parmi les liants, on peut mentionner le glucose, le lactose, la gomme d'acacia, la gélatine, le mannitol, la pâte d'amidon, le trisilicate de magnésium et le talc. Parmi les agents désintégrants, on peut citer l'amidon de mais, la kératine, la silice colloïdale et l'amidon de pommes de terre. Pour une administration sous forme de liquide, on peut utiliser les véhicules liquides usuels.

  
Ci me

  
 <EMI ID=202.1> 

  
 <EMI ID=203.1> 

  
gré de l'effet recherché -par: des. considérations économiques". Sans le cas d'une administration par voie orale, on utilise envi-

  
 <EMI ID=204.1> 

  
agent thérapeutique donné varie avec certains facteurs tels que l'âge du patient et le degré d'effet thérapeutique recherché. L'expression véhicule pharmaceutique englobe les substances non thérapeutiques qu'on utilise couramment dans ce but, notamment des charges, des diluants, des liants, des lubrifiants, des agents désintégrants et des solvants. Il est naturellement possible d'administrer les nouveaux composés thérapeutiques sous forme d'un composé pur, c'est-à-dire en l'absence d'un véhicule pharmaceutique.

  
Les exemples suivants illustrent des modes de réalisation pratiques préférentiels de la présente invention, mais la portée de celle-ci n'est nullement limitée à ces exemples.

  
EXEMPLE 1 (Procédé A)
(A) On porte à reflux pendant 6 heures un mélange de 500 mg de 4-(4-chloranilinométhyl)phénol, 632 mg de 2-bromo-2-méthyl- <EMI ID=205.1> 

  
carbonate de potassium. On sépare par filtration les substances insolubles du mélange réactionnel et on lave le filtrat à l'eau, on sèche, on concentre, on purifie le résidu (730 mg) par chromatographie sur colonne en utilisant 22 g de gel de silice et du

  
 <EMI ID=206.1> 

  
 <EMI ID=207.1> 
(B) A une solution de 256 mg de sodium dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 2 g de 4-(4-chloranilinométhyl)-phénol Et ensuite goutte à goutte à température ambiante 2,02 g de 2-bromopropionate d'éthyle. On porte le mélange à reflux pendant 5,5 heures. On distille l'éthanol du mélange réactionnel, on ajoute 20 ml d'eau au résidu et on extrait ce résidu dilué à l'éther. On lave l'extrait deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche. Après distillation du solvant de l'extrait séché, on  <EMI ID=208.1> 

  

 <EMI ID=209.1> 


  
(0) On porte à reflux pendant 24 heures un mélange de 1,9g de 4-(4-chloranilinométhyl)-2-méthoxyphénol, 2,11 g de 2-bromo-2méthylpropionate d'éthyle, 1,5 g de carbonate de potassium et 29 ml de méthylisobutylcétone. On ajoute ensuite à ce mélange 705 mg de 2-bromo-2-méthylpropionate d'éthyle et on porte le mélange obtenu à reflux pendant 3 heures. On filtre les insolubles et on lave le filtrat à l'eau. On sèche et on concentre sous pression réduite. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne en utilisant 60 g de gel de silice et le benzène comne

  
 <EMI ID=210.1> 
(D) Par les mêmes procédés que ceux décrits ci-dessus, on obtient les composés suivants :

  
 <EMI ID=211.1> 

  
thyle, huile incolore; Spectre d'absorption I.R. (film liqui-

  
 <EMI ID=212.1> 

  
 <EMI ID=213.1>  

  
 <EMI ID=214.1> 

  
méthylpropionate d'éthyle; huile.

  
Spectre d'absorption I.R. (film liquide) 1730, 1280, 1235,

  
 <EMI ID=215.1> 

  
 <EMI ID=216.1> 

  
EXEMPLE 2 (Procédé B) 
(A) (a) On porte à reflux pendant 4 heures un mélange de <EMI ID=217.1>   <EMI ID=218.1>  couche de tétrachlorure de carbone et en concentre. Par distillation du produit huileux résultant (28 g) sous pression réduite

  
 <EMI ID=219.1>  <EMI ID=220.1> 

  
propionate d'éthyle dans 20 ml d'éthanol absolu à la suspension qui,tout en étant agitée,est refroidie dans la glace, puis on agite le mélange pendant une journée tout en le refroidissant à l'eau. La réaction terminée, on distille l'éthanol, on ajoute de l'eau au résidu qui est extrait à trois reprises avec du benzène. On lave l'extrait deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de maghésium et on distille le solvant. On soumet le produit résultant (8,87 g) qui est une huile jaune pâle à une chromatographie sur colonne avec

  
 <EMI ID=221.1> 

  
lution à 2 % de méthanol et de benzène et ensuite une solution à 5 % des mêmes composants. On distille le solvant de l'éluat à 5% de méthanol et de benzène et on obtient 3,93 g d'un produit huileux qu'on transforme en son chlorhydrate, par utilisation d'un mélange d'àcide chlorhydrique et d'éthanol. On obtient 4,14 g de chlorhydrate de 2-(4-éthylaminométhylphénoxy)-2-méthylpropionate

  
 <EMI ID=222.1> 

  
(B) A 15 ml de pyrrolidine refroidie à la glace et agitée, on ajoute, goutte à goutte, 5,0 g de 2-(4-bromométhylphénoxy)-2méthylpropionate d'éthyle préparé comme décrit dans l'exemple 2
(A) (a) et on agite ensuite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et d'éther pour effectuer l'extraction, on lave l'extrait sept à huit fois soigneusement à l'eau et on effectue deux extractions supplémentaires avec du HC1 dilué. On lave l'extrait dilué de HC1 trois fois à l'éther, puis on alcalinise avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On soumet l'extrait résultant à deux nouvelles extractions à l'éther, puis on lave l'extrait

  
 <EMI ID=223.1> 

  
 <EMI ID=224.1> 

(J 

  
 <EMI ID=225.1>  nutes. A la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte, toujours sous refroidissement et agitation, une solution de 10,0 g de 2-(4bromométhylphénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle dans 10 ml de di-

  
 <EMI ID=226.1> 

  
tes de plus puis on ajoute au mélange réactionnel 30 ml de méthanol, ensuite de l'eau et on extrait le mélange à quatre reprises à l'éther. On lave l'extrait à l'eau à quatre reprises, on sèche sur du sulfate de magnésium. On distille le solvant et on purifie le produit huileux résultant (10,84 g) par chromatographie sur colonne en utilisant 100 g de gel de silice et une solution à 2 % de méthanol et de benzène comme éluant, pour obtenir ainsi 3,92 g d'un produit huileux. De la façon habituelle, on transforme le produit huileux en son chlorhydrate à l'aide d'une solution d'a-

  
 <EMI ID=227.1> 

  
 <EMI ID=228.1> 

  
taux dans 24 ml d'éthanol et,par filtration.,on recueille 1,3 g d'un produit pur dont le P.F. est 219-220[deg.]0. D'autre part, on distille le solvant du filtrat. La recristallisation du résidu dans

  
5 ml d'éthanol suivie d'un traitement par le charbon activé donne

  
 <EMI ID=229.1>  d'éthyle dans 20 ml de diméthylformamide, avec refroidissement à la glace et agitation. On agite le mélange à la même température pendant 2 heures, puis on ajoute de l'eau et on extrait à trois reprises à l'éther. On lave l'extrait à l'eau et on le soumet à

  
 <EMI ID=230.1> 

  
/;  <EMI ID=231.1>  sodium et on extrait trois fois à l'éther. Cn lave l'extrait deux fois à l'eau, puis on sèche sur du sulfate de magnésium et on distille le solvant. On purifie l'huile orange ainsi obtenue (10 g) par chromatographie sur colonne avec 100 g de gel de silice en utilisant d'abord du chloroforme et ensuite une solution à 3 % 

  
de méthanol et de chloroforme comme éluants. On obtient ainsi 2,3 . g d'un produit huileux. Après, addition de 3 ml d'éther et de nhexahe à ce produit huileux, on le pulvérise et on obtient par

  
 <EMI ID=232.1> 

  
méthylpropionate d'éthyle, P.F. ?8-79[deg.]C. On obtient un supplément

  
 <EMI ID=233.1> 

  
 <EMI ID=234.1> 
(E) On obtient les composés suivants par des procédés analogues à ceux décrits dans les exemples 2(A) à 2(D)t
(1) 2-(4-anilinométhylphénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle,

  
P.F. 45 à 46[deg.]C

  
(2) chlorhydrate de 2-(4-anilinométhylphénoxy)-2-méthylpropionate

  
 <EMI ID=235.1> 

  
(7) chlorhydrate de 2-(4-isobutylaminométhylphénoxy)-2-méthyl-

  
propionate d'éthyle, P.F. 118 à 119[deg.]C.

  
(8) chlorhydrate de 2-(4-benzylaminométhylphénoxy)-2-méthylpropio-

  
nate d'éthyle, P.F. 138 à 139[deg.]C.

  
 <EMI ID=236.1> 

  
méthylpropionate d'éthyle, huile. Spectre d'absorption I.R.

  
 <EMI ID=237.1> 

  
 <EMI ID=238.1>  

  
 <EMI ID=239.1> 

  

 <EMI ID=240.1> 


  
 <EMI ID=241.1>  doyl)phénol à température ambiante et sous agitation. On ajoute ensuite 12,5 g de 2-bromo-2-méthylpropionate d'éthyle et on chauffe à reflux pendant 5 heures. La réaction terminée, on distille l'éthanol, on dissout le résidu dans de l'éther et on lave avec

  
 <EMI ID=242.1> 

  
de l'eau. On sèche et on distille l'éther, on obtient alors 9,2

  
 <EMI ID=243.1> 

  
le. Spectre I.R. (film liquide) 1735, 1280, 12450, 1170, 1140,

  
if  <EMI ID=244.1> 

  
) résidu huileux qui se solidifie partiellement quand on le laisse  reposer. On lave le résidu avec un mélange de benzène et d'éther de pétrole, on recueille les cristaux par filtration et on obtient

  
 <EMI ID=245.1> 

  
 <EMI ID=246.1> 

  
des cristaux que l'on filtre et lave à l'éther. On obtient ainsi

  
 <EMI ID=247.1> 

  
dans l'isopropanol et on obtient 3,9 g d'un produit pur, P.F. 167-

  
 <EMI ID=248.1> 

  

 <EMI ID=249.1> 


  
(B) (a) On met en suspension 2,38 g d'une solution d'hydru- <EMI ID=250.1> 

  
ajoute à cette suspension en quatre fois à température ambiante

  
 <EMI ID=251.1> 

  
2-méthylpropionate d'éthyle. On agite 1 heure à température ambian-

  
 <EMI ID=252.1> 

  
ge dans l'eau froide, on extrait à l'éther, on lave l'extrait avec une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium jusqu'à disparition de la couleur de la couche aqueuse, puis on lave à l'eau, on sèche, on distille l'éther et on obtient, sous forme d'huile,

  
 <EMI ID=253.1> 

  
propionate d'éthyle.

  

 <EMI ID=254.1> 
 

  
 <EMI ID=255.1>  mençante, puis on laisse le mélange au repos sous refroidissement, on recueille le précipité cristallin par filtration, on obtient

  
 <EMI ID=256.1> 

  
2-méthylpropionate d'éthyle. Le produit est recristallisé deux fois dans un mélange d'isopropanol et d'éther isopropylique. On

  
 <EMI ID=257.1> 

  

 <EMI ID=258.1> 


  
(C) (a) On met en suspension 0,312 g d'une solution à 50 % d'hydrure de sodium dans 10 ml de diméthylformamide anhydre et on <EMI ID=259.1> 

  
 <EMI ID=260.1> 

  
dant 15 minutes, on ajoute goutte à goutte 1,27 g de 2-bromo-2-

  
 <EMI ID=261.1> 

  
agitation. On continue d'agiter le mélange à cette température pendant 30 minutes puis pendant 2 heures à 50-55[deg.]C et ehfin pen-

  
 <EMI ID=262.1> 

  
froide, on extrait à l'éther, on lave l'extrait avec une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium, puis à l'eau. On sèche, on

  
 <EMI ID=263.1> 

  
 <EMI ID=264.1> 

  
 <EMI ID=265.1> 
(b) Dans 40 ml de méthanol, on dissout 5,3 g de ce dernier produit, puis on ajoute pendant une heure 0,58 g de borohydrure de sodium à une température de 20-25[deg.]C et sous agitation, on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 1 heure, on distille le méthanol et on dissout l'huile résiduelle dans de l'éther* On lave la solution avec de l'eau, on sèche, on distille l'éther,  <EMI ID=266.1> 

  
la couche éthérée, on lave à l'eau,- on sèche, on élimine l'éther par distillation et on obtient, sous forme d'huile, 2,9 g de 2-

  
 <EMI ID=267.1> 

  
(D) (a) A 70 ml d'éthanol absolu, on ajoute 872 mg de sodium et on ajoute à cette solution 7 g de 4-(N-cyclohexylformi- <EMI ID=268.1> 

  
nate d'éthyle. On porte le mélange à reflux et sous agitation pendant 15 heures. Après distillation de l'éthanol du mélange réactionnel, on ajoute de l'eau au résidu, on extrait trois fois avec du benzène, on lave les extraits deux fois à l'eau, puis 3 fois avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium diluée et refroidie et ensuite deux fois à l'eau. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on distille le solvant et on obtient 5,54 g de 2-

  
 <EMI ID=269.1> 

  
sous forme d'huile.

  
Spectre d'absorption I.R. (film liquide)

  
 <EMI ID=270.1> 
(b) Dans 50 ml de méthanol, on dissout 5,54 g du produit obtenu au paragraphe (a) ci-dessus, et on ajoute progressivement 0,5 g de borohydrure de sodium sous agitation et refroidissement à l'eau. On agite le mélange à la même température pendant 1 heure. Une fois la réaction terminée, on distille le méthanol, on ajoute de l'eau au résidu, on extrait à deux reprises avec du benzène. On lave l'extrait à l'eau, puis avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium diluée et refroidie et de nouveau à l'eau, chaque lavage étant répété deux fois.

   Après séchage do l'extrait sur du sulfate de magnésium, on distille le solvant, on purifie le produit huileux résultant (6,0 g) par chromatographie sur colonne avec 60 g de gel de silice, et en utilisant, comme éluants, d'abord du chloroforme et ensuite un mélange de 100 ml de chloroforme et 5 ml de méthanol. On dissout 4,67 g du produit huileux  <EMI ID=271.1>  <EMI ID=272.1> 

  
isobutylformimidoyl)phénol. On ajoute ensuite 6,78 g de 2-bromo2-méthylpropionate d'éthyle. On porte à reflux et sous agitation pendant 10 heures. On distille l'éthanol du mélange réactionnel, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait trois fois avec du benzène. On lave l'extrait deux fois à l'eau, on sèche, on élimine

  
 <EMI ID=273.1> 

  
phénoxy7-2-méthylpropionate d'éthyle sous forme d'une huile de couleur orange pâle.

  
Spectre d'absorption I.R. (film liquide)

  
 <EMI ID=274.1> 
(b) Dans 56 ml de méthanol, on dissout 5,61 g du produit obtenu au paragraphe (a) ci-dessus et on introduit progressivement 0,6 g de borohydrure de sodium sous agitation et par refroidissement à l'eau. Une fois la réaction terminée, on distille le méthanol sous pression réduite, on ajoute de l'eau au résidu, on extrait le résidu dilué trois fois avec du benzène. On lave l'extrait deux fois à l'eau, puis trois fois avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium diluée et refroidie et deux fois à l'eau. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on distille le solvant et on dissout le produit huileux obtenu (4,25 g) dans l'éther. L'addition à ce mélange éthéré d'acide chlorhydrique et d'éthanol donne des cristaux qu'on filtre et qu'on lave à l'éther.

  
 <EMI ID=275.1> 

  
 <EMI ID=276.1> 

  
tallise le produit dans un mélange d'isopropanoleb d'éther et on

  
 <EMI ID=277.1> 

  
(F) (a) A 50 ml d'éthanol absolu, on ajoute 0,573 g de sodium et, ensuite, on introduit dans la solution, en refroidis- <EMI ID=278.1> 

  
g de 2-bromo-2-méthylpropionate d'éthyle. On porte le mélange à reflux et sous agitation pendant 22 heures. On distille l'éthanol du mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le  <EMI ID=279.1> 

  
res insolubles. On lave le filtrat benzénique deux fois à-l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, on distille le solvant. On dissout alors dans l'éther les 6,12 g de produit huileux obtenu. Après avoir éliminé les matières insolubles de la solution éthérée par filtration, on concentre le filtrat et on obtient 5,06 g

  
 <EMI ID=280.1> 

  
sous forme d'une huile de couleur brun paie. 

  
Spectre d'absorption I.R. (film liquide)

  
 <EMI ID=281.1>  te progressivement 0,4 g de borohydrure de sodium sous agitation et en refroidissant à l'eau. Une fois la réaction terminée, on distille le méthanol sous pression réduite, on ajoute de l'eau

  
au résidu et on extrait ce résidu dilué à trois reprises à l'éther. On lave l'extrait deux fois à l'eau, puis trois fois avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium diluée et refroidie à la glace et encore deux fois à l'eau. Après séchage de la solution

  
 <EMI ID=282.1> 

  
dissout dans l'éther le produit huileux résultant (4,12 g) de couleur jaune pâle. L'addition à cette solution d'un mélange d'acide chlorhydrique et d'éthanol, par refroidissement, donne des cristaux qu'on filtre et qu'on lave à l'éther. On obtient ainsi 4,14

  
 <EMI ID=283.1> 

  
pionate d'éthyle, P.F. 136-138[deg.]C. On dissout les cristaux dans 2D ml d'isopropanol et on traite la solution avec du charbon activé. L'addition de 50 ml d'éther à cette solution, donne 2,9 g

  
 <EMI ID=284.1> 

  
(G) (a) A 50 ml d'éthanol absolu, on ajoute 0,58 g de sodium et,ensuite, on introduit dans cette solution à température ambiante et sous agitation 4,2 g de 4-/&-(p-tolyl)formimidoyl7phénol et ensuite 7,84 g de 2-bromo-2-méthylpropionate d'éthyle. On porte à reflux et sous agitation pendant 5 heures sur bain d'huile, on distille ensuite l'éthanol du mélange réactionnel et on dissout le résidu dans l'éther. On lave la solution avec une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium et ensuite à l'eau. On sèche, on distille l'éther, on concentre le résidu sous pres-

  
 <EMI ID=285.1> 

  
1)  <EMI ID=286.1> 
(b) Dans-36 ml de méthanol, on dissout 3,6 g du produit obtenu au paragraphe (a) ci-dessus, puis pendant 40 minutes, on <EMI ID=287.1> 

  
froidissement et agitation, 0,42 g de borohydrure de sodium et on poursuit l'agitation à la même température pendant 1 heure.

  
 <EMI ID=288.1> 

  
sout le résidu dans l'éther, on lave la solution à l'eau et on sèche. Après séchage, on distille l'éther, on dissout le résidu huileux résultant (3,4 g) dans 30 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte un mélange d'acide chlorhydrique et d'éthanol à la solution sous refroidissement. On filtre les cristaux obtenus, on lave avec de l'éther et on obtient ainsi 2,6 g de chlorhydrate

  
 <EMI ID=289.1> 

  
ge d'éthanol et d'éther isopropylique donne 1,7 g de cristaux, P.F. 133-13500.

  
H (a) A 60 ml d'éthanol absolu, on ajoute 0,58 g de sodium et)ensuite, on introduit dans cette solution à température

  
 <EMI ID=290.1> 

  
thyle. On porte le mélange à reflux et sous agitation pendant 5 heures. On distille l'éthanol du mélange réactionnel, on dissout le résidu dans l'éther, on lave la solution avec une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium jusqu'à disparition de la couleur dans la couche aqueuse, puis on lave à l'eau et on sèche. Après séchage, on distille le solvant et on obtient 4,1 g de 2-

  
 <EMI ID=291.1> 

  
d'éthyle.

  
Spectre d'absorption I.R. (film liquide) 

  
 <EMI ID=292.1> 
(b) Dans 40 ml de méthanol, on dissout 4,0 g du produit obtenu au paragraphe (a) ci-dessus et,pendant une heure, on ajou- <EMI ID=293.1> 

  
C sous refroidissement et agitation, puis/poursuit l'agitation

  
à la même température pendant 1 heure. Une fois la réaction terminée, on distille le méthanol, on dissout le résidu dans l'éther

  
 <EMI ID=294.1> 

  
fl  <EMI ID=295.1> 

  
bronopropionate d'éthyle en utilisant la technique de l'exemple

  
3 (0)(a). Par refroidissement à la glace et sous agitation, on ajoute la solution éthanolique goutte à goutte à une solution préparée par addition de 3,79 g de borohydrure de sodium à 150 ml d'éthanol. On agite à température ambiante pendant 1 heure, puis on verse le mélange réactionnel dans 1,5 litre d'eau, on extrait à l'éther, on lave l'extrait à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, puis on distille le solvant et oh purifie le résidu huileux obtenu (32,50 g) par chromatographie sur colonne sur gel de silice, en utilisant du benzène com-

  
 <EMI ID=296.1> 

  
Spectre d'absorption I.R. (film liquide)

  
 <EMI ID=297.1> 

  
 <EMI ID=298.1> 

  

 <EMI ID=299.1> 


  
(J) Dans 600 ml de méthanol, on dissout 20 g de 2-(4-

  
 <EMI ID=300.1> 

  
 <EMI ID=301.1> 

  
heures, puis on ajoute 3,2 g de borohydrure de sodium à tempé-

  
 <EMI ID=302.1> 

  
On agite pendant 90 minutes, on concentre le mélange réactionnel et on ajoute de l'eau au résidu. On extrait le résidu dilué à

  
n%  <EMI ID=303.1> 

  
sous forme d'un produit huileux.

  
Spectre d'absorption I.R. (film liquide)

  
 <EMI ID=304.1> 
 <EMI ID=305.1> 
(b) On ajoute 1,9 g de borohydrure de sodium &#65533; 75 ml d'éthanol sous agitation, puis à cette solution on ajoute goutte à <EMI ID=306.1> 

  
 <EMI ID=307.1> 

  
25 ml d'éthanol. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures, puis on verse le mélange réactionnel dans 0,75 litre d'eau et on extrait à l'éther. On lave l'extrait à l'eau,

  
 <EMI ID=308.1> 

  
distillation et on obtient ainsi 16,25 g d'huile résiduelle jaune pâle qu'on purifie par chromatographie sur colonne avec du gel do silice en utilisant du benzène comme éluant. On obtient

  
 <EMI ID=309.1>  i, n 

  

 <EMI ID=310.1> 


  
(L) On obtient les composés suivants par-des procédés

  
 <EMI ID=311.1> 

  
 <EMI ID=312.1> 

  
EXEMPLE 4 (Procédé D)
(A) On met en suspension 11,7 g de 4-(4-chloranilinométhyl)phénol et 16,8 g d'hydroxyde de potassium en poudre dans 176 ml d'acétone. On ajoute à cette suspension, goutte à goutte, une so-- <EMI ID=313.1> 

  
 <EMI ID=314.1> 

  
On filtre le mélange réactionnel et on lave à l'acétone, on combine le filtrat et la liqueur de lavage et on élimine l'acétone  <EMI ID=315.1> 

  
ni d'éther diisopropylique. A la suspension aqueuse, on ajoute
150 ml d'acétate d'éthyle et on ajuste le mélange à pH 4 avec de

  
 <EMI ID=316.1> 

  
thyle pendant qu'on extrait la couché aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On combine l'extrait avec la solution précédemment . séparée d'acétate d'éthyle, on lave le mélange avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. A 15,6 g du résidu obtenu, on ajoute 130 ml d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, on chauffe à une

  
 <EMI ID=317.1> 

  
dir la solution obtenue et ensuite, on lave à trois reprises 50 ml d'acétate d'éthyle. On verse sur la solution aqueuse 100 ml d'acétate d'éthyle, on ajuste le mélange à pH 4 et on sépare la couche d'acétate d'éthyle. On extrait la couche aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle, on combine l'extrait et la couche séparée d'acétate d'éthyle et on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ob-

  
 <EMI ID=318.1> 

  
méthylpropionique, P.F. 160-162[deg.]C.

  
(B) Dans 10 ml d'acétone, on met en suspension 1 g de 4-
(4-chloranilinométhyl)phénol et 1,44 g d'hydroxyde de potassium en poudre, puis on ajoute goutte à goutte 0,54 ml de chloroforme <EMI ID=319.1> 

  
heures, on distille l'acétone du mélange de réaction, on ajoute

  
 <EMI ID=320.1> 

  
ther, on ajuste le pH à 4 avec du H01 à 10 % et on extrait à l'acétate d'éthyle. On soumet l'extrait à une extraction en reloue avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis

  
 <EMI ID=321.1> 

  
fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait obtenu à l'eau, on sèche et on distille sous pression réduite pour éliminer le solvant. On recristallise le résidu dans l'éthanol et on obtient

  
 <EMI ID=322.1> 

  
nique, P.F. 161-162[deg.]0.

  
 <EMI ID=323.1>  nilinométhyl)phénol et on ajoute sous agitation 4,8 g d'hydroxyde  <EMI ID=324.1>  on chasse le dioxanne par distillation sous pression réduite et on ajoute de l'eau au résidu obtenu. On lave la solution aqueuse

  
 <EMI ID=325.1> 

  
trait ainsi obtenu avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate

  
 <EMI ID=326.1> 

  
puis on chasse le solvant par distillation sous pression réduite.

  
 <EMI ID=327.1> 

  
 <EMI ID=328.1> 

  
(D) A température ambiante, on ajoute 18,6 g de tribromométhane, goutte à goutte, à une solution de 10 g de 4-(4-chlora- <EMI ID=329.1> 

  
xyde de potassium en poudre dans 100 ml de dioxanne. On porte le mélange à reflux pendant 5 heures, puis on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu, on lave la solution à l'éther puis on règle le pH à 4 avec du HC1 à 10 % et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on sèche. On distille le solvant de l'extrait séché sous pression réduite et on dissout le résidu dans une solution aqueu-

  
 <EMI ID=330.1> 

  
On lave la solution deux fois à l'acétate d'éthyle, on sépare la couche aqueuse et on ajuste le pH à 4 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, puis on extrait deux fois à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on sèche. Après avoir distillé le solvant de l'extrait sec, on lave le résidu à l'éther diisoprcpylique. On filtre les cristaux ainsi obtenus et on récupère 4,2 g

  
 <EMI ID=331.1> 

  
(E) On prépare les composés suivants par des procédés analogues à ceux décrits dans les exemples 4 (A) à 4 (D).

  
 <EMI ID=332.1>  

  
EXEMPLE 3 (Procédé E) 
(A) On porte à reflux pendant 220 minute 3 un mélange de <EMI ID=333.1> 

  
sion réduite On alcalinise le résidu avec une solution aqueuse diluée de 'bicarbonate de sodium et on extrait la solution résultante trois fois à l'éther. On lave l'extrait une fois à l'eau puis deux fois avec une solution aqueuse diluée -de bicarbonate de sodium, encore deux fois à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. On concentre l'extrait séché'sous pression réduite et on dissout le concentré huileux résultant dans l'éther. On ajou-

  
 <EMI ID=334.1> 

  
taux obtenus. On les lave à l'éther et on recristallise dans l'alcool isopropylique. On obtient alors 4,8 g de chlorhydrate de

  
 <EMI ID=335.1> 

  
 <EMI ID=336.1> 

  
 <EMI ID=337.1> 
(B) Dans 100 ml d'éthanol, on dissout 5,6 g d'acide 2-/4-
(4-chloranilinométhyl)phénoxy/-2-méthylbutyrique et on ajoute 5,6 g d'acide sulfurique concentré à la solution. Le mélange est porté à reflux pendant 6 heures. Après distillation de l'éthanol du mélange réactionnel sous pression réduite, on ajoute de l'éther diisopropylique au résidu, puis on ajoute 20 ml d'eau et 22 ml <EMI ID=338.1> 

  
froidissant à la glace. On sépare la couche d'éther diisopropyli-

  
 <EMI ID=339.1> 

  
lique, on combine l'extrait avec la solution déjà séparée d'éther diisopropylique et on lave la solution avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on distille le solvant sous pression réduite. On soumet le résidu huileux à une chromatographie sur colonne avec du gel de silice, en utilisant du benzène comme éluant. Par concentration de l'éluat sous pression ré-

  
 <EMI ID=340.1> 

  
 <EMI ID=341.1> 

  
On filtre les cristaux précipités et on obtient ainsi 2 g de chlo-

  
 <EMI ID=342.1>   <EMI ID=343.1> 

  
(5) Chlorhydrate de 2-(4-isobutylaminométhylphénoxy)-2-méthyl-

  
propionate d'éthyle, PF 118 à 119[deg.]C

  
(6) Chlorhydrate de 2-(4-benzylaminométhylphénoxy)-2-méthylpropio-

  
 <EMI ID=344.1> 

  
méthylpropionate d'éthyle, huile 

  
Spectre d'absorption I.R. (film liquide)

  
 <EMI ID=345.1> 

  
(10) Chlorhydrate de 2-(4-éthylaminométhylphénoxy)-2-méthylpro-

  
pionate d'éthyle, PF 117 à 118[deg.]C.

  
 <EMI ID=346.1> 

  
le. Spectre d'absorption I.R. (film liquide)

  
 <EMI ID=347.1> 

  
 <EMI ID=348.1> 

  
thyle, huile incolore

  
Spectre d'absorption I.R. (film liquide)

  
 <EMI ID=349.1>   <EMI ID=350.1>  thylè , 130 ml d'éthanol à 95 % et 52 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium. Après concentration du mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans

  
 <EMI ID=351.1> 

  
aqueuse, on ajoute 55 ml d'acide chlorhydrique normal sous refroidissement et on extrait les cristaux deux fois à l'éther'. On lave l'extrait deux fois à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium,

  
 <EMI ID=352.1>  d'hydroxyde de potassium. On agite à température ambiante pendant 5 heures. Après concentration du mélange de réaction, on ajoute de l'eau au résidu et on lave la solution résultante à l'éther. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique, on extrait à l'éther, on lave l'extrait à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, on distille le solvant. Par recristallisa-

  
 <EMI ID=353.1>  chlorophényl)-N-méthylaminométhyl)phénox27-2-méthylpropionate d'éthyle, On ajoute ensuite 15 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on agite à température ambiante pendant 4 heures. Après distillation de l'éthanol du mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans l'eau, on règle

  
 <EMI ID=354.1> 

  
 <EMI ID=355.1>  d'éthyle et on ajoute à la solution 25 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium. On porte ce mélange à reflux pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite, on dissout le

  
 <EMI ID=356.1> 

  
on filtre les cristaux obtenus et on sèche. On obtient ainsi 1,9  <EMI ID=357.1> 
(E) On prépare les composés suivants par des procédés ana- <EMI ID=358.1> 

  
 <EMI ID=359.1> 

  
EXEMPLE 7 (Procédé G) 
(A) On ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,0 g de <EMI ID=360.1> 

  
ml d'éther à une suspension de 324 mg d'un hydrure double de lithium et d'aluminium dans 20 ml d'éther anhydre pendant 10 minu-

  
 <EMI ID=361.1> 

  
nutes à température ambiante et on refroidit au-dessous de 10[deg.]C, puis on ajoute, goutte à goutte, 25 ml d'une solution aqueuse à

  
 <EMI ID=362.1> 

  
res insolubles et on sépare la couche éthérée. On extrait la couche aqueuse à l'éther et on combine les deux couches éthérées. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on distille le solvant. On recueille le résidu par filtration, on lave avec un mélange de n-hexane et d'éthsr

  
 <EMI ID=363.1> 

  
 <EMI ID=364.1> 
(B) On ajoute goutte à goutte une solution de 5 g de 2- <EMI ID=365.1> 

  
dans 50 ml d'éther à une suspension de 775 mg d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 50 ml d'éther anhydre à une tempé-

  
 <EMI ID=366.1> 

  
tion du mélange pendant 2 heures à la même température. A ce mélange, on ajoute, goutte à goutte, 60 ml d'une solution aqueuse

  
 <EMI ID=367.1> 

  
filtre les matières insolubles et on sépare la couche éthérée. On extrait la couche aqueuse à l'éther et on combine les deux couches éthérées, on lave la solution combinée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche. On distille le solvant et on lave le résidu avec de l'éther diisopropylique,  <EMI ID=368.1> 

  

 <EMI ID=369.1> 


  
EXEMPLE 8 (Procédé H)

  
 <EMI ID=370.1> 

  
un mélange de 1,25 g d'une solution éthanolique à 40 % d'éthyl-

  
 <EMI ID=371.1> 

  
thanol absolu, puis on ajoute, goutte à goutte, à la solution résultante en 30 minutes environ une solution de 6,68 g de 2-(4-

  
 <EMI ID=372.1> 

  
nol absolu. On agite lo mélange à température ambiante pendant 2

  
 <EMI ID=373.1> 

  
d'éthylamine. On agite pendant 1 heure, on élimine les substances insolubles par filtration et on concentre le filtrat. On dissout le résidu huileux dans de l'éther, on lave la solution éthérée avec de l'eau, on sèche, on distille pour chasser l'éther. On dissout l'huile résiduelle (5,4 g) dans 30 ml d'éther et on ajoute

  
à cette solution un mélange d'acide chlorhydrique et d'éthanol. Après distillation du solvant, on ajoute un peu d'éther au résidu huileux qu'on solidifie par trituration sous refroidissement. On lave la matière solide à l'éther et on la filtre. On obtient ain-

  
 <EMI ID=374.1> 

  
ce produit dans un mélange d'éthanol et d'éther donne 2,0 g de produit pur, P.F. 164-165[deg.]0. D'autre part, on distille l'éther du filtrat précédemment préparé pour obtenir un produit huileux qu'on solidifie dans un mélange d'éther isopropylique et d'éther et par filtration on obtient 2,5 g du composé recherché, P.?.
153-157[deg.]C. On recristallise les cristaux dans un mélange d'éthanol et d'éther et on obtient 1,9 g de cristaux qu'on recristallise une seconds fois "on récupère alors 1,5 g du composé recherché, P. F. 161-163[deg.]0. 

  
 <EMI ID=375.1> 

  
mélange réactionnel sous pression réduite et on ajoute de l'éthanol au résidu. Après filtration des substances insolubles de la

  
 <EMI ID=376.1> 

  
résidu huileux résultant dans l'éther, on lave à l'eau et on sèche.. On distille l'éther de la solution séchée et on obtient 2,8 g d'un résidu huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne, avec gel de silice, en utilisant du chloroforme comme élu-

  
 <EMI ID=377.1> 
 <EMI ID=378.1> 
 <EMI ID=379.1>  de potassium et 90 ml de diméthylformamide, puis on agite le mélange résultant à 60[deg.]C pendant 3 heures. On verse le mélange dans
300 ml d'eau glacée, on extrait trois fois avec 100 ml d'acétate

  
 <EMI ID=380.1> 

  
trait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche, on distille le solvant de l'extrait séché et on purifie

  
 <EMI ID=381.1> 

  
gel de silice, en utilisant du chloroforme comme éluant. Cn ob-

  
 <EMI ID=382.1>   <EMI ID=383.1> 

  
 <EMI ID=384.1> 

  
50 % et 10 ml de diméthylformamide. On verse le mélange réaction-

  
 <EMI ID=385.1> 

  
 <EMI ID=386.1> 

  
On lave l'extrait à l'eau, on sèche et on concentre. On pulvérise le résidu avec un mélange d'éther diisopropylique et de n-hexane, on recueille les cristaux par filtration et on obtient 250 mg de 3,3-diméthyl-7-(4-chloranilinométhyl)-1,4-benzodioxan-2- one,

  
 <EMI ID=387.1> 

  
même composé. 

  
 <EMI ID=388.1> 

  
 <EMI ID=389.1> 

  
 <EMI ID=390.1> 

  

 <EMI ID=391.1> 


  
A une solution de 158,7 mg de 3,3-diméthyl-7-(4-chlorani-

  
 <EMI ID=392.1> 

  
ajoute 5 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange pour obtenir une solution limpide. On concentre la solution et on recueille par filtraticn les cris- <EMI ID=393.1>  

  
 <EMI ID=394.1> 

  
substitues, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule :

  

 <EMI ID=395.1> 


  
 <EMI ID=396.1> 

  

 <EMI ID=397.1> 


  
 <EMI ID=398.1> 

  
gène ou un radical alkyle inférieur, R5 est un groupe carboxy, carboxy estérifié ou hydroxyméthyle et A est un radical alkylène inférieur; 

  
 <EMI ID=399.1> 

  
alkyle, aryle ou aralkyle inférieur, un hétérocycle ou un groupe

  
de formule
 <EMI ID=400.1> 
 <EMI ID=401.1>  définis ci-dessus; 

  
 <EMI ID=402.1> 

  
 <EMI ID=403.1> 

  
rieur; les radicaux aryle ou aralkyle inférieurs représentés par

  
 <EMI ID=404.1> 

  
 <EMI ID=405.1> 

  
et R2 sont tous les deux des radicaux alkyle inférieurs, ils peu-

  
 <EMI ID=406.1> 

  
bles de ces éthers.



  Substituted alkyl and substituted phenyl ethers and their

  
preparation processes.

  
 <EMI ID = 1.1>

  
their preparation processes *

  
 <EMI ID = 2.1>

  
 <EMI ID = 3.1>

  

 <EMI ID = 4.1>


  
where 11, -is a lower alkyl, cycloalkyl, aryl, lower aralkyl or a heterocyclic group or a group of

  
formula
 <EMI ID = 5.1>
 <EMI ID = 6.1>

  
 <EMI ID = 7.1>

  
 <EMI ID = 8.1>

  
 <EMI ID = 9.1>

  
lower, cycloalkyl, aryl, lower aralkyl or a group

  
heterocyclic of formula:

  

 <EMI ID = 10.1>


  
 <EMI ID = 11.1>

  
 <EMI ID = 12.1>

  
 <EMI ID = 13.1>

  
droxy or lower alkoxy; the aryl or lower aralkyl radical

  
 <EMI ID = 14.1>

  
corn.

  
In the present invention, by "lower" is meant groups derived from alkanes such as alkyl or alkylene having from 1

  
with 6 carbon atoms (unless otherwise indicated).

  
Among the suitable lower alkyl radicals having from 1 to 6 carbon atoms, there may be mentioned the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc. radicals, and preferably those having from 1 with 4 carbon atoms.

  
Among the suitable cycloalkyl radicals, mention may be made of those having from 3 to 7 carbon atoms, for example cyclopropyl, <EMI ID = 15.1> preferably those having 4 6. carbon atoms.

  
Among the appropriate aryl radicals, mention may be made of those

  
 <EMI ID = 16.1>

  
 <EMI ID = 17.1>

  
which have 6 to 8 carbon atoms *

  
Among the lower aralkyl radicals, mention may be made of those which have 7 to 10 carbon atoms, for example benzyl, phenethyl, tolylmethyl, xylylmethyl, mesitylmethyl, cumenylmethyl, etc., and preferably those which have 7 to 8 carbon atoms. .

  
The aforementioned aryl or lower aralkyl radicals may be optionally substituted with halogen (for example chlorine, bromine, fluorine or iodine), hydroxy or lower alkoxy groups, these substituents possibly being identical or different in all cases where they are two in number. or more.

  
As suitable examples of lower alkoxy, there may be mentioned radicals having from 1 to 6 carbon atoms, for example the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. , and preferably those having 1 to 4 carbon atoms and, more preferably, 1 to 2 carbon atoms.

  
The heterocyclic group is mono- or polycyclic and contains at least one heteroatom selected from the atoms of oxygen, sulfur, nitrogen, etc. As examples of heterocyclic groups, mention may be made of a 3 to 8-membered heteromonocycle containing a sulfur atom (for example thienyl, etc.), a condensed heterocycle containing a sulfur atom (for example benzothienyl, etc.), a heteromonocycle from 3 to 8 elements containing

  
an oxygen atom (eg furyl, pyranyl, etc.), a condensed heterocycle containing an oxygen atom (eg isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, etc.) a 3 to 8 membered heteromonocycle containing 1 to 4 atoms of nitrogen (e.g. 2H-pyrrolyl, 3H-pyrrolyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, diazolyl, triazolyl, tetrazolyl, etc.), a condensed heterocycle having 1 to 3 nitrogen atoms , indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolylq benzotriazolyl, benzimidazolylo, etc.) a 3 to 8 membered heteromonocycle containing an oxygen atom and 1 to 3 nitrogen atoms (for example oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, etc.); a condensed heterocycle containing <EMI ID = 18.1> elements containing one sulfur atom and 1 to 3 nitrogen atoms (by

  
 <EMI ID = 19.1>

  
condensed ring containing 1 sulfur atom and 1 or 2 atoms

  
 <EMI ID = 20.1>

  
and similar *

  
Suitable examples of esterified carboxy groups include, in particular, lower alkoxy carbonyl groups from 2 to? carbon atoms, per. example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, etc., and preferably those having from 2 to 4 carbon atoms; cycloalkoxycarbonyl groups, from 6 to 8 carbon atoms, for example cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cycloheptyloxycarbonyl, etc; lower alkenyloxy carbonyl groups of 3 to 6 carbon atoms, for example vinyloxycarbonyl, 1-propenyloxycarbonyl, <EMI ID = 21.1>

  
dimethyl-2-propynyloxycarbonyl etc; aryloxycarbonyl groups of 7 to 11 carbon atoms such as phenoxycarbonyl, tolyloxycarbonyl, xylyloxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl, etc; lower aralkoxy carbonyl groups of 8 to 10 carbon atoms such as benzyloxycarbonyl, phenetyloxycarbonyl, tolylmethoxycarbonyl, xylylmethoxycarbonyl etc; lower alkoxy-lower alkoxy carbonyl groups containing from 3 to 5 carbon atoms such as methoxymethoxycarbonyl, ethoxymethoxycarbonyl, ethoxyethoxycarbonyl etc; (lower) alkyl thioalkoxy (lower) carbonyl groups of 3 to 5 carbon atoms such as methylthiomethoxycarbonyl, methylthioethoxycarbonyl, ethylthioethoxycarbonyl, etc;

   dialkyl (lower) aminoalkoxy groups
(lower) carbonyl of 4 to 7 carbon atoms such as dimethylaminomethoxycarbonyl, dimethylaminoethoxycarbonyl, diethylaminoethoxycarbonyl, etc; aryloxy-alkoxy (lower) carbonyl groups of 8 to 9 carbon atoms such as phenoxymethoxycarbonyl, phenoxyethoxycarbonyl, etc; arylthio (lower) alkoxy carbonyl groups of 8 to 9 carbon atoms such as phenylthiomethoxycarbonyl, phenylthioethoxycarbonyl, etc; aroyl-alkoxy (lower s) carbonyl groups of 9 to 10 atoms of <EMI ID = 22.1>

  
Examples of lower alkylene radicals that may be mentioned are those containing from 1 to 4 carbon atoms, for example m- <EMI ID = 23.1> methyl-trimethylene, etc., and preferably those having 1 or 2 carbon atoms.

  
 <EMI ID = 24.1>

  
two of the lower alkyl radicals, they can be linked together to give a ring having a nitrogen atom, for example pyrrolidinyl, piperidino, homopiperidino, etc.

  
As suitable examples of pharmaceutically acceptable salts, there may be mentioned the salts, either with a mineral acid (hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, etc.), with an organic acid (acetic, maleic, fumaric, tartaric, benzenesulfonic, toluenesulfonic, etc.) and the like, either with a mineral base, such as the salts of alkali metals (sodium, potassium, etc.), of alkaline earth metals (for example calcium, magnesium, etc.), with an organic base (for

  
 <EMI ID = 25.1>

  
etc) or the like.

  
The compounds of formula (I) of the present invention can be prepared by various methods as indicated below:

  
(1) Method A:

  

 <EMI ID = 26.1>
 

  

 <EMI ID = 27.1>
 

  

 <EMI ID = 28.1>


  
 <EMI ID = 29.1>

  
 <EMI ID = 30.1>

  
cycloalkyl, aryl, aralkyl, lower, a heterocycle or a

  
formula group

  

 <EMI ID = 31.1>


  
or A is as defined above;

  
 <EMI ID = 32.1>

  
 <EMI ID = 33.1>

  
formula

  

 <EMI ID = 34.1>


  
where A is as defined above, the radi-

  
 <EMI ID = 35.1>

  
 <EMI ID = 36.1>

  
 <EMI ID = 37.1>

  
two of the lower alkyl radicals, they can be linked together;

  
 <EMI ID = 38.1>

  
 <EMI ID = 39.1> lower, a heterocyclic group or a group of the formula

  

 <EMI ID = 40.1>


  
 <EMI ID = 41.1>

  
 <EMI ID = 42.1>

  
formula group

  

 <EMI ID = 43.1>


  
 <EMI ID = 44.1>

  
 <EMI ID = 45.1>

  
 <EMI ID = 46.1>

  
 <EMI ID = 47.1>

  
two of the lower alkyl radicals, they can be linked together;

  
 <EMI ID = 48.1>

  
 <EMI ID = 49.1>

  
 <EMI ID = 50.1>

  
lower alkyl, aryl or aralkyl or a heterocycle, the radicals

  
 <EMI ID = 51.1>

  
be substituted by halogen atoms, hydroxy groups

  
 <EMI ID = 52.1>

  
lower alkyl radicals, they can be linked together;

  
 <EMI ID = 53.1>

  
saturated;

  
 <EMI ID = 54.1>

  
lower kyl, aryl or lower aralkyl represented

  
 <EMI ID = 55.1>

  
hydroxy or lower alkoxy radicals;

  
 <EMI ID = 56.1>

  
lower kyle;

  
 <EMI ID = 57.1>

  
lower alkyl, aryl or aralkyl, the aryl or aralkyl group

  
 <EMI ID = 58.1>

  
halogen atoms or lower alkoxy radicals and, when

  
 <EMI ID = 59.1>

  
they can be linked together;

  
X is a halogen atom;

  
fi} <EMI ID = 60.1>

  

 <EMI ID = 61.1>


  
 <EMI ID = 62.1>

  
 <EMI ID = 63.1>

  

 <EMI ID = 64.1>


  
 <EMI ID = 65.1>

  
 <EMI ID = 66.1>

  
which may be substituted by halogen atoms, groups

  
 <EMI ID = 67.1>

  
two of the lower alkyl radicals, they can be linked together;

  
 <EMI ID = 68.1>

  
lower kyl or a group of the formula

  

 <EMI ID = 69.1>


  
 <EMI ID = 70.1>

  
is a lower alkyl radical ;.

  
 <EMI ID = 71.1>

  
lower alkyl, aryl or aralkyl or a group of the formula

  

 <EMI ID = 72.1>


  
 <EMI ID = 73.1>

  
top, the ^ aryl or lower aralkyl radicals representing

  
 <EMI ID = 74.1>

  
both lower alkyl radicals, they can be linked together;

  
 <EMI ID = 75.1>

  
lower alkyl, aryl or aralkyl, the aryl or aralkyl group

  
 <EMI ID = 76.1>

  
halogen, hydroxy or lower alkoxy groups and, when

  
 <EMI ID = 77.1>

  
can be linked together;

  
 <EMI ID = 78.1>

  
 <EMI ID = 79.1>

  
lower kyl, a heterocyclic group or a group of the formula
 <EMI ID = 80.1>
 <EMI ID = 81.1>

  
 <EMI ID = 82.1>

  

 <EMI ID = 83.1>


  
 <EMI ID = 84.1>

  
 <EMI ID = 85.1>

  
which may be substituted by halogen atoms, radicals

  
 <EMI ID = 86.1>

  
two of the lower alkyl radicals, they can be linked together;

  
 <EMI ID = 87.1>

  
lower kyl, a heterocyclic group or a group of the formula

  

 <EMI ID = 88.1>


  
 <EMI ID = 89.1>

  
 <EMI ID = 90.1>

  
alkyl, aryl, lower aralkyl, a heterocyclic group or a

  
 <EMI ID = 91.1>

  

 <EMI ID = 92.1>


  
 <EMI ID = 93.1>

  
 <EMI ID = 94.1>

  
which may be substituted by halogen atoms, groups

  
 <EMI ID = 95.1>

  
both of the lower alkyl radicals, they can be linked) together;

  
 <EMI ID = 96.1>

  
lower or a group of formula

  

 <EMI ID = 97.1>


  
 <EMI ID = 98.1>

  
 <EMI ID = 99.1>

  
be substituted by halogen atoms or lower alkoxy radicals;

  
 <EMI ID = 100.1>

  
 <EMI ID = 101.1>

  
 <EMI ID = 102.1>

  
 <EMI ID = 103.1>

  
ses II or one of their salts with one of compounds III or one of their salts:

  
Suitable salts with respect to compounds II can be alkali metal salts (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metal salts (eg calcium, magnesium, etc.), salts of 'mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic, sulfuric, etc.), salts of organic acids (acetic, maleic, fumaric, tartaric, benzene-

  
 <EMI ID = 104.1>

  
The appropriate salts with regard to the compounds III can be the salts of alkali metals or of alkaline earth metals mentioned above, or else salts of organic bases, for example trimethylamine, triethylamine, N, Ndimethylaniline, pyridine, picoline, N, N-dibenzylethylenediamine, etc., or analogous salts.

  
The suitable acidic residue represented by Y can be a halogen (chlorine, bromine, fluorine or iodine), an alkanesulfonyloxy group (e.g. mesyloxy, ethanesulfonyloxy, etc.), an arenesulfonyloxy- group (e.g. benzenesulfonyloxy, tosyloxy, 4bromobenzenesulfonyloxy, 4-chlorobenzenesulfonyloxy, 4-chlorobenzenes , etc) or similar.

  
This reaction is most often carried out in a solvent such as water, ethanol, acetone, methyl isobutyl ketone,

  
 <EMI ID = 105.1>

  
there is no adverse effect on the reaction.

  
Preferably, the reaction is carried out in the presence of a base, in particular an inorganic base such as an alkali metal hydroxide, (sodium; potassium, etc.), an alkaline earth metal hydroxide (calcium, magnesium , etc), an alkali metal carbonate (sodium, potassium, etc), a carbonate <EMI ID = 106.1>

  
alkali metal bicarbonate (sodium, potassium, etc.), an alkali metal hydride (sodium, potassium, etc.), or the like; or an organic base, for example an alkali metal alcoholate (sodium ethoxide, sodium metbylate, etc.)

  
 <EMI ID = 107.1>

  
quinoline, etc. These bases can be used singly or in combination and a liquid base can also act as a solvent.

  
The reaction temperature is not limited to a particular range. It is possible to operate at room temperature or under heating.

  
(2) Process B: This process consists in reacting one of the compounds

  
IV with one of the compounds V or salts of these compounds.

  
The salts of the compounds V which are suitable are the same as those which have been described with regard to the compounds III.

  
The reaction is most often carried out in a solvent such as water, ethanol, acetone, ether, dimethylformamide or any other solvent which does not have an adverse effect on the reaction.

  
Preferably, the operation is carried out in the presence of a base which can be an inorganic base such as an alkali metal hydride, hydroxide, carbonate or bicarbonate (for example sodium or potassium) or an organic base ( for example a trialkylamine such as trimethylamine, triethylamine, etc.) or

  
analogous compounds. Compound IV can serve as both a base and a solvent when said base is liquid.

  
The reaction temperature is not limited to a particular temperature range. The operation is preferably carried out under cooling or at room temperature.

  
The starting compounds V according to the invention are new compounds which can be prepared by reacting one of the compounds of formula
 <EMI ID = 108.1>
  <EMI ID = 109.1>

  
 <EMI ID = 110.1>

  
posed with a reagent which can transform Z into an acid residue.

  
(3) Method 0: This method consists in reducing one of the compounds VI

  
or one of their salts

  
 <EMI ID = 111.1>

  
 <EMI ID = 112.1>

  
As suitable examples of a equivalent residue of a saturated aliphatic hydrocarbon group represented by A ', there may be mentioned
-a- lower alkylidyne (eg methylidyne, ethylidyne, etc &#65533; or lower alkanylylidene (eg 1-ethanyl-2- <EMI ID = 113.1>

  
propanyl-3-ylidene, etc.) or the like.

  
As suitable examples of reduction according to the invention, mention may be made of reduction using reducing agents such as an alkali metal borohydride (of lithium, sodium, potassium, etc.), a double-d hydride. 'aluminum and alkali metal (e.g. lithium aluminum hydride, etc.), a hydru-

  
 <EMI ID = 114.1>

  
etc), catalytic reduction or an equivalent process.

  
As suitable catalysts for catalytic reduction, mention may be made of platinum catalysts (platinum wires, platinum plates, spongy platinum, platinum black, platinum oxide, platinum colloid, etc.), palladium catalysts
(sponge palladium, palladium black, palladium oxide, palladium on barium sulphate, palladium on barium carbonate, palladium on charcoal, palladium on silica gel, palladium colloid, etc.), catalysts for group metals

  
platinum, (eg rhodium on asbestos ,. iridium, rhodium colloid, ruthenium oxide, iridium colloid, etc.), nickel catalysts (eg reduced nickel, l 'nickel oxide, Raney nickel, Urushibara nickel, the nickel catalyst obtained by decomposing nickel formate, nickel borate, etc.), cobalt catalysts (for example reduced cobalt, Raney cobalt, Urushibara cobalt, etc), iron catalysts (e.g. reduced iron, Raney iron, etc), copper catalysts (e.g. reduced copper, Raney copper, Ullmann copper, etc) catalysts zinc and the like.

  
 <EMI ID = 115.1>

  
which does not adversely affect the reaction and when, for example, catalytic reduction is used, it is preferable to operate in a solvent such as methanol, ethanol or

  
 <EMI ID = 116.1>

  
 <EMI ID = 117.1>

  
tervalle particular but the operation is preferably carried out under cooling or at room temperature.

  
The starting compounds VI used in the reaction are <EMI ID = 118.1>
(a) one of the compounds of formula is reacted:

  

 <EMI ID = 119.1>


  
 <EMI ID = 120.1>

  
compounds of formula:

  

 <EMI ID = 121.1>


  
 <EMI ID = 122.1>

  
salts; or
(b) one of the compounds of formula is reacted:

  

 <EMI ID = 123.1>


  
 <EMI ID = 124.1>

  
of their salts with one of the compounds of formula:

  
 <EMI ID = 125.1>

  
where 'here is as defined above.

  
In the present reaction, when an alkali metal aluminum double hydride is used as the reducing agent, the carboxy group or the esterified carboxy group represented by

  
 <EMI ID = 126.1>

  
action and this conversion is also part of the reaction envisaged by the applicant.

  
 <EMI ID = 127.1>

  
presence of a strong base or (b) reacting one of compounds IIa or one of their salts with one of compounds VIII and one of compounds IX in the presence of a strong base.

  
 <EMI ID = 128.1> iodine: - - -. -

  
Suitable salts of compounds IIa can be alkali metal salts, for example sodium, potassium, etc., or
-salts of acids (for example hydrochloride, hydrobromide, etc.) or analogous salts.

  
The reaction in the D-a process involves reacting a

  
 <EMI ID = 129.1>

  
presence of a strong base.

  
Reaction D-a is carried out in the presence of a strong base, for example an alkali metal hydroxide (sodium, potassium, etc.), an alkali metal alcoholate, for example sodium,
(especially sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.) or potassium (eg potassium methoxide, potassium ethoxide, etc.) or the like.

  
The reaction is usually carried out in a solvent such as water, methanol, ethanol, acetone, dioxane, ether, benzene or any other solvent which does not adversely affect the reaction.

  
The reaction temperature is not limited to a particular range; the operation is preferably carried out at room temperature, or with heating, and the product is isolated in a conventional manner.

  
 <EMI ID = 130.1>

  
or one of their salts with one of compounds VIII and one of compounds IX in the presence of a strong base.

  
The strong base can be any of those listed in connection with the D-a process.

  
The reaction is usually carried out in a solvent such as water, methanol, ethanol, dioxane, ether, benzene or any other solvent which has no detrimental effect on the reaction. When the starting compounds IX are liquids, they can also serve as a solvent.

  
The reaction temperature is not limited to any particular range, preferably at room temperature or with heating. The reaction product is isolated in a conventional manner.

I &#65533;

  
 <EMI ID = 131.1>

  
 <EMI ID = 132.1>

  
to treat.

  
 <EMI ID = 133.1>

  
 <EMI ID = 134.1> .. The esterifying agents which are suitable for this reaction can be alcohols of the formula:

  
 <EMI ID = 135.1>

  
 <EMI ID = 136.1>

  

 <EMI ID = 137.1>


  
 <EMI ID = 138.1>

  
electron-withdrawing groups. Among the electron withdrawing groups, mention may be made of earbamoyl, cyano, lower alkoxy carbonyl groups (for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.) or the like.

  
Lower alkyl halides, lower dialkyl sulfates, lower diazo alkanes, lower al-kyl-p-toluenesulfonate, etc., having the lower alkyl group En as lower alkyl moieties.

  
A solvent is used which does not adversely affect the reaction. When the esterifying agent is an XIV alcohol, it is convenient to use it as a solvent as well.

  
 <EMI ID = 139.1>

  
 <EMI ID = 140.1>

  
in the form of a free acid, it is preferable to carry out the reaction in the presence of an acid catalyst such as acid chlo-

  
 <EMI ID = 141.1>

  
strongly acidic ion layer, molecular sieve, etc.

  
The reaction product is isolated in a conventional manner. The

  
 <EMI ID = 142.1>

  
parry by some of the methods of the present application *

  
 <EMI ID = 143.1>

  
by conventional techniques.

  
Suitable groups convertible into carboxy groups include all groups convertible into carboxy groups, for example esters, acid amides, acid anhydrides, nitriles, acid halides, acid azides or groups. obtained by reacting a carboxy group with a silyl compound (eg dimethyldichlorosilane, bis (trimethylsilyl) acetamide, etc.) or non-metallic compounds such as titanium tetrachloride, etc.

  
Among the suitable esters, there may be mentioned aliphatic esters and esters containing an aromatic or heterocyclic ring. Among the aliphatic esters, mention may be made of lower or higher alkyl esters, saturated or unsaturated, branched or with a cyclic ring, such as for example lower or higher aliphatic esters such as lower alkyl esters (for example methyl, ethyl, propyl, etc.

  
 <EMI ID = 144.1>

  
&#65533;

  
 <EMI ID = 145.1>

  
higher containing one atom. nitrogen, sulfur or oxygen,

  
 <EMI ID = 146.1>

  
 <EMI ID = 147.1>

  
lower thioalkyl lower alkyl esters, such as methylthiomethyl, methylthioethyl, ethylthioethyl, methylthiopropyl, etc., lower alkyl dialkylamino esters, for example dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl, di-propylaminomethyl, lower alkyl esters, etc., lower alkyl esters, etc. (eg m &#65533; thylsulfinylmethyls, ethylsulfinylmethyls, etc, lower alkyl lower amidoalkane esters (eg acetoamidomethyl, acetoamidoethyls), etc.

  
Among the suitable esters containing an aromatic nucleus, mention may in particular be made of aryl esters (phenyl, xylyl, tolyl, naphthyl, etc.), lower aralkyl esters (benzyl, phenethyl, trityl, diphenylmethyl, etc.), lower aryloxyalkyl esters (phenoxymethyl , phenoxyethyl, phenoxypropyl, etc.), lower arylthioalkyl esters (phenylthiomethyl, phenylthioethyl, phenylthiopropyl, etc.), aryl esters

  
 <EMI ID = 148.1>

  
sulfinylethyls, etc), lower aroylalkyl esters
(eg benzoylmethyls, tolucylethyls, etc.), etc.

  
The aliphatic esters and esters having an aromatic ring already listed may have from 1 to 5 suitable substituents such as lower alkoxy groups (methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, etc.), lower alkanesulphonyl (mesyl, ethanesulfonyl, etc), phenylazo, halogen,
(chlorine, bromine, fluorine, etc.), cyano, nitro, hydroxy, etc., such as for example lower mono (or di- or tri-) haloalkyl ester groups (chloromethyl, bromethyl, dichloromethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2 , 2,2-tribromethyl, etc),

  
1.1 <EMI ID = 149.1> trophenylic, etc), mono-, di-, tri-, tetra- or penta-halophenylalkyl esters (for example 4-chlorobenzyli-

  
 <EMI ID = 150.1>

  
chlorobenzyls, etc), mono-, di- or tri-nitrophenylalkyl esters lower (for example 2-nitrobenzyl, 4-nitro-

  
 <EMI ID = 151.1>

  
zylic, etc.), lower alkyl lower hydroxy and dialkyl phenyl esters (for example 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzyli-

  
 <EMI ID = 152.1>

  
cs, etc), lower mono-, di- or tri-nitroaroylalkyl esters (eg 4-nitrobenzoymethyl, 2,4-dinitrobenzoylmethyl, etc.), mono-, di- or tri-haloaroylalkyl esters (eg 4 -chloro-benzoylmethyliques,

  
 <EMI ID = 153.1>

  
Mention may also be made, among suitable esters, of those obtained by reacting a carboxy group with a substituted or unsubstituted thioalcohol or with one of the following compounds.

  
 <EMI ID = 154.1>

  
1-hydroxy-2 (1H) -pyridone, dimethylhydroxylamine, diethylhydroxylamine, glycol amide, 8-hydroxyquinoline, oxime, 2- 1-oxide

  
 <EMI ID = 155.1> <EMI ID = 156.1>

  
N-ethyls, etc.), N-phenyl amides or amides of acids with pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, lower 4-alkyl imidazoles (eg 4-methylimidazole, 4ethylimidazole, etc.).

  
Suitable acid anhydrides are, for example, so-called mixed anhydrides with lower alkyl phosphates (eg methyl, ethyl phosphate, etc.), phosphoric acid halides (eg. phosphoric acid chloride or bromide, lower dialkyl phosphites (dimethyl, diethyl phosphite, etc.), sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, lower alkyl carbonates (methyl carbonate, ethyl,

  
 <EMI ID = 157.1>

  
saturated or unsaturated lower haloaliphatic carboxylic acids (chloroacetic acid, trifluoroacetic acid, 3-

  
 <EMI ID = 158.1>

  
substituted lower aliphatic carboxylic acids (eg phenylacetic acid, diphenylacetic acid, phenoxyacetic, furannacetic, thiopheneacetic, etc.), or anhydrides of symmetrical acids, etc.

  
As in the conventional methods of con-

  
 <EMI ID = 159.1>

  
 <EMI ID = 160.1>

  
reduction of hydrolysis or a technique allowing the use of an anhydrous basic catalyst, etc.

  
The hydrolysis is carried out using an acid or a base.

  
 <EMI ID = 161.1>

  
hydric, hydrofluoric, etc.) or organic (formic, trihaloacetic (in particular trichloroacetic or trifluoroacetic) aceti-

HE

  
 <EMI ID = 162.1>

  
a mixture of hydrochloric acid and acetic acid, an acidic ion exchange resin, etc. In acid hydrolysis, when a solvent is used, the reaction is normally carried out in a hydrophilic organic solvent, water or a mixture of water with a hydrophilic organic solvent.

  
Inorganic bases can also be used, for example 'hydroxides of alkali metals or of alkaline-teroral metals (sodium, potassium, magnesium, calcium hydroxide.

  
 <EMI ID = 163.1>

  
alkali metal or alkaline earth metal bicarbonates, etc; or organic bases, for example trialkylamines (trimethylamine, triethylamine, etc.), picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, etc., or else an alkaline ion exchange resin. Basic hydrolysis is normally carried out in water, a hydrophilic solvent, or a mixture of the two.

  
If the group convertible to a carboxy group is an activated ester, an activated amide, an acid anhydride, an acid halide, an acid azide, etc., the hydrolysis reaction can be carried out not only in usual conditions but also under milder conditions such as simple contact with water.

  
If the group convertible into a carboxy group is 2-iodethyl ester, 2,2,2-trichlorethyl ester or benzyl ester, it is preferable to use the reduction, and if the convertible group is the ester ethynyl, 4-hydroxy ester

  
 <EMI ID = 164.1>

  
using a basic catalyst under anhydrous conditions.

  
The reduction is carried out using the combination of a metal (zinc, zinc amalgam, tin, etc.) or a chromium salt of an acid (for example chromium chloride or acetate) and an acid ( hydrochloric, formic, acetic, propionic, etc.) or by catalytic reduction or any other suitable technique. Among the catalysts which are suitable for catalytic reduction, mention may be made of platinum catalysts (platinum wires, spongy platinum, platinum black, platinum oxide, platinum colloid, etc.), palladium catalysts (palladium).

  
 <EMI ID = 165.1>

  
on barium sulphate, on barium carbonate, on charcoal or on silica gel, palladium colloid, etc.), of .., 1 <EMI ID = 166.1> analogues. -

  
The appropriate basic catalysts which are used as

  
 <EMI ID = 167.1>

  
The reaction temperature is not limited to a particular range, and is chosen according to the compounds of

  
 <EMI ID = 168.1> can prepare them by some of the methods mentioned in the description.

  
 <EMI ID = 169.1>

  
This reaction is carried out by reduction using a reducing agent such as an alkali metal hydride and aluminum, for example lithium-aluminum hydride, sodium-aluminum hydride, etc., an alkaline metal hydride. earth and aluminum, for example calcium-aluminum hydride, magnesium-aluminum hydride, etc., or using a combination of an alcohol (methanol, ethanol,

  
 <EMI ID = 170.1>

  
and sodium or the like.

  
The reduction is carried out with an alkali metal aluminum hydride according to the usual technique in a solvent such as ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.

  
The reduction is carried out with alcohol and sodium according to the usual technique.

  
 <EMI ID = 171.1>

  
can be prepared by some of the methods described in this application.

  
(8) Process H: This process consists in reacting one of the compounds

  
X with one of the compounds V or one of their salts.

  
Appropriate salts of compounds V and reaction conditions are the same as in Method B.

  
In the reaction under consideration, it is preferred to use more than

  
2 molar equivalents of compounds V or their salts per equi-

  
 <EMI ID = 172.1>

  
During this reaction, intermediate products of formula can be obtained:

  

 <EMI ID = 173.1>


  
 <EMI ID = 174.1>

  
(9) Process 1: This process consists in reacting one of the compounds II - or one of their salts with a reagent capable of introducing

  
 <EMI ID = 175.1>

  
Salts of compounds II analogous to those

  
 <EMI ID = 176.1>

  
 <EMI ID = 177.1>

  
 <EMI ID = 178.1>

  
R2 in compounds I.

  
The appropriate reagents capable of introducing a substituent on the nitrogen atom and which can be used according to the invention are in particular compounds of formula:

  

 <EMI ID = 179.1>


  
 <EMI ID = 180.1>

  
formula :

  

 <EMI ID = 181.1>


  
 <EMI ID = 182.1>

  
aryl, lower aralkyl, lower dialkyl sulfate, of which the

  
 <EMI ID = 183.1>

  
More precisely, the above reactions can be explained as follows: the compounds II are reacted with the compounds XVI according to a usual technique so as to introduce the substituent

  
 <EMI ID = 184.1>

  
 <EMI ID = 185.1>

  
under reducing conditions according to the current technique of

  
 <EMI ID = 186.1>

  
and thus obtain compounds 1 where 119 is as defined above.

  
 <EMI ID = 187.1>

  
lower according to the current technique to introduce the lower alkyl substitution on the nitrogen atom * and obtain the com-

  
 <EMI ID = 188.1>

  
The compounds II are new compounds which can be prepared by one of the processes indicated above.

  
i <EMI ID = 189.1>

  
vant which does not adversely affect the reaction.

  
The reaction temperature is not limited to a particular range, but is preferably carried out under heating ?. The starting compounds In of the present reaction are new compounds which can be prepared by some of the methods described in the present application.

  
 <EMI ID = 190.1>

  
 <EMI ID = 191.1>

  
carboxy group during the reaction and such conversion is also encompassed within the scope of the present reaction.

  
 <EMI ID = 192.1>

  
contain a fragment of formula:

  

 <EMI ID = 193.1>


  
 <EMI ID = 194.1> during conventional further processing of the reaction mixture

  
 <EMI ID = 195.1>

  

 <EMI ID = 196.1>


  
where R3 and R4 are as defined above and such a conver-

AT

  
-part <EMI ID = 197.1>

  
 <EMI ID = 198.1>

  

 <EMI ID = 199.1>


  
 <EMI ID = 200.1>

  
part of the present invention.

  
The compounds thus obtained can be converted into pharmaceutically acceptable salts according to usual techniques if it is deemed appropriate.

  
Substituted alkyl and substituted phenyl ethers
(I) and their pharmaceutically acceptable salts are effective therapeutic agents for the treatment of hyperlipidemia.

  
 <EMI ID = 201.1>

  
can be administered according to the usual methods, in conventional unit doses or in combination with ordinary pharmaceutical vehicles to induce hypolipidemic activity in humans. They can therefore be used in the form of a pharmaceutical composition containing an organic or inorganic pharmaceutical vehicle allowing administration by the enteral or parenteral route. Oral administration, in the form of tablets, capsules or liquids (eg suspensions, solutions or emulsions) or administration by injection are the two most suitable techniques. When preparing tablets, binding and disintegrating agents commonly used in therapeutic products can be incorporated in unit doses.

   Among the binders, there may be mentioned glucose, lactose, acacia gum, gelatin, mannitol, starch paste, magnesium trisilicate and talc. Among the disintegrating agents, mention may be made of corn starch, keratin, colloidal silica and potato starch. For administration in liquid form, the usual liquid vehicles can be used.

  
Here me

  
 <EMI ID = 202.1>

  
 <EMI ID = 203.1>

  
thanks to the desired effect -by: des. economic considerations. "Without the case of oral administration, envi-

  
 <EMI ID = 204.1>

  
A given therapeutic agent will vary with certain factors such as the age of the patient and the degree of therapeutic effect sought. The term pharmaceutical carrier embraces non-therapeutic substances commonly used for this purpose, including fillers, diluents, binders, lubricants, disintegrating agents and solvents. It is of course possible to administer the new therapeutic compounds in the form of a pure compound, that is to say in the absence of a pharmaceutical vehicle.

  
The following examples illustrate preferred practical embodiments of the present invention, but the scope thereof is by no means limited to these examples.

  
EXAMPLE 1 (Method A)
(A) A mixture of 500 mg of 4- (4-chloranilinomethyl) phenol, 632 mg of 2-bromo-2-methyl- <EMI ID = 205.1> is refluxed for 6 hours.

  
potassium carbonate. Insoluble substances are filtered off from the reaction mixture and the filtrate is washed with water, dried, concentrated, the residue (730 mg) is purified by column chromatography using 22 g of silica gel and

  
 <EMI ID = 206.1>

  
 <EMI ID = 207.1>
(B) To a solution of 256 mg of sodium in 30 ml of ethanol, 2 g of 4- (4-chloranilinomethyl) -phenol are added and then dropwise at room temperature 2.02 g of 2-bromopropionate ethyl. The mixture is refluxed for 5.5 hours. The ethanol is distilled off from the reaction mixture, 20 ml of water are added to the residue and this diluted residue is extracted with ether. The extract was washed twice with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried. After distilling off the solvent from the dried extract, <EMI ID = 208.1>

  

 <EMI ID = 209.1>


  
(0) A mixture of 1.9 g of 4- (4-chloranilinomethyl) -2-methoxyphenol, 2.11 g of ethyl 2-bromo-2-methylpropionate, 1.5 g of ethyl carbonate is refluxed for 24 hours. potassium and 29 ml of methyl isobutyl ketone. 705 mg of ethyl 2-bromo-2-methylpropionate are then added to this mixture and the mixture obtained is refluxed for 3 hours. The insolubles are filtered off and the filtrate washed with water. It is dried and concentrated under reduced pressure. The residual oil is purified by column chromatography using 60 g of silica gel and benzene comne.

  
 <EMI ID = 210.1>
(D) By the same methods as those described above, the following compounds are obtained:

  
 <EMI ID = 211.1>

  
thyl, colorless oil; I.R. absorption spectrum (liquid film

  
 <EMI ID = 212.1>

  
 <EMI ID = 213.1>

  
 <EMI ID = 214.1>

  
ethyl methylpropionate; oil.

  
I.R. absorption spectrum (liquid film) 1730, 1280, 1235,

  
 <EMI ID = 215.1>

  
 <EMI ID = 216.1>

  
EXAMPLE 2 (Method B)
(A) (a) A mixture of <EMI ID = 217.1> <EMI ID = 218.1> layer of carbon tetrachloride is brought to reflux for 4 hours and concentrated. By distillation of the resulting oily product (28 g) under reduced pressure

  
 <EMI ID = 219.1> <EMI ID = 220.1>

  
ethyl propionate in 20 ml of absolute ethanol to the suspension which, while being stirred, is cooled in ice, and then the mixture is stirred for a day while cooling with water. When the reaction is complete, the ethanol is distilled off, water is added to the residue which is extracted three times with benzene. The extract is washed twice with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over maghesium sulfate and the solvent is distilled off. The resulting product (8.87 g) which is a pale yellow oil is subjected to column chromatography with

  
 <EMI ID = 221.1>

  
2% methanol and benzene solution followed by a 5% solution of the same components. The solvent of the eluate is distilled off at 5% methanol and benzene and 3.93 g of an oily product is obtained which is converted into its hydrochloride, using a mixture of hydrochloric acid and ethanol. . 4.14 g of 2- (4-ethylaminomethylphenoxy) -2-methylpropionate hydrochloride is obtained.

  
 <EMI ID = 222.1>

  
(B) To 15 ml of ice-cooled and stirred pyrrolidine, 5.0 g of ethyl 2- (4-bromomethylphenoxy) -2methylpropionate prepared as described in Example 2 is added dropwise.
(A) (a) and the mixture is then stirred at room temperature for 30 minutes. An aqueous solution of sodium bicarbonate and ether is added to perform the extraction, the extract is washed seven to eight times thoroughly with water, and two more extractions are performed with dilute HCl. The dilute HCl extract is washed three times with ether, then basified with an aqueous solution of sodium bicarbonate. The resulting extract is subjected to two further ether extractions, then the extract is washed.

  
 <EMI ID = 223.1>

  
 <EMI ID = 224.1>

(J

  
 <EMI ID = 225.1> nutes. To the solution obtained is added dropwise, still under cooling and stirring, a solution of 10.0 g of ethyl 2- (4bromomethylphenoxy) -2-methylpropionate in 10 ml of di-.

  
 <EMI ID = 226.1>

  
Then 30 ml of methanol, then water, are added to the reaction mixture and the mixture is extracted four times with ether. The extract is washed with water four times, dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off and the resulting oily product (10.84 g) was purified by column chromatography using 100 g of silica gel and a 2% solution of methanol and benzene as the eluent, thereby obtaining 3.92 g of an oily product. In the usual way, the oily product is converted to its hydrochloride using a solution of a-

  
 <EMI ID = 227.1>

  
 <EMI ID = 228.1>

  
rate in 24 ml of ethanol and, by filtration., 1.3 g of a pure product are collected, the m.p. of which is 219-220 [deg.] 0. On the other hand, the solvent is distilled from the filtrate. Recrystallization of the residue from

  
5 ml of ethanol followed by treatment with activated charcoal gives

  
 <EMI ID = 229.1> ethyl in 20 ml of dimethylformamide, with ice cooling and stirring. The mixture is stirred at the same temperature for 2 hours, then water is added and extracted three times with ether. The extract is washed with water and subjected to

  
 <EMI ID = 230.1>

  
/; <EMI ID = 231.1> sodium and extracted three times with ether. The extract is washed twice with water, then dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off. The orange oil thus obtained (10 g) is purified by column chromatography with 100 g of silica gel using first chloroform and then a 3% solution.

  
methanol and chloroform as eluents. We thus obtain 2.3. g of an oily product. After addition of 3 ml of ether and of nhexahe to this oily product, it is pulverized and obtained by

  
 <EMI ID = 232.1>

  
Ethyl methylpropionate, m.p.? 8-79 [deg.] C. We get a supplement

  
 <EMI ID = 233.1>

  
 <EMI ID = 234.1>
(E) The following compounds are obtained by methods analogous to those described in Examples 2 (A) to 2 (D) t
(1) 2- (4-anilinomethylphenoxy) -2-methylpropionate, ethyl,

  
M.P. 45 to 46 [deg.] C

  
(2) 2- (4-anilinomethylphenoxy) -2-methylpropionate hydrochloride

  
 <EMI ID = 235.1>

  
(7) 2- (4-isobutylaminomethylphenoxy) -2-methyl- hydrochloride

  
Ethyl propionate, m.p. 118-119 [deg.] C.

  
(8) 2- (4-Benzylaminomethylphenoxy) -2-methylpropio- hydrochloride

  
Ethyl nate, m.p. 138-139 [deg.] C.

  
 <EMI ID = 236.1>

  
ethyl methylpropionate, oil. I.R. absorption spectrum

  
 <EMI ID = 237.1>

  
 <EMI ID = 238.1>

  
 <EMI ID = 239.1>

  

 <EMI ID = 240.1>


  
 <EMI ID = 241.1> doyl) phenol at room temperature and with stirring. Then 12.5 g of ethyl 2-bromo-2-methylpropionate are added and the mixture is refluxed for 5 hours. When the reaction is complete, the ethanol is distilled off, the residue is dissolved in ether and washed with

  
 <EMI ID = 242.1>

  
some water. The ether is dried and distilled, then 9.2

  
 <EMI ID = 243.1>

  
the. Spectrum I.R. (liquid film) 1735, 1280, 12450, 1170, 1140,

  
if <EMI ID = 244.1>

  
) oily residue which partially solidifies when left to stand. The residue is washed with a mixture of benzene and petroleum ether, the crystals are collected by filtration and obtained.

  
 <EMI ID = 245.1>

  
 <EMI ID = 246.1>

  
crystals which are filtered and washed with ether. We thus obtain

  
 <EMI ID = 247.1>

  
in isopropanol and 3.9 g of a pure product are obtained, m.p. 167-

  
 <EMI ID = 248.1>

  

 <EMI ID = 249.1>


  
(B) (a) 2.38 g of a solution of hydru- <EMI ID = 250.1> are suspended

  
add to this suspension four times at room temperature

  
 <EMI ID = 251.1>

  
Ethyl 2-methylpropionate. Stirred 1 hour at room temperature

  
 <EMI ID = 252.1>

  
ge in cold water, extracted with ether, the extract washed with a 5% aqueous solution of sodium hydroxide until the color of the aqueous layer disappears, then washed with water , one dries, one distils the ether and one obtains, in oil form,

  
 <EMI ID = 253.1>

  
ethyl propionate.

  

 <EMI ID = 254.1>
 

  
 <EMI ID = 255.1> threatening, then the mixture is left to stand under cooling, the crystalline precipitate is collected by filtration, one obtains

  
 <EMI ID = 256.1>

  
Ethyl 2-methylpropionate. The product is recrystallized twice from a mixture of isopropanol and isopropyl ether. We

  
 <EMI ID = 257.1>

  

 <EMI ID = 258.1>


  
(C) (a) 0.312 g of a 50% solution of sodium hydride in 10 ml of anhydrous dimethylformamide is suspended and <EMI ID = 259.1>

  
 <EMI ID = 260.1>

  
In 15 minutes, 1.27 g of 2-bromo-2- are added dropwise.

  
 <EMI ID = 261.1>

  
restlessness. The mixture is continued to stir at this temperature for 30 minutes then for 2 hours at 50-55 [deg.] C and ehfin pen-

  
 <EMI ID = 262.1>

  
cold, extracted with ether, the extract washed with a 5% aqueous solution of sodium hydroxide, then with water. We dry, we

  
 <EMI ID = 263.1>

  
 <EMI ID = 264.1>

  
 <EMI ID = 265.1>
(b) In 40 ml of methanol, 5.3 g of the latter product is dissolved, then 0.58 g of sodium borohydride is added for one hour at a temperature of 20-25 [deg.] C and with stirring, stirring is continued at room temperature for 1 hour, the methanol is distilled off and the residual oil is dissolved in ether * The solution is washed with water, dried, ether distilled, <EMI ID = 266.1>

  
the ethereal layer is washed with water, - it is dried, the ether is removed by distillation and 2.9 g of 2- are obtained in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 267.1>

  
(D) (a) To 70 ml of absolute ethanol, 872 mg of sodium is added and to this solution is added 7 g of 4- (N-cyclohexylformi- <EMI ID = 268.1>

  
ethyl nate. The mixture is brought to reflux and with stirring for 15 hours. After distilling off the ethanol from the reaction mixture, water is added to the residue, extracted three times with benzene, the extracts are washed twice with water, then 3 times with an aqueous solution of sodium hydroxide. diluted and cooled and then twice with water. After drying over magnesium sulfate, the solvent is distilled off and 5.54 g of 2-

  
 <EMI ID = 269.1>

  
in the form of oil.

  
I.R. absorption spectrum (liquid film)

  
 <EMI ID = 270.1>
(b) In 50 ml of methanol, 5.54 g of the product obtained in paragraph (a) above is dissolved, and 0.5 g of sodium borohydride is gradually added with stirring and cooling with water. The mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. When the reaction is complete, the methanol is distilled off, water is added to the residue, it is extracted twice with benzene. The extract is washed with water, then with dilute and cooled aqueous sodium hydroxide solution and again with water, each wash being repeated twice.

   After drying the extract over magnesium sulfate, the solvent is distilled off, the resulting oily product (6.0 g) is purified by column chromatography with 60 g of silica gel, and using, as eluents, first chloroform and then a mixture of 100 ml of chloroform and 5 ml of methanol. 4.67 g of the oily product are dissolved <EMI ID = 271.1> <EMI ID = 272.1>

  
isobutylformimidoyl) phenol. Then 6.78 g of ethyl 2-bromo2-methylpropionate are added. It is brought to reflux and with stirring for 10 hours. The ethanol was distilled from the reaction mixture, water was added to the residue and extracted three times with benzene. The extract is washed twice with water, dried, removed

  
 <EMI ID = 273.1>

  
Ethyl phenoxy7-2-methylpropionate as a pale orange oil.

  
I.R. absorption spectrum (liquid film)

  
 <EMI ID = 274.1>
(b) In 56 ml of methanol, 5.61 g of the product obtained in paragraph (a) above is dissolved and 0.6 g of sodium borohydride is gradually introduced with stirring and cooling with water. When the reaction is complete, the methanol is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue, the residue diluted three times is extracted with benzene. The extract is washed twice with water, then three times with dilute and cooled aqueous sodium hydroxide solution and twice with water. After drying over magnesium sulfate, the solvent is distilled off and the oily product obtained (4.25 g) is dissolved in ether. Addition to this ethereal mixture of hydrochloric acid and ethanol gives crystals which are filtered and washed with ether.

  
 <EMI ID = 275.1>

  
 <EMI ID = 276.1>

  
tallize the product in a mixture of isopropanoleb ether and

  
 <EMI ID = 277.1>

  
(F) (a) To 50 ml of absolute ethanol, 0.573 g of sodium is added and, then, it is introduced into the solution, while cooled - <EMI ID = 278.1>

  
g of ethyl 2-bromo-2-methylpropionate. The mixture is brought to reflux and with stirring for 22 hours. The ethanol is distilled from the reaction mixture under reduced pressure, the <EMI ID = 279.1> is dissolved.

  
insoluble res. The benzene filtrate is washed twice with water, dried over magnesium sulphate, the solvent is distilled off. The 6.12 g of oily product obtained are then dissolved in ether. After removing the insolubles from the ethereal solution by filtration, the filtrate is concentrated to give 5.06 g.

  
 <EMI ID = 280.1>

  
in the form of a brown oil pays off.

  
I.R. absorption spectrum (liquid film)

  
 <EMI ID = 281.1> you gradually 0.4 g of sodium borohydride with stirring and cooling with water. Once the reaction is complete, the methanol is distilled off under reduced pressure, water is added

  
to the residue and this residue, diluted three times, is extracted with ether. The extract was washed twice with water, then three times with dilute ice-cooled aqueous sodium hydroxide solution and two more times with water. After drying the solution

  
 <EMI ID = 282.1>

  
dissolved in ether the resulting oily product (4.12 g) of pale yellow color. Addition of a mixture of hydrochloric acid and ethanol to this solution, by cooling, gives crystals which are filtered and washed with ether. We thus obtain 4.14

  
 <EMI ID = 283.1>

  
Ethyl pionate, m.p. 136-138 [deg.] C. The crystals are dissolved in 2D ml of isopropanol and the solution treated with activated charcoal. Addition of 50 ml of ether to this solution gives 2.9 g

  
 <EMI ID = 284.1>

  
(G) (a) To 50 ml of absolute ethanol, 0.58 g of sodium is added and then 4.2 g of 4 - / & - (p-) are introduced into this solution at room temperature and with stirring. tolyl) formimidoyl7phenol and then 7.84 g of ethyl 2-bromo-2-methylpropionate. The mixture is refluxed and stirred for 5 hours on an oil bath, the ethanol is then distilled off from the reaction mixture and the residue is dissolved in ether. The solution is washed with 5% aqueous sodium hydroxide solution and then with water. It is dried, the ether is distilled off, the residue is concentrated under pressure.

  
 <EMI ID = 285.1>

  
1) <EMI ID = 286.1>
(b) In 36 ml of methanol, 3.6 g of the product obtained in paragraph (a) above are dissolved, then for 40 minutes, <EMI ID = 287.1>

  
cooling and stirring, 0.42 g of sodium borohydride and stirring continued at the same temperature for 1 hour.

  
 <EMI ID = 288.1>

  
sout the residue in ether, the solution is washed with water and dried. After drying, the ether was distilled off, the resulting oily residue (3.4 g) was dissolved in 30 ml of ether, a mixture of hydrochloric acid and ethanol was added dropwise to the solution under cooling. The crystals obtained are filtered off, washed with ether and in this way 2.6 g of hydrochloride is obtained.

  
 <EMI ID = 289.1>

  
Ge of ethanol and isopropyl ether gives 1.7 g of crystals, m.p. 133-13500.

  
H (a) 0.58 g of sodium is added to 60 ml of absolute ethanol and) then introduced into this solution at temperature

  
 <EMI ID = 290.1>

  
thyle. The mixture is brought to reflux and with stirring for 5 hours. The ethanol is distilled from the reaction mixture, the residue is dissolved in ether, the solution is washed with a 5% aqueous solution of sodium hydroxide until the color disappears in the aqueous layer, and then washed with water and dry. After drying, the solvent is distilled off and 4.1 g of 2-

  
 <EMI ID = 291.1>

  
ethyl.

  
I.R. absorption spectrum (liquid film)

  
 <EMI ID = 292.1>
(b) In 40 ml of methanol, 4.0 g of the product obtained in paragraph (a) above are dissolved and, for one hour, <EMI ID = 293.1> is added.

  
C under cooling and stirring, then / continue stirring

  
at the same temperature for 1 hour. Once the reaction is complete, the methanol is distilled off, the residue is dissolved in ether

  
 <EMI ID = 294.1>

  
fl <EMI ID = 295.1>

  
ethyl bronopropionate using the technique of the example

  
3 (0) (a). By cooling with ice and with stirring, the ethanolic solution is added dropwise to a solution prepared by adding 3.79 g of sodium borohydride to 150 ml of ethanol. Stirred at room temperature for 1 hour, then poured the reaction mixture into 1.5 liters of water, extracted with ether, washed the extract with water, dried over magnesium sulfate, then the solvent is distilled off and the oily residue obtained (32.50 g) is purified by column chromatography on silica gel, using benzene com-

  
 <EMI ID = 296.1>

  
I.R. absorption spectrum (liquid film)

  
 <EMI ID = 297.1>

  
 <EMI ID = 298.1>

  

 <EMI ID = 299.1>


  
(J) In 600 ml of methanol, 20 g of 2- (4-

  
 <EMI ID = 300.1>

  
 <EMI ID = 301.1>

  
hours, then 3.2 g of sodium borohydride are added at room temperature.

  
 <EMI ID = 302.1>

  
Stir for 90 minutes, concentrate the reaction mixture and add water to the residue. The diluted residue is extracted with

  
n% <EMI ID = 303.1>

  
as an oily product.

  
I.R. absorption spectrum (liquid film)

  
 <EMI ID = 304.1>
 <EMI ID = 305.1>
(b) 1.9 g of sodium borohydride is added. 75 ml of ethanol with stirring, then to this solution is added dropwise at <EMI ID = 306.1>

  
 <EMI ID = 307.1>

  
25 ml of ethanol. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours, then the reaction mixture is poured into 0.75 liter of water and extracted with ether. The extract is washed with water,

  
 <EMI ID = 308.1>

  
distillation and there is thus obtained 16.25 g of residual pale yellow oil which is purified by column chromatography with silica gel using benzene as eluent. We obtain

  
 <EMI ID = 309.1> i, n

  

 <EMI ID = 310.1>


  
(L) The following compounds are obtained by methods

  
 <EMI ID = 311.1>

  
 <EMI ID = 312.1>

  
EXAMPLE 4 (Method D)
(A) 11.7 g of 4- (4-chloranilinomethyl) phenol and 16.8 g of powdered potassium hydroxide are suspended in 176 ml of acetone. To this suspension is added, dropwise, a so-- <EMI ID = 313.1>

  
 <EMI ID = 314.1>

  
The reaction mixture is filtered and washed with acetone, the filtrate and the wash liquor are combined and the acetone is removed <EMI ID = 315.1>

  
nor diisopropyl ether. To the aqueous suspension is added
150 ml of ethyl acetate and the mixture is adjusted to pH 4 with

  
 <EMI ID = 316.1>

  
thyl while extracting the aqueous layer with 50 ml of ethyl acetate. The extract is combined with the solution previously. Separated from ethyl acetate, the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and the solvent was removed by distillation under reduced pressure. To 15.6 g of the residue obtained, 130 ml of a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate are added, the mixture is heated to

  
 <EMI ID = 317.1>

  
dir the solution obtained and then washed three times 50 ml of ethyl acetate. 100 ml of ethyl acetate are poured onto the aqueous solution, the mixture is adjusted to pH 4 and the ethyl acetate layer is separated. The aqueous layer was extracted with 50 ml of ethyl acetate, the extract and the separated layer of ethyl acetate were combined and washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate. and the solvent is removed by distillation under reduced pressure. We ob-

  
 <EMI ID = 318.1>

  
methylpropionic, m.p. 160-162 [deg.] C.

  
(B) In 10 ml of acetone, 1 g of 4-
(4-chloranilinomethyl) phenol and 1.44 g of powdered potassium hydroxide, then 0.54 ml of chloroform is added dropwise <EMI ID = 319.1>

  
hours, acetone is distilled from the reaction mixture, added

  
 <EMI ID = 320.1>

  
ther, the pH is adjusted to 4 with 10% H2O and extracted with ethyl acetate. The extract is subjected to re-extraction with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, then

  
 <EMI ID = 321.1>

  
times with ethyl acetate. The extract obtained is washed with water, dried and distilled under reduced pressure to remove the solvent. The residue is recrystallized from ethanol and one obtains

  
 <EMI ID = 322.1>

  
nique, P.F. 161-162 [deg.] 0.

  
 <EMI ID = 323.1> nilinomethyl) phenol and 4.8 g of hydroxide are added with stirring <EMI ID = 324.1> the dioxane is distilled off under reduced pressure and water is added to the residue obtained. The aqueous solution is washed

  
 <EMI ID = 325.1>

  
trait thus obtained with a 5% aqueous carbonate solution

  
 <EMI ID = 326.1>

  
then the solvent is removed by distillation under reduced pressure.

  
 <EMI ID = 327.1>

  
 <EMI ID = 328.1>

  
(D) At room temperature, 18.6 g of tribromomethane are added dropwise to a solution of 10 g of 4- (4-chlora- <EMI ID = 329.1>

  
powdered potassium xide in 100 ml of dioxane. The mixture is refluxed for 5 hours, then the solvent is removed by distillation under reduced pressure. Water is added to the residue, the solution is washed with ether, then the pH is adjusted to 4 with 10% HCl and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and dried. The solvent is distilled from the dried extract under reduced pressure and the residue is dissolved in an aqueous solution.

  
 <EMI ID = 330.1>

  
The solution is washed twice with ethyl acetate, the aqueous layer is separated and the pH is adjusted to 4 with 10% hydrochloric acid, followed by extraction twice with ethyl acetate. The extract is washed with water and dried. After having distilled off the solvent from the dry extract, the residue is washed with diisopropyl ether. The crystals thus obtained are filtered off and 4.2 g are recovered.

  
 <EMI ID = 331.1>

  
(E) The following compounds were prepared by methods analogous to those described in Examples 4 (A) to 4 (D).

  
 <EMI ID = 332.1>

  
EXAMPLE 3 (Method E)
(A) A mixture of <EMI ID = 333.1> is refluxed for 220 minutes 3

  
Reduced Zion The residue is basified with dilute aqueous sodium bicarbonate solution and the resulting solution is extracted three times with ether. The extract is washed once with water and then twice with dilute aqueous sodium bicarbonate solution, two more times with water and dried over magnesium sulfate. The dried extract is concentrated under reduced pressure and the resulting oily concentrate is dissolved in ether. We added

  
 <EMI ID = 334.1>

  
rates obtained. They are washed with ether and recrystallized from isopropyl alcohol. 4.8 g of hydrochloride is then obtained.

  
 <EMI ID = 335.1>

  
 <EMI ID = 336.1>

  
 <EMI ID = 337.1>
(B) In 100 ml of ethanol, 5.6 g of 2- / 4- acid is dissolved
(4-chloranilinomethyl) phenoxy / -2-methylbutyric and 5.6 g of concentrated sulfuric acid is added to the solution. The mixture is brought to reflux for 6 hours. After distillation of the ethanol from the reaction mixture under reduced pressure, diisopropyl ether is added to the residue, then 20 ml of water and 22 ml are added <EMI ID = 338.1>

  
ice cold. The diisopropyl ether layer is separated.

  
 <EMI ID = 339.1>

  
The extract is combined with the already separated solution of diisopropyl ether and the solution is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried and the solvent is distilled off under reduced pressure. The oily residue was subjected to column chromatography with silica gel, using benzene as the eluent. By concentration of the eluate under pressure re-

  
 <EMI ID = 340.1>

  
 <EMI ID = 341.1>

  
The precipitated crystals are filtered off and 2 g of chlo-

  
 <EMI ID = 342.1> <EMI ID = 343.1>

  
(5) 2- (4-Isobutylaminomethylphenoxy) -2-methyl- hydrochloride

  
ethyl propionate, mp 118 to 119 [deg.] C

  
(6) 2- (4-Benzylaminomethylphenoxy) -2-methylpropio- hydrochloride

  
 <EMI ID = 344.1>

  
ethyl methylpropionate, oil

  
I.R. absorption spectrum (liquid film)

  
 <EMI ID = 345.1>

  
(10) 2- (4-Ethylaminomethylphenoxy) -2-methylpro- hydrochloride

  
Ethyl pionate, mp 117-118 [deg.] C.

  
 <EMI ID = 346.1>

  
the. I.R. absorption spectrum (liquid film)

  
 <EMI ID = 347.1>

  
 <EMI ID = 348.1>

  
thyle, colorless oil

  
I.R. absorption spectrum (liquid film)

  
 <EMI ID = 349.1> <EMI ID = 350.1> thyle, 130 ml of 95% ethanol and 52 ml of a normal aqueous solution of sodium hydroxide. After concentration of the reaction mixture under reduced pressure, the residue is dissolved in

  
 <EMI ID = 351.1>

  
water, 55 ml of normal hydrochloric acid are added with cooling and the crystals are extracted twice with ether. The extract is washed twice with water, dried over magnesium sulfate,

  
 <EMI ID = 352.1> of potassium hydroxide. Stirred at room temperature for 5 hours. After concentrating the reaction mixture, water is added to the residue and the resulting solution washed with ether. The aqueous layer is acidified with hydrochloric acid, extracted with ether, the extract is washed with water, dried over magnesium sulfate, the solvent is distilled off. By recrystallisa-

  
 <EMI ID = 353.1> chlorophenyl) -N-methylaminomethyl) phenox27-2-methylpropionate, 15 ml of a normal aqueous solution of sodium hydroxide are then added and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. After distillation of the ethanol from the reaction mixture under reduced pressure, the residue is dissolved in water, the mixture is adjusted.

  
 <EMI ID = 354.1>

  
 <EMI ID = 355.1> ethyl and 25 ml of a normal aqueous sodium hydroxide solution is added to the solution. This mixture is brought to reflux for 2 hours. It is concentrated under reduced pressure, the

  
 <EMI ID = 356.1>

  
the crystals obtained are filtered off and dried. We thus obtain 1.9 <EMI ID = 357.1>
(E) The following compounds were prepared by methods ana- <EMI ID = 358.1>

  
 <EMI ID = 359.1>

  
EXAMPLE 7 (Method G)
(A) A solution of 2.0 g of <EMI ID = 360.1> is added dropwise.

  
ml of ether to a suspension of 324 mg of double lithium aluminum hydride in 20 ml of anhydrous ether for 10 minutes

  
 <EMI ID = 361.1>

  
at room temperature and cooled below 10 [deg.] C, then 25 ml of an aqueous solution is added dropwise to

  
 <EMI ID = 362.1>

  
res insoluble and the ethereal layer is separated. The aqueous layer is extracted with ether and the two ether layers are combined. The extract is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried and the solvent is distilled off. The residue is collected by filtration, washed with a mixture of n-hexane and ethsr.

  
 <EMI ID = 363.1>

  
 <EMI ID = 364.1>
(B) A solution of 5 g of 2- <EMI ID = 365.1> is added dropwise

  
in 50 ml of ether to a suspension of 775 mg of lithium aluminum double hydride in 50 ml of anhydrous ether at a temperature

  
 <EMI ID = 366.1>

  
tion of the mixture for 2 hours at the same temperature. To this mixture is added, dropwise, 60 ml of an aqueous solution.

  
 <EMI ID = 367.1>

  
filter the insoluble matter and the ethereal layer is separated. The aqueous layer was extracted with ether and the two ether layers were combined, the combined solution washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried. The solvent is distilled off and the residue washed with diisopropyl ether, <EMI ID = 368.1>

  

 <EMI ID = 369.1>


  
EXAMPLE 8 (Method H)

  
 <EMI ID = 370.1>

  
a mixture of 1.25 g of a 40% ethanolic solution of ethyl-

  
 <EMI ID = 371.1>

  
absolute thanol, then added dropwise to the resulting solution over about 30 minutes a solution of 6.68 g of 2- (4-

  
 <EMI ID = 372.1>

  
absolute nol. The mixture is stirred at room temperature for 2

  
 <EMI ID = 373.1>

  
ethylamine. The mixture is stirred for 1 hour, the insoluble substances are removed by filtration and the filtrate is concentrated. The oily residue is dissolved in ether, the ethereal solution is washed with water, dried, distilled to remove the ether. The residual oil (5.4 g) is dissolved in 30 ml of ether and added

  
to this solution a mixture of hydrochloric acid and ethanol. After distillation of the solvent, a little ether is added to the oily residue which is solidified by trituration under cooling. The solid material is washed with ether and filtered. We thus obtain

  
 <EMI ID = 374.1>

  
this product in a mixture of ethanol and ether gives 2.0 g of pure product, m.p. 164-165 [deg.] 0. On the other hand, the ether of the filtrate prepared above is distilled off to obtain an oily product which is solidified in a mixture of isopropyl ether and ether, and by filtration 2.5 g of the desired compound are obtained, P.? .
153-157 [deg.] C. The crystals are recrystallized from a mixture of ethanol and ether and 1.9 g of crystals are obtained which are recrystallized a second time "1.5 g of the desired compound are then recovered, mp 161-163 [deg.] 0.

  
 <EMI ID = 375.1>

  
reaction mixture under reduced pressure and ethanol is added to the residue. After filtration of the insoluble substances of the

  
 <EMI ID = 376.1>

  
resulting oily residue in ether, washed with water and dried. The ether is distilled from the dried solution to give 2.8 g of an oily residue which is purified by column chromatography with silica gel, using chloroform as elu-

  
 <EMI ID = 377.1>
 <EMI ID = 378.1>
 <EMI ID = 379.1> of potassium and 90 ml of dimethylformamide, then the resulting mixture was stirred at 60 [deg.] C for 3 hours. We pour the mixture into
300 ml of ice-cold water, extracted three times with 100 ml of acetate

  
 <EMI ID = 380.1>

  
treated with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried, the solvent is distilled from the dried extract and purified

  
 <EMI ID = 381.1>

  
silica gel, using chloroform as the eluent. Cn ob-

  
 <EMI ID = 382.1> <EMI ID = 383.1>

  
 <EMI ID = 384.1>

  
50% and 10 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is poured

  
 <EMI ID = 385.1>

  
 <EMI ID = 386.1>

  
The extract is washed with water, dried and concentrated. The residue is sprayed with a mixture of diisopropyl ether and n-hexane, the crystals are collected by filtration and 250 mg of 3,3-dimethyl-7- (4-chloranilinomethyl) -1,4-benzodioxan-2 are obtained. - one,

  
 <EMI ID = 387.1>

  
same compound.

  
 <EMI ID = 388.1>

  
 <EMI ID = 389.1>

  
 <EMI ID = 390.1>

  

 <EMI ID = 391.1>


  
Has a solution of 158.7 mg of 3,3-dimethyl-7- (4-chlorani-

  
 <EMI ID = 392.1>

  
5 ml of a 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution is added and the mixture is heated to obtain a clear solution. The solution is concentrated and the crystals are collected by filtration. <EMI ID = 393.1>

  
 <EMI ID = 394.1>

  
substitutes, characterized in that they correspond to the formula:

  

 <EMI ID = 395.1>


  
 <EMI ID = 396.1>

  

 <EMI ID = 397.1>


  
 <EMI ID = 398.1>

  
gene or a lower alkyl radical, R5 is a carboxy, esterified carboxy or hydroxymethyl group and A is a lower alkylene radical;

  
 <EMI ID = 399.1>

  
lower alkyl, aryl or aralkyl, a heterocycle or a group

  
formula
 <EMI ID = 400.1>
 <EMI ID = 401.1> defined above;

  
 <EMI ID = 402.1>

  
 <EMI ID = 403.1>

  
laughing; the aryl or lower aralkyl radicals represented by

  
 <EMI ID = 404.1>

  
 <EMI ID = 405.1>

  
and R2 are both lower alkyl radicals, they may

  
 <EMI ID = 406.1>

  
bles of these ethers.

Claims (1)

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en co qu'ils répondent à la formule <EMI ID=407.1> <EMI ID=408.1> 2. Compounds according to claim 1, characterized in that they correspond to the formula <EMI ID = 407.1> <EMI ID = 408.1> kyle inférieur, un hétérocycle ou un groupe de formule lower kyl, a heterocycle or a group of the formula 1 <EMI ID=409.1> <EMI ID=410.1> 1 <EMI ID = 409.1> <EMI ID = 410.1> <EMI ID=411.1> <EMI ID = 411.1> <EMI ID=412.1> <EMI ID = 412.1> <EMI ID=413.1> <EMI ID = 413.1> radical aralkyle inférieur; . lower aralkyl radical; . R6 est un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou alcoxy infé- R6 is a hydrogen atom, a hydroxy or lower alkoxy radical. <EMI ID=414.1> <EMI ID = 414.1> <EMI ID=415.1> <EMI ID = 415.1> <EMI ID=416.1> <EMI ID = 416.1> des radicaux alkyle inférieurs, ils sont liés ensemble. lower alkyl radicals, they are linked together. <EMI ID=417.1> <EMI ID = 417.1> <EMI ID=418.1> <EMI ID = 418.1> <EMI ID=419.1> <EMI ID = 419.1> et A est le radical méthylène. and A is the methylene radical. 4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce 4. Compounds according to claim 3, characterized in that <EMI ID=420.1> <EMI ID = 420.1> 5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce 5. Compounds according to claim 4, characterized in that <EMI ID=421.1> <EMI ID = 421.1> 6. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce 6. Compounds according to claim 4, characterized in that <EMI ID=422.1> <EMI ID = 422.1> 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. Compounds according to any one of claims 1 to <EMI ID=423.1> <EMI ID = 423.1> est le radical méthyle ou benzyle, R3 et R4 sont tous deux des radicaux méthyle et A est le radical méthylène. is methyl or benzyl, R3 and R4 are both methyl and A is methyl. 8. Composés selon l'une des revendications 1 ou 8. Compounds according to one of claims 1 or <EMI ID=424.1> <EMI ID = 424.1> un halogène, est un atome d'hydrogène, R3 est un radical alky- a halogen, is a hydrogen atom, R3 is an alkyl radical <EMI ID=425.1> <EMI ID = 425.1> méthylène. methylene. 9. Composés selon l'une des revendications 1 9. Compounds according to one of claims 1 <EMI ID=426.1> <EMI ID = 426.1> cycloalkyle, phényle pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoxy inférieur, tolyle ou benzyle. cycloalkyl, phenyl possibly being substituted by a halogen atom or a lower alkoxy, tolyl or benzyl radical. 10. Composés selon la revendication 9, caractérisés en ca 10. Compounds according to claim 9, characterized in ca <EMI ID=427.1> <EMI ID = 427.1> <EMI ID=428.1> <EMI ID = 428.1> &#65533; <EMI ID=429.1> &#65533; <EMI ID = 429.1> <EMI ID=430.1> <EMI ID = 430.1> ce que les composés sont sous forme de leurs chlorhydrates. what compounds are in the form of their hydrochlorides. <EMI ID=431.1> <EMI ID = 431.1> groupe éthoxycarbonyle et A est le radical méthylène. ethoxycarbonyl group and A is methylene radical. <EMI ID=432.1> <EMI ID = 432.1> <EMI ID=433.1> <EMI ID = 433.1> cal benzyle. cal benzyl. 15. Composés selon l'une des revendications 1 15. Compounds according to one of claims 1 <EMI ID=434.1> <EMI ID = 434.1> 16. Composes selon l'une quelconque des revendications 1 16. Compounds according to any one of claims 1 <EMI ID=435.1> <EMI ID = 435.1> atome d'hydrogène. hydrogen atom. <EMI ID=436.1> <EMI ID = 436.1> <EMI ID=437.1> <EMI ID = 437.1> atomes d'azote ou un hétérocycle condensé contenant un atone de soufre et 1 ou 2 atomes d'ezote. nitrogen atoms or a condensed heterocycle containing one sulfur atom and 1 or 2 ezote atoms. <EMI ID=438.1> <EMI ID = 438.1> <EMI ID=439.1> <EMI ID = 439.1> un atome d'azote ou un hétérocycle condensé contenant un atome de soufre et un atome d'azote. a nitrogen atom or a condensed heterocycle containing a sulfur atom and a nitrogen atom. <EMI ID=440.1> <EMI ID = 440.1> <EMI ID=441.1> <EMI ID = 441.1> thiazolyle. thiazolyl. 20. Composés selon l'une des revendications 1 20. Compounds according to one of claims 1 <EMI ID=442.1> <EMI ID = 442.1> <EMI ID=443.1> <EMI ID = 443.1> <EMI ID=444.1> <EMI ID = 444.1> 21. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce 21. Compounds according to claim 2, characterized in that <EMI ID=445.1> <EMI ID = 445.1> <EMI ID=446.1> <EMI ID = 446.1> <EMI ID=447.1> <EMI ID = 447.1> <EMI ID=448.1> <EMI ID=449.1> <EMI ID = 448.1> <EMI ID = 449.1> 22. Composés selon la revendication 21, caractérisas en 22. Compounds according to claim 21, characterized in <EMI ID=450.1> <EMI ID = 450.1> <EMI ID=451.1> <EMI ID = 451.1> <EMI ID=452.1> <EMI ID = 452.1> <EMI ID=453.1> <EMI ID = 453.1> carbonyle et A est la radical- méthylène, les composas pouvant être carbonyl and A is methylene radical, the compounds may be .sous forme de leur chlorhydrate. . in the form of their hydrochloride. <EMI ID=454.1> <EMI ID = 454.1> <EMI ID=455.1> <EMI ID = 455.1> <EMI ID=456.1> <EMI ID = 456.1> <EMI ID=457.1> <EMI ID = 457.1> <EMI ID=458.1> <EMI ID = 458.1> <EMI ID=459.1> <EMI ID = 459.1> me de/leur sel sodique. me of / their sodium salt. 24. Procédés de préparation des composés tels que définis 24. Processes for the preparation of the compounds as defined <EMI ID=460.1> <EMI ID = 460.1> ceptables, caractérisés en ce qu'ils consistent ceptables, characterized in that they consist (a) à faire réagir un des composés de formule : (a) reacting one of the compounds of formula: <EMI ID=461.1> <EMI ID = 461.1> <EMI ID=462.1> <EMI ID = 462.1> aralkyle inférieur, un hétérocycle ou un groupe de formule lower aralkyl, a heterocycle or a group of the formula <EMI ID=463.1> <EMI ID = 463.1> <EMI ID=464.1> <EMI ID = 464.1> <EMI ID=465.1> <EMI ID = 465.1> aralkyle inférieur, un hétérocycle ou un groupe de formule lower aralkyl, a heterocycle or a group of the formula <EMI ID=466.1> <EMI ID = 466.1> où A est tel que défini plus haut; les radicaux aryle where A is as defined above; aryl radicals <EMI ID=467.1> <EMI ID = 467.1> atomes d'halogène ou des radicaux alcoxy inférieurs et lorsque halogen atoms or lower alkoxy radicals and when <EMI ID=468.1> <EMI ID = 468.1> peuvent être liés ensemble; can be linked together; <EMI ID=469.1> <EMI ID = 469.1> A est un radical alkylène; ou un des sels de tels composés avec un des composés de formule : <EMI ID=470.1> A is an alkylene radical; or one of the salts of such compounds with one of the compounds of formula: <EMI ID = 470.1> <EMI ID=471.1> <EMI ID = 471.1> pour obtenir ainsi un des composés formule : to thus obtain one of the compounds formula: <EMI ID=472.1> <EMI ID = 472.1> <EMI ID=473.1> <EMI ID = 473.1> un radical alkyle inférieur, cycloalkyle aryle, aralkyle inférieur, un hétérocycle ou un groupe de formule a lower alkyl, cycloalkyl aryl, lower aralkyl, a heterocycle or a group of formula <EMI ID=474.1> <EMI ID = 474.1> <EMI ID=475.1> <EMI ID = 475.1> haut; et high; and <EMI ID=476.1> <EMI ID = 476.1> <EMI ID=477.1> <EMI ID = 477.1> pe de formule - formula pe - <EMI ID=478.1> <EMI ID = 478.1> <EMI ID=479.1> <EMI ID = 479.1> sont tels quo définis plus haut, les radioaux aryle ou aralkyle are as defined above, aryl or aralkyl radioals <EMI ID=480.1> <EMI ID = 480.1> <EMI ID=481.1> <EMI ID = 481.1> <EMI ID=482.1> <EMI ID = 482.1> être liés ensemble; ou to be linked together; or (b) à faire réagir un des composés de formule <EMI ID=483.1> <EMI ID=484.1> (b) reacting one of the compounds of formula <EMI ID = 483.1> <EMI ID = 484.1> <EMI ID=485.1> <EMI ID = 485.1> ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, aryle ou aralkyle inférieur ou un hétérocycle, les radicaux aryle ou aralkyle infé- or a lower alkyl, cycloalkyl, aryl or lower aralkyl radical or a heterocycle, the aryl or lower aralkyl radicals. <EMI ID=486.1> <EMI ID = 486.1> <EMI ID=487.1> <EMI ID = 487.1> <EMI ID=488.1> <EMI ID = 488.1> T <EMI ID=489.1> T <EMI ID = 489.1> <EMI ID=490.1> <EMI ID = 490.1> <EMI ID=491.1> <EMI ID = 491.1> un de leurs sels pour obtenir un des composés de formule : one of their salts to obtain one of the compounds of formula: <EMI ID=492.1> <EMI ID = 492.1> <EMI ID=493.1> <EMI ID=494.1> <EMI ID=495.1> <EMI ID = 493.1> <EMI ID = 494.1> <EMI ID = 495.1> radical alkyle inférieur, cycloalkyle, aryle, ou aralkyle infé- lower alkyl, cycloalkyl, aryl, or lower aralkyl radical <EMI ID=496.1> <EMI ID = 496.1> substitués par des atomes d'halogène, des groupes hydroxy ou alcoxy inférieurs; et A' est un reste trivalent d'un groupe hydrocarboné aliphatique saturé, ou un de leurs sels pour obtenir un des composés de formule : substituted with halogen atoms, hydroxy or lower alkoxy groups; and A 'is a trivalent residue of a saturated aliphatic hydrocarbon group, or a salt thereof to obtain one of the compounds of formula: <EMI ID=497.1> <EMI ID = 497.1> où tous les symboles sont tels que définis plus haut; ou where all the symbols are as defined above; or (d) à faire réagir un des composés de formule : (d) reacting one of the compounds of formula: <EMI ID=498.1> <EMI ID = 498.1> où R6 et A sont tels que définis plus haut; where R6 and A are as defined above; <EMI ID=499.1> <EMI ID = 499.1> <EMI ID=500.1> <EMI ID=501.1> <EMI ID = 500.1> <EMI ID = 501.1> <EMI ID=502.1> <EMI ID = 502.1> <EMI ID=503.1> <EMI ID = 503.1> base forte pour obtenir ainsi un des composés de formule : strong base to thus obtain one of the compounds of formula: <EMI ID=504.1> <EMI ID = 504.1> où tous les symboles sont tels que définis précédemment; ou where all the symbols are as defined above; or (e) à soumettre un des composés de formule : (e) submitting one of the compounds of formula: <EMI ID=505.1> <EMI ID = 505.1> <EMI ID=506.1> <EMI ID = 506.1> radical alkyle inférieur, cycloalkyle, aryle, ou aralkyle inférieur ou un groupe de formule lower alkyl, cycloalkyl, aryl, or lower aralkyl radical or a group of formula <EMI ID=507.1> <EMI ID = 507.1> <EMI ID=508.1> <EMI ID = 508.1> et R2e est un atone d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, aryle, aralkyle inférieur ou un groupe de formule and R2e is a hydrogen atom, a lower alkyl, cycloalkyl, aryl, lower aralkyl radical or a group of formula <EMI ID=509.1> <EMI ID = 509.1> <EMI ID=510.1> <EMI ID = 510.1> <EMI ID=511.1> <EMI ID=512.1> <EMI ID = 511.1> <EMI ID = 512.1> <EMI ID=513.1> <EMI ID=514.1> <EMI ID=515.1> <EMI ID = 513.1> <EMI ID = 514.1> <EMI ID = 515.1> radical- alkyle inférieur, cycloalkyle, aryle ou aralkyle inférieur ou un groupe de formule radical- lower alkyl, cycloalkyl, aryl or lower aralkyl or a group of the formula <EMI ID=516.1> <EMI ID = 516.1> <EMI ID=517.1> <EMI ID = 517.1> <EMI ID=518.1> <EMI ID = 518.1> <EMI ID=519.1> <EMI ID = 519.1> alkyle, aryle ou aralkyle inférieur ou un groupe de formule lower alkyl, aryl or aralkyl or a group of the formula <EMI ID=520.1> <EMI ID = 520.1> <EMI ID=521.1> <EMI ID = 521.1> <EMI ID=522.1> <EMI ID = 522.1> <EMI ID=523.1> <EMI ID = 523.1> atomes d'halogène, des groupes hydroxy, ou alcoxy inférieurs et, halogen atoms, hydroxy or lower alkoxy groups and, <EMI ID=524.1> <EMI ID = 524.1> rieurs, ils peuvent être liés ensemble; ou laughing, they can be tied together; or (f) à traiter un des composés de formule <EMI ID=525.1> <EMI ID=526.1> (f) treating one of the compounds of formula <EMI ID = 525.1> <EMI ID = 526.1> un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, a hydrogen atom, a lower alkyl or cycloalkyl radical, <EMI ID=527.1> <EMI ID = 527.1> en un groupe carboxy, les radicaux aryle ou aralkyle inférieurs to a carboxy group, the aryl or lower aralkyl radicals <EMI ID=528.1> <EMI ID = 528.1> <EMI ID=529.1> <EMI ID = 529.1> <EMI ID=530.1> <EMI ID = 530.1> <EMI ID=531.1> <EMI ID=532.1> <EMI ID = 531.1> <EMI ID = 532.1> où tous les symboles sont tels que définis plus haut.;': where all the symbols are as defined above .; ': <EMI ID=533.1> <EMI ID = 533.1> <EMI ID=534.1> <EMI ID = 534.1> <EMI ID=535.1> <EMI ID = 535.1> <EMI ID=536.1> <EMI ID = 536.1> <EMI ID=537.1> <EMI ID = 537.1> <EMI ID=538.1> <EMI ID = 538.1> <EMI ID=539.1> <EMI ID = 539.1> haut; high; <EMI ID=540.1> <EMI ID = 540.1> alkyle, aryle ou aralkyle inférieur, un hétérocycle ou un groupe de formule lower alkyl, aryl or aralkyl, a heterocycle or a group of the formula <EMI ID=541.1> <EMI ID = 541.1> <EMI ID=542.1> <EMI ID = 542.1> <EMI ID=543.1> <EMI ID = 543.1> être substitués par des atomes d'halogène, des groupes hydroxy ou be substituted by halogen atoms, hydroxy groups or <EMI ID=544.1> <EMI ID = 544.1> radicaux alkyle inférieurs, ils peuvent être liés ensemble; pour donner un des composés de formule lower alkyl radicals, they can be linked together; to give one of the compounds of formula <EMI ID=545.1> <EMI ID = 545.1> <EMI ID=546.1> <EMI ID = 546.1> <EMI ID=547.1> <EMI ID = 547.1> kyle inférieur, un hétérocycle ou un groupe de formule lower kyl, a heterocycle or a group of the formula <EMI ID=548.1> <EMI ID = 548.1> <EMI ID=549.1> <EMI ID = 549.1> <L <EMI ID=550.1> <L <EMI ID = 550.1> <EMI ID=551.1> <EMI ID = 551.1> <EMI ID=552.1> <EMI ID = 552.1> <EMI ID=553.1> <EMI ID = 553.1> pouvant être substitués par des atomes d'halogène, des groupes which may be substituted by halogen atoms, groups <EMI ID=554.1> <EMI ID = 554.1> les deux des radicaux alkyle inférieurs, ils peuvent être liés ensemble; ou both of lower alkyl radicals, they can be linked together; or (h) à soumettre un des composés de formule (h) subjecting one of the compounds of formula <EMI ID=555.1> <EMI ID = 555.1> <EMI ID=556.1> <EMI ID = 556.1> <EMI ID=557.1> <EMI ID = 557.1> tenir un des composés de formule hold one of the compounds of formula <EMI ID=558.1> <EMI ID = 558.1> <EMI ID=559.1> <EMI ID = 559.1> <EMI ID=560.1> <EMI ID = 560.1> <EMI ID=561.1> <EMI ID = 561.1> inférieur, cycloalkyle, aryle ou aralkyle, le groupe aryle ou lower, cycloalkyl, aryl or aralkyl, the aryl group or <EMI ID=562.1> <EMI ID = 562.1> tous les deux des radicaux alkyle inférieurs, ils peuvent être both lower alkyl radicals, they can be <EMI ID=563.1> <EMI ID = 563.1> et si nécessaire à convertir les composés résultants en des sels pharmaceutiquement acceptables par des procédés classiques. and if necessary converting the resulting compounds to pharmaceutically acceptable salts by conventional methods. 25. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, en combinaison avec un véhicule 25. Pharmaceutical compositions, characterized in that they comprise at least one of the compounds according to any one of claims 1 to 23, in combination with a vehicle <EMI ID=564.1> <EMI ID = 564.1> table. <EMI ID=565.1> table. <EMI ID = 565.1>
BE156961A 1974-06-04 1975-06-02 SUBSTITUTE ALKYL ETHERS AND SUBSTITUTE PHENYLICS AND THEIR PREPARATION METHODS BE829791A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP49063658A JPS593465B2 (en) 1974-06-04 1974-06-04 Thikanaminoalkylthikanephenoxycarbonanruino Seizouhou

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE829791A true BE829791A (en) 1975-10-01

Family

ID=13235655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE156961A BE829791A (en) 1974-06-04 1975-06-02 SUBSTITUTE ALKYL ETHERS AND SUBSTITUTE PHENYLICS AND THEIR PREPARATION METHODS

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPS593465B2 (en)
BE (1) BE829791A (en)
ZA (1) ZA753607B (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4214094A (en) * 1977-03-30 1980-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-phenyl substituted-alkyl ethers and the preparation thereof

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4226005B2 (en) * 2003-09-03 2009-02-18 興和株式会社 PPAR activating compound and pharmaceutical composition containing the same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4214094A (en) * 1977-03-30 1980-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-phenyl substituted-alkyl ethers and the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPS593465B2 (en) 1984-01-24
ZA753607B (en) 1976-09-29
JPS50154214A (en) 1975-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0202164B1 (en) (benzoyl-4-piperidino)-2-phenyl-1-alkanol derivatives, their preparation and their use as medicines
FR2689888A1 (en) New derivatives of perhydroisoindole, their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
EP0307303A1 (en) 1-[(2-Pyrimidinyl)-aminoalkyl] piperidines, their preparation and their use in therapy
LU80461A1 (en) QUINAZOLINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION PROCESS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM
EP0073161B1 (en) Pyridazine derivatives active on the central nerve system
EP0374041B1 (en) Medicaments containing 2-benzothiazolamine derivatives, compounds and their preparation
EP0418933A1 (en) Derivatives of alcadienes, their preparations and medicinal compositions containing them and intermediates
EP0256936A1 (en) 4-Benzyl piperazine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999025710A1 (en) Imidazole derivatives, preparation and therapeutic application thereof
LU81676A1 (en) NOVEL AURON DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS
BE1008622A3 (en) DERIVATIVES The EPI-Epibatidine.
WO1991019714A1 (en) Novel oxazole derivatives, a preparation method therefor and pharmaceutical compositions containing same
CA1209995A (en) Process for preparing n-substituted nicotinamide 1-oxide compounds and the salts thereof; compounds and salts thus obtained
US4214094A (en) Substituted-phenyl substituted-alkyl ethers and the preparation thereof
BE829791A (en) SUBSTITUTE ALKYL ETHERS AND SUBSTITUTE PHENYLICS AND THEIR PREPARATION METHODS
LU82320A1 (en) B-LACTAMASE INHIBITORS AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
EP0077083A1 (en) Thioformamide derivatives, their preparation and medicines containing them
CH644858A5 (en) (PYRIDYL-2) -2 TETRAHYDROTHIOPHENE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM.
BE779775A (en) DERIVATIVES OF UREA, METHOD FOR PREPARING THEM AND THEIR APPLICATIONS
CA1217489A (en) Piperidine derivatives, and their preparation
FR2672286A1 (en) 1-(4-Chlorophenyl)-2-(4-phenylmethyl-1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their application in therapeutics
FR2551063A1 (en) New 2,5-dimethylpyrroles, process for preparing them and their therapeutic use
EP0099815B1 (en) 3-pyridyl-5-alkoxy-(or phenoxy- or aralkyloxy-)pyrazole derivatives, process for their preparation, and their therapeutical use
BE806805A (en) 1 or 2-Substd-tetrahydro-2(H)-indazole-5-carboxylic acids - having anti-inflammatory sedative and antipyretic activites
FR2575469A1 (en) N-imidazolylmethyl-diphenylazomethines, a process for preparing them and their therapeutic application