Ethers alkyliques substitués et phényliques substitués et leurs
procédés de préparation.
<EMI ID=1.1>
leurs procédés de préparation*
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
où 11, -est un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, aryle, aralkyle inférieur ou un groupe hétérocycliaue ou encore un croupe de
formule
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
inférieur, cycloalkyle, aryle, aralkyle inférieur ou un groupe
hétérocyclique de formule :
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
droxy ou alcoxy inférieur; le radical aryle ou aralkyle inférieur
<EMI ID=14.1>
ble.
Dans la présente invention, on entend par "inférieur" des groupes dérivés d'alcanes tels qu'alkyle ou alkylène ayant de 1
à 6 atomes de carbone (sauf indication contraire).
Parmi les radicaux alkyle inférieurs appropriés, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, hexyle, etc, et de préférence ceux ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Parmi les radicaux cycloalkyle appropriés, on peut citer ceux ayant de 3 à 7 atomes de carbone, par exemple cyclopropyle, <EMI ID=15.1> préférence ceux -ayant de 4 6. atomes de carbone.
Parai les radicaux aryle appropriés, on peut citer ceux
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
qui ont de 6 à 8 atomes de carbone*
Parmi les radicaux aralkyle inférieurs, on peut citer ceux qui ont de 7 à 10 atomes de carbone, par exemple benzyle, phénétyle, tolylméthyle, xylylméthyle, mésitylmétbyle, cuménylméthyle, etc., et de préférence ceux qui ont de 7 à 8 atomes de carbone.
Les radicaux aryle ou aralkyle inférieurs précités peuvent être éventuellement substitués par des groupes halogène (par exemple chlore, brome, fluor ou iode), hydroxy ou alcoxy inférieurs, ces substituants pouvant être identiques ou différents dans tous les cas où ils sont au nombre de deux ou plus.
A titre d'exemples appropriés d'alcoxy inférieurs, on peut citer des radicaux ayant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc, et de préférence ceux ayant de 1 à 4 atomes de carbone et, mieux encore, de 1 à 2 atomes de carbor.o.
Le groupe hétérocyclique est mono- ou polycyclique et contient au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre, d'azote, etc. A titre d'exemples de groupes hétérocycliques, on peut citer un hétéromonocycle de 3 à 8 éléments contenant un atome de soufre (par exemple thiényle, etc), un hétérocycle condensé contenant un atome de soufre (par exemple benzothiényle, etc), un hétéromonocycle de 3 à 8 éléments contenant
un atome d'oxygène (par exemple furyle, pyranyle, etc), un hétérocycle condensé contenant un atome d'oxygène (par exemple isobenzofurannyle, chroményle, xanthényle, etc) un hétéromonocycle de 3 à 8 éléments contenant de 1 à 4 atomes d'azote (par exemple 2H-pyrrolyle, 3H-pyrrolyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, etc.), un hétérocycle condensé ayant de 1 à 3 atomes d'azote, indolyle, isoindolyle, indazolyle, quinolyle, isoquinolylq benzotriazolyle, benzimidazolylo, etc.) un hétéromonocycle de 3 à 8 éléments contenant un atome d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote (par exemple oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, etc); un hétérocycle condensé contenant <EMI ID=18.1> ments contenant un atome de soufre et 1 à 3 atomes d'azote (par
<EMI ID=19.1>
rocycle condensé contenant 1 atome de soufre et 1 ou 2 atomes
<EMI ID=20.1>
et similaires*
Comme exemples appropriés de groupes carboxy extérifiés, on peut citer notamment les groupes alcoxy carbonyle inférieurs .de 2 à ? atomes de carbone, par. exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, etc, et de préférence ceux ayant de 2 à 4 atomes de carbone; les groupes cycloalcoxycarbonyle, de 6 à 8 atomes de carbone, par exemple cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, cycloheptyloxycarbonyle, etc; les groupes alcényloxy carbonyle inférieurs de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple vinyloxycarbonyle, 1-propényloxycarbonyle, <EMI ID=21.1>
diméthyl-2-propynyloxycarbonyle etc; les groupes aryloxycarbonyle de 7 à 11 atomes de carbone tels que phénoxycarbonyle, tolyloxycarbonyle, xylyloxycarbonyle, naphtyloxycarbonyle etc; les groupes aralcoxy carbonyle inférieurs de 8 à 10 atomes de carbone tels que benzyloxycarbonyle, phénétyloxycarbonyle, tolylméthoxycarbonyle, xylylméthoxycarbonyle etc; les groupes alcoxy inférieurs -alcoxy carbonyle inférieurs contenant de 3 à 5 atomes de carbone tels que méthoxyméthoxycarbonyle, éthoxyméthoxycarbonyle, éthoxyéthoxycarbonyle etc; les groupes alkyl (inférieurs) thioalcoxy (inférieurs) carbonyle de 3 à 5 atomes de carbone tels que méthylthiométhoxycarbonyle, méthylthioéthoxycarbonyle., éthylthioéthoxycarbonyle, etc;
les groupes dialkyl (infériours) aminoalcoxy
(inférieurs) carbonyle de 4 à 7 atomes de carbone tels que diméthylaminométhoxycarbonyle, diméthylaminoéthoxycarbonyle, diéthylaminoéthoxycarbonyle, etc; les groupes aryloxy-alcoxy(inférieurs) carbonyle de 8 à 9 atomes de carbone tels que phénoxyméthoxycarbonyle, phénoxyéthoxycarbonyle, etc; les groupes arylthio alcoxy (inférieurs) carbonyle de 8 à 9 atomes de carbone tels que phénylthiométhoxycarbonyle, phénylthioéthoxycarbonyle etc; les groupes aroyl-alcoxy(inférieur s) carbonyle de 9 à 10 atomes de <EMI ID=22.1>
Comme exemples de radicaux alkylène inférieurs, on peut citer ceux contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple mé- <EMI ID=23.1> méthyl-triméthylène, etc, et de préférence ceux ayant 1 ou 2 atomes de carbone.
<EMI ID=24.1>
deux des radicaux alkyle inférieurs, ils peuvent être liés ensemble pour donner un cycle ayant un atome d'azote, par exemple pyrrolidinyle, pipéridino, homopipéridino, etc.
Comme exemples appropriés de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut mentionner les sels, soit avec un acide minéral (chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, etc), avec un acide organique (acétique, maléique, fumarique, tartrique, benzènesulfonique, toluène-sulfonique, etc) et semblables, soit avec une base minérale, tels que les sels de métaux alcalins (de sodium, de potassium, etc), de métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium, de magnésium, etc), avec une base organique (par
<EMI ID=25.1>
etc) ou les similaires.
On peut préparer les composés de formule (I) de la présente invention par des procédés variés tels qu'indiqués ci-après:
(1) Procédé A :
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
cycloalkyle, aryle, aralkyle, inférieur, un hétérocycle ou un
groupe de formule
<EMI ID=31.1>
ou A est tel qua défini plus haut;
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
formule
<EMI ID=34.1>
où A est tel que défini plus haut, les radi-
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
deux des radicaux alkyle inférieurs, il peuvent être liés ensemble;
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1> inférieur, un groupe hétérocyclique ou un groupe de formule
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
groupe de formule
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
deux des radicaux alkyle inférieurs, ils peuvent être liés ensemble;
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
alkyle, aryle ou aralkyle inférieur ou un hétérocycle, les radi-
<EMI ID=51.1>
être substitués par des atomes d'halogène, des groupes hydroxy
<EMI ID=52.1>
radicaux alkyle inférieurs, ils peuvent être liés ensemble;
<EMI ID=53.1>
saturé;
<EMI ID=54.1>
kyle inférieur, le groupe aryle ou aralkyle inférieur représen-
<EMI ID=55.1>
radicaux hydroxy ou alcoxy inférieurs;
<EMI ID=56.1>
kyle inférieur;
<EMI ID=57.1>
alkyle, aryle ou aralkyle inférieur, le groupe aryle ou aralkyle
<EMI ID=58.1>
des atomes d'halogène ou des radicaux alcoxy inférieurs et, lors-
<EMI ID=59.1>
ils peuvent être liés ensemble;
X est un atome d'halogène;
fi} <EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
pouvant être substitué par des atomes d'halogène, des groupes
<EMI ID=67.1>
deux des radicaux alkyle inférieurs, ils peuvent être liés ensemble;
<EMI ID=68.1>
kyle inférieur ou un groupe de formule
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
est\un radical alkyle inférieur;.
<EMI ID=71.1>
alkyle, aryle ou aralkyle inférieur ou un groupe de formule
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
haut, les ^ radicaux aryle ou aralkyle inférieurs représentant
<EMI ID=74.1>
tous les deux des radicaux alkyle inférieurs, ils peuvent être liés ensemble;
<EMI ID=75.1>
alkyle, aryle ou aralkyle inférieur, le groupe aryle ou aralkyle
<EMI ID=76.1>
d'halogène, des groupes hydroxy ou alcoxy inférieurs et, lorsque
<EMI ID=77.1>
peuvent être liés ensemble;
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
kyle inférieur, un groupe hétérccyclique ou un groupe de formule
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
pouvant être substitués par des atomes d'halogène, des radicaux
<EMI ID=86.1>
deux des radicaux alkyle inférieurs, ils peuvent être liés ensemble;
<EMI ID=87.1>
kyle inférieur, un groupe hétérocyclique ou un groupe de formule
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
alkyle, aryle, aralkyle inférieur, un groupe hétérocyclique ou un
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
pouvant être substitués par des atomes d'halogène, des groupes
<EMI ID=95.1>
les deux des radicaux alkyle inférieurs, ils peuvent être liés ) ensemble;
<EMI ID=96.1>
inférieur ou un groupe de formule
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
être substitués par des atones d'halogène ou des radicaux alcoxy inférieurs;
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
sés II ou un de leurs sels avec un des composés III ou un de leurs sels:
Les sels appropriés en ce qui concerne les composés II peuvent être des sels de métaux alcalins (de sodium, de potassium, etc,), des sels de métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium, de magnésium, etc), des sels d'acides minéraux (acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, etc), des sels d'acides organiques (acétique, maléique, fumarique, tartrique, benzène-
<EMI ID=104.1>
Les sels appropriés en ce qui concerne les composés III peuvent être les sels de métaux alcalins ou de métaux alcalinoterreux mentionnés plus haut, ou encore des sels de bases organiques, par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, la N,Ndiméthylaniline, la pyridine, la picoline, la N,N-dibenzyléthylène-diamine, etc, ou des sels analogues.
Le reste acide approprié représenté par Y peut être un halogène (chlore, brome, fluor ou iode), un groupe alcanesùlfonyloxy (par exemple mésyloxy, éthanesulfonyloxy, etc), un groupe arènesulfonyloxy-(par exemple benzènesulfonyloxy, tosyloxy, 4bromobenzènesulfonyloxy, 4-chlorobenzènesulfonyloxy, etc) ou similaires.
On effectue cette réaction le plus souvent dans un solvant tel que l'eau, l'éthanol, l'acétone, la méthylisobutylcétone, le
<EMI ID=105.1>
yant pas d'effet fâcheux sur la réaction.
De préférence, on effectue la réaction en présence d'une base, notamment une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, (de sodium; de potassium, etc), un hydroxyde de métal alcalino-terreux (de calcium, de magnésium, etc), un carbonate de métal alcalin (de sodium, de potassium, etc), un carbonate <EMI ID=106.1>
bicarbonate de métal alcalin (de sodium, de potassium, etc), un hydrure de métal alcalin (de sodium, de potassium, etc), ou si-milaires ; ou encore une base organique, par exemple un alcoolate de métal alcalin (éthylate de sodium, métbylate de sodium, etc)
<EMI ID=107.1>
la quinoléine, etc. On peut utiliser ces hases isolément ou en .combinaison et une base liquide peut également jouer le rôle.de solvant.
La température de réaction n'est pas limitée à un intervalle particulier. On peut opérer à température ambiante ou sous chauffage.
(2) Procédé B : Ce procédé consiste à faire réagir un des composés
IV avec un des composés V ou des sels de ces composés.
Les sels des composés V qui conviennent sont les mêmes que ceux qui ont été décrits à propos des composés III.
On effectue la réaction le plus souvent dans un solvant tel que l'eau, l'éthanol, l'acétone, l'éther, le diméthylformamide ou tout autre solvant n'ayant pas d'action fâcheuse sur la réaction.
De préférence, on opère en présence d'une base qui peut être une base minérale telle-qu'un hydrure, un hydroxyde, un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin (par exemple de sodium, ou de potassium) ou une base organique (par exemple une trialkylamine telle que la triméthylamine, la triéthylamine, etc) ou
des composés analogues. Le composé IV peut servir à la fois de base et de solvant lorsque ladite base est liquide.
La température de réaction n'est pas limitée à un intervalle particulier de température. On opère de préférence sous refroidissement ou à température ambiante.
Les composés de départ V selon l'invention sont des composés nouveaux qu'on peut préparer en faisant réagir un des composés de formule
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
posés avec un réactif qui peut transformer Z en un reste acide.
(3) Procédé 0 : Ce procédé consiste à réduire un des composés VI
ou un de leurs sels
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
Comme exemples appropriés d'un reste.trivalent d'un groupe hydrocarboné aliphatique saturé représenté par A', on peut citer
-une- alkylidyne inférieure (par -exemple méthylidyne, éthylidyne, etc� ou un alcanylylidène inférieur (par exemple 1-éthanyl-2- <EMI ID=113.1>
propanyl-3-ylidène, etc.) ou similaires.
A titre d'exemples appropriés de réduction selon l'invention, on peut citer la réduction à l'aide des agents réducteurs tels qu'un borohydrure de métal alcalin (de lithium, de sodium, de potassium, etc), un hydrure double d'aluminium et de métal alcalin (par exemple l'hydrure de lithium-aluminium, etc), un hydru-
<EMI ID=114.1>
etc), une réduction catalytique ou un procédé équivalent.
A titre de catalyseurs appropriés pour la réduction catalytique, on peut citer les catalyseurs au platine (fils de platine, plaques de platine, platine spongieux, noir de platine, oxyde de platine, colloïde de platine, etc), des catalyseurs au palladium
(palladium spongieux, noir de palladium, oxyde de palladium, palladium sur sulfate de baryum, palladium sur carbonate de baryum, palladium sur charbon de bois, palladium sur gel de silice, colloide de palladium, etc), les catalyseurs aux métaux du groupe
du platine, (par exemple le rhodium sur l'amiante,. l'iridium, le colloïde de rhodium, l'oxyde de ruthénium, le colloïde d'iridium, etc), les catalyseurs au nickel (par exemple le nickel réduit, l'oxyde de nickel, le nickel de Raney, le nickel Urushibara, le catalyseur au nickel obtenu par décomposition du formiate de nickel, du borate de nickel, etc), les catalyseurs au cobalt (par exemple le cobalt réduit, le cobalt de Raney, le cobalt Urushibara, etc), les catalyseurs au fer (par exemple le fer réduit, le fer de Raney, etc), les catalyseurs au cuivre (par exemple le cuivre réduit, le cuivre de Raney, le cuivre Ullmann, etc) les catalyseurs au zinc et similaires.
<EMI ID=115.1>
qui n'influe pas de façon fâcheuse sur la réaction et, lorsque on utilise, par exemple, là réduction catalytique, il est préférable d'opérer dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
tervalle particulier mais on opère de préférence sous refroidissement ou à température ambiante.
Les composés de départ VI utilisés dans la réaction sont <EMI ID=118.1>
(a) on fait réagir un des composés de formule :
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
composés de formule :
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
sels; ou bien
(b) on fait réagir un des composés de formule :
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
de leurs sels avec un des composés de formule :
<EMI ID=125.1>
où 'ici est tel que défini ci-dessus.
Dans la présente réaction, quand on utilise un hydrure double de métal alcalin et d'aluminium en qualité d'agent réducteur, le groupe carboxy ou le groupe carboxy estérifié représenté par
<EMI ID=126.1>
action et cette conversion fait également partie de la réaction envisagée par la demanderesse..
<EMI ID=127.1>
présence d'une base forte ou (b) à faire réagir un des composés IIa ou un de leurs sels avec un des composés VIII et un des composés IX en présence d'une base forte.
<EMI ID=128.1> l'iode: - - - . -
Les sels appropriés des composés IIa peuvent être des sels de métaux alcalins, par exemple de sodium, de potassium, etc, ou
-des sels d'acides (par exemple chlorhydrate, bromhydrate, etc) ou des sels analogues.
La réaction dans le procédé D-a consiste à faire réagir un
<EMI ID=129.1>
présence d'une base forte.
On effectue la réaction D-a en présence d'une base forte, par exemple un hydroxyde de métal alcalin (de sodium, de potassium, etc), un alcoolate de métal alcalin, par exemple de sodium,
(notamment le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, etc) ou de potassium (par exemple le méthylate de potassium, l'éthylate de potassium, etc) ou des analogues.
On effectue habituellement la réaction dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le dioxanne, l'éther le benzène ou tout autre solvant n'ayant pas de répercussions fâcheuses sur la réaction.
La température de .réaction n'est pas limitée à un intervalle particulier; on opère, de préférence, à température ambiante, ou avec chauffage, et on isole le produit de façon classique.
<EMI ID=130.1>
ou un de leurs sels avec un des composés VIII et un des composés IX en présence d'une base forte.
La base forte peut être l'une de celles énumérées à propos du procédé D-a.
On effectue habituellement la réaction dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, l'éther, le benzène ou tout autre solvant n'ayant pas d'action fâcheuse sur la réaction. Quand les composés de départ IX sont des liquides, ils peuvent également servir de solvant.
La température de réaction n'est pas limitée à un intervalLe particulier, on opère de préférence à température ambiante ou avec chauffage. On isole le produit de réaction de façon classi-
I�
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
de traiter.
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1> .. Les-agents d'estérification qui conviennent pour cette réaction peuvent être des alcools de formule :
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
groupes électroattracteurs. Parmi les groupes électroattracteurs, on peut citer les groupes earbamoyle, cyano, alcoxy inférieurs carbonyle, (par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butoxycarbonyle, etc) ou les analogues.
On peut également utiliser comme agents d'estérification dans cette réaction les halogénures d'alkyle inférieurs, les sulfates de dialkyle inférieurs, les diazo-alcanes inférieurs, l'al-kyl inférieur-p-toluènesulfonate, etc, comportant le groupe alkyle inférieur En en qualité de fragments alkyle inférieurs.
On utilise un solvant qui n'a pas d'effet fâchaux sur la réaction. Lorsque l'agent d'estérification est un alcool XIV, il est commode de l'utiliser également comme solvant.
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
sous forme d'un acide libre, il est préférable de conduire la réaction en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide chlo-
<EMI ID=141.1>
geuse d'ions fortement acide, un tamis moléculaire, etc.
On isole le produit de réaction de façon classique. Les
<EMI ID=142.1>
parer par certains des procédés de la présente demande*
<EMI ID=143.1>
par des techniques classiques.
Les groupes appropriés transformables en groupes carboxy comprennent tous les groupes transformables en groupes carboxy, par exemple les esters, les amides d'acides, les anhydrides d'acides, les nitriles, les halogénures d'acides, les azides d'acides ou des groupes obtenus par réaction d'un groupe carboxy avec un composé silylique (par exemple le diméthyldichlorosilane, le bis(triméthylsilyl)acétamide, etc) ou des composés non métalliques tels que le tétrachlorure de titane, etc.
Parmi les esters appropriés, on peut mentionner les esters aliphatiques et les esters contenant un noyau aromatique ou hétérocyclique. Parmi les esters aliphatiques, on peut citer les esters alkyliques inférieurs ou supérieurs, saturés ou insaturés, ramifiés ou à noyau cyclique, comme par exemple les esters aliphatiques inférieurs ou supérieurs tels que les esters alkyliques inférieurs (par exemple méthyliques, éthyliques, propyliques,
<EMI ID=144.1>
�
<EMI ID=145.1>
supérieurs contenant un atome. d'azote, de soufre ou d'oxygène,
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
les esters alkyliques inférieurs thioalkyliques inférieurs, tels que les esters méthylthiométhyliques, méthylthioéthyliques, éthylthioéthyliques, méthylthiopropyliques, etc, les esters dialkylamino inférieurs alkyliques inférieurs, par exemple les esters diméthylaminoéthyliques, diéthylaminoéthyliques, di-propylaminométhyliques, etc, les esters alkyl sulfinyl-inférieurs alkyliques inférieurs (par exemple m�thylsulfinylméthyliques, éthylsulfinylméthyliques, etc, les esters amido-alcanes inférieurs alkyliques inférieurs (par exemple acétoamidométhyliques, acétoamidoéthyli.ques), etc.
Parmi les esters appropriés contenant un noyau aromatique, on peut notamment citer les esters aryliques (phényliques, xylyliques, tolyliques, naphtyliques, etc), les esters aralkyliques inférieurs (benzyliques, phénétyliques, trityliques, diphénylméthyliques, etc), les esters aryloxyalkyliques inférieurs (phénoxyméthyliques, phénoxyéthyliques, phénoxypropyliques, etc), les esters arylthioalkyliques inférieurs (phénylthiométhyliques, phénylthioéthyliques, phénylthiopropyliques, etc), les esters aryl-
<EMI ID=148.1>
sulfinyléthyliques, etc), les esters aroylalkyliques inférieurs
(par exemple benzoylméthyliques, tolucyléthyliques, etc), etc.
Les esters aliphatiques et les esters possédant un noyau aromatique déjà énumérés peuvent avoir de 1 à 5 substituants appropriés tels que des groupes alcoxy inférieurs (méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, etc),alcane sulfonyle inférieur (mésyle, éthanesulfonyle, etc), phénylazo, halogène,
(chlore, brome, fluor etc), cyano, nitro, hydroxy, etc, comme par exemple les groupes esters mono (ou di- ou tri-) haloalkyliques inférieurs (chlorométhyliques, brométhyliques, dichlorométhyliques, 2,2,2-trichloréthyliques, 2,2,2-tribrométhyliques, etc),
1.1 <EMI ID=149.1> trophényliques, etc), les esters mono-, di-, tri-, tétra- ou penta-halophénylalkyliques inférieurs (par exemple 4-chlorobenzyli-
<EMI ID=150.1>
chlorobenzyliques, etc), les esters mono-, di- ou tri-nitrophénylalkyliques inférieurs (par exemple 2-nitrobenzyliques, 4-nitro-
<EMI ID=151.1>
zyliques, etc), les esters hydroxy et dialkyl phényl inférieurs alkyliques inférieurs (par exemple 3,5-diméthyl-4-hydroxybenzyli-
<EMI ID=152.1>
ques, etc), les esters mono-, di- ou tri-nitroaroylalkyliques inférieurs (par exemple 4-nitrobenzoyméthyliques, 2,4-dinitrobenzoylméthyliques,, etc), les esters mono-, di- ou tri-haloaroylalkyliques inférieurs (par exemple 4-chloro-benzoylméthyliques,
<EMI ID=153.1>
Parmi les esters appropriés, on peut également citer ceux qu'on obtient en faisant réagir un groupe carboxy avec un thioalcool substitué ou non substitué ou avec un des composés sui-
<EMI ID=154.1>
1-hydroxy-2(1H)-pyridone, diméthylhydroxylamine, diéthylhydroxylamine, glycol amide, 8-hydroxyquinoléine, oxime, 1-oxyde de 2-
<EMI ID=155.1> <EMI ID=156.1>
N-éthyliques, etc), les amides N-phényliques ou les amides d'acides avec le pyrazole, l'imidazole, le triazole, le tétrazole, les 4-alkyl imidazoles inférieurs (par exemple 4-méthylimidazole, 4éthylimidazole, etc).
Les anhydrides d'acides appropriés sont, par exemple, ce que l'on appelle les anhydrides mixtes avec les phosphates alkyliques inférieurs (par exemple le phosphate de méthyle, d'éthyle, etc), les halogénures d'acide phosphoriques (par exemple le chlorure ou le bromure d'acide phosphorique, les phosphites dialkyliques inférieurs (phosphite de diméthyle, de diéthyle, etc), l'acide sulfureux, l'acide thiosulfurique, l'acide sulfurique, les carbonates d'alkyle inférieurs (carbonate de méthyle, d'éthyle,
<EMI ID=157.1>
nique, etc), les acides carboxyliques haloaliphatiques inférieurs saturés ou insaturés (acide chloracétique, trifluoracétique, 3-
<EMI ID=158.1>
carboxyliques aliphatiques inférieurs substitués (par exemple l'acide phénylacétique, diphénylacétique, phénoxyacétique, furannacétique, thiophèneacétique, etc), ou les anhydrides d'acides symétriques, etc.
De même que dans les procédés classiques consistant à con-
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
réduction d'hydrolyse ou une technique permettant* l'emploi d'un catalyseur basique anhydre, etc.
On effectue l'hydrolyse à l'aide d'un acide ou d'une base.
<EMI ID=161.1>
hydrique, fluorhydrique, etc) ou organiques (formique, trihaloacétique (notamment trichloracétique ou trifluoracétique) acéti-
IL
<EMI ID=162.1>
un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique, une résine acide échangeuse d'ions, etc@, Dans une hydrolyse acide, lorsqu'on utilise un solvant, on effectue-normalement la réaction dans un solvant organique hydrophile, de l'eau ou un mélange d'eau avec un solvant organique hydrophile.
On peut également utiliser des bases minérales, par exemple 'des hydroxydes de métaux alcalins ou de métaux alcalino-teroraux (hydroxyde de sodium, de potassium, de magnésium, de* cal-
<EMI ID=163.1>
des bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, etc; ou des bases organiques, par exemple des trialkylamines (triméthylamine, triéthylamine, etc), la picoline, la N-méthylpyrrolidine, la N-méthylmorpholine, etc, ou encore une résine alcaline échangeuse d'ions. L'hydrolyse basique est normalement effectuée dans l'eau, un solvant hydrophile ou un mélange des deux.
Si le groupe transformable en un groupe carboxy est un ester activé, un amide activé, un anhydride d'acide, un halogénure d'acide, un azide d'acide, etc, la réaction d'hydrolyse peut s'effectuer non seulement dans les conditions habituelles mais également dans des conditions plus douces comme un simple contact avec l'eau.
Si le groupe transformable en un groupe carboxy est l'ester 2-iodéthylique, l'ester 2,2,2-trichloréthylique ou l'ester benzylique, il est préférable d'utiliser la réduction,et si le groupe transformable est l'ester éthynylique, l'ester 4-hydroxy-
<EMI ID=164.1>
l'aide d'un catalyseur basique dans des conditions anhydres.
On effectue la réduction en utilisant la combinaison d'un métal (zinc, amalgamme de zinc, étain, etc) ou un sel de chrome d'un acide (par exemple le chlorure ou l'acétate de chrome) et d'un acide (chlorhydrique, formique, acétique, propionique, etc) ou encore par réduction catalytique ou toute autre technique appropriée. Parmi les catalyseurs qui conviennent pour la réduction catalytique on peut citer des catalyseurs au platine (fils de platine, platine spongieux, noir de platine, oxyde do platine, colloïde de platine, etc), des catalyseurs au palladium (palla-
<EMI ID=165.1>
sur sulfate de baryum, sur carbonate de baryum, sur charbon de bois ou sur gel de silice, colloïde de palladium, etc), des ..,1 <EMI ID=166.1> analogues. -
Les catalyseurs basiques appropriés qu'on utilise à l'état
<EMI ID=167.1>
La température de réaction n'est pas limitée à un intervalle particulier, et on la choisit en fonction des composés de
<EMI ID=168.1> peut les préparer par certains des procédés mentionnés dans la description.
<EMI ID=169.1>
On effectue cette réaction par réduction à l'aide d'un agent réducteur tel qu'un hydrure de métal alcalin et d'aluminium, par exemple l'hydrure de lithium-aluminium, de sodium-aluminium, etc, un hydrure de métal alcalino-terreux et d'aluminium, par exemple l'hydrure de calciun-aluminium, de magnésium-aluminium, etc, ou à l'aide d'une combinaison d'un alcool (méthanol, éthanol,
<EMI ID=170.1>
et de sodium ou les analogues.
On effectue la réduction avec un hydrure de métal alcalin et d'aluminium selon la technique habituelle dans un solvant tel que l'éther, l'éther dibutylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc.
On effectue la réduction avec un alcool et du sodium selon la technique usuelle..
<EMI ID=171.1>
peut préparer par certains des procédés décrits dans cette demande.
(8) Procédé H: Ce procédé consiste à faire réagir un des composés
X avec un des composés V ou un de leurs sels.
Les sels appropriés des composés V et les conditions de réaction sont les mêmes que dans le procédé B.
Dans la réaction considérée, on préfère utiliser plus de
2 équivalents molaires des composés V ou de leurs sels par équi-
<EMI ID=172.1>
Au cours de cette réaction, on peut obtenir des produits intermédiaires de formule :
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
(9) Procédé 1 : Ce procédé consiste à faire réagir un des composés Il - ou un de leurs sels avec un réactif capable d'introdui-
<EMI ID=175.1>
On peut utiliser des sels des composés Il analogues à ceux
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
R2 dans les composés I.
Les réactifs appropriés capables d'introduire un substituant sur l'atome d'azote et qu'on peut utiliser selon l'invention sont notamment des composés de formule :
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
formule :
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
aryle, aralkyle inférieur, sulfate de dialkyle inférieur, dont le
<EMI ID=183.1>
Plus précisément, on peut expliquer les réactions ci-dessus comme suit: on fait réagir les composés Il avec les composés XVI selon une technique habituelle de manière à introduire le substituant
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
dans des conditions réductrices selon la technique courante de
<EMI ID=186.1>
et obtenir ainsi les composés 1 où 119 est tel que défini plus haut.
<EMI ID=187.1>
inférieur selon la technique courante pour introduire l'alkyl inférieur de substitution sur l'atome d'azote *et obtenir les com-
<EMI ID=188.1>
Les composés Il sont des composés nouveaux qu'on peut préparer par l'un des procédés précédemment indiqués.
i <EMI ID=189.1>
vant qui n'influe pas fâcheusement , sur la réaction.
La température de la réaction n'est pas limitée à un intervalle particulier, mais on opère de préférence sous chauffage?. Les composés de départ In de la présente réaction sont des composés nouveaux qu'on peut préparer par certains des procédés décrits dans la présente demande.
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
groupe carboxy au cours de la réaction et une telle conversion est également englobée dans le cadre de la présente réaction.
<EMI ID=192.1>
comportent un fragment de formule :
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1> cours d'un traitement ultérieur classique du mélange réactionnel
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
où R3 et R4 sont tels que définis plus haut et une telle conver-
A
-partie <EMI ID=197.1>
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
ment partie de la présente invention.-
On peut transformer les composés ainsi obtenus en sels pharmaceutiquement acceptables selon des techniques usuelles si on le juge opportun.
Les éthers alkyliques substitués et phényliques substitués
(I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont des agents thérapeutiques efficaces pour le traitement de l'hyperlipidémie.
<EMI ID=201.1>
peuvent être administrés selon les méthodes habituelles, en doses unitaires classiques ou en combinaison avec des véhicules pharmaceutiques ordinaires pour provoquer une activité hypolipidémique chez l'homme. On peut donc les utiliser sous forme d'une composition pharmaceutique contenant un véhicule pharmaceutique organique ou minéral permettant l'administration par voie entérale ou parentérale. L'administration par voie orale, sous forme de comprimés, de capsules ou de liquides (par exemple des suspensions, des solutions ou des émulsions) ou l'administration par injection sont les deux techniques les mieux appropriées. Quand on prépare des comprimés, on peut incorporer des agents liants et désintégrants ordinairement utilisés dans les produits thérapeutiques en doses unitaires.
Parmi les liants, on peut mentionner le glucose, le lactose, la gomme d'acacia, la gélatine, le mannitol, la pâte d'amidon, le trisilicate de magnésium et le talc. Parmi les agents désintégrants, on peut citer l'amidon de mais, la kératine, la silice colloïdale et l'amidon de pommes de terre. Pour une administration sous forme de liquide, on peut utiliser les véhicules liquides usuels.
Ci me
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
gré de l'effet recherché -par: des. considérations économiques". Sans le cas d'une administration par voie orale, on utilise envi-
<EMI ID=204.1>
agent thérapeutique donné varie avec certains facteurs tels que l'âge du patient et le degré d'effet thérapeutique recherché. L'expression véhicule pharmaceutique englobe les substances non thérapeutiques qu'on utilise couramment dans ce but, notamment des charges, des diluants, des liants, des lubrifiants, des agents désintégrants et des solvants. Il est naturellement possible d'administrer les nouveaux composés thérapeutiques sous forme d'un composé pur, c'est-à-dire en l'absence d'un véhicule pharmaceutique.
Les exemples suivants illustrent des modes de réalisation pratiques préférentiels de la présente invention, mais la portée de celle-ci n'est nullement limitée à ces exemples.
EXEMPLE 1 (Procédé A)
(A) On porte à reflux pendant 6 heures un mélange de 500 mg de 4-(4-chloranilinométhyl)phénol, 632 mg de 2-bromo-2-méthyl- <EMI ID=205.1>
carbonate de potassium. On sépare par filtration les substances insolubles du mélange réactionnel et on lave le filtrat à l'eau, on sèche, on concentre, on purifie le résidu (730 mg) par chromatographie sur colonne en utilisant 22 g de gel de silice et du
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
(B) A une solution de 256 mg de sodium dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 2 g de 4-(4-chloranilinométhyl)-phénol Et ensuite goutte à goutte à température ambiante 2,02 g de 2-bromopropionate d'éthyle. On porte le mélange à reflux pendant 5,5 heures. On distille l'éthanol du mélange réactionnel, on ajoute 20 ml d'eau au résidu et on extrait ce résidu dilué à l'éther. On lave l'extrait deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche. Après distillation du solvant de l'extrait séché, on <EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
(0) On porte à reflux pendant 24 heures un mélange de 1,9g de 4-(4-chloranilinométhyl)-2-méthoxyphénol, 2,11 g de 2-bromo-2méthylpropionate d'éthyle, 1,5 g de carbonate de potassium et 29 ml de méthylisobutylcétone. On ajoute ensuite à ce mélange 705 mg de 2-bromo-2-méthylpropionate d'éthyle et on porte le mélange obtenu à reflux pendant 3 heures. On filtre les insolubles et on lave le filtrat à l'eau. On sèche et on concentre sous pression réduite. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne en utilisant 60 g de gel de silice et le benzène comne
<EMI ID=210.1>
(D) Par les mêmes procédés que ceux décrits ci-dessus, on obtient les composés suivants :
<EMI ID=211.1>
thyle, huile incolore; Spectre d'absorption I.R. (film liqui-
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
méthylpropionate d'éthyle; huile.
Spectre d'absorption I.R. (film liquide) 1730, 1280, 1235,
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
EXEMPLE 2 (Procédé B)
(A) (a) On porte à reflux pendant 4 heures un mélange de <EMI ID=217.1> <EMI ID=218.1> couche de tétrachlorure de carbone et en concentre. Par distillation du produit huileux résultant (28 g) sous pression réduite
<EMI ID=219.1> <EMI ID=220.1>
propionate d'éthyle dans 20 ml d'éthanol absolu à la suspension qui,tout en étant agitée,est refroidie dans la glace, puis on agite le mélange pendant une journée tout en le refroidissant à l'eau. La réaction terminée, on distille l'éthanol, on ajoute de l'eau au résidu qui est extrait à trois reprises avec du benzène. On lave l'extrait deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de maghésium et on distille le solvant. On soumet le produit résultant (8,87 g) qui est une huile jaune pâle à une chromatographie sur colonne avec
<EMI ID=221.1>
lution à 2 % de méthanol et de benzène et ensuite une solution à 5 % des mêmes composants. On distille le solvant de l'éluat à 5% de méthanol et de benzène et on obtient 3,93 g d'un produit huileux qu'on transforme en son chlorhydrate, par utilisation d'un mélange d'àcide chlorhydrique et d'éthanol. On obtient 4,14 g de chlorhydrate de 2-(4-éthylaminométhylphénoxy)-2-méthylpropionate
<EMI ID=222.1>
(B) A 15 ml de pyrrolidine refroidie à la glace et agitée, on ajoute, goutte à goutte, 5,0 g de 2-(4-bromométhylphénoxy)-2méthylpropionate d'éthyle préparé comme décrit dans l'exemple 2
(A) (a) et on agite ensuite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et d'éther pour effectuer l'extraction, on lave l'extrait sept à huit fois soigneusement à l'eau et on effectue deux extractions supplémentaires avec du HC1 dilué. On lave l'extrait dilué de HC1 trois fois à l'éther, puis on alcalinise avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On soumet l'extrait résultant à deux nouvelles extractions à l'éther, puis on lave l'extrait
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
(J
<EMI ID=225.1> nutes. A la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte, toujours sous refroidissement et agitation, une solution de 10,0 g de 2-(4bromométhylphénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle dans 10 ml de di-
<EMI ID=226.1>
tes de plus puis on ajoute au mélange réactionnel 30 ml de méthanol, ensuite de l'eau et on extrait le mélange à quatre reprises à l'éther. On lave l'extrait à l'eau à quatre reprises, on sèche sur du sulfate de magnésium. On distille le solvant et on purifie le produit huileux résultant (10,84 g) par chromatographie sur colonne en utilisant 100 g de gel de silice et une solution à 2 % de méthanol et de benzène comme éluant, pour obtenir ainsi 3,92 g d'un produit huileux. De la façon habituelle, on transforme le produit huileux en son chlorhydrate à l'aide d'une solution d'a-
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
taux dans 24 ml d'éthanol et,par filtration.,on recueille 1,3 g d'un produit pur dont le P.F. est 219-220[deg.]0. D'autre part, on distille le solvant du filtrat. La recristallisation du résidu dans
5 ml d'éthanol suivie d'un traitement par le charbon activé donne
<EMI ID=229.1> d'éthyle dans 20 ml de diméthylformamide, avec refroidissement à la glace et agitation. On agite le mélange à la même température pendant 2 heures, puis on ajoute de l'eau et on extrait à trois reprises à l'éther. On lave l'extrait à l'eau et on le soumet à
<EMI ID=230.1>
/; <EMI ID=231.1> sodium et on extrait trois fois à l'éther. Cn lave l'extrait deux fois à l'eau, puis on sèche sur du sulfate de magnésium et on distille le solvant. On purifie l'huile orange ainsi obtenue (10 g) par chromatographie sur colonne avec 100 g de gel de silice en utilisant d'abord du chloroforme et ensuite une solution à 3 %
de méthanol et de chloroforme comme éluants. On obtient ainsi 2,3 . g d'un produit huileux. Après, addition de 3 ml d'éther et de nhexahe à ce produit huileux, on le pulvérise et on obtient par
<EMI ID=232.1>
méthylpropionate d'éthyle, P.F. ?8-79[deg.]C. On obtient un supplément
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
(E) On obtient les composés suivants par des procédés analogues à ceux décrits dans les exemples 2(A) à 2(D)t
(1) 2-(4-anilinométhylphénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle,
P.F. 45 à 46[deg.]C
(2) chlorhydrate de 2-(4-anilinométhylphénoxy)-2-méthylpropionate
<EMI ID=235.1>
(7) chlorhydrate de 2-(4-isobutylaminométhylphénoxy)-2-méthyl-
propionate d'éthyle, P.F. 118 à 119[deg.]C.
(8) chlorhydrate de 2-(4-benzylaminométhylphénoxy)-2-méthylpropio-
nate d'éthyle, P.F. 138 à 139[deg.]C.
<EMI ID=236.1>
méthylpropionate d'éthyle, huile. Spectre d'absorption I.R.
<EMI ID=237.1>
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1>
<EMI ID=241.1> doyl)phénol à température ambiante et sous agitation. On ajoute ensuite 12,5 g de 2-bromo-2-méthylpropionate d'éthyle et on chauffe à reflux pendant 5 heures. La réaction terminée, on distille l'éthanol, on dissout le résidu dans de l'éther et on lave avec
<EMI ID=242.1>
de l'eau. On sèche et on distille l'éther, on obtient alors 9,2
<EMI ID=243.1>
le. Spectre I.R. (film liquide) 1735, 1280, 12450, 1170, 1140,
if <EMI ID=244.1>
) résidu huileux qui se solidifie partiellement quand on le laisse reposer. On lave le résidu avec un mélange de benzène et d'éther de pétrole, on recueille les cristaux par filtration et on obtient
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
des cristaux que l'on filtre et lave à l'éther. On obtient ainsi
<EMI ID=247.1>
dans l'isopropanol et on obtient 3,9 g d'un produit pur, P.F. 167-
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
(B) (a) On met en suspension 2,38 g d'une solution d'hydru- <EMI ID=250.1>
ajoute à cette suspension en quatre fois à température ambiante
<EMI ID=251.1>
2-méthylpropionate d'éthyle. On agite 1 heure à température ambian-
<EMI ID=252.1>
ge dans l'eau froide, on extrait à l'éther, on lave l'extrait avec une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium jusqu'à disparition de la couleur de la couche aqueuse, puis on lave à l'eau, on sèche, on distille l'éther et on obtient, sous forme d'huile,
<EMI ID=253.1>
propionate d'éthyle.
<EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1> mençante, puis on laisse le mélange au repos sous refroidissement, on recueille le précipité cristallin par filtration, on obtient
<EMI ID=256.1>
2-méthylpropionate d'éthyle. Le produit est recristallisé deux fois dans un mélange d'isopropanol et d'éther isopropylique. On
<EMI ID=257.1>
<EMI ID=258.1>
(C) (a) On met en suspension 0,312 g d'une solution à 50 % d'hydrure de sodium dans 10 ml de diméthylformamide anhydre et on <EMI ID=259.1>
<EMI ID=260.1>
dant 15 minutes, on ajoute goutte à goutte 1,27 g de 2-bromo-2-
<EMI ID=261.1>
agitation. On continue d'agiter le mélange à cette température pendant 30 minutes puis pendant 2 heures à 50-55[deg.]C et ehfin pen-
<EMI ID=262.1>
froide, on extrait à l'éther, on lave l'extrait avec une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium, puis à l'eau. On sèche, on
<EMI ID=263.1>
<EMI ID=264.1>
<EMI ID=265.1>
(b) Dans 40 ml de méthanol, on dissout 5,3 g de ce dernier produit, puis on ajoute pendant une heure 0,58 g de borohydrure de sodium à une température de 20-25[deg.]C et sous agitation, on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 1 heure, on distille le méthanol et on dissout l'huile résiduelle dans de l'éther* On lave la solution avec de l'eau, on sèche, on distille l'éther, <EMI ID=266.1>
la couche éthérée, on lave à l'eau,- on sèche, on élimine l'éther par distillation et on obtient, sous forme d'huile, 2,9 g de 2-
<EMI ID=267.1>
(D) (a) A 70 ml d'éthanol absolu, on ajoute 872 mg de sodium et on ajoute à cette solution 7 g de 4-(N-cyclohexylformi- <EMI ID=268.1>
nate d'éthyle. On porte le mélange à reflux et sous agitation pendant 15 heures. Après distillation de l'éthanol du mélange réactionnel, on ajoute de l'eau au résidu, on extrait trois fois avec du benzène, on lave les extraits deux fois à l'eau, puis 3 fois avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium diluée et refroidie et ensuite deux fois à l'eau. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on distille le solvant et on obtient 5,54 g de 2-
<EMI ID=269.1>
sous forme d'huile.
Spectre d'absorption I.R. (film liquide)
<EMI ID=270.1>
(b) Dans 50 ml de méthanol, on dissout 5,54 g du produit obtenu au paragraphe (a) ci-dessus, et on ajoute progressivement 0,5 g de borohydrure de sodium sous agitation et refroidissement à l'eau. On agite le mélange à la même température pendant 1 heure. Une fois la réaction terminée, on distille le méthanol, on ajoute de l'eau au résidu, on extrait à deux reprises avec du benzène. On lave l'extrait à l'eau, puis avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium diluée et refroidie et de nouveau à l'eau, chaque lavage étant répété deux fois.
Après séchage do l'extrait sur du sulfate de magnésium, on distille le solvant, on purifie le produit huileux résultant (6,0 g) par chromatographie sur colonne avec 60 g de gel de silice, et en utilisant, comme éluants, d'abord du chloroforme et ensuite un mélange de 100 ml de chloroforme et 5 ml de méthanol. On dissout 4,67 g du produit huileux <EMI ID=271.1> <EMI ID=272.1>
isobutylformimidoyl)phénol. On ajoute ensuite 6,78 g de 2-bromo2-méthylpropionate d'éthyle. On porte à reflux et sous agitation pendant 10 heures. On distille l'éthanol du mélange réactionnel, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait trois fois avec du benzène. On lave l'extrait deux fois à l'eau, on sèche, on élimine
<EMI ID=273.1>
phénoxy7-2-méthylpropionate d'éthyle sous forme d'une huile de couleur orange pâle.
Spectre d'absorption I.R. (film liquide)
<EMI ID=274.1>
(b) Dans 56 ml de méthanol, on dissout 5,61 g du produit obtenu au paragraphe (a) ci-dessus et on introduit progressivement 0,6 g de borohydrure de sodium sous agitation et par refroidissement à l'eau. Une fois la réaction terminée, on distille le méthanol sous pression réduite, on ajoute de l'eau au résidu, on extrait le résidu dilué trois fois avec du benzène. On lave l'extrait deux fois à l'eau, puis trois fois avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium diluée et refroidie et deux fois à l'eau. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on distille le solvant et on dissout le produit huileux obtenu (4,25 g) dans l'éther. L'addition à ce mélange éthéré d'acide chlorhydrique et d'éthanol donne des cristaux qu'on filtre et qu'on lave à l'éther.
<EMI ID=275.1>
<EMI ID=276.1>
tallise le produit dans un mélange d'isopropanoleb d'éther et on
<EMI ID=277.1>
(F) (a) A 50 ml d'éthanol absolu, on ajoute 0,573 g de sodium et, ensuite, on introduit dans la solution, en refroidis- <EMI ID=278.1>
g de 2-bromo-2-méthylpropionate d'éthyle. On porte le mélange à reflux et sous agitation pendant 22 heures. On distille l'éthanol du mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le <EMI ID=279.1>
res insolubles. On lave le filtrat benzénique deux fois à-l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, on distille le solvant. On dissout alors dans l'éther les 6,12 g de produit huileux obtenu. Après avoir éliminé les matières insolubles de la solution éthérée par filtration, on concentre le filtrat et on obtient 5,06 g
<EMI ID=280.1>
sous forme d'une huile de couleur brun paie.
Spectre d'absorption I.R. (film liquide)
<EMI ID=281.1> te progressivement 0,4 g de borohydrure de sodium sous agitation et en refroidissant à l'eau. Une fois la réaction terminée, on distille le méthanol sous pression réduite, on ajoute de l'eau
au résidu et on extrait ce résidu dilué à trois reprises à l'éther. On lave l'extrait deux fois à l'eau, puis trois fois avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium diluée et refroidie à la glace et encore deux fois à l'eau. Après séchage de la solution
<EMI ID=282.1>
dissout dans l'éther le produit huileux résultant (4,12 g) de couleur jaune pâle. L'addition à cette solution d'un mélange d'acide chlorhydrique et d'éthanol, par refroidissement, donne des cristaux qu'on filtre et qu'on lave à l'éther. On obtient ainsi 4,14
<EMI ID=283.1>
pionate d'éthyle, P.F. 136-138[deg.]C. On dissout les cristaux dans 2D ml d'isopropanol et on traite la solution avec du charbon activé. L'addition de 50 ml d'éther à cette solution, donne 2,9 g
<EMI ID=284.1>
(G) (a) A 50 ml d'éthanol absolu, on ajoute 0,58 g de sodium et,ensuite, on introduit dans cette solution à température ambiante et sous agitation 4,2 g de 4-/&-(p-tolyl)formimidoyl7phénol et ensuite 7,84 g de 2-bromo-2-méthylpropionate d'éthyle. On porte à reflux et sous agitation pendant 5 heures sur bain d'huile, on distille ensuite l'éthanol du mélange réactionnel et on dissout le résidu dans l'éther. On lave la solution avec une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium et ensuite à l'eau. On sèche, on distille l'éther, on concentre le résidu sous pres-
<EMI ID=285.1>
1) <EMI ID=286.1>
(b) Dans-36 ml de méthanol, on dissout 3,6 g du produit obtenu au paragraphe (a) ci-dessus, puis pendant 40 minutes, on <EMI ID=287.1>
froidissement et agitation, 0,42 g de borohydrure de sodium et on poursuit l'agitation à la même température pendant 1 heure.
<EMI ID=288.1>
sout le résidu dans l'éther, on lave la solution à l'eau et on sèche. Après séchage, on distille l'éther, on dissout le résidu huileux résultant (3,4 g) dans 30 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte un mélange d'acide chlorhydrique et d'éthanol à la solution sous refroidissement. On filtre les cristaux obtenus, on lave avec de l'éther et on obtient ainsi 2,6 g de chlorhydrate
<EMI ID=289.1>
ge d'éthanol et d'éther isopropylique donne 1,7 g de cristaux, P.F. 133-13500.
H (a) A 60 ml d'éthanol absolu, on ajoute 0,58 g de sodium et)ensuite, on introduit dans cette solution à température
<EMI ID=290.1>
thyle. On porte le mélange à reflux et sous agitation pendant 5 heures. On distille l'éthanol du mélange réactionnel, on dissout le résidu dans l'éther, on lave la solution avec une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium jusqu'à disparition de la couleur dans la couche aqueuse, puis on lave à l'eau et on sèche. Après séchage, on distille le solvant et on obtient 4,1 g de 2-
<EMI ID=291.1>
d'éthyle.
Spectre d'absorption I.R. (film liquide)
<EMI ID=292.1>
(b) Dans 40 ml de méthanol, on dissout 4,0 g du produit obtenu au paragraphe (a) ci-dessus et,pendant une heure, on ajou- <EMI ID=293.1>
C sous refroidissement et agitation, puis/poursuit l'agitation
à la même température pendant 1 heure. Une fois la réaction terminée, on distille le méthanol, on dissout le résidu dans l'éther
<EMI ID=294.1>
fl <EMI ID=295.1>
bronopropionate d'éthyle en utilisant la technique de l'exemple
3 (0)(a). Par refroidissement à la glace et sous agitation, on ajoute la solution éthanolique goutte à goutte à une solution préparée par addition de 3,79 g de borohydrure de sodium à 150 ml d'éthanol. On agite à température ambiante pendant 1 heure, puis on verse le mélange réactionnel dans 1,5 litre d'eau, on extrait à l'éther, on lave l'extrait à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, puis on distille le solvant et oh purifie le résidu huileux obtenu (32,50 g) par chromatographie sur colonne sur gel de silice, en utilisant du benzène com-
<EMI ID=296.1>
Spectre d'absorption I.R. (film liquide)
<EMI ID=297.1>
<EMI ID=298.1>
<EMI ID=299.1>
(J) Dans 600 ml de méthanol, on dissout 20 g de 2-(4-
<EMI ID=300.1>
<EMI ID=301.1>
heures, puis on ajoute 3,2 g de borohydrure de sodium à tempé-
<EMI ID=302.1>
On agite pendant 90 minutes, on concentre le mélange réactionnel et on ajoute de l'eau au résidu. On extrait le résidu dilué à
n% <EMI ID=303.1>
sous forme d'un produit huileux.
Spectre d'absorption I.R. (film liquide)
<EMI ID=304.1>
<EMI ID=305.1>
(b) On ajoute 1,9 g de borohydrure de sodium � 75 ml d'éthanol sous agitation, puis à cette solution on ajoute goutte à <EMI ID=306.1>
<EMI ID=307.1>
25 ml d'éthanol. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures, puis on verse le mélange réactionnel dans 0,75 litre d'eau et on extrait à l'éther. On lave l'extrait à l'eau,
<EMI ID=308.1>
distillation et on obtient ainsi 16,25 g d'huile résiduelle jaune pâle qu'on purifie par chromatographie sur colonne avec du gel do silice en utilisant du benzène comme éluant. On obtient
<EMI ID=309.1> i, n
<EMI ID=310.1>
(L) On obtient les composés suivants par-des procédés
<EMI ID=311.1>
<EMI ID=312.1>
EXEMPLE 4 (Procédé D)
(A) On met en suspension 11,7 g de 4-(4-chloranilinométhyl)phénol et 16,8 g d'hydroxyde de potassium en poudre dans 176 ml d'acétone. On ajoute à cette suspension, goutte à goutte, une so-- <EMI ID=313.1>
<EMI ID=314.1>
On filtre le mélange réactionnel et on lave à l'acétone, on combine le filtrat et la liqueur de lavage et on élimine l'acétone <EMI ID=315.1>
ni d'éther diisopropylique. A la suspension aqueuse, on ajoute
150 ml d'acétate d'éthyle et on ajuste le mélange à pH 4 avec de
<EMI ID=316.1>
thyle pendant qu'on extrait la couché aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On combine l'extrait avec la solution précédemment . séparée d'acétate d'éthyle, on lave le mélange avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. A 15,6 g du résidu obtenu, on ajoute 130 ml d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, on chauffe à une
<EMI ID=317.1>
dir la solution obtenue et ensuite, on lave à trois reprises 50 ml d'acétate d'éthyle. On verse sur la solution aqueuse 100 ml d'acétate d'éthyle, on ajuste le mélange à pH 4 et on sépare la couche d'acétate d'éthyle. On extrait la couche aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle, on combine l'extrait et la couche séparée d'acétate d'éthyle et on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ob-
<EMI ID=318.1>
méthylpropionique, P.F. 160-162[deg.]C.
(B) Dans 10 ml d'acétone, on met en suspension 1 g de 4-
(4-chloranilinométhyl)phénol et 1,44 g d'hydroxyde de potassium en poudre, puis on ajoute goutte à goutte 0,54 ml de chloroforme <EMI ID=319.1>
heures, on distille l'acétone du mélange de réaction, on ajoute
<EMI ID=320.1>
ther, on ajuste le pH à 4 avec du H01 à 10 % et on extrait à l'acétate d'éthyle. On soumet l'extrait à une extraction en reloue avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis
<EMI ID=321.1>
fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait obtenu à l'eau, on sèche et on distille sous pression réduite pour éliminer le solvant. On recristallise le résidu dans l'éthanol et on obtient
<EMI ID=322.1>
nique, P.F. 161-162[deg.]0.
<EMI ID=323.1> nilinométhyl)phénol et on ajoute sous agitation 4,8 g d'hydroxyde <EMI ID=324.1> on chasse le dioxanne par distillation sous pression réduite et on ajoute de l'eau au résidu obtenu. On lave la solution aqueuse
<EMI ID=325.1>
trait ainsi obtenu avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate
<EMI ID=326.1>
puis on chasse le solvant par distillation sous pression réduite.
<EMI ID=327.1>
<EMI ID=328.1>
(D) A température ambiante, on ajoute 18,6 g de tribromométhane, goutte à goutte, à une solution de 10 g de 4-(4-chlora- <EMI ID=329.1>
xyde de potassium en poudre dans 100 ml de dioxanne. On porte le mélange à reflux pendant 5 heures, puis on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu, on lave la solution à l'éther puis on règle le pH à 4 avec du HC1 à 10 % et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on sèche. On distille le solvant de l'extrait séché sous pression réduite et on dissout le résidu dans une solution aqueu-
<EMI ID=330.1>
On lave la solution deux fois à l'acétate d'éthyle, on sépare la couche aqueuse et on ajuste le pH à 4 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, puis on extrait deux fois à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on sèche. Après avoir distillé le solvant de l'extrait sec, on lave le résidu à l'éther diisoprcpylique. On filtre les cristaux ainsi obtenus et on récupère 4,2 g
<EMI ID=331.1>
(E) On prépare les composés suivants par des procédés analogues à ceux décrits dans les exemples 4 (A) à 4 (D).
<EMI ID=332.1>
EXEMPLE 3 (Procédé E)
(A) On porte à reflux pendant 220 minute 3 un mélange de <EMI ID=333.1>
sion réduite On alcalinise le résidu avec une solution aqueuse diluée de 'bicarbonate de sodium et on extrait la solution résultante trois fois à l'éther. On lave l'extrait une fois à l'eau puis deux fois avec une solution aqueuse diluée -de bicarbonate de sodium, encore deux fois à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. On concentre l'extrait séché'sous pression réduite et on dissout le concentré huileux résultant dans l'éther. On ajou-
<EMI ID=334.1>
taux obtenus. On les lave à l'éther et on recristallise dans l'alcool isopropylique. On obtient alors 4,8 g de chlorhydrate de
<EMI ID=335.1>
<EMI ID=336.1>
<EMI ID=337.1>
(B) Dans 100 ml d'éthanol, on dissout 5,6 g d'acide 2-/4-
(4-chloranilinométhyl)phénoxy/-2-méthylbutyrique et on ajoute 5,6 g d'acide sulfurique concentré à la solution. Le mélange est porté à reflux pendant 6 heures. Après distillation de l'éthanol du mélange réactionnel sous pression réduite, on ajoute de l'éther diisopropylique au résidu, puis on ajoute 20 ml d'eau et 22 ml <EMI ID=338.1>
froidissant à la glace. On sépare la couche d'éther diisopropyli-
<EMI ID=339.1>
lique, on combine l'extrait avec la solution déjà séparée d'éther diisopropylique et on lave la solution avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on distille le solvant sous pression réduite. On soumet le résidu huileux à une chromatographie sur colonne avec du gel de silice, en utilisant du benzène comme éluant. Par concentration de l'éluat sous pression ré-
<EMI ID=340.1>
<EMI ID=341.1>
On filtre les cristaux précipités et on obtient ainsi 2 g de chlo-
<EMI ID=342.1> <EMI ID=343.1>
(5) Chlorhydrate de 2-(4-isobutylaminométhylphénoxy)-2-méthyl-
propionate d'éthyle, PF 118 à 119[deg.]C
(6) Chlorhydrate de 2-(4-benzylaminométhylphénoxy)-2-méthylpropio-
<EMI ID=344.1>
méthylpropionate d'éthyle, huile
Spectre d'absorption I.R. (film liquide)
<EMI ID=345.1>
(10) Chlorhydrate de 2-(4-éthylaminométhylphénoxy)-2-méthylpro-
pionate d'éthyle, PF 117 à 118[deg.]C.
<EMI ID=346.1>
le. Spectre d'absorption I.R. (film liquide)
<EMI ID=347.1>
<EMI ID=348.1>
thyle, huile incolore
Spectre d'absorption I.R. (film liquide)
<EMI ID=349.1> <EMI ID=350.1> thylè , 130 ml d'éthanol à 95 % et 52 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium. Après concentration du mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans
<EMI ID=351.1>
aqueuse, on ajoute 55 ml d'acide chlorhydrique normal sous refroidissement et on extrait les cristaux deux fois à l'éther'. On lave l'extrait deux fois à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium,
<EMI ID=352.1> d'hydroxyde de potassium. On agite à température ambiante pendant 5 heures. Après concentration du mélange de réaction, on ajoute de l'eau au résidu et on lave la solution résultante à l'éther. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique, on extrait à l'éther, on lave l'extrait à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, on distille le solvant. Par recristallisa-
<EMI ID=353.1> chlorophényl)-N-méthylaminométhyl)phénox27-2-méthylpropionate d'éthyle, On ajoute ensuite 15 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on agite à température ambiante pendant 4 heures. Après distillation de l'éthanol du mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans l'eau, on règle
<EMI ID=354.1>
<EMI ID=355.1> d'éthyle et on ajoute à la solution 25 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium. On porte ce mélange à reflux pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite, on dissout le
<EMI ID=356.1>
on filtre les cristaux obtenus et on sèche. On obtient ainsi 1,9 <EMI ID=357.1>
(E) On prépare les composés suivants par des procédés ana- <EMI ID=358.1>
<EMI ID=359.1>
EXEMPLE 7 (Procédé G)
(A) On ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,0 g de <EMI ID=360.1>
ml d'éther à une suspension de 324 mg d'un hydrure double de lithium et d'aluminium dans 20 ml d'éther anhydre pendant 10 minu-
<EMI ID=361.1>
nutes à température ambiante et on refroidit au-dessous de 10[deg.]C, puis on ajoute, goutte à goutte, 25 ml d'une solution aqueuse à
<EMI ID=362.1>
res insolubles et on sépare la couche éthérée. On extrait la couche aqueuse à l'éther et on combine les deux couches éthérées. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on distille le solvant. On recueille le résidu par filtration, on lave avec un mélange de n-hexane et d'éthsr
<EMI ID=363.1>
<EMI ID=364.1>
(B) On ajoute goutte à goutte une solution de 5 g de 2- <EMI ID=365.1>
dans 50 ml d'éther à une suspension de 775 mg d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 50 ml d'éther anhydre à une tempé-
<EMI ID=366.1>
tion du mélange pendant 2 heures à la même température. A ce mélange, on ajoute, goutte à goutte, 60 ml d'une solution aqueuse
<EMI ID=367.1>
filtre les matières insolubles et on sépare la couche éthérée. On extrait la couche aqueuse à l'éther et on combine les deux couches éthérées, on lave la solution combinée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche. On distille le solvant et on lave le résidu avec de l'éther diisopropylique, <EMI ID=368.1>
<EMI ID=369.1>
EXEMPLE 8 (Procédé H)
<EMI ID=370.1>
un mélange de 1,25 g d'une solution éthanolique à 40 % d'éthyl-
<EMI ID=371.1>
thanol absolu, puis on ajoute, goutte à goutte, à la solution résultante en 30 minutes environ une solution de 6,68 g de 2-(4-
<EMI ID=372.1>
nol absolu. On agite lo mélange à température ambiante pendant 2
<EMI ID=373.1>
d'éthylamine. On agite pendant 1 heure, on élimine les substances insolubles par filtration et on concentre le filtrat. On dissout le résidu huileux dans de l'éther, on lave la solution éthérée avec de l'eau, on sèche, on distille pour chasser l'éther. On dissout l'huile résiduelle (5,4 g) dans 30 ml d'éther et on ajoute
à cette solution un mélange d'acide chlorhydrique et d'éthanol. Après distillation du solvant, on ajoute un peu d'éther au résidu huileux qu'on solidifie par trituration sous refroidissement. On lave la matière solide à l'éther et on la filtre. On obtient ain-
<EMI ID=374.1>
ce produit dans un mélange d'éthanol et d'éther donne 2,0 g de produit pur, P.F. 164-165[deg.]0. D'autre part, on distille l'éther du filtrat précédemment préparé pour obtenir un produit huileux qu'on solidifie dans un mélange d'éther isopropylique et d'éther et par filtration on obtient 2,5 g du composé recherché, P.?.
153-157[deg.]C. On recristallise les cristaux dans un mélange d'éthanol et d'éther et on obtient 1,9 g de cristaux qu'on recristallise une seconds fois "on récupère alors 1,5 g du composé recherché, P. F. 161-163[deg.]0.
<EMI ID=375.1>
mélange réactionnel sous pression réduite et on ajoute de l'éthanol au résidu. Après filtration des substances insolubles de la
<EMI ID=376.1>
résidu huileux résultant dans l'éther, on lave à l'eau et on sèche.. On distille l'éther de la solution séchée et on obtient 2,8 g d'un résidu huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne, avec gel de silice, en utilisant du chloroforme comme élu-
<EMI ID=377.1>
<EMI ID=378.1>
<EMI ID=379.1> de potassium et 90 ml de diméthylformamide, puis on agite le mélange résultant à 60[deg.]C pendant 3 heures. On verse le mélange dans
300 ml d'eau glacée, on extrait trois fois avec 100 ml d'acétate
<EMI ID=380.1>
trait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche, on distille le solvant de l'extrait séché et on purifie
<EMI ID=381.1>
gel de silice, en utilisant du chloroforme comme éluant. Cn ob-
<EMI ID=382.1> <EMI ID=383.1>
<EMI ID=384.1>
50 % et 10 ml de diméthylformamide. On verse le mélange réaction-
<EMI ID=385.1>
<EMI ID=386.1>
On lave l'extrait à l'eau, on sèche et on concentre. On pulvérise le résidu avec un mélange d'éther diisopropylique et de n-hexane, on recueille les cristaux par filtration et on obtient 250 mg de 3,3-diméthyl-7-(4-chloranilinométhyl)-1,4-benzodioxan-2- one,
<EMI ID=387.1>
même composé.
<EMI ID=388.1>
<EMI ID=389.1>
<EMI ID=390.1>
<EMI ID=391.1>
A une solution de 158,7 mg de 3,3-diméthyl-7-(4-chlorani-
<EMI ID=392.1>
ajoute 5 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange pour obtenir une solution limpide. On concentre la solution et on recueille par filtraticn les cris- <EMI ID=393.1>
<EMI ID=394.1>
substitues, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule :
<EMI ID=395.1>
<EMI ID=396.1>
<EMI ID=397.1>
<EMI ID=398.1>
gène ou un radical alkyle inférieur, R5 est un groupe carboxy, carboxy estérifié ou hydroxyméthyle et A est un radical alkylène inférieur;
<EMI ID=399.1>
alkyle, aryle ou aralkyle inférieur, un hétérocycle ou un groupe
de formule
<EMI ID=400.1>
<EMI ID=401.1> définis ci-dessus;
<EMI ID=402.1>
<EMI ID=403.1>
rieur; les radicaux aryle ou aralkyle inférieurs représentés par
<EMI ID=404.1>
<EMI ID=405.1>
et R2 sont tous les deux des radicaux alkyle inférieurs, ils peu-
<EMI ID=406.1>
bles de ces éthers.