FR2551063A1

FR2551063A1 - New 2,5-dimethylpyrroles, process for preparing them and their therapeutic use

Info

Publication number: FR2551063A1
Application number: FR8313552A
Authority: FR
Inventors: Richard Rips
Original assignee: Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Current assignee: Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Priority date: 1983-08-22
Filing date: 1983-08-22
Publication date: 1985-03-01

Abstract

The subject of the invention is compounds of formula: in which: R1 represents a hydrogen atom or a C1 to C4 alkyl group, R2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an aromatic group having 6 to 16 carbon atoms, which is optionally substituted by a halogen or a C1 to C4 alkoxy group, or a heteroaromatic group containing one or two hetero atoms chosen from nitrogen, oxygen and sulphur and containing 3 to 15 carbon atoms, and their pharmaceutically acceptable salts. These compounds possess analgesic activity and can be used in therapeutic treatments.

Description

La presente invention concerne de nouveaux diméthyl- 2,5 pyrroles ayant une activité analgésique, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. The present invention relates to novel 2,5-dimethylpyrroles having analgesic activity, process for their preparation and their therapeutic application.

On connalt déjà de nombreux diméthyl-2,5 pyrroles portant en position 1 divers groupes aliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques (N.P. Buu Hol, R.Rips et R. Cavier, J. Med. Pharm. Numerous 2,5-dimethylpyrroles bearing various aliphatic, aromatic or heterocyclic groups are already known (N. P. Buu Hol, R. Rips and R. Cavier, J. Med.Pharm.

Chem. 1959, 1(1)23 ; N.P. Buu Hoï, R. Rips et R. Cavier J. Med.Chem. 1959, 1 (1) 23; N.P. Buu Hoï, R. Rips and R. Cavier J. Med.

Phare. Chem. 1960, 2, (3) 335 ; N.P. Buu Hoi, R. Rips et C.Lighthouse. Chem. 1960, 2, (3) 335; N.P. Buu Hoi, R. Rips and C.

Derappe, Bull. Soc. Chim. 1966, 12, 3456). Ces composés ont essentiellement une activité spasmolytique.Derappe, Bull. Soc. Chim. 1966, 12, 3456). These compounds have essentially spasmolytic activity.

La présente invention a pour objet des composés de formule

dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en
C1 à C4,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe hy droxy, un
groupe aromatique ayant de 6 à 16 atomes de carbone, éven
tuellement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy
en C1 à C4, ou un groupe heteroaromatique comprenant un ou
deux heteroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le
soufre et de 3 a' 15 atomes de carbone et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.The present invention relates to compounds of formula

wherein R1 represents a hydrogen atom or an alkyl group
C1 to C4,
R2 represents a hydrogen atom, a hy droxy group, a
aromatic group having 6 to 16 carbon atoms, possibly
replaced by a halogen or an alkoxy group
C1 to C4, or a heteroaromatic group comprising one or
two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and
sulfur and from 3 to 15 carbon atoms and their pharmaceutically acceptable salts.

Les sels pharmaceutiques acceptables sont notam nient ceux formés entre les composés présentant un groupe basique et des acides pharmaceutiquement acceptables. Acceptable pharmaceutical salts include those formed between compounds having a basic group and pharmaceutically acceptable acids.

Le terme halogène désigne le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Une classe préférée de composés de formule I est cel le dans laquelle R1 représente un groupe méthyle et R2 représente un groupephényle éventuellement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy en C1 à C4 Les composés dans lesquels R2 est un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, notamment le chlore, sont plus spécialement préférés. A preferred class of compounds of formula I is that wherein R 1 is methyl and R 2 is phenyl optionally substituted by halogen or C 1 -C 4 alkoxy. Compounds wherein R 2 is phenyl substituted with a hydrogen atom halogen, especially chlorine, are especially preferred.

Les composés de formule I peuvent être préparés à partir d'un composé de formule

The compounds of formula I can be prepared from a compound of formula

Ainsi les composés de formule I dans laquelle R2 est autre qu'un groupe hydroxy peuvent être préparés à partir d'un composé de formule II, soit par réaction avec un dérivé bromé de formule
Br - CH - COO R (III) Rî dans laquelle R1 est tel que défini précédemment et R est un groupe alcoyle en C1 â C4,en milieu basique, et réaction de l'ester obtenu de formule

avec une amine R2NH2,en présence de méthylate de sodium dans un solvant organique tel que le benzène, soit par réaction avec la soude dans 1 # éthanol et réaction du phénate formé avec un composé de formule

dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment.Thus compounds of formula I wherein R 2 is other than a hydroxy group may be prepared from a compound of formula II, either by reaction with a brominated derivative of formula
In which R 1 is as defined above and R is a C 1 -C 4 alkyl group, in basic medium, and reaction of the obtained ester of formula

with an amine R2NH2, in the presence of sodium methoxide in an organic solvent such as benzene, or by reaction with sodium hydroxide in ethanol and reaction of the phenate formed with a compound of formula

wherein R1 and R2 are as previously defined.

Les composés de formule I dans laquelle R2 est un groupe hydroxy peuvent etre obtenus par réaction de l'hydroxyl-amine sur un ester de formule IV dans l-a potasse alcoolique, suivie d'une hydrolyse acétique. The compounds of formula I wherein R 2 is hydroxy may be obtained by reacting hydroxylamine with an ester of formula IV in alcoholic potash, followed by acetic hydrolysis.

On donnera ci-après dans le Tableau I des exemples de composés de formule I. Des exemples de produits intermédiaires de formule IV sont donnés dans le Tableau II. Examples of compounds of formula I are given below in Table I. Examples of intermediates of formula IV are given in Table II.

Ces composés ont été préparés selon les modes opératoires suivants
Mode opératoire A.These compounds were prepared according to the following procedures
Procedure A.

a) A une solution de 0,19 moles d'hydroxyphénylpyrrole de formule II dans 480 ml d'acétone, on ajoute 0,19 moles de
K2CO3. On chauffe 15 min à 50 C puis on ajoute goutte à goutte 0,19 moles (25 ml) dt α bromopropionate d'éthyle. On chauffe a reflux pendant 6 heures. Après refroidissement on filtre le précipité de KBr formé et évapore l'acétone. Du mélange huileux obtenu on sépare l'ester du pyrrole de départ soit par chromatographie sur colonne de gel de silice, avec comme éluant le mélange toluène-éthanol 95-5 (IV c), soit par distillation fractionnée (IV a, IV b).(a) To a solution of 0.19 moles of hydroxyphenylpyrrole of formula II in 480 ml of acetone is added 0.19 moles of
K2CO3. The mixture is heated for 15 minutes at 50 ° C. and then 0.19 moles (25 ml) of ethanol are added dropwise. ethyl bromopropionate. Refluxed for 6 hours. After cooling, the precipitate of KBr formed is filtered off and the acetone is evaporated off. From the oily mixture obtained, the ester of the starting pyrrole is separated either by chromatography on a column of silica gel, with 95-5 toluene-ethanol mixture (IVc) as eluent, or by fractional distillation (IVa, IVb). .

IR cm : 1755, 1740 (-COO-C2H5). RMN : 7 (m, 4H arom.), 5,9 (1, 2H, pyrrole), 4,8 (q, 1H, CH-CH3), 4,3 (q, 2H,
CH2-CH3), 2 (s, 6H, pyrrole, 1,7 (d, 3H, CH3-CH), 1,3 (t, 3H, CH3-CH2).IR cm: 1755, 1740 (-COO-C2H5). NMR: 7 (m, 4H arom), 5.9 (1, 2H, pyrrole), 4.8 (q, 1H, CH-CH 3), 4.3 (q, 2H,
CH 2 -CH 3), 2 (s, 6H, pyrrole, 1.7 (d, 3H, CH 3 -CH), 1.3 (t, 3H, CH 3 -CH 2).

b) On dissout en milieu anhydre 18 mmoles de sodium dans 10 ml de méthanol. On ajoute au méthylate de sodium ainsi formé 17 mmoles d'un des esters de formule IV obtenus comme décrit en a et 17 mmoles de l'amine de formule R2NH2 dans 50 ml de benzène. On distille l'azéotrope formé puis on chauffe à reflux pendant 8 heures. On obtient un résidu gommeux qui est repris par 100 ml d'HCl à 10 %. La phase organique est extraite au benzène. Les différentes impuretés sont séparées du produit pur sur colonne de gel de silice avec 200 à 300 ml de toluène comme éluant. b) Dissolve in anhydrous medium 18 mmol of sodium in 10 ml of methanol. 17 mmol of one of the esters of formula IV obtained as described in a and 17 mmol of the amine of formula R2NH2 in 50 ml of benzene are added to the sodium methoxide thus formed. The azeotrope formed is distilled and then refluxed for 8 hours. A gummy residue is obtained which is taken up in 100 ml of 10% HCl. The organic phase is extracted with benzene. The different impurities are separated from the pure product on a column of silica gel with 200 to 300 ml of toluene as eluent.

1 -1
IR cm- entre 3300 et 3450 cm
RMN : entre 7,5 et 8,5 (m, 1H, CO-NM).1 -1
IR cm- between 3300 and 3450 cm
NMR: between 7.5 and 8.5 (m, 1H, CO-NM).

Mode opératoire B. Procedure B.

A 42 mmoles de N-hydrophénylpyrrole de formule II
dans 12 ml d'éthanol, on ajoute 42 mmole de soude dissoute
dans 2 ml d'eau. On chauffe, â 50 OC, 5 min puis on ajoute
46 mmoles de composés de formule V. On porte au reflux 3 heu
res. Après filtration du précipité formé (NaCl) et lavage à
l'eau on extrait la phase organique au chloroforme et sépare
le produit pur par la même méthode que précédemment.To 42 mmol of N-hydrophenylpyrrole of formula II
in 12 ml of ethanol, 42 mmol of dissolved sodium hydroxide are added
in 2 ml of water. We heat, at 50 OC, 5 min then we add
46 mmol of compounds of formula V. Refluxed 3 hours
res. After filtration of the formed precipitate (NaCl) and washing at
water the organic phase is extracted with chloroform and separated
the pure product by the same method as before.

Mode opératoire C. Procedure C.

Préparation des composas de formule I dans laquelle R2 ~
Trente cinq mmoles de chlorhydrate d'hydroxylamine
sont ajoutées à une solution de 52 mmoles de potasse dans
7,4 ml de méthanol. Après avoir agité la solution et le précipité de chlorure de potassium formé on ajoute 17 mmoles de
l'ester de formule IV. Le mélange hétérogène jaune formé est
rapidement filtré. Le filtrat est évaporé et l'huile obtenue
séchée 24 heures sous dessicateur (P2 O5). 14,i mmoles de
l'hydroxamate de potassium ainsi obtenu sont agités dans
11,7 ml d'acide acétique 1,25N. On évapore lentement AcOH et le précipité obtenu est repris par H20. On obtient une poudre généralement ocre que l'on recristallise si elle ntest pas pure (éther de pétrole ou cyclohexane).Preparation of the compounds of formula I in which R2 ~
Thirty five mmol of hydroxylamine hydrochloride
are added to a solution of 52 mmoles of potassium hydroxide
7.4 ml of methanol. After stirring the solution and the precipitate of formed potassium chloride, 17 mmol of
the ester of formula IV. The yellow heterogeneous mixture formed is
quickly filtered. The filtrate is evaporated and the oil obtained
dried for 24 hours in a desiccator (P2 O5). 14, i mmoles of
potassium hydroxamate thus obtained are stirred in
11.7 ml of 1,25N acetic acid. AcOH is slowly evaporated and the precipitate obtained is taken up in H 2 O. A generally ocher powder is obtained which is recrystallized if it is not pure (petroleum ether or cyclohexane).

IR Cm-1 : 3200 (-NH-OH)
RMN : 9 (m, 2H, NH-OH). IR Cm-1: 3200 (-NH-OH)
NMR: 9 (m, 2H, NH-OH).

Dans les tableaux ci-après les points de fusion sont pris au microscope sur platine chauffante (Reichert) ; et ne sont pas corrigés. Solvants de recristallisation
B : éther de pétrole ; C : Propanol, H20 70/30 ; D : eau de lavage ; E : cyclohexane ; : # pentane ; G : éthanol
H : hexane ; I : cyclohexane, benzène 70/30. In the tables below, the melting points are taken under a microscope on a heating plate (Reichert); and are not corrected. Recrystallization solvents
B: petroleum ether; C: Propanol, H 2 O 70/30; D: wash water; E: cyclohexane; : # pentane; G: ethanol
H: hexane; I: cyclohexane, benzene 70/30.

TABLEAU I
Composés de formule I
Composé R1 R2 position F C Rdt %
de
-OCHR1CONHR2
1 CH3 OH o 92(B) 45,5
2 CH3 OH m 112(D) 7Q
3 CH3 OH p 132(E) 50,3
4 CH3 C6H5 o 102(F) 56,8
5 CH3 C6H5 m huile 53 6 CH3 C6H5 p 142(E) 62,1
7 CH3 pClC6H4 o 127(G) 58,7
8 CH3 pClC6H4 m 138(G) 52,3
@ @ @ @ @ @ @
9 CH3 pClC6H4 p 70(H) 70,3 10 CH3 pOC2H5-C6H4 o 113(H) 38 11 CH3 pOC2H5-C6H4 m 100(G) 53,8 12 CH3 pOC2H5-C6H4 p 105(H) 50,6 13 CH3 -C5H4N o 108(H) 73,6 14 CH3 -C5H4N m 60(E) 34,5 15 CH3 -C5H4N p 78(E) 49,1 16 CH3 H o 115(E) 64,6 17 CH3 H m 110(E) 54,3 18 CH3 H P 150(E) 49 19 CH3 H o 123(E) 77,4 20 CH3 H m 140(E) 55,5 21 CH3 H p 141(I) 76,9 22 CH3 C6H5 o 99(H) 50 23 CH3 C6H5 m 105(E) 53,5 24 CH3 C6H5 P 148(E) 50
TABLEAU II
Composés de formule IV
Composé R1 R position des F C Rdt
-OCHR1COOR ou %
E C/Pa
IV CH@ C@H@ o 134/0.8.10 53,5
a 3 25
IVb CH3 C2H5 m 146/0,8.102 91,7
IV CH3 C2H5 p 55(C) 61
c 3
On donnera ci-après des résultats des études pharmacologiques et toxicologiques mettant en évidence les propriétés des composés de formule I.TABLE I
Compounds of formula I
Compound R1 R2 position FC Rdt%
of
-OCHR1CONHR2
1 CH3 OH o 92 (B) 45.5
2 CH3 OH m 112 (D) 7Q
3 CH3 OH p 132 (E) 50.3
4 CH3 C6H5 o 102 (F) 56.8
5 CH3 C6H5 m oil 53 6 CH3 C6H5 p 142 (E) 62.1
7 CH3 pClC6H4 o 127 (G) 58.7
8 CH3 pClC6H4 m 138 (G) 52.3
@ @ @ @ @ @ @ @
9 CH3 pClC6H4 p 70 (H) 70.3 CH3 pOC2H5-C6H4 o 113 (H) 38 11 CH3 pOC2H5-C6H4 m 100 (G) 53.8 12 CH3 pOC2H5-C6H4 p 105 (H) 50.6 13 CH3 -C 5 H 4 N o 108 (H) 73.6 14 CH 3 -C 5 H 4 N m 60 (E) 34.5 CH 3 -C 5 H 4 N p 78 (E) 49.1 16 CH 3 H 115 (E) 64.6 17 CH 3 H m 110 (E) 54.3 18 CH3 HP 150 (E) 49 19 CH3 H 123 (E) 77.4 CH3 H m 140 (E) 55.5 21 CH3 H p 141 (I) 76.9 CH3 C6H5 99 (H) 50 23 CH3 C6H5 m 105 (E) 53.5 24 CH3 C6H5 P 148 (E) 50
TABLE II
Compounds of formula IV
Compound R1 R position of the CF Rdt
-OCHR1COOR or%
EC / Pa
IV CH @ C @ H @ o 134 / 0.8.10 53.5
a 3 25
IVb CH3 C2H5 m 146 / 0.8.102 91.7
IV CH3 C2H5 p 55 (C) 61
c 3
The results of the pharmacological and toxicological studies highlighting the properties of the compounds of formula I will be given below.

1. Méthodes
Les animaux d'expérimentation sont des souris femelles Swiss de 18-22 g et des rats mâles Sprague-Dawley de 120-140 g. Les souris ont libre accès à la nourriture et à la boisson sauf pendant la durée de l'expérimentation. La température du laboratoire a été maintenue à 21 + 1 C. Les produits sont administrés sous forme d'une suspension aqueuse dans le tween à 2 % pour la voie intrapéritonéale (i.p.) et dans la carboxyméthycellulose à 0,25 % pour la voie orale.1. Methods
The experimental animals are 18-22 g Swiss female mice and 120-140 g male Sprague-Dawley rats. Mice have free access to food and drink except during the duration of the experiment. The temperature of the laboratory was maintained at 21 ± 1 ° C. The products are administered in the form of an aqueous suspension in 2% tween for the intraperitoneal route (ip) and in 0.25% carboxymethylcellulose for the oral route. .

1.1 - Toxicité-symptomes
L'action de chacun des composés à 5 doses différentes (10, 30, 100, 300 et 1 000 mg/kg) a été recherchée chez la souris dans le test de l'évasion (P Kneipp Arch. Int. Phar macodyn.1960, 126, 238) par voie i.p. Des lots de 4 souris ont été utilisés. Le nombre de morts est relevé au bout de 8 jours.1.1 - Toxicity-symptoms
The action of each of the compounds at 5 different doses (10, 30, 100, 300 and 1000 mg / kg) was investigated in mice in the escape test (P Kneipp Arch Int Phar macodyn.1960 , 126, 238) ip. Batches of 4 mice were used. The number of deaths is recorded after 8 days.

1.2 - Analgésie : Test à la phénylbenzoguinone chez la souris
La méthode utilisée est celle décrite par Siegmund et colt. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1957) 95, 729). Les souris (18-22 g) ont été traitées par les substances à tester administrées par voie orale ou intrapéritonéale (10 ml/kg) 30 min avant l'injection de 0,25 ml d'une solution à 25 S de phénylbenzoquinone. Immédiatement après l'injection les souris étaient placées par 2 dans des boites de 30 x 20 x 14 cm et le nombre de crampes a été compté pour chaque animal de la
Sème à la 15ème minutes après l'injection. Les lots ont été formés de 12 souris.La DE 50 calculée selon la méthode de
Litchfield et Wilcoxon, est la dose qui provoque chez 50 % des animaux un nombre de contraction inférieur ou égal à la moitié de celui des témoins.1.2 - Analgesia: Phenylbenzoguinone test in mice
The method used is that described by Siegmund et al. (Proc Soc, Exp Biol Med (1957) 95, 729). The mice (18-22 g) were treated with the test substances administered orally or intraperitoneally (10 ml / kg) 30 min before the injection of 0.25 ml of a 25 S solution of phenylbenzoquinone. Immediately after the injection, the mice were placed by 2 in boxes of 30 x 20 x 14 cm and the number of cramps was counted for each animal of the
Seeds at the 15th minute after the injection. The lots were made up of 12 mice. The ED 50 calculated according to the method of
Litchfield and Wilcoxon, is the dose that causes in 50% of animals a contraction number less than or equal to half that of controls.

1.3 - Activité anti inflammatoire : Test de l'oedème à la
carragénine chez le Rat
La méthode utilisée est celle de Winter et cois. 1.3 - Anti-inflammatory activity: Test of edema at the
carrageenan in the rat
The method used is that of Winter et cois.

(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1962,111,544) Des rats de 120 à 140g reçoivent 45 min après l'administration des produits à étudier (à raison de 10 ml/kg) une injection dans la voute plantaire de carragénine à 2 % sous un volume de 0,1 ml par rat. Le volume des pattes est mesuré 3 h après l'injection. Des lots de 6 animaux ont été constitués pour chaque expérience. (Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1962,111,544) Rats of 120 to 140g are given 45 min after the administration of the products to be studied (at a rate of 10 ml / kg) an injection into the plantar carrageenan dome. 2% in a volume of 0.1 ml per rat. The volume of the legs is measured 3 hours after the injection. Lots of 6 animals were made for each experiment.

2 - Résultats
Les résultats du test à la phénylbenzoquinone et la toxicité aiguë sont donnés dans le Tableau III ci-après
TABLEAU III

2 - Results
The results of the phenylbenzoquinone test and the acute toxicity are given in Table III below.
TABLE III

<tb> <SEP> Composé <SEP> Test <SEP> è <SEP> la <SEP> phénylbenzo- <SEP> DL <SEP> 50
<tb> <SEP> quinone <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> * <SEP> mg/kg
<tb> <SEP> (i.p.) <SEP> i.p.
<tb><tb><SEP> Compound <SEP> Test <SEP> è <SEP> the <SEP> phenylbenzo- <SEP> DL <SEP> 50
<tb><SEQ> quinone <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> mg / kg <SEP> * <SEP> mg / kg
<tb><SEP> (ip) <SEP> ip
<Tb>

3 <SEP> 31 <SEP> > 45 <SEP> > 66 <SEP> < 1000
<tb> 6 <SEP> 5 <SEP> > 12 <SEP> > 30 <SEP> < 1000
<tb> <SEP> 7 <SEP> 1,3 <SEP> t <SEP> 3,4 <SEP> < <SEP> 8,5 <SEP> 71000
<tb> <SEP> 8 <SEP> 3 <SEP> > 5 <SEP> > 9 <SEP> < 1000
<tb> <SEP> 9 <SEP> 5 <SEP> > 8,5 <SEP> > 15 <SEP> < 1000
<tb> <SEP> 10 <SEP> 18 <SEP> > 25 <SEP> > 34 <SEP> < 1000
<tb> 11 <SEP> 11 <SEP> > 18 <SEP> > 31 <SEP> < 1000
<tb> <SEP> 12 <SEP> 17 <SEP> > 2.5 <SEP> ( <SEP> 36 <SEP> 71000
<tb> 14 <SEP> 1 <SEP> > 3 <SEP> > 9 <SEP> 23
<tb> <SEP> 18 <SEP> 32 <SEP> > 47 <SEP> > 70 <SEP> 950
<tb> <SEP> 19 <SEP> 16 <SEP> > 25 <SEP> > 40 <SEP> 903
<tb> <SEP> 21 <SEP> 12,5 <SEP> > 22 <SEP> > 39 <SEP> 690
<tb> 24 <SEP> 9 <SEP> 16 <SEP> 28 <SEP> < 1000 <SEP>
<tb> * Limites de confiance à 95 %.3 <SEP> 31 <SEP>> 45 <SEP>> 66 <SEP><1000
<tb> 6 <SEP> 5 <SEP>> 12 <SEP>> 30 <SEP><1000
<tb><SEP> 7 <SEP> 1.3 <SEP> t <SEP> 3.4 <SEP><SEP> 8.5 <SEQ> 71000
<tb><SEP> 8 <SEP> 3 <SEP>> 5 <SEP>> 9 <SEP><1000
<tb><SEP> 9 <SEP> 5 <SEP>> 8.5 <SEP>> 15 <SEP><1000
<tb><SEP> 10 <SEP> 18 <SEP>> 25 <SEP>> 34 <SEP><1000
<tb> 11 <SEP> 11 <SEP>> 18 <SEP>> 31 <SEP><1000
<tb><SEP> 12 <SEP> 17 <SEP>> 2.5 <SEP>(<SEP> 36 <SEP> 71000
<tb> 14 <SEP> 1 <SEP>> 3 <SEP>> 9 <SEP> 23
<tb><SEP> 18 <SEP> 32 <SEP>> 47 <SEP>> 70 <SEP> 950
<tb><SEP> 19 <SEP> 16 <SEP>> 25 <SEP>> 40 <SEP> 903
<tb><SEP> 21 <SEP> 12.5 <SEP>> 22 <SEP>> 39 <SEP> 690
<tb> 24 <SEP> 9 <SEP> 16 <SEP> 28 <SEP><1000<SEP>
<tb> * 95% confidence limits.

De plus tous les composés ont provoqué une diminution du nombre de sorties à l'évasion, indice d'une activité tranquillisante. In addition all the compounds caused a decrease in the number of exits to the evasion, index of a tranquillizing activity.

En revanche les composés ne se sont pas avérés actifs dans le test de l'oedeme à la carragenine contrairement à la plupart des analgésiques non stéroidiens. In contrast, the compounds were not active in the carrageenan edema test, unlike most non-steroidal analgesics.

Les composés de formule I peuvent être administrés à l'homme ou aux aninaux par voie topique, orale ou parentérale. The compounds of formula I may be administered to humans or animals topically, orally or parenterally.

Ils peuvent être administrés sous la forme de prépa- rations solides, semi-solides ou liquides. Comme exemples, on peut citer les comprimés, les gélules, les suppositoires, les solutions ou suspensions injectables, les pommades, les collyres huileux ou aqueux, les collutoires, les solutions nasales et otologiques, ainsi que les formes retard. They can be administered in the form of solid, semi-solid or liquid preparations. Examples include tablets, capsules, suppositories, injectable solutions or suspensions, ointments, oily or aqueous eye drops, mouthwashes, nasal and otological solutions, as well as delayed forms.

Dans ces compositions le principe actif est généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceuti quement acceptables habituels bien connus de l'homme de l'art. In these compositions the active ingredient is generally mixed with one or more pharmaceutically acceptable excipients customary well known to those skilled in the art.

Les compositions thérapeutiques administrables par voie topique peuvent contenir notamment de 0,1 à 5 % en poids de principe actif. Therapeutic compositions that can be administered topically can contain, in particular, from 0.1 to 5% by weight of active ingredient.

Les compositions thérapeutiques administrables par voie orale ou parentérale peuvent contenir notamment de 1 å 60 % en poids de principe actif. The therapeutic compositions that can be administered orally or parenterally can contain in particular from 1 to 60% by weight of active principle.

La quantité de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'administration et de la sévérité de la maladie. The amount of active ingredient administered obviously depends on the patient being treated, the route of administration and the severity of the disease.

Claims

R E V E N D I C A T IO N S

1 - Compounds of formula

in which

R1 represents a hydrogen atom or an alkyl group

C1 to 4,

R2 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a

aromatic group having 6 to 16 carbon atoms,

optionally substituted by a halogen or a group

C1-C4 alkoxy, or a heteroaromatic group

one or two heteroatoms selected from nitrogen,

gene and sulfur and 3 to 15 carbon atoms, and their pharmaceutically acceptable salts.

2 - Compounds according to claim 1, characterized in that R1 represents a methyl group and R2 represents a phenyl group optionally substituted by a halogen or a C1-C4 alkoxy group.

3 - Compounds according to claim 2, characterized in that R2 represents a phenyl group substituted by a halogen atom.

4 - Compound according to claim 3, characterized in that R2 represents an o-chlorophenyl group.

5 - Process for the preparation of compounds of formula

As defined in claim 1, wherein R2 is other than a hydroxy group, characterized in that a) a compound of formula

with a brominated derivative of formula

wherein R 1 is as defined in claim 1 and R is a C 1 -C 4 alkyl group in a basic medium and the resulting ester of formula

with an amine R2NH2 in the presence of sodium methoxide in an organic solvent, or b) a compound of formula II is reacted with the sodium hydroxide in methanol and the phenate formed is reacted with a compound of formula

wherein R1 and R2 are as defined in claim 1.

6 - Process for the preparation of a compound of formula

As defined in claim 1, wherein R2 is a hydroxy group, characterized in that the hydroxylamine is reacted with an ester of formula

in the alcoholic potash, and then hydrolysis is carried out in acetic medium.

7 - Therapeutic composition characterized in that it contains as active ingredient a compound as defined in claim 1.