LU81676A1 - Nouveaux derives d'aurones,leur procede de preparation et leur utilisation comme produits pharmaceutiques - Google Patents
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Description
' 1 *
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'aurones exerçant une activité pharmacologique utile, leur procédé de préparation, ainsi que leur utilisation comme produits pharmaceutiques.
5 Au cours des dernières années, bon nombre d'ef forts ont été consacrés à la découverte de nouveaux composés utiles pour le soulagement des troubles allergiques et, en particulier, il est nécessaire de trouver des agents thérapeutiques agissant efficacement pour le traitement d'états d'hypersensibilité 10 immédiate tels que l'asthme.
La Demanderesse a trouvé que cette activité utile était exercée par certains dérivés d'aurones comportant le squelette de base suivant : » > :(ocV-g>.
20 y °1 6'^-V
Suivant la présente invention, on prévoit une auro-ne substituée de formule I : 0 25 R i s 30 R3 dans laquelle R*, R^, R^, R^, R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de car- 35 bone, un groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe amino, un groupe cyano, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe alcé- 40 { nyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, tin groupe carboxy, un i -· ' l t * 2 groupe tétrazol-5-yle ou un groupe -CH=CHCOOH, ou encore, R* et 2 R , pris ensemble, représentent un groupe de formule -CH=CH-CH= CH-, à condition qu’au moins un des radicaux R*, R2, R^* R** et R^ soit un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou vin 5 groupe -CH=CHCOOH ; l’invention prévoit également les sels ou les » esters pharmaceutiquement acceptables d'aurones substituées de ce type.
Les composés de formule I peuvent exister sous la forme (E) ou (Z), cette dernière étant préférée.
10 Un groupe plus particulier de composés comprend ceux de formule (i) dans laquelle R1, R2, R^, R^, R~* et R^ ont 12 les valeurs définies ci-dessus à condition que, lorsque R , R et 3 R représentent chacun un atome d'hydrogène, au moins un des radicaux R^, R~* et R^ soit un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe 15 -CH=CHC00H. Il est préférable que le noyau benzofurannone soit substitué et, dès lors, un groupe préféré de composés englobe 1 2 ceux de formule (i) dans laquelle au moins un des radicaux R , R 3 et R est différent de l'hydrogène.
Un autre groupe particulier de composés englobe 20 ceux de formule (i) dans laquelle R1, R2, R^, R^, R^ et R^ ont les valeurs définies ci-dessus, à condition que, lorsqu'un des radicaux R , R et RJ est un groupe carboxy, au moins un des radicaux R^, R~* et R^ soit un atome d'halogène, un groupe cyclo-alkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éven-25 tuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe -CH=CHC00H. Il est fréquemment préférable qu'au moins un des substituants du * noyau benzène libre soit un substituant de ce type et, dès lors, 30 un groupe préféré de composés englobe ceux de formule (i) dans laquelle au moins un des radicaux R^, R"* et R^ est un atome d'halogène, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un 35 groupe cyano, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe tétra-zol-5-yle ou un groupe -CH=CHC00H.
Un groupe particulièrement préféré de composés englobe ceux de formule (i) dans laquelle au moins un des radicaux 12 3 R , R et RJ est différent de l'hydrogène, tandis qu'au moins un 40 | des radicaux R , R^ et R° est un atome d'halogène, un groupe cy- Jâé-.
V
3 i γ f cloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe 5 -CH=CHCOOH.
L'expression "atome d'halogène" désigne, en particulier, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome de fluor. L'expression "groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone" englobe, par exemple, un groupe méthyle, un groupe éthyle, 10 un groupe propyle, un groupe isopropyle, un groupe butyle, un groupe tert-butyle, un groupe pentyle et un groupe hexyle, de préférence, un groupe méthyle, un groupe éthyle ou un groupe tert-butyle. L'expression "groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes ’de carbone" englobe, par exemple, un groupe méthoxy, un groupe 15' éthoxy, un groupe propoxy, un groupe butoxy et, de préférence, un groupe méthoxy. L'expression "groupe cycloalkyle contenant 3 a 8 atomes de carbone" désigne, de préférence, un groupe cyclo-hexyle. L'expression "groupe phényle éventuellement substitué" englobe, par exemple, un groupe phényle éventuellement substitué 20 par un à trois substituants choisis parmi un groupe méthyle, un groupe méthoxy, un atome d'halogène et un groupe nitro. L'expression "groupe haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone" peut désigner, par exemple, l'un ou l'autre des groupes énumérés pour le "groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone" subs-25 titué par un à trois atomes d'halogènes tels qu'un atome de fluor ’ ou un atome de chlore et, en particulier, un groupe trifluoro-méthyle. L'expression "groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone" désigne, de préférence, un groupe allyle. Il est pré-f érable de choisir les radicaux R , R , R , R , R'5 et R° parmi 30 un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle, un groupe trifluoro- méthyle, un groupe N-isopropylcarboxamido, un groupe acétamido, un groupe diméthylamino, un groupe hydroxy, un groupe carboxy, 35 un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe -CH=CHC00H, ou encore R^ 2 et R ensemble représentent un groupe -CH=CH-CH=CH-.
Parmi d'autres composés rentrant dans le cadre des aurones de formule (i), il y a les composés présentant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : 40 / (a) R* est un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes _ ' de carbone tel qu'un groupe méthyle, (b) R·*- est un groupe alcoxy contenant X à 4 atomes | de carbone tel qu'un groupe méthoxy, (c) R est un atome d'halogène tel qu'un atome de 5 chlore, (d) R*" est un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone tel qu'un groupe cyclohexyle, (e) R^- est lin groupe amino, (f) R* est un groupe carboxy, (g) R est un substituant en position 5 ou en position 6, (h) R est un groupe hydroxy, ... 2 (.ij R est un atome d'hydrogène,
O
(j) est un atome d'hydrogène, -15 (k) R4 est un groupe carboxy, (l) R4 est un groupe tétrazol-5-yle, (m) R4 est un groupe -CH=CHCOOH, (n) R~* est un atome d'hydrogène, (o) R6 est un atome d'hydrogène.
20 Un groupe particulièrement préféré de composés en- > 1 globe ceux dans lesquels R est un groupe alkyle contenant 1 à 4 ! 2
| . atomes de carbone, un groupe carboxy ou un atome d'halogène, R
A i ! et RJ représentent chacun un atome d'hydrogène, représente un | groupe carboxy ou un groupe -CH=CHC00H, tandis que R^ et R^ re- 25 présentent chacun un atome d'hydrogène. Parmi ce groupe, sont de loin préférés, les composés dans lesquels R* est un groupe 2 o alkyle ou un groupe carboxy, R et R° représentent chacun un atome d'hydrogène, R4 est un groupe carboxy ou un groupe -CH= * c 6 i ' CHC00H, tandis que R et R représentent chacun un atome d'hy- 30 drogène.
i Les composés de formule X peuvent également être i ji sous forme de leurs sels ou esters pharmaceutiquement accepta bles. On rencontre ces dérivés, par exemple, lorsqu'un ou plu-sieurs des substituants R , R , R , R , R5 et R est ou sont la i j 35 fonction acide, c'est-à-dire la fonction carboxy ou —CH=CHC00H.
! » « j Parmi les sels appropriés, il y a, par exemple, ceux de bases minérales telles que les hydroxydes de métaux alcalins, en particulier, les sels de potassium ou de sodium ou encore les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, en particulier, les sels de 40 j calcium, ou de bases organiques telles que les amines. Les esters 7 5 t • .X" . ·ν préférés sont ceux dérivant d'alcanols contenant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple, les esters méthyliques, éthyliques, propy-liques, isopropyliques., butyliques, t-butyliques, méthcxyéthy-liques ou éthoxyéthyliques.
5 La présente invention concerne également un pro cédé de préparation d'aurones de formule (l), ce procédé consistant à faire réagir un benzaldéhyde de formule (III) : R4 10 OHC-( CO (œ) V_7^r6 avec (a) une benzofurannone de formule (IV) : (IV) 20 ou (b) avec une acétophénone CJ -substituée de formule (V) : R1 0 2 25 R--O Ch2X (V)
^CX\0H
R3 ♦ où. X est un groupe qui s'éloigne, cette réaction étant facultati-30 vement suivie (lorsqu'un ou plusieurs des radicaux R , R , R , R4, R“* et R^ est ou sont ion groupe cyano) d'une réaction avec un azide pour obtenir le composé tétrazol-5-yle correspondant.
Comme on l'a indiqué ci-dessus, on peut préparer des aurones de formule (i) en condensant un benzaldéhyde substi-35 tué de manière appropriée (ill) avec un dérivé de benzofurannone (IV) comme indiqué schématiquement ci-après : -------- R (IV) (III) Î 6
Parmi les solvants appropriés pour cette réaction, il y a les solvants éthérés tels que le dioxanne et le tétrahydro-furanne, de même que les alcanols liquides tels que l’éthanol.
En règle générale, la température n'est pas critique et elle dé-5 termine uniquement la vitesse de la réaction. La réaction se déroule à toutes les températures se situant entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, par exemple, entre 25 et 150°C. De préférence, la réaction est catalysée par un acide ou une base. Parmi les catalyseurs acides 10 appropriés, il y a les acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, de même que les acides organiques forts tels que les acides p-toluène-sulfoniques tandis que, parmi les catalyseurs appropriés constitués de bases organiques ou inorganiques, il y a - * les alcalis tels que la soude caustique, la potasse caustique, le 15 carbonate de sodium ou la triéthylamine. Ce type de réaction de condensation est bien connu et l'homme de métier déterminera judicieusement la nature des conditions réactionnelles et des réactifs nécessaires pour obtenir une aurone particulière de formule (I).
20 Un autre procédé de préparation des composés de formule (i) consiste à faire réagir une acétophénone ûJ -substituée (V) avec un benzaldéhyde approprié (III) comme indiqué schématiquement ci-après : - -éo R ( v) l' (XII) 30 (I) où X est un groupe qui s'éloigne, par exemple, un atome d'halogène, en particulier, un atome de chlore oude brome,ou encore le groupe tosyle. Parmi les solvants appropriés, il y a les sol-35 vants éthérés tels que le dioxanne et le tétrahydrofuranne, de même que les alcanols liquides tels que l'éthanol. Dans ce cas, la réaction est, de préférence, catalysée par une base en utilisant un catalyseur tel que la soude caustique, la potasse caustique ou le carbonate de sodium. On peut adopter des tempé-40 J ratures se·situant entre 0 et 150°C pour effectuer la réaction.
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En général, les réactifs répondant aux formules (ill), (IV) et (V) sont des composés connus que l'on peut préparer par des méthodes également bien connues décrites dans la littérature.
En outre, on peut obtenir des composés de formule 5 (i) dans laquelle un des groupes R est un groupe tétrazol-5-yle, en préparant le nitrile correspondant au départ duquel on forme le tétrazole en utilisant un azide, de préférence, non nucléo- ‘ phile, par exemple, 1'azide de triméthylsilyle,dans un solvant à point d'ébullition élevé tel que le diméthylformamide, ainsi qu'à 10 des températures supérieures à 100°C.
Ces réactions donnent l'isomère (z) que l'on peut éventuellement transformer en isomère (E) correspondant par des procédés photolytiques bien connus dans la technique.
Les aurones de formule (i) se sont avérées utiles 15 dans le traitement prophylactique de l'asthme chez les mammifères.
Cette activité a été démontrée chez des cobayes en adoptant l'essai de "Herxheimer'* décrit dans "Journal of Fhysiology (Londres)", 117, 25I (I952) ou l'essai "sur poumons hachés de cobayes" décrit par Mongar et Schild dans "Journal of Physiology (Londres)",151,207 20 (I956) ou par Brocklehurst dans "Journal of Physiology (Londres)", 152, 4I4 (i960). Ces composés sont également actifs dans l'essai "d'anaphylaxie péritonéale chez les rats", cet essai étant basé sur une réaction allergique provoquée dans la cavité péritonéale du rat, comme décrit par Orange, Stechschulte et Austen dans 25 "Fed, Proc.» 28, 1710 (1969).
L'essai d'"Herxheimer" est basé sur un spasme bronchique allergique provoqué chez des cobayes et ressemblant étroitement à une attaque asthmatique chez l'homme. Les médiateurs provoquant le spasme bronchique sont très semblables à ceux libé-30 rés lorsqu'un tissu de poumon humain sensibilité est attaqué par un antigène. Les composés de l'invention ont manifesté une activité dans l'essai de "Herxheimer" à des doses comprises entre 25 et 200 mg/kg.
Les composés de formule (i) peuvent être adminis-35 très de diverses manières et, à cet effet, ils peuvent être formulés sous diverses formes, encore qu'une caractéristique particulière des composés de l'invention réside dans le fait qu'üs sont efficaces lorsqu'ils sont administrés par voie orale. C'est ainsi que les composés de l'invention peuvent être administrés par voie 40 I orale, par voie rectale, par voie topique, par voie parentérale,
-V
; 8 par exemple, par injection, ainsi que, par exemple, sous forme de comprimés, de pastilles, de comprimés sub-linguaux, de sachets, de cachets, d’élixirs, de suspensions, d'aérosols, d'onguents contenant, par exemple, jusqu'à 10% en poids du composé actif 5 dans une base appropriée, sous forme de gélules dures et molles, de suppositoires, de solutions et de suspensions pour injections dans des milieux physiologiquement acceptables, de même que sous forme de poudres en conditionnement stérile adsorbées sur une matière support en vue de préparer des solutions pour injections.
10 La nature des différents excipients et additifs nécessaires pour obtenir ces formulations est bien connue de l'homme de métier.
Toutefois, parmi certains excipients pouvant être utilisés dans les formulations pharmaceutiques de la présente s * invention, il y a, par exemple, le lactose, le dextrose, le su-15 crose, le sorbitol, le mannitol, le propylène-glycol, la paraffine liquide, la paraffine molle blanche, le kaolin, le dioxyde de silicium fumé, la cellulose microcristalline, le silicate de calcium, la silice, la polyvinyl-pyrrolidone, l'alcool cétostéa-rylique, l'amidon, les amidons modifiés, la gomme d'acacia,le 20 phosphate de calcium, le beurre de cacao, les esters éthoxylés, l'huile de théobrome, l'huile d'arachide, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop de la Pharmacopée Britannique, la méthyl-cellulose, le monolaurate de polyoxyéthylène-sorbitanne, le lactate d'éthyle, 1'hydroxybenzoate de méthyle, 1'hydroxyben-; 25 zoate de propyle, le trioléate de sorbitanne, le sesquioléate de sorbitanne et l'alcool oléylique, de même que des agents de propul-I sion tels que le trichloromonofluorométhane, le dichlorodifluoro- méthane et le dichlorotétrafluoréthane. Dans le cas de comprimés, I . on peut incorporer un lubrifiant pour empêcher l'adhérence et la 30 fixation des ingrédients en poudre dans les matrices et sur le poinçon de la machine de fabrication de comprimés. A cet effet, on peut utiliser, par exemple, le stéarate d'aluminium, le stéa-! rate de magnésium, le stéarate de calcium, le talc ou l'huile ! minérale.
35 L'invention englobe également une formulation phar maceutique comprenant, comme ingrédient actif, un composé de formule (i) ou un de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptables, conjointement avec un support approprié et pharmaceuti-; quement acceptable. Les formulations pharmaceutiques peuvent être i 40 i présentées·sous forme d'unités de dosage, chaque unité de dosage c* M -· : ^ I · 9 contenant, de préférence, 5 à 500 mg (5 à 50 mg dans le cas d'une administration par voie parentérale, 5 à 50 mg dans le cas d'une inhalation et 25 à 500 mg dans le cas d'une administration par voie orale ou par voie rectale) d'un composé de formule (l).
5 L'expression "dosage unitaire", utilisée dans la présente spéci fication et les revendications ci-après désigne des unités physiquement distinctes appropriées comme dosages unitaires pour des sujets humains et des animaux, chaque unité contenant une quantité prédéterminée de matière active calculée pour produire 10 l'effet thérapeutique désiré conjointement avec le diluant, le support ou le véhicule pharmaceutique requis.
On peut administrer des dosages quotidiens de 0,5 à 200 mg d'ingrédient actif/kg, de préférence, de 1 à 20 mg d'in— * grédient actif/kg encore que, bien entendu, la quantité d'aurone 15 de formule (i) réellement administrée soit déterminée par un médecin pratiquant tenant compte des circonstances auxquelles il a affaire, notamment l'état à traiter, le choix du composé à administrer et le mode d'administration adopté ; en conséquence, il est entendu que les intervalles de dosages préférés mentionnés 20 ci-dessus ne limitent nullement le cadre de la présente invention.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1 (Z)-4-carboxy-2-benzylidène-5-méthylbenzofuran-3(2H)-one
On dissout 8,73 g (0,05 mole) d'U} -chloro-2-hydroxy-25 5-méthylacétophénone f"Chem. Ber." 41 » 4271 (1908)] et 7>5 g (0,05 mole) de 4-carboxybenzaldéhyde dans 100 ml d'éthanol et on chauffe le mélange à 60°C. Ensuite, on ajoute lentement 4 S (0,1 mole) d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau au mélange agité qui vire au rouge foncé. Après une heure à 60°C, il se forme un 30 précipité jaune pâle que l'on chauffe ensuite à reflux pendant une heure supplémentaire.
Ensuite, on refroidit la suspension ainsi formée à 0°C et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique (5M) . Par filtration, on sépare le solide jaune pâle obtenu, on le lave avec 35 de l'eau, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans du dioxanne pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'aiguilles jaune pâle d'un point de fusion de 288-290°C (décom-1 position).
/ · / 1/ ~ 10 EXEMPLES 2 à 5
De la même manière, on prépare les composés ci-après en utilisant la chloracétophénone et le benzaldéhyde appropriés.
5 La (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-5-méthylbenzofuran-3(2H)-one d’un point de fusion de l87“l89°C, la (Z)—2’-carboxy-2-benzylidène-6-méthylbenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 196-198°C (décomposition), la (z)-21-carboxy-2-benzylidène-naphto-(2,1-b)furan-3(2H)-one 10 d'un point de fusion de 207-208°C, la (Z)-4'-carboxy-2-benzylidène-5-isopropylbenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 262-263°C.
EXEMPLE 6 (Z)—3'-carboxy-2-benzylidène-5-méthoxybenzofuran-3(2H)-one *15 On dissout 6 g (0,036 mole) de 5-méthoxybenzofuran- 3 (2H) -one f ''Annalen'1 405, 28l (1914)] et 5,4 g (0,036 mole) de | 3“Carboxybenzaldéhyde P'J. Chem, Soc,11 4778 (1952)] dans 50 ml de dioxanne et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. Ensuite, on chauffe à reflux la solution jaune obtenue pendant 2 20 heures. Lors du refroidissement et après addition de 20 ml d'eau, il se forme un précipité jaune. Après recristallisation dans de l'acide acétique, cette matière donne le composé sous rubrique sous forme d'aiguilles jaunes d'un point de fusion de 252-254°C. EXEMPLES 7 à 36 25 En adoptant un procédé analogue à celui de l'exem ple 6 et en apportant les modifications appropriées en ce qui concerne la benzofurannone et le benzaldéhyde, on prépare les composés suivants : la (z)-2>-carboxy-2-benzylidène-6-méthoxybenzofuran-3(2H)-one 30 d'un point de fusion de 217~220°C (décomposition), la (z)-3'-carboxy-2-benzylidène-6-méthoxybenzofuran-3(2H)-one, d'un point de fusion de 258-260°C (décomposition), la (z)-4»-carboxy-2-benzylidène-6-méthoxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 273~275°C (décomposition), 35 la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-5-méthylbenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 264~265°C, ! la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-6-méthylbenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 263-264°C, j la (z)-4»-carboxy-2-benzylidène-6-méthylbenzofuran-3(2H)-one, 40 j d'un point de fusion de 288-289°C, TIT^' <éi<_ / 11 la (Z) —3 '-carboxy-4 * -hydroxy-2-benzylidène-6-méthylbenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 290-291°C, la (Z)—3'-carboxy-41-hydroxy-2-benzylidène-benzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 268-270°C, S la (Z)-41-carboxy-2-benzylidène-benzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 274-275°C, la (z)-3'-carboxy-2-benzylidène-6-chlorobenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 278-280°C, la (z)-2'-carboxy-2-benzylidène-5-chlorobenzofuran-3(2H)-one 10 d'un point de fusion de 205-206°C, la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-5-chlorobenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 286-288°C, la (Z)-4'-carboxy-2-benzylidène-5-chlorobenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion > 3O0°C, 15 la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-5-éthylbenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 252°C, la (z) —3 '-carboxy-2-benzylidène-benzofuran-3(2η)-one d'un point de fusion de 2 5 9-2 60° C, la (Z)-4 '-[ (E)-carboxyvinyl] -2-benzylidène-5~méthylbenzofuran-20 3(2H)-one d'un point de fusion de 275-276°C, la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-5-cyclohexylbenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 252-253°C, la (Z)-4'-carboxy-2-benzylidène-6-chlorobenzofuran-3(2H)-one d'ion point de fusion > 300°C, 25 la (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-6-chlorobenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 184°C, la (z)-4'-[(E)-2 —c a rb oxyviny1]—2 —b enzylidèn e—6 —hydroxyb enzo furan— 3(2H)-one d'un point de fusion > 300°C (décomposition), la (z)-3'-carboxy-2-benzylidène-6-hydroxybenzofuran-3(2H)-one 30 d'un point de fusion de 320°C (décomposition), la (z)-2 '-carboxy-2-benzylidène-6-hydroxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 282-283°C, la (Z)-4'-[(E)-2-carboxyvinyl]-2-benzylidène-5,7-dichlorobenzo-furan-3(2H)-one d'un point de fusion > 300°C, 35 la (Z)-3'-[ (E)-2-carboxyvinyl] -2-benzylidène-5,7-dichlorobenzo- furan-3(2H)-one d'un point de fusion de 300°C, i la (Z)-3 ' -[ (E)-2-carboxyvinyl] -2-benzylidène-6-hydroxybenzo-furan-3(2H)-one d'un point de fusion > 300°C, la (z)-3'-[ (E)-2-carboxyvinyl]-2-benzylidène-5-méthoxybenzo-40 | furan-3(2H)-one d'un point de fusion de 242°C, 12 la (z)-3 '-carboxy-2-benzylidène-naph-to(l i2-b)£uran-3(2H)-one d'un point de fusion de 276-278°C, la (Z)-31-[(E)-2-carboxyvinyl]-2-b enzylidène-naphto-(l,2—b)furan— 3(2H)-one d'un point de fusion de 280°C, 5 la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-4~hydroxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 285-287°C, la (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-5,7-dibromo-4-hydroxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 258-260°C.
EXEMPLE 37 10 (Z) -4'-(5-tétrazolyl)-2-ben2ylidène-5-chlorobenzofuran-3(ZH)-one
Pendant 8 heures, en utilisant un appareil de Dean et Stark, on chauffe à reflux 13*1 g (0,1 mole) de 4-cyano-benzaldéhyde, 6,2 g (0,1 mole) d'éthylène-glycol et 19 mg (0,1 millimole) d'acide toluène-4-sulfçmique dans 100 ml de benzène.
15 Ensuite, on évapore le benzène jusqu'à siccité pour obtenir le 4- cyano-(2-1,3-dioxalane)-benzène sous forme d'un solide incolore cireux d'un point de fusion de 44-45°C que l'on utilise sans purification complémentaire.
On chauffe à reflux 17,1 g (0,1 mole) du dioxalane 20 ci-dessus, 6,5 g (0,1 mole) d'azide de sodium et 6,5 g (0,15 mole) | de chlorure de lithium dans 100 ml de 2-méthoxyéthanol pendant 8 heures. Ensuite, on verse la suspension dans de la glace et de l'acide chlorhydrique (5M) . Lorsqu'on la laisse reposer, cette solution dépose des cristaux blancs de 4-(5-tétrazolyl)-25 benzaldéhyde d'un point de fusion de 200°C.
On fait réagir ensemble ce benzaldéhyde et de la 5- chlorobenzofuran-3(2H)-one ["Annalen" 2924 405 346] en adoptant le procédé de l'exemple 6 et l'on obtient le composé sous rubrique que l'on recristallise dans du diméthylformamide ; point de fu- 30 sion : 260°C (décomposition).
EXEMPLES 38 à 41
De la même manière, on prépare les composés suivants en utilisant la benzofurannone et le cyanobenzaldéhyde ! appropriés : 35 la (z)-3'-(5-tétrazolyl)-2-benzylidène-5~méthoxybenzofuran-3(2H)- one d'un point de fusion de 278-280°C (décomposition), la (Z)-41-(5-tétrazolyl)-2-benzylidène-6-hydroxybenzofuran-3(2H)“ one d'un point de fusion de 300°C (décomposition), la (Z)-4,-(5“tétrazolyl)-2-benzylidène-5-méthoxybenzofuran-3(2H)-4O one d'un point de fusion de 268-270°C (décomposition), / · 13 la (Ζ)-31 -(5-tétrazolyl) -2-benzylidène-5,7-dichlorobenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 283~285°C (décomposition). EXEMPLE 42 (z)-3'-(5-tétrazolyl)-2-benzylidène-5-éthylbenzofuran-3(2H)-one S On dissout 3,4 g (0,02 mole) de 5-éthylbenzo- furan-3(2H)-one ["J. Indian Chem. Soc." 20 (1905)] et 2,62 g (0,02 mole) de 3~cyanobenzaldéhyde dans 100 ml de dioxanne et. on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe à reflux la solution jaune obtenue pendant 2 heures. Par refroidis-10 sement, il se forme des aiguilles jaunes de (Z)-31-cyano-2- benzylidène-benzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de l62°C que l'on retire par filtration. Pendant 6 heures, on chauffe à reflux 0,5 g (0,0018 mole) de 11aurone et 1 g (0,086 mole) d'azide ‘ de triméthyl-silyle dans du diméthylformamide. On verse la solu-15 tion refroidie dans de la glace et de l'acide chlorhydrique.
Ensuite, on chauffe la suspension à 70°C pendant 30 minutes et, après refroidissement, on sépare le précipité par filtration.
Après chromatographie, ce solide huileux jaune donne le composé sous rubrique d'un point de fusion de 242-243°C.
20 EXEMPLE 43 (Z) -2 1 -carboxy-2-benzylidène-5-carbométhoxy-6-aminobenzofuran-3(2h)-one A 16 g (0,070 mole) d'anhydride trifluoracétique, on ajoute 8 g (0,038 mole) de 3-acétyl-4-hydroxy-6-aminobenzoate 25 de méthyle dans 250 ml de dichlorométhane et l'on agite la solution obtenue à la température ambiante pendant 15 minutes. Par évaporation, la solution jaune pâle obtenue donne le 3-acétyl- 4-acétoxy-6-trifluoroacétamido-benzoate de méthyle d'un point de fusion de 130-131°C.
30 Tout en agitant rapidement, on met 17 g (0,076 > mole) de bromure de cuivre(il) en suspension dans 300 ml d'acé tate d'éthyle. A cette suspension, on ajoute 11,5 g (0,038 mole) du benzoate obtenu ci-dessus sous forme d'une solution dans 200 ml d'acétate d'éthyle, puis on agite le mélange et on le chauffe 35 à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, par filtration, on retire le bromure cuivreux vert pâle ainsi formé et on évapore la solution pour obtenir un solide jaune pâle que l'on recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole j (40-60°C) pour obtenir le 3-bromacétyl-4-acétoxy-6-trifluoracé-40 I tamidobenzoate de méthyle sous forme de cristaux blancs d'un i <****m0***,/ß*~~ 14 point de fusion de 200—261°C.
Ensuite, on chauffe à 60°C 1,9 g (0,005 mole) de ce composé et 0,75 g (0,005 mole) de 2-carboxybenzaldéhyde dans 100 ml de méthanol. A la solution agitée, on ajoute lentement 5 0,6 g (0,015 mole) d’hydroxyde de sodium dans 20 ml d’eau. Pen dant 3 heures, on chauffe à reflux la solution rouge ainsi obtenue, puis on la verse dans de la glace et de l’acide chlorhydrique (5M). Par filtration, on sépare le solide jaune ainsi formé et on le dissout dans une solution aqueuse de bicarbonate de 10 sodium (10$) à 50°C. On règle le pH de cette solution à 7 et on ajoute de la résine ”Amberlite IRA-401” sous sa forme hydroxyle. Ensuite, on sépare la résine par filtration et on la lave, tout d'abord avec de l'eau, puis avec de l'acide acétique glacial.
" Par concentration, les produits du lavage à l'acide acétique 15 donnent le composé sous rubrique sous forme de prismes jaune brillant d'un point de fusion de 280°C (décomposition).
EXEMPLE 44 (Z)-31-carboxy-2-benzylidène-5,7-dibromo-4-hydroxybenzofuran-3(2H)-one 20 On met 88 g (0,4 mole) de bromure de cuivre(ll) finement broyé en suspension dans 200 ml d'un mélange 50:50 d’acétate d’éthyle et de chloroforme. On ajoute 10 g (0,0657 mole) de 2,6-dihydroxyacétophénone dans 20 ml de chloroforme à la suspension ci-dessus que l'on agite à reflux pendant 8 heures 25 avec dégagement de bromure d'hydrogène. Après refroidissement, par filtration, on sépare le bromure de cuivre(i) formé dans la réaction ci-dessus et on évapore la solution jusqu'à siccité pour obtenir de la 3j5“dibromo-2,6-dihydroxy-£J-bromacétophénone d’un point de fusion de 150°C. Pendant 15 minutes, on chauffe à 30 reflux 8,2 g (0,21 mole) de 1'^-bromacétophénone et 20 g d'acétate de sodium dans 100 ml d'éthanol à $0$. par refroidissement et après addition de 100 ml d'eau, la solution jaune dépose un solide verdâtre que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d’eau pour obtenir la 5,7~dibromo-4-hydroxybenzofuran-3(2H)-35 one d'un point de fusion de 185°C (décomposition).
Ensuite, on fait réagir la benzofuran-3(2H)-one avec le 3-carboxybenzaldéhyde en adoptant le procédé décrit à l'exemple 6 et l’on obtient le composé sous rubrique d'un point j de fusion > 300°C (décomposition).
A '
/ V
15 / 1 ‘ EXEMPLES 45 et 46
On prépare les composés ci-après par un procédé analogue à celui de 11 exemple 44 et en utilisant· le benzaldéhyde approprié ï 5 la (z)~4'-carboxy-2-benzylidène-5j7~dibromo-4-hydroxybenzo- furan-3(2H)-one d'un point de fusion > 300°C (décomposition), la (z)-2'-carboxy-2-benzylidène-5,7-dibromo-4-hydroxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 258-260°C.
EXEMPLE 47 10 (Z)-41 —r(E)-2-carboxyvinyl1-2-benzylidène-6-amino-5-cyanobenzo- furan-3(2h)-one - On tranforme la 4-ainino~5“Cyano-2-hydroxyacéto- phénone (j.C.S. Perkin X 1979 £ 677) en 4-trifluoracétamido-5-cyano-2-hydroxyacétophénone (point de fusion : 214°C) en adoptant 15 le procédé décrit à l’exemple 43·
On soumet ensuite cette acétophénone à une bromation en utilisant du bromure de cuivre(il) par le procédé décrit à l'exemple 44 et l'on obtient la 4-trifluoracétamido-5-cyano- 2-hydroxy-bromacétophénone d'un point de fusion de 202°C.
20 On dissout 3,8 g (0,011 mole) de 1 * CO -bromacéto- phénone dans 50 ml d'éthanol et on ajoute 10 g d'acétate de sodium en excès avec 10 ml d'eau. On chauffe ensuite le mélange à reflux pendant 20 minutes et, après refroidissement, il se dépose un solide orange que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et 25 d'eau pour obtenir des plaques de couleur orange de 6-amino-5-cyanobenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 270°C (décomposition) .
On fait ensuite réagir cette benzofurannone avec . ‘ de l'acide (E)-4-formylcinnamique en adoptant le procédé décrit 30 à l'exemple 6 5 on obtient ainsi le composé sous rubrique sous forme de - cristaux de couleur orange et d'un point de fusion > 300°C.
EXEMPLE 48 (Z)-3I-carboxy-2-benzylidène-5~cyclohexylbenzofuran-3(2H)-one 35 Pendant 3 heures, on chauffe, à 170°C, 88 g (0,5 mole) de 4-cyclohexylphénol et 39 g (0,5 mole) de chlorure d'acétyle. Ensuite, on refroidit le liquide limpide ainsi formé à 100°C et on ajoute lentement 133 g (1 mole) de chlorure d'aluminium. Ensuite, on chauffe l'huile gluante brune à 130°C pen-40 I dant 5 heures. Après refroidissement, on ajoute de la glace et i 16 de l'acide chlorhydrique, puis on extrait le phénol avec du chloroforme. On évapore ensuite cet extrait jusqu'à siccité, puis on soumet le résidu à une distillation à la vapeur d'eau pour obtenir le 2-acétyl-4-cyclohexylphénol sous forme d'une huile •5 limpide. On fait ensuite réagir ce phénol avec du bromure de cuivre(il) en adoptant le procédé décrit à l'exemple 43· Cette réaction donne le 2-bromacétyl-4-cyclohexylphénol sous forme d'une huile jaune. On dissout cette huile dans 100 ml d'éthanol et on ajoute 44 g d'acétate de sodium et 20 ml d'eau.
10 On chauffe ensuite cette solution à reflux pendant 10 minutes, on la refroidit et on ajoute de l'eau pour déposer une huile brune que l'on extrait avec du chloroforme. Par évaporation jusqu'à siccité, l'extrait de chloroforme donne la 5-cy- * clohexylbenzofuran-3(2H)-one que l'on fait ensuite réagir avec •I5 le 3-carboxybenzaldéhyde en adoptant le procédé de l'exemple 6 pour obtenir le composé sous rubrique sous forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 252-253°C.
EXEMPLE 49 (Z)—31,4',5'-triméthoxy-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)-20 one (a) On mélange intimement 126 g (0,65 mole) de 4-acétoxybenzoate de méthyle et 220 g (1,63 mole) de chlorure d'aluminium, on agite le mélange ainsi formé et on le fait réagir à 160°C par le procédé décrit par G. Dora et al. dans "Eur. J.
25 Med. Chem." 1978, 1_3, 33· On agite le produit solide brut obtenu après traitement à l'acide avec une solution de bicarbonate de sodium saturé, puis on filtre le mélange. On acidifie soigneusement le filtrat pour obtenir l'acide 3-acétyl—4-hydroxybenzoique , « que l'on sépare par filtration, qu'on lave à l'eau et que l'on 30 sèche. Point de fusion : 232°C.
On dissout le solide insoluble provenant de l'extraction ci-dessus au bicarbonate dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium (2N) et on l'acidifie soigneusement avec une solution diluée d'acide chlorhydrique (5N) pour obtenir le 35 3-acétyl-4-hydroxybenzoate de méthyle qui, après filtration, lavage à l'eau et séchage, a un point de fusion de 90-92°C.
(b) On dissout 24 g (0,133 mole) d'acide 3-acétyl- 4-hydroxybenzoîque dans 400 ml de dioxanne à 40°C et, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 732 ml (0,14 mole) de brome.
40 La couleur s'atténue et, après 45 minutes, on décante le produit '- 17 ν'·" clair surnageant de la matière insoluble et on l'évapore pour obtenir un solide de couleur paille claire, à savoir l'acide 3-bromacétyl-4-hydroxybenzoxque d'un point de fusion de 226°C.
(c) On dissout le produit obtenu sub (b) dans 5 un mélange d'éthanol et d'eau (350/70 ml), on ajoute 30 g d'acétate de sodium et on agite la solution à 60°C pendant 10 minutes. On refroidit la solution rouge-orange foncé à 10°C, on l'agite et on l'acidifie soigneusement avec une solution d'acide chlorhydrique 5N. On dilue la solution jaune brillant obtenue avec un 10 volume égal d'eau et on la conserve dans un réfrigérateur pendant une nuit. Par filtration, on sépare le solide cristallin jaune, on le lave avec de l'eau froide et on le sèche pour obtenir la 5-carboxybenzofuran-3(2ü)-one d'un point de fusion de 204°C (décomposition) .
15 (d) On dissout 3^56 g (0,02 mole) de 5-carboxy- benzofuran-3(2H)-one et 3*92 g (0,02 mole) de 334,5-triméthoxy-benzaldéhyde dans. 50 ml de dioxanne chaud, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré, on agite le mélange et on le chauffe modérément dans un bain de vapeur pendant 15 minutes. Après re-20 froidissement et addition d'un volume égal d'eau, par filtration^ on sépare le solide cristallin jaune, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Par recristallisation dans de l'acide acétique glacial, on obtient le composé sous rubrique d'un point de fusion de 290°C.
25 EXEMPLES 50 à 60
On prépare les composés ci-après par un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 49 : la (z)-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)-one, point de fusion : 280°C, 30 la (Z)-4'-chloro-2-benzylidène-5~carboxybenzofuran-3(2H)-one, point de fusion : supérieur à 300°C, la (Z)-2'-chloro-4'-diméthylamino-2-benzylidène-5-carboxybenzo-furan-3(2H)-one, point de fusion : 275°C (décomposition), la (Z)-4'-butyl-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)~one, 35 point de fusion : 252°C, la (Z)-41-diméthylamino-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)-one, point de fusion : 2950C, la (z)-4'-méthoxy-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)-one, ^ point de fusion : 300°C, / ^ 40 ί ' ' . 18 la (Ζ)~4’-[(E)-2-carboxyvinyl]-2-benzylidène-5-carboxybenzo-furan-3(2H)-one, point de fusion : supérieur à 300°C, la (Z)—3'-carboxy-4'-hydroxy-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)-one, point de fusion : supérieur à 300°C, 5 la (Z)-4»-acétamido-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)-one, point de fusion : supérieur à 300°C, la (z)-3,-trifluorométhyl-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)-one, point de fusion : 264°C, la (z)-3>-(N-isopropylcarboxamido)-2-benzylidène-5-carboxybenzo-10 furan-3(2H)-one, point de fusion : 300°C.
EXEMPLE 61 5-carboxy-6-hydroxybenzofuran-3(2H)-one (a) On agite 21,1 g (0,094 mole) d’acide 5-acétyl-2,4-diméthoxÿbenzoïque (Ber. j4^, 1607, 1908) dans 200 ml de dio- 15 xanne à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte 5 ml (environ 0,1 mole) de brome. La couleur du brome disparaît progressivement au cours de 30 minutes, puis on chauffe modérément le mélange dans un bain de vapeur pendant 30 minutes, on le refrddit et on élimine le dioxanne sous vide. On traite le pro-20 duit solide avec de l’acétate d’éthyle bouillant, on le filtre à chaud et on évapore le filtrat pour obtenir l’acide 5-bromacé-tyl-2,4-diméthoxybenzoïque d’un point de fusion de 230°C.
(b) On agite 21,6 g (0,071 mole) du produit obtenu sub (a) dans 250 ml de dichlorométhane, on le refroidit dans un 25 bain de glace et on ajoute goutte à goutte 25 ml de tribromure de bore. On chauffe ensuite la solution à reflux (bain-marie) pendant 4 heures. On refroidit le mélange et on le verse sur 1 kg de glace. Après élimination du dichlorométhane, on sépare * le solide rose obtenu par filtration, on le lave à l’eau, on 30 l’essore à sec et on le dissout dans un mélange d’éthanol et - d’eau (200/80 ml).
On ajoute 25 g d’acétate de sodium et on chauffe la solution à 60°C pendant 30 minutes. Après refroidissement et élimination de l'éthanol sous vide, on ajoute encore 150 ml 35 d'eau. On refroidit la solution dans un bain de glace et, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte une solution d'acide chlorhydrique (5N) à un pH de 2. Après l’avoir conservé pendant une • nuit dans un réfrigérateur, par filtration, on sépare le solide cristallin jaune pâle, on le lave à l’eau et on le sèche pour 40 s obtenir la benzofurannone sous rubrique d’un point de fusion j; % 7 19 de 216°C.
EXEMPLE 62 (Z) -3 * -carboxy-2-benzylidène-5-carboxy-6-hydrox7»benzofuran-3(2H)-one 5 On dissout 5,82 g (0,03 mole) de 5-carboxy-6- hydroxybenzofuran-3(2H)-one dans 75 ml de dioxaixne, on ajoute 4,5 g (0,03 mole) de 3-carboxybenzaldéhyde, puis 15 ml d’acide chlorhydrique concentré. On chauffe modérément la solution au bain de vapeur pendant 30 minutes tout en agitant de temps à 10 autre. On refroidit le mélange solide, on le dilue avec un volume égal d’eau et on le conserve dans un réfrigérateur pendant une heure. On sépare le produit par filtration, on le lave avec de l’eau et on le sèche. Par recristallisation dans du diméthylfor-* mamide, on obtient le composé désiré d’un point de fusion de 15 335°C (décomposition).
EXEMPLES 63 et 64
On prépare les composés ci-après par un procédé analogue à celui décrit à 1’exemple 62 : la (Z) — 3’-carboxy-4-hydroxy-2-benzylidène-5-carboxy-6-hydroxy-20 benzofuran-3(2H)-one, point de fusion : 332°C (décomposition), la (z) -4 ’ -(tétrazol-5-yl)-2-benzylidène-5-carboxy-6-hydroxy-benzo-furan-3(2H)-one, point de fusion : 327-328°C (décomposition).
EXEMPLE 65 (2) -3 ’ -carboxy-2-benzylidène-5-méthoxycarboxybenzofuran-3 (2H)-one 25 On agite 5,39 g (0,028 mole) de 3-acétyl-4-hydroxy- benzoate de méthyle dans 200 ml de dioxarme à une température de 40°C et on ajoute goutte à goutte 1,5 ml de brome. Après 45 minutes, on évapore la solution incolore pour obtenir une huile de . couleur paille que l’on dissout dans un mélange d’éthanol et d’eau 30 (75/15 ml). On ajoute 6 g d’acétate de sodium et on agite la so lution à la température ambiante pendant 5 minutes. On verse la solution rouge sur 100 g de glace et on l’extrait avec du chloroforme. Par évaporation de l’extrait de chloroforme, on obtient la 5-méthoxy-carbonylbenzofuran-3(2h)-one sous forme d’une huile 35 rouge orange (pureté de 65$ au spectre de résonance magnétique nucléaire)·
On dissout immédiatement ce produit dans 50 ml de dioxanne, on ajoute 4,5 g (0,03 mole) de 3-carboxybenzaldéhyde, puis 10 ml d’acide chlorhydrique concentré et ensuite, on chauffe 40 j la solution au bain de vapeur pendant 15 minutes. On effectue le Sî' 20 môme traitement que celui décrit à l'exemple 49 avec recristallisation dans du diméthylformamide pour obtenir l’aurone désirée d'un point de fusion de 280°C.
EXEMPLE 66 S (Z)-3 *-carboxy-2-benzylidène-6-acétamidobenzofuran-3(2H)-one (a) On agite 54<>5 g (0,5 mole) de 3-aminophénol et 200 ml d'anhydride acétique, puis on chauffe au bain de vapeur pendant 2 heures. On évapore le liquide de couleur paille sous vide pour obtenir une huile visqueuse que l'on chauffe à une tem-10 pérature de 110 à 120°C en ajoutant progressivement 170 g (1,27 mole) de chlorure d'aluminium avec agitation. Après 30 minutes, on refroidit un peu le produit solide et on le décompose soigneusement avec un mélange de glace et d'eau (environ 500 g), puis avec 200 ml d'acide chlorhydrique concentré, tout en agitant 15 convenablement et en chauffant légèrement au bain de vapeur.
Tout en refroidissant, on sépare le solide cristallin par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir le composé désiré, à savoir la 2-hydroxy-4-acétamido-acétophénone d'un point de fusion de 140°C.
20 (b) On dissout 14 g (0,072 mole) du produit obtenu sub (a) dans 300 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute la solution ainsi obtenue à une suspension agitée de 3^ g (0,143 mole) de bromure de cuivre(ll) dans 100 moles d'acétate d'éthyle. On chauffe le mélange à reflux pendant 4 heures, puis on le filtre à chaud 25 et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir une huile qui cristallise. On transforme ce solide en benzofurannone que l'on fait réagir avec du 3-carboxybenzaldéhyde (comme décrit à l'exemple 65)· Toutefois, au cours de cette réaction, on désacyle par- * tiellement le produit et on le soumet à une réaction complémentaire 30 avec 20 ml d'anhydride acétique dans des conditions de reflux pour le transformer en un composé complètement acétylé. On verse ce mélange réactionnel sur 100 g de glace et on hydrolyse l'anhydride acétique en excès. Par filtration, on sépare le solide obtenu et on le recristallise dans un mélange d'acide acétique 35 glacial et d'eau (50$ en volume/volume) pour obtenir la (z)-3'~ carboxy-2-benzylidène-6-acétamidobenzofuran-3(2H)-one d'un point • de fusion de 305°C (décomposition) .
EXEMPLE 67 (z)-4'-chloro-2-benzylidène-5-n-butoxycarbonyl-benzofuran-3(2H)-40 1 one sr- / * 21
On met 3 g (0,01 mole) de (Z)-41-chloro-2-benzy-lidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)-one en suspension dans 50 ml de n-butanol, on ajoute goutte à goutte 1,5 ml d’acide sulfurique concentré tout en agitant, puis on chauffe le mélange à 5 reflux pendant 5 heures. Lors du refrcodissement, la solution jaune obtenue dépose des cristaux jaunes duveteux en aiguilles de l’ester n-butylique désiré. On sépare les cristaux par filtration, on les lave avec du n-butanol froid, puis avec de l’éther diéthylique et enfin, on les sèche ; point de fusion : 10 154°C.
EXEMPLE 68 (E)-41-chloro-2-benzylidène-5-n-butoxvcarbonylbenzofuran-3(2H)~ one * On dissout 1 g de (Z)—4’-chloro-2-benzylidène-5- 15 n-butoxycarbonylbenzofuran-3(2H)-one dans 800 ml de benzène et on irradie la solution ainsi obtenue pendant 15 heures dans un réacteur photochimique "Hanovia” de 1 litre. On évapore la solution sous vide pour obtenir 1 g d’un solide d’un point de fusion d’environ 130° et dans lequel le rapport entre les isomères 20 E/Z est de 75/25 ( sur la base du spectre de résonance magnétique nucléaire et de la chromatographie liquide sous haute pression).
On soumet 500 mg de ce solide à une chromatographie dans une colonne du gel de silice "Sorbsil” (200 g) en utilisant du benzène comme solvant de développement, puis on recueille les 25 fractions contenant l’isomère (E) se déplaçant plus rapidement.
On rassemble ces fractions et on les évapore pour obtenir un solide cristallin jaune ; rendement : 350 mg d’un produit d’un point de fusion de l42°C et ayant un rapport de 88/12 entre les isomères E/Z.
30 On recristallise 200 mg de ce solide dans un mélange de dichlorométhane et d’éther de pétrole (40-60°C) (1/3 en volume/volume) pour obtenir 130 mg d’un solide cristallin d’un point de fusion de 142°C et présentant un rapport de 92,5/7j5 entre les isomères E/Z.
35 On prépare les formulations ci-après en utilisant, comme ingrédient actif, le composé (z)-3’-carboxy-2-benzylidène- 5-chlorobenzofuran-3(2H)-one et l’on peut également préparer des formulations analogues avec d’autres composés solides de l’invention.
40 I
3k i * 22 EXEMPLE 69
On prépare des gélules dures en utilisant les ingrédients suivants :
Quantité (mg/gélule) 5 Composé actif 250 »
Amidon séché 200
Stéarate de magnésium 10
On mélange les ingrédients ci-dessus et on remplit des gélules dures avec le mélange obtenu.
10 EXEMPLE 70
On prépare une formulation pour comprimés en utilisant les ingrédients suivants :
Quantité (mg/comprimé) ' Composé actif 250 15 Cellulose microcristalline 400
Dioxyde de silicium fumé 10
Acide stéarique 5
On mélange ces composants, puis on les presse pour former des comprimés.
20 EXEMPLE 71
On prépare une solution d’aérosol contenant les composants suivants : % en poids
Ingrédient actif 0,25 25 Ethanol 29,75
Agent de propulsion 22 (chlorodifluorométhane) 70
On mélange le composé actif avec de l’éthanol et on ajoute le mélange obtenu à l'agent de propulsion 22, on le refroidit à -30°C et on le tranfère dans un dispositif de rem-30 plissage. On charge ensuite la quantité requise dans un récipient en acier inoxydable et on dilue davantage avec une quantité dosée d'agent de propulsion. Ensuite, on adapte les unités à I soupapes sur le récipient.
EXEMPLE 72 35 On prépare une formulation pour suppositoires contenant 200 mg du composé et en utilisant les ingrédients suivants :
Composé actif 200 mg
Polyéthylène-glycol 1000 750 mg 40 I Polyéthylène-glycol 4000 250 mg.
s-4 ' 23 »
On mélange le composé actif dans les bases glyco-liqu.es fondues, puis on verse le mélange dans des moules appropriés pour suppositoires afin d’obtenir le poids de remplissage actif.
5 EXEMPLE 73
On prépare un onguent de la formulation suivante : Composé actif 1% en poids
Paraffine molle blanche, pour compléter à 100$.
On ajoute le composé actif à la paraffine fondue, 10 puis on laisse refroidir le mélange.
—.
7
Claims (15)
- 24 à
- 1. Composé répondant à la formule : R3 10 dans laquelle R*, R2, R^, R^, R“* et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe l'5 phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe amino, un groupe cyano, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe ! alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe -CH=CHC00H, ou encore R* 20 et R , pris ensemble, représentent un groupe de formule -CH=CH- f 2 O A CH=CH-, à condition qu'au moins un des radicaux R , R , R , R4-, R° et R soit un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe -CH=CHC00H, ou les sels ou esters pharmaceutiquement acceptables de ce composé.
- 2. Composé suivant la revendication 1, caracté-
- 1. Q risé en ce qu'au moins un des radicaux R , R et Γ est différent de l'hydrogène.
- 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'au moins un des radicaux R^, R^ et R^ est un atome 30 d'halogène, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe -CH=CHC00H. 35 4· Composé suivant la revendication 1, caracté- , .12 3, rise en ce qu'au moins un des radicaux R , R et R est diffe- * j r j rent de l'hydrogène, tandis qu'au moins un des radicaux R , R^ et R^ est un atome d'halogène, un groupe cycloalkyle contenant , 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement subs- 40 titué, un groupe haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, j 25 * un groupe amido, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe -CH=CHCOOH.
- 5· Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de 5 carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un atome d’halogène ou un groupe carboxy, R et R° représentent chacun un atome d’hydrogène, R^ représente un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe -CH=CHCOOH, tandis que R'* et R représentent chacun un atome d’hydrogène.
- 6. Composé suivant la revendication 1, caracté risé en ce que R^ est un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes 2 *5 de carbone, un groupe carboxy ou un atome d’halogène, R et RJ représentent chacun un atome d’hydrogène, R^ représente un groupe r carboxy ou un groupe -CH=CHC00H, tandis que R^ et R^ représentent IS chacun un atome d’hydrogène.
- 7. Composé suivant la revendication 1, utilisé en chimiothérapie prophylactique d’états d'hypersensibilité immédiate tels que l’asthme.
- 8. Procédé de préparation d’un composé suivant 20 la revendication 1, caractérisé en ce qu’il consiste à faire réagir un benzaldéhyde de formule : » °"c avec (a) une benzofurannone de formule : . R1 ? ,l^e Rà ou (b) une acétophénone CO -substituée de formule : 35 1 0 R2—b ! R3^"^0H 4° ! 26 où X est un groupe qui s’éloigne, cette réaction étant éventuel- 12 3 lement suivie (lorsqu’un ou plusieurs des radicaux R , R , R , R.4, R5 et R^ est ou sont un groupe cyano) d’une réaction avec un azide pour obtenir le composé tétrazol-5-yle correspondant. 5 9· Formulation pharmaceutique comprenant, comme ingrédient actif, un composé suivant la revendication 1 associé à un support approprié et pharmaceutiquement acceptable.
- 10. Formulation pharmaceutique comprenant, comme ingrédient actif, un composé suivant la revendication 2, associé 10. un support approprié et pharmaceutiquement acceptable.
- 11. Formulation pharmaceutique comprenant, comme „ ingrédient actif, un composé suivant la revendication 33 associé à un support approprié et pharmaceutiquement acceptable. r r 12. Formulation pharmaceutique comprenant, comme 15 ingrédient actif, un composé suivant la revendication 53 associé à un support approprié et pharmaceutiquement acceptable.
- 13. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu’il est préparé par un procédé suivant la revendication 8. 20 14· Procédé de traitement d’un être humain ou d'un animal souffrant ou susceptible de souffrir d’un état d'hypersensibilité immédiate, caractérisé en ce qu’il consiste à administrer un composé de formule : R1 P R4
- 25 Il __RS r2 -4o J VCH~vX) R3A^o/ 30 dans laquelle R^-, R^ , R^, R^", R~* et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe 35 phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe amino, un groupe cyano, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe -CH=CHC00H, ou encore R1 et 2
- 40. R , pris ensemble, représentent un groupe de formule -CH=CH-CH=CH-, t ... * à condition qu'au moins un des radicaux R^1} r4^ R-* et 6 R soxt un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou lui groupe -CH=CHCOOH, ou un sel ou un ester pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
- 15. Procédé suivant la revendication 14} carac térisé en ce qu'il consiste à administrer un composé de formule (I) dans laquelle au moins un des radicaux R^, R~* et R^ est un atome d'halogène, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe 10 haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe -CH=CHC00H, ou un sel ou un ester pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
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