DE2936730A1

DE2936730A1 - Auronderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2936730A1
Application number: DE19792936730
Authority: DE
Inventors: Stephen Richard Baker; William Boffey Jamieson; William James Ross
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1978-09-13
Filing date: 1979-09-11
Publication date: 1980-03-27
Also published as: US4259340A; LU81676A1; GB2030142A; GB2030142B; FR2436144A1; NL7906823A; FR2436144B1; BE878759A

Description

Πι 51 972

Anmelder\ LiHIy Industries Limited Henrietta House, Henrietta Place, London V.M., England

Aurondurivcte, Vevfnhrr.-n zu ihrer Herstellung und sie ent!:JItoncie phcirmazeutic-cho Mittel

Die Erfindung betrifft neue Aurondürivete, die eine wertvolle pharmnkoldijitiche Aktivität (Wirksamkeit) aufweisen, Vorfahren zu ihrer herstellung und cio enthaltende pharmazeutische Mittel (Arzneimittel)*

In den Jotzten Jahren wurden ui-ifanyreicho Anstrengungen unternommen, neue Verbindungen 7x> finden, die sich für die Linderung bzvK Heilung von Allertjieerkranlcurigfin eignen, denn es besteht insbosondore ein Dedarf nach theropeutischen Mitteln, die sich fur die BehondltiiUj von okuiren H)/perseri..ibilitätr.^uständen, insbesonderes Ar.th:nii, eignen.

Es \'ijrr!o nun g<rU'inlen, drß besitipimte Auronderivate mit dem nachfolgend angegeb-Mif'M CrundrjcrUst eine solche wertvolle Aktivitlif. (\!irl:r,ii\,\kc'.±) h:-f-iticn:

ι r -ν \

»4¹

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ORIGINAL INSPECTED

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden substituierten Aurone können durch die folgende allgemeine Formol dargestellt werden;

R*

4 Il

CH

v;orin bedeuten:

R, R, R, R, R und R , dio gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Halogen, C. ,-Alkyl, C- ,-Alkoxy, C₀ „-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C- y-Hulcgenalkyl, Amido, Amino, Cyano, Hydroxy, Nitro, C_ .-Alkenyl, Carboxyl, Tetrozol~5-yl oder "CH=CHCOOII,

12..
oder x.'orin R und R gemeinsam eine Gruppe dor Formel -ΟUCH-Qi=CH- darstellen,

12 3 nit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R , R , R ,

R⁴, R⁵ und R⁶ Carboxyl, Tetraso.l»5-yl oder -QH=CHCOOlI bedeutet,

und ihre Salze und Ester, insbesondere ihi.i pharmazeutisch vertrUglichon Salze und Ester.

Die Verbindungen (!er Formel (l) können in der (Ε)« odor (Z)-Form vorliegen, wobei die (Z)~Forn bevorzugt ist«

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist eine solche der Formel (i), worin R , R", R _f R , R und R die oben onfj2g.Mxsnen Bedeutungen !«bon, mit eier Maßgabe, daß dann,

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ORIGINAL INSPECTED

12 3
wenn R , R unci R^v alle Wasserstoff bedeuten,, mindestens einer

der Reste R⁴, R⁵ und R⁶ Tetrazol«5»yl oder -CH=CHCOOH darstellt. Es ist ferner bevorzugt, doß der Bonzofuranring substituiert ist und eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind daher sol»

■j 2 die der Formel (l), worin mindestens einer der Reste R , R

und R^v von Wasserstoff verschieden ist (d.h. nicht Wasserstoff bedeutet)*

fine be co !id err; bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche) der Formel (l), in der R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß dann, wenn einer

12 3

der Roste R , R und R¹ Carboxyl bedeutet, mindestens einer der

4 5 6

Reste R , R und R Halogen, C „-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C. ,-Halcgonulkyl, Amido, Cyano, Nitro, Carboxyl, Tetrozo.l-G-yl odor .-CFL-Ci!COOiI darstellt. Häufig ist es bevorzugt, dcß mindestens einer e'er Substituents! an dem freien tbnzolr.i πcj ein derartiger Substituent ist und eine bc·· vorrufitü Gruppe von Verbindungen sind do hör solche der Formel (l), in o'or mindestens einer der Reste R , R und R Halogen, C_ p-Cycloalkyl, gegebenenfoils substituiertes Phenyl, C₁ .— Halogerialkyl, Amido, Cyano, Nitro, Carboxyl, Tetra?.ol-5-yl oder -CH=CHCOUH bodüute-t.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind soIc ho

1 ο der Foriücl (l), in der mindestens eirsor c!ei* Resto R , R' und R¹ nicht l'rjsrcriitoff bedeutet (von Wasserstoff veischieden ist)

4 f> 6

und r.iif-idyiitocs einer der Rnst.o R , R* und [I H-j.lo^on, C_{0 c},-Cycloalkyl, oecobf.-üGnfalls r.ubi.tituic=rtcr. Phunyl, C. -~l!aloyen·- alkyl, Ai;!.i.do, Cyme·, Nitro, Carboxyl, Tolraiol'-5'-yl oder

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BAD ORIGINAL

-Y-

-CH=CHCOOH bedeutet.

Unter dem hier verwendeten Ausdx-uck "Halogen" sind insbesondere Chlor, DroiT; und Fluor zu vevstehan. Dar hier verwendet;) Ausdruck "C ,-Alkyl" umTi-ßt beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Iso« propy.l, Butyl, tort.-Butyl, Pcntyl und Hexyl, wobei Methyl, Äthyl und terto-Butyl bevorzugt sind,. Der hier verwendete Ausdruck "C. .-Alkoxy" umfaßt boispielsveise Methoxy, Äthoxy, Propcxy, Bwtoxy, v/obci fViloxy bevorzugt iütc Der hier vorwisndeto Aijui'ruck ''C^ ₀-Cyt-..loa.lkyl" steht vorzugsweise für Cyclolicxyj. Dar Auedruck "geycboncnfallr. substituiertes Phenyl" umfaßt bei·» spiols\.'ciEG Pheriyl, doi. gonobcnenfallo substituiert itt durch 1 bia 3 Sub^titucritcn,- tiucncv/ühlt aut, dor Gruppe Methyl, Methoxy, Halogen und Nitro. Der hier verwendete Ausdruck "C. .-Halofien··· alkyl" .steht Leicpielsv'eise fUr irgendeine der oben für "C. .-Alkyl" (.uige;:tihlten Gruppen, substituiert dux'ch 1 bis 3 Halogenatomen /ie Fluor oder Chlor, vor?.ugsveise für Trifluormethyl. Der hier verwendete Ausdiuck "C_ .-Alkenyl" steht vorzugsweise für AUyIe R , R", R , R , R* und R werden vorzugsweise cus.gewählt ciua Wasserstoff, Halogen, C₁ .-Alkyl, C .-Alkoxy, Cyclohexy.l, Trif .luon.o! hyl, N-Inopropylcorboxamido, Acotumido, Dimetliylowino, Hydroy.y, Corboxyl, Tetrazol-5-yl und -CH-CHCOOH

oder R u\-id R leprüscnticrcn vorzugcv/eisc üe

Andc.ro bevorzugte Verbindunrjen, die innerhalb dec R ο lime nc der erfi.nc!uiiqKgöiiic;ßt.i: Auror,o dor Foririel (i) liegen, find solche; Vorbir.dwnfjcn, die ©ine odor mohroro der fo.l<jenden Charuktc.rist.l ken oufv.'ci.icenj

a) I' brdoutet C. ,-Alkyl, vo..-:-.ug£.\.'t;iye Mothy.l

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BAD ORIGINAL

b) R¹

c) R¹

d) R¹

e) R¹ OR¹ ο) R¹

h) R¹ i) R j) ^ k) R

m) R^ n) R^f o) R^

bedeutet. C. .-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy bedeutet Halogen, vorzugsweise Chlor bedeutet C „-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl

Ο—Ο

bedeutet Amino,.

bedeutet. Carboxyl

bedeutet einen Γ>~ oder 6-Substituenten

bedeutet Hydroxyl

bedeutet Wasserstoff

bödeutet Wu ε ε err. to ff

bedeutet Carboxyl

bedeutet Tetrazol-5-yl

bedeutet -ClIrXHCOOH

bedeutet Wasserstoff

bedeutet WosRöX'ütof Γ«

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche der Formel (i), in der R C. .-Alkyl, Carboxyl oder Halogen, ^{2 3 4 5}

R² und R³ Wasserstoff,

Carboxyl oder -CH=CHCOOH und R⁵ und

R Wasserstoff bedeuten. Unter diesen Verbindungen sind dieje-

1 2 3

nigen, in denen R Alkyl odor Carboxyl, R und R Wasserstoff,

R^ Carboxyl oder .-CIbCIiCOOII und R⁵ und R Wasserstoff bedeuten, ganz besonders bevorzugt.

GetnUß einer bevorzugten Ausgestaltung betrifft die Erfindung iiubotituicrte Aurone der allgemeinen Formal

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1 2
oder worin R und R~ gemeinsam eine Gruppe der Formel "CILCH-CIi=CB-

worin bedeuten:

12 3 4 5 6

R, R, R, R, R und R , die gleich oder voneinander vorschieden sind, jeweils Wasserstoff, Halogen, C. ,"Alkyl, C. ,-Alkoxy, C₀ „-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C. ,-Halogenalky.l, Amido, Amino, Cyano, Hydroxy, Nitro, C- ^-Alkenyl, Carboxyl, Tetrazol-5-yl und -CH=CHCOOH, oder worin I
c'ars teilen,

1 O O /

mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R , R , R°, R , R⁵ und R Carboxy]., Tetrazol-5-yl odor -CILCHCOOH bedeutet, sowie die Salze und Ester, insbesondere die pharmazeutisch t/ortrliglichon Salze und Ester davon,

die verwendbar sind fur die prophylaktische Chemotherapie von Allotgiezuständen, insbesondere Bronchialacthina»

Die Verbindungen der Formel (l) können auch in Form ihrer Salze oder Ester, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen, oder Ester, vorliegen. Solche Derivate werden beispielsweise erhalten, wenn einer oder mehrere der Subctitucnten R , R , R , R , R* und R die Säurofunktion, Carboxyl oder "CH=CI-ICOOH, dürste lit. Zu geeigneten Salzen gehören beispielsweise solche von Mine.-rollxison, wie Alkalimctallhyclx-oxiden, insbeioiulcre die Kalium- und Nutriumsalze, Erdalkalimetall·· hydroxiden, infbecc-nfJore die Cu.lciuiicol^e, und solclio von organischen Düsen, wie Aminen· Bevorzugte F.cter sind solche, die von C. ^-Alkanolen abgeleitet sind, \/io ZeB„ die Methyl«, Äthyl-, Propyl-, Iscpropyl-, Butyl-, t-Butyl-, Metlioxyötliyl- und A'thoxy-

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BAD ORIGINAL

üthj'Jester,

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Aurnnc der oben eingegebenen allgemeinen Formel (i), das darin besieht, daß man einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel

OHC ·

\—>\_D6

umsetzt mit

II

a) einen Benr.ofurunon der allgemeinen Formel

III

b) einom (o-j-.ubstituierton Acetophenon der allgemeinen Formel

»1 0

R 2 —~ J-

IV

\.'orin Ii , R *, R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen hci't.-on und X eine austretende Gruppe bedeutet,

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1 2 woran sich dann, wenn einer oder mehrere dor Reste R , R"

3 4 5 6

R , R , R und R Cycno bedeutet, gegebenenfalls die Umsetzung mit einem Azid zur Herstellung der entsprechenden Tetrazo1-5-yl-Verbindung anschließt.

Wie obon anyogobtri, können die Aurone der Fornol (l) hergestellt werden durch Kondensieren eines in geeigneter V/eiso substituierten Benzaldehyde, (il) mit einoii Benzofuranondc.rivoi (Hl), wie durch die folgende Reaktionsgleichung schisrcatiscli da.vgestollt r

-■!- OMC

(III)

(π)

(D

Zu geeigneten Löoungrmitteln für dies« Umsetzung gehören ätherische Lösungsmittel, v/ie Dioxan und Tetra hydro furan, und flUEfiigo Alkcinole, wie Äthanol. Die Temperatur ist im allgemeinen η ic hi lcxitinch und sie becti mdiL nur die Reaktion^- goscliviindifjkcit. Die Reaktion ltluft im (illrjcineinon bei allon Temperoturon jcv.'ischen UmgebungstcRipcratur und Ruckflußtempeiratur dos l'eaktionsgcmiiichoi;, boispiolGv/oiso zwischen 9.C) und 150 C, ob_s Die Umsetzung v/ird voriüjgnweir.e durch eine

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Säure oder eine Bas6 katalysiert. Zu geeigneten Säurekatalycatoren gehören Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, und starke organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäuren, während zu geeigneten anorganischen oder organischen Basen Katalysatoren gehören Alkalien, v/io Natriumhydroxid, KaliuMhydroxid, Natriumcarbonat und Triethylamin. Dieser Typ einer Kondensationsrcaktion ist an sich bekannt und fur den Fachmann sind dio Reaktionabcdinyungen und die Reagontien, die zur Herstellung cinoo speziellen Auroris der Formel (i) erforderlich sind, ohne v/eitere8 orri.chflich.

Ein alternatives Verfahren ;_ur Herstellung von Verbindungen der Formel (i) umfaßt die Umsetzung eines Co -substituierten Acotophonons (IV) mit einem geeigneten Benzaldehyd (il), wie durch das folgende) Roaktionsicheina schomutisch dargestellt:

η A

OHC-

(D
worin X eine auftretende Gruppe, v/io Ztß. Halogon, insbccondere Chlor odor lüroni, oder die Tosylgruppe, bedeutet.

Zu fjecirjnetcn Losunysmitteln geliörcn i.itherischo Lösungsmittel, wie Dioxati und Totrahydrofurcn, und f .!.Us ei go Alkenole, wie Äthanol. In diesem Fu.Uo wird die Reaktion vorzugswoiso durcli

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eino Base katalysiert unter Verwendung eines Katalysators, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumcarbonat^ Zur Durchfuhrung der Umsetzung können Temperaturen von O bis 150C angewendet worden. Die Reaktanten dar Formeln (II), (Hl) und (IV) stellen im allgemeinen bekannte Verbindungen dar und sie können nach bekannton Verfahren, wie sie in der Literatur boschriobon sind, hergestellt werden.

Außerdem können Verbindungen dar Formel (l), in der eine der R-Gruppen Tetrazol-C-yl bedeutet, hergestellt werden durch Herstellung des entsprechenden Nitrile und Bildung des Tetrazols daraus unter Verwendung eines vorzugsweise nicht»nukleophilen Azids, wie juü, Triinethylsilylazid, in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wio Dimethylformamid,bei Temperaturen oberhalb 100°C.

Diese Reaktionen liefern das (Z)-Isomere, das gewUnschtenfalls unter Anwendung von an sich bekannten photoJytischen Verfahren in das entsprechende (E)-Isomero überführt werden kann,.

Die Aurone der Formel (i) eignen sich, wie gefunden wurde, für die prophylaktische Behandlung von Asthma bei Säugetieren. Diese Aktivität (Wirksamkeit) wurde nachgewiesen bei Meerschweinchen unter Anwendung des "Herxheimor"~Tcsts, wie er im "Journal of Physiology (London)", VU, 251 (1952), beschrieben ist, oder unter Anwendung des "zerhackten Heerschweinchcnlungon Teste", wie or von Mongur und Schild in"Journal of Physiology (London)", 1j31_, 207 (1956), oder von Drocklehurst im "Journal of Physiology (London), V}2j 414 (i960), beschrieben wird.

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-yC-

Die Verbindungen «ind auch aktiv in- dem "Ratten-Peritonealancphylaxie-Test", dei· auf eine Allergiereaktion in der PeritonealhöhJe der Ratte basiert, wie er von Orange, Stoch« schulto und Aasten in "Fed. Proc", 28, 1710 (1969), beschrieben wird.

Dj r "Herxhsimor"-Test Loruht auf bei Meerschweinchen induzierten A.Herg.Ui-Broncliospri&tnen, die einem Asthmaanfall beim Menschen Cfchr ähneln.. Die Mediatoren, welche dio Bronchospacmen hervorrufen, sind sehr ähnlich derjenigen, die freigesetzt werden, wenn ein sonsibiliciertes menschliches Lungengewebe mit einem Antiken gereizt wird. Die erfindungsgomüßen Verbindungen waren in dem "Har>:heiir,er""Test bei Dosen innerhalb de;? Bereiches von 25 bit 200 mg/kg aktiv (wirksam)·

Die Verbindungen der Formel (l) können auf verschiedenen Wogen verabreicht v/erden und είσ können zu diesem Zweck in den verschiedensten phnrnazeuticchen Mitteln bzw. Prüparatcn vorliegen, obgleich ec ein spezielles Merkmal dor erfindungsfjemü3en Verbindungen ist, daß sie wirksam sind, wenn sie oral verabreicht werden. Die eifinc'ungsneir.oßcn Verbindungen können daher auf οi;aIum und rekto.lein i!cfja_t topisch, parenteral, beispielsweise durch Injektion, beispiolswoico in Foim von Tabletten, Pastillen, Subli.nouGltablcticn, Snchete, Co.nhets, Elixieren, Suspensionen Aerosolen, Salben, dio hoispielsvci se bis y;u 10 Gcw»-/? der aktiven Verbindung ((!co Wixkr>toffee) in einor geeigneten Dosis entlialten, in Fo-:η von weiehon und harten Gelatinekapseln, Suppositoricii, Injcktioi-iGlösungen und Suspensionen in physiologir.fh vcrt;.-i^; _;ilicl^n Medien und in Form ve«· steril cbgopockten

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- Vt-

Pulvern, die an einem Trägermaterial adsorbiert sind zur Herstellung von Injektionslösungen, verabreicht werden. Die Art der verschiedenen Hilftstoffe und Zusätze, die für die Herstellung solcher Arzneimittel bzw. Präparate erforderlich sind, ist dem Fachmanne an sich bekannt.

Einige Beispiele für Hilfsstoffe, d^e in erfindungsgomüßon pharmazeutischen Mitteln h$w. Präparaten verwendet werden können, sind jedoch Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Propylenglykol, flüssiges Poraffin, weißes weiches Paraffin, Kaolin, abgerauchtes Siliciumdioxid, mikrokristal« lino Cellulose, Calciumsilicat, Siliciumdioxid, Polyvinylpyrrolidon, Cetostearylalkohol, Stärke, modifizierte Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Kakaobutter, tithoxylierto Ester, Theobronaöl, Arachisöl, Alginate, Traganth, Gelatine, B.P.«i'irup, MethylcelJulotio, Polyoxyathylcnsorbitanmonolourat, Äthyliactat, Methyl- und Propylhydroxybanzoat, Sorbitantrioleat, Sorbitansesquiolüüt und Oleylalkohol, sowie Treibmittel, wie Trichlonnonofluorroothan, Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan. Im Falle von Tabletten kann ein Gleitmittel bzw. Schmiermittel eingearbeitet werden, um das Kloben und Haften der pulverfünnigen Komponenten in den Formen und an der Stanze der Toblettiervorrichtunj» zu verhindern* Zu diesem Zweck können beispielsweise Aluminium-, Magnesium- und Ccilciumsterote, Talk und Mineralöl verwendet werden.

Gegenstand dor Erfindung ir,t ferner ein pharmazeutisches Mittel, das eirlhült oder besteht aus mindestens einer Verbindung der i'iQ.l (i) und/odor mindestens einem pharmazeutisch verträglichen

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ORIGINAL INSPECTED

Salz und/oder mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Ester davon als aktivem Bestandteil (Wirkstoff), gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem dafür geeigneten pharmazeutisch verträglichen Trüger.

Die pharmazeutischen Mittel können in einer Dosierungseinheitsform vorliegen, wobei jode Dosierungseinheit vorzugsweise 5 bis 500 mg (5,0 bis 50 mg im Falle der parenteralen Verabreichung, 5,0 bis 50 ng im Falle der Inhalation und 25 bis 500 mg im Falle der oralen oder rektalen Verabreichung) einer Verbindung der Formel (i) enthält. Der hier verwendete Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einhoitsdosen fur Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorgegebene Menge dee aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) enthält, die so berechnet ist, daß sie in Kombina tion mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Hilfsstoff den gewünschten therapeutischen Effekt ergibt.

Es können Dosen von 0,5 bis 200, vorzugsweise von 1 bis 20 mg/kg des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) pro Tag Verabreichtwerden, obgleich natürlich dio tatsächlich verabreichte Menge des Aurons der Formel (i) von einem Arzt bestimmt wird unter Berücksichtigung der relevanten Umstände einschließlich des zu behandelnden Krankhei.ts7ustandes, der jeweils verabreichten Verbindung und des gewühlten Verabreichungsweges, so daß die Erfindung keineswegs auf den oben genannten Dosierungsboreich beschrankt ist.

Die Erfindung wird durch dio folgenden Boispi.ole näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zv sein.

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- ^w M ~

Ausführung^ bei spie .le;
Beispiel 1

(Z)-4 '-Carboxyl-2-brny.yli dp.n-5-mcthyl - benZ9fjH£Dz2L^iO^SIl

8,73 g (0,05 Mol)i>O-Chlor-2-hydroxy-r)-rne1 hylacetophanon [Chem, Ber. 4J_, 4271 (1908)] und 7,5 g (0,05 Mol) 4~Carboxybenzaldehyd wurden in 100 ml Äthanol gelöst und die Mischung wurde auf 60 C erhitzt. Dann wurden langsam 4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid in 20 ml Wat&er zu der gerührten Mischung zugegeben, die tiefrot wurde. Nach 1 Stunde bei 60 C bildete sich ein blaßgclber Niederschlag, der dann eine- weitere Stunde lang untor Rückfluß erhitzt wurde» Die dabei erhaltene Suspension wurde dann auf 0 C abaekuli.lt und mit 5 η Chlorwasserstoff säure angesäuert. Der dabei erhaltene blaßtjelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck getrockn&t und aus Dioxan umkristalliöiert, wobei man die TiLeI-verbindung in Form von blaßgelben Nadeln erhielt, F. 288 bis 29O⁰C (Zerc.)c

Beispiele^? - 5

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf entsprechende Weise hergestellt unter Verwendung dos geeigneten Bonzaldehyds und Chlorccefopbenons.

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ORIGINAL INSPECTED

(Z)~2'-Ca_l'boryI-2-i:>e_ilZylidc-n~5-_methyIbenzof_Wan-3(2II)-on F, 187-1

(Z)--2·-
F. 207'200⁰C.

F. 2C2-263°C.

6,0 g (O_fO36 MoJ.) i>~Mtfi-|iox)'bcn?.Ofuran-3(2H)-on [Annalen 40.'), 281 (1914)] vnd 5,4 g (0,036 Mol) S-Carboxybenzrdcieyhd [J. Chem. Si)C₁ 4778 (19.^;)2)] ν/υχ-dcn in 50 ml Dioxan c-elösi und ec v/urdon 10 ml lconzcnirierte Clilorwar.scriitoffsüuro zugegeben Die dabei crhaJtcn (jel!;e Lösung uurc'e dann 2 Stunden lang unter Rückfluß crlu'.t;t. Nach dem Abkühlen und nach der Zugabe» von 20 ml Wasser bildete tich ein gelber Niederschlag* Dieses Material errob b^i dur Umkrisiallisation aus Essigsaure die TJ.teJ.verbindung in Fern von gelben Nadeln, Γ. 252 - 254 C.

Bei sJii/'J^Jf " 36

Es v/uru'f'n r!ic- nachfo.lfjr-nd angeficbenon VerbiruJungen hergestellt unter Anwendung eines ühnlichen Verfahrens wie in Beispiel 6, v/o bei c'nfi verwendete Ocri/ofujün und der verwendete Benzaldehyd in ()c-cigneier Weine voiiiert \/i'rtJon*

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ORIGfNAL INSPECTED

iden—6-methoxybenxofiiran~3(2ri)-on ,

F. 217-220°C(Zers.)

F. 258-2fiO°C(Zcrs.) (Z)-4^t-Ccrbo>./l-2-btn:iylxdcn--6-mothoxyber«z;ofuvt'n-3(2rJ)-cn

F. 27S-2?5°C(Zors.)

F. 264-2CU⁰C.

F, 2G8-2?0°C. (Z)-4ⁱ-Cai'boxv'l-2-boa:5y3id&n-beazofurun-3(2n)-ü!i ,

F. 274-275⁰C (Z)-3^t-Cerbo:iyl-2-benaylid2ni--G-dilcrobcnzofuifji-3(2n)~oii ,

F. 278-2üO°C. (Ζ)-2^Τ-Carboxy 1-2-ben?,yIidm—5-chloi*obenvotuicxi-3(2H)-on ,

F. 205-20G⁰C.

(Z)-3^f-Cax^!bo:-.yl-2· bcnzylidcii— S'-chlorobcnzofurnn-S^lD-on , .p. 286-2fiF!°C. (Z)-4'-Ccrbo}iyl-2-ben/:yIiden—5-ehlorobtnaofui-nn-3(2H)-on , ■r.>3oo°c.

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ORIGINAL INSPECTED

(Z)-3^f-Carboxyl-2-benzyliden —5-äthylbenzofuran-3(2H)-on , 2 9 3 D 7 3 Q F.. 252°C.

(Z)-3'-Car boxy 1-2-ben ssyli den* ben zofuran-3 (2 H)~on , f. 259--26O⁰C.

(Z)-4'-[(E)-Carboxyvinyl] -2-benzyliden — 5-methylbenzofuran-3(2H)-on _r F₄, 275-27G⁰C.

(Ζ)-3Κ?εΐ'ϋσχΐ⁷1··2^)δη7.}>Μ»η·— 5-cyclohoxylbou?;ofuron-3(2H)-on , F. . 252-253⁰C.

(Z)-4^f-Cc'irboxyl-2-ben7.yiiden—6-chlorobeneofuran-3(2H)-on , F.>300°C.

(Z)-2'-Ccrboxyl-2-bciizyli'jcn —6-chlorobenzofiu'an~3(2H)-on , F. 184⁰C. (Z)-4'-f(E)-2-Oai boxyvinyl! -2--beaai liden —6-hydi oxybenaofurcn-Sf2H)-<»i , ,_F.>300°Ci Zers.) (Z)-3^r-Ct.rbo>-yl-2-bsnzy].iüv5ri— 6-hydroxj^Tbenzofui';m-3(2H)-on , Fi 320°C(Zeis.) (Z)-2^t-CQi*bosyl-2-bsnaylidän~G~hydrc::ybenzofu;tui-3(2H)-on ,

F. 202-233⁰C. (Z)~4'-[(E)--2-CvUtboxyviny]I-2-beu;'_Jylidcri~5_>7-dicIüorobenzofuran-3(2H)-on , F.>300°C. (Zj-S'KEj^-Ciirboxj'vinylJ-^-ben^yb'den—5,7-<iichlorobenzofi!ran"3-(2H)-O!i •F. 300⁰C (Z)-3'-[(E)-2-Carboxyvinyl] -2--bens^y]idcn—S-Iiydi'üj^rbenzofurun--3-{2H)-on ,

F.>300°C (Z)-3'--{(E)-2-Cai-boxyYinyl]-2-benzyliden—5-metIioxybcnzofuran-3-i2H)-on ,

F. 242⁰C.

l> 276-278°C.

030013/0778 ORIGINAL INSPECTED

--te -

F. 28O⁰C.

(ZM'-Carboxyl^-benzyliden^-hydroxybenzofuran-3(2K)-on , F. .285-287⁰C.

F..258-26O⁰C.
Beispiel 37

(Z)-A '-( 5-Tetrozolyl)»2»-benzylidcn-5-chlorbenzp/urnri-3-(2H)~on

13,1 ο (OJ ^M°l) 4-Cyanobesi2aldehyd, 6,2 g (0,1 Mol) Äthylen« glykol und 19,0 mg (0,1 mMol) ΤοΙυοΙ-4-sulfonsaure wurden unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur 8 Stunden lang in 100 ml Benzol unter Rückfluß erhitzt* Das Benzol wurde dann zur Trockne eingedampft, wobei man 4-Cyano-(2-l,3-dioxalan)benzol in Form eines wachsartigen farblosen Feststoffes (F. 44 bis 45 C) erhielt, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

17,1 g (0,1 Mol) des oben genannten Dioxalans, 6,5 g (0,1 Mol) Natriumoxid und 6,5 g (0,15 Mol) Lithiuinch.lorid wurden 8 Stunden lang in 100 ml 2-Methoxya'thanol unter Rückfluß erhitzt. Die Suspen8ion wurde dnnn in eine Mischung αυε Eis und 5 η Chlorwasserstoff r-Hure gegossen. Nach dem Stehenlassen schieden sich aus dieser Lösung weiße Kristalle von 4-(S~Tetrazolyl)benzaldehyd ab, F. 200°C.

Dieser Benzaldehyd und 5-Chlorbenzofuran-3(2H)~on [Annalen 2924, 405, 346] wurden unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels miteinander umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhielt, die aus Dimethylformamid ui;ikristallisiert wurde, F. 260 C (Zers.).

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Beispiele 38 ~ 41

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt unter Verwendung des geeigneten Cyanobenzaldehyds und des geeigneten ßenzofuranons.

(Z)-3^l-{ij-Tetrazolyl)-2~benaylidcn -~5-methoxybensofurDn-3(2H)-on , F.. 27C-280°C(Zors.)

f. 300°C(_Zers.)
(Z)HlME--Teirezoly]}'-SJuf
F. 266-2?0°C(-Zers.)
(Z)-3^l-iü-TetrcEoly]i-24?
F. 2C3~2S5°C(.Zcrs.)

3,4 g (0,02 M₀I) 5'-Äth>'lbenzofuran~3(2H)-on [J. Indian Chem. Soc. 42, 20 (1965)] und 2,62 g (0,02 Mol) 3-Cyaηοbenzaldehyd wurden in 100 ml Dioxan gelöst und es wurden 5 ml konzentrierte Chlorwaoserstoffsäure zugegeben* Die dabei erlialtene gelbe Lösung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen erhielt man golbe Nadeln von (Z)-3'-Cyano~2-benzylidenbenzofuran-3(2H)-on_/. Γ. 162 C , die durch Filtrieren entfernt wurdeiie 0,5 g (0,0018 Mordes Aurons uJ g (0,086 Mol) Trimethylsilyluzid wurden 6 Stunden lang in Diniethylformamid miteinander unter Ruckfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde auf eine Mischung

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ORIGINAL INSPECTED

aus Eis und Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Suspension wurde dann 30 Minuten lang auf 70 C erhitzt und der nach dem Abkühlen gebildete Niederschlag wurde abfiltriert. Dieser gelbe Ölige Feststoff ergab nach der Chromatographie die Titelverbindung, F. 242 bis 243°C.

Beispiel 43

(Z)-2^I-Carboxyl"2-bcnzylidon-5-carboiiiethoxy-6-aminobenzofuran-

3-(2H)_ron ,

8,0 g (0,038 Mol) Methyl~3-acetyl-4-hydroxy-6-<2minobenzoat in 250 ml Dichlormcthan wurde <u 16 g (0,076 Mol) Trifluoressigsöureanhydrid zugegeben und die Lösung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen erhielt man eine blaßgelbe Lösung, die Methyl-S-acetyl^-acet-oxy-o-trifluoracotamidobenzoat, F, 130 bis 131 C, ergab.

17,0 g (0,076 Mol) Kupfer(l.l)bromid wurden in 300 ml Allylacetat unter schnellem Rühren suspendiert. Zu diecer Suspension wurden 11,5g (0,03S Mol) des oben erhaltenen Benzoats in Form einer Lösung in 200 ml Äthylacetat zugegeben und dio dabei erhaltene Mischung wurde gerührt und 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das nach dem Abkühlen gebildete blaßgrUne Kupfer(l)bromid wurde durch Filtrieren entfernt und dio Innung wurde eingo-danpft, wobei nicni einen blaßgelben Feststoff erhielt, der aus Äther/Vütrolüther (40 bis 60 C) unikristallisiert wurde, wobei man Mot hy l-3-bromace.t)'l-4~acGtoxy-6-trif .luoracetamidobenzoat in Form von weißen Kristallen erhielt, F. 260 bis 261°C.

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1,9 g (0,005 Mol) dieser Verbindung und 0,75 g (0,005 Mol) 2-Carboxybenzaldehyd in 100 ml Methanol wurden dann auf 60 C erhitzt. Zu der gerührten Lösung wurden langsam 0,6 g (0,015 Mol) Natriumhydroxid in 20 ml Wasser zugegeben. Die dabei erhaltene rote Lösung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann auf ein Gemisch aus Eis und 5 η Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der gebildete gelbe Feststoff wurde abfiltriert und bei 50 C in einer 10 /Sigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung geltist. Der pl!-Wert dieser Lösung wurde auf 7 eingestellt und es wurde Amberlite Resin IRA-401 in der Hydroxylform zugegeben. Das Harz wurde dann abfiltriert und gewaschen, zuerst mit Wasser und dann mit Eisessig. Nach dem Einengen der Essigsäure-Waschwtisser erhielt man die Titelverbindung in Form von glänzenden gelben Prismen, F. 280 C (Zers.).

Beispiel 44

(Z)-3'-Carboxyl~2-benzyliden-5,7-dibrom~4-hydroxybenzofuran-3-(2H)-on .___

88 g (0,4 Mol) fein gemahlenes Kupfer(ll)bromid wurden in 200 ml eines 50:50-Gemisches auü Äthylacetat und Chloroform suspendiert. Zu der obigon Suspension wurden 10 g (0,0657 Mol) 2,6-Di hydroxyacetophenon in 20 ml Chloroform zugegeben, dann wurde 8 Stunden lang unter Rückfluß tjorUhrt, wobei sich Bromwasserstoff entwickelte. Nach dem Abkühlen wurdo das bei der obigen Reaktion gebildete Kupfer(l)bromid abfiltriert und die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, wobei man 3, 5-Dibrom-2,6-dihydroxy-ίθ-brom-

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- 22 -

acetophenon, F. 150⁰C, erhielt. 8,2 g (0,21 Mol) dieses ω-Broir.-acetophenons und 20 g Natriumacetat wurden 15 Minuten lang in 100 ml 90 tigern Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen und nach der Zugabe von 100 ml Wasser wurde der aus der gelben Lösung ausgefallene grünliche Feststoff aus Äthanol/-Wasser umkristallisiert und man erhielt 5,7-Dibrom«-4-hydroxybenzofuran~3(2H)-on, F. 185°C (Zers.).

Das Benzofuran· 3(2H)-on wurde dann unter Anwendung des in Boi- spiol 6 beschriebenen Verfahrens mit 3-Carboxylbenzaldehyd umgesetzt, wobei man die Tilelverbindung erhielt, F.^300 C (Zersc).

Beispiele 45 und 46

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 44 und unter Verwendung des geeigneten Benzaldehyds hergestellt: (Z) -4'-Carboxyl-2-beazyUden —ojT-dibrorno-^-hydrojcybeiizofuran-SiZH-on :, F .> 300°C.(Zers.)

(Z)-2'Carboxyl-2-benzyliden — 5,7-<libromo-4-hydroxybenzofuran-3(2K)-<>ri ,

F. 258-26O⁰C
Beispiel 47

(Z)-4^t-[(E)-2-Carboxyvinyl]-"2~benzyliden-6-ami.no-5~cyanobenzofuron-3(2H)-on

4-Aiaino-5-cyano~2-hydroxy.!cotophenon [J.C.S. Perkin I 1979, 3_, 6772 wurde unter Anwendung dss in Beispiel 43 beschriebenen Ver-

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fahrens in 4-Trif luoracetamido-o-cyano^-hydroxyacetophenon (Ft 214 C) umgewandelt. Dieses Acetophenon wurde dann unter Verwendung von Kupfer(ll)bromid nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren bromiert, wobei man 4-Trifluoracetamido~ 5-cyano-2~hydroxy-bromacetophonon, F. 202 C, erhielt.

3,8 g (0,011 Mol) des 60 -ßromacetophenons wurden in 50 ml Äthanol gelöst und es wurde überschüssiges Natriumacetat (10 g) zusammen mit 10 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde dann 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und der nach dem Abkühlen ausgefallene orangefarbene Feststoff wurde aus Athanol/Wasser umkrii,tallisiert, wobei man orangefarbene Plättchen von 6-Amino-5~cynnobertzofuran-3(2H)-or!_/. F. 270 C (Zers.), erhielt.

Dieses Benrofurcn wurde dann unter Anwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens mit (E)-4~Formylzimtsa'ure umgesetzt, wobei iiian die Titolverbindung in Form von orangefarbenen Kristallen erhielt, F.>300°C.

Beispiel 48

( Z) -3' -Ca r box y\ -2-benzy Ii don-5-cyc Io hexy.lbenzof υ ra n-3(2H)-on

88 g (0,5 Mol) 4-Cyclohexylphenol und 39 g (0,5 Mol) Acetylchlorid wurden gemeinsam 3 Stunden lang auf 170 C erhitzt. Die gebildete klare Flüssigkeit wurde dann auf 100 C abgekühlt und es wurden langsam 133 g (1,0 Mol) Aluminiumchlorid zugegeben. Das braune klebrige Öl wurde dann 5 Stunden lang auf 130 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden Eis und Chlorwasser—

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etoffsöure zugegeben und das Phenol wurde mit Chloroform extrahiert. Dieser Extrakt wurde dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde einer Wasserdampfdestillation unterzogen, v;obei man 2~Acetyl-4-cyclohexylphenol in Form eines klaren Öls erhielt. Dieses Phenol wurde dann unter Anwendung des in Beispiel 43 beschriebenen Verfahrens mit Kupfer(ll)-bromid umgesetzt* Diese Reaktion ergab 2-Bromacctyl-4-cyclohexylphenol in Form eines gelben Öls. Dieses öl wurde in 100 ml Äthanol gelbst und es wurden 44 g Natriumacetat und 20 ml Wasser zugegeben. Diese Lösung wurde dann 10 Minuten Jang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und nach dor Zugabe von Wasser schied sich ein braunes öl aus, das mit Chloroform extrahiert wurde. Nach dem Eindampfen oea Chloroformextrakts zur Trockno erhielt man das 5-Cyclohexylbenzofuron-3(2H)~on, das dann unter Anwendung dos Verfahrens des Beispiels 6 mit 3-Carhoxybenzaldehyd umgesetzt wurde unter Bildung der Titelverbi(dung in Form von gelben Kristallen, F. 252 bis 253 C.

Beispiel 49

(Z)-3', 4', 5'-Trirnethoxy^-bonzyliden-S-carboxybenzofuran-3-(2H)-on

a) 126 g (0,65 Mol) Methyl-4-acetoxybenzoat und 220 g (1,63 Mol) Aluminiumchlorid wurden innig miteinander gemischt, gerührt und bei 160 C miteinander umgesetzt nach dem Verfahren von G. Dora et al, Eur. J. Med. Chem. 1978, V3, 33. Das nach der Säurebehandlung erhalteno roho feste Produkt wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gerührt und die Mischung

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-4W-

wurde filtriert* Das Filtrat wurde vorsichtig angesäuert, wobei man die S-Acetyl—i-hydroxybenzoesa'ure erhielt, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, F. 232 C.

Der unlösliche Feststoff aus der obigen Bicarbonatextraktion wurde in einer verdünnten 2 η Natriurnhydroxidlösung gelöst und vorsichtig mit einer verdünnten 5 η Chlorwasserstoffsüurelösung angosüuert, wobei man Methyl-3-acetyl-4~hydroy.ybenzoat erhielt, das nach dem Filtrieren, nach dem Waschen mit Wasser und nach dem Trocknen einen F. von 90 bis 92 C hatte.

b) 24,0 g (0,133 Mol) 3-Acstyl-4—hydroxybenzoost!ure wurden bei 40°C in 400 ml Dioxan gelöst und es wurden 10,2 ml (0,14 Mol) Brom unter Rühren >:ugetropft. Die Farbe verblaßte bald und noch 45 Minuten wurde die klare überstehende Flüssigkeit von etwas unlöslichem Material abdekantiert und zur Trockne eingedampft, wobei man einen hell-strohgelben Feststoff, 3-Bromacetyl-4~ hydroxybenzoesiiure, F. 226 C, erhielt.

c) Das Produkt der Stufe (b) wurde in Athaηοi/Wasser (350 ml/ 70 ml), gelöst, es wurden 30 g Natriumacetat zugegegeben und die Lösung wurde 10 Minuten lang bei 60 C gerührt. Die dabei erhaltene tiof-orangerote Lösung wurde auf 10 C abgekühlt, gerührt und vorsichtig mit einor 5 π Chlorwasserstoffsüurelösung angesäuert. Die dabei erhaltene hellgelbe Lösung wurde mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und über Nacht in einen Kühlschrank gestellt. Der gelbe kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 5-Garboxybenzofuran~3-(2H)-on erhielt, F. 204°C (Zers.).

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ORIGINAL INSPECTED

- 7b -

d) 3,56 g (0,02 Mol) 5-Carboxybenzofuran-3-(2H)-on und 3,92 g (0,02 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd wurden in 50 ml warmem Dioxan gelöst, es wurden 10 ml konzentrierte Chlorwasserstoffstiure zugegeben und die Mischung wurde gerührt und 15 Minuten lang in einem Wasserdompfbad schwach erwärmt. Nach dem Abkühlen und nach der Zugabe eines gleichen Volumens Wasser wurde der gelbe kristalline Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Umkristallisation aus Eisessig erhielt man die Titclverbindung, F. 290 C.

Beispiele 50 -60

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden untsr Anwendung eines Ii hn lic hen Verfahrens wie in Beispiel 49 hergestellt:

(Z)-2-Benzylidcn -S-earboicybensofiu an-3-(2H.)on ;, F. 28O⁰C.

(Z)-4^t-Chlcro-2»bcr.riyliden-5-c^boxyben£üfui'an-3-(2H)on , F. .>3G0°C.

(Z)-2'-C!iloro-4^f-dimethylannno-2--bGnzyUd_(in-5-<:arboxybenzofuran-3(2H)on

F. 275<>C(Ze_rs.) (Z)-4^!-Butyl-2~be»2y]iü2n —5-cm boxybenzofuran-3-<2H)on ,

F. 252°C.

(Z)-4^f-Dimcthylamino-2-t5en^yIidcn-5-cGrboxybenzofuraii-3-<2II)on F. 295⁰C.

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^0R'G'NAL INSPECTED

- 27 -

(Z)-4'-Methoxy-2-benzyIiden -~5-carboxybenzofuran-3-<2H)on , F. 300⁰C.

(Z)-4H(E)-2-Carboxyvinyl] -2-benzyliden--5-carboxybenzofuran3-{2H)on , f. >300°C.

(Z)-3'-Carboxyl-4Mij'droxy-2-benzyliden—5-carboxybenzofuran-3-<2H)on , F. >300°C. (Z)-4^f~Acetamido-2~benzyliden~5-car.boxybenzofuron-3-(2H)on , F. >300°C (Z)-3'-Trifluoromethyl-2-benzyliden—5-carboxybenzofuran-3-(2H)on ,. F. 264°C.

(Zj-SMN-IsopropylearboxamidoJ^-benzj^lidcn—5-carboj^-benzofuran-3-(2H)on F. 300⁰C.

Beispiel 61 5-C^rb_iO_ixy_il_i~6-liydroxvben2:ofuran--3--(2H)--on

a) 21,1 g (0,094 Hol) 5-Acetyl-2,4-dimethoxybenzoesäure CBer. 41j 1607, 1908] wurden in 200 ml Dioxan bei Raumtemperatur gerUhrt und es wurden 5 ml (etwa 0,1 Mol) Brom zugetropft. -Die Bromfarbe verschwand allmählich über einen Zeitraum von 30 Minuten und die Mischung wurde dann in einem Wasserdanipfbad 30 Minuten lang schwach erwärmt, abgekühlt und das Dioxan wurde im Vakuum entfernt. Das feste Produkt wurde mit siedendem Äthylacetat behandelt, heiß filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man ö-Bromacetyl^^-dimethoxybenzoesöure,

F. 236°C, erhielt.

b) 21,6 g (0,071 Mol) des in der Stufe (a) erhaltenen Produkts wurden in 250 ml Dichlormethan gerührt, in einem Eisbad gekühlt

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und es wurden 25 ml Brotribromid zugetropft. Die Lösung wurde dann 4 Stunden lang in einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und auf 1 kg Eis gegossen. Nach der Entfernung des Dichlormethans wurde der dabei erhaltene rosafarbene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen, trocken— gesaugt und in Äthanol/Wasser (200 ml/80 ml) gelöst. Es wurden 25 g Natriuiiiacetat zugegeben und die Lösung wurde 30 Minuten lang auf 60 C erwärmt· Nach dem Abkühlen und nach der Entfernung des Äthanols im Vakuum wurden weiter« 150 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und unter Rühren wurde eine 5 η Chlorwasserstoffsäurelösung zugetropft bis zum Erreichen von pH 2. Nach dem Aufbewahren über Nacht in einem Kühlschrank wurde der gebildete blaßgelbe kristalline Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt, F. 216 C.

Beispiel 62

(Z)-3'-Carboxyl~2-benzyliden-5~carboxyl~6-hydroxybenzofuranT3" (2H)-on

5,82 g (0,03 Mol) 5-Carboxy-6~hydroxybenzofuran-3-(2H)«n wurden in 75 ml Dioxan gelöst, es wurden 4,50 g (0,03 Mol) 3-Carboxybenzaldehyd zugegeben und danach wurden 15 ml konzentrierte Chlorwasseiätoffsäure zugegeben. Die Lösung wurde auf einem Wasserdampfbad 30 Minuten lang unter gelegontIiehern Rühren schwach erwärmt. Die feste Mischung wurde obgokühlt, mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und 1 Stunde lang in einem Kühlschrank aufbewahrt. Das Produkt wurdo abfiltriert, mit Wasser

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gewaschen und getrocknet. Nach der ^kristallisation aus Dimethylformamid erhielt man die gewünschte Verbindung, F. 335 C (Zers.).

Beispiele 63 und 64

Die nachfolgend angegebenen Vorbindungen wurden unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 62 hergestellt:

(Z)--3'-Cäi boxyl-4~liydroxy-2-benzyIiden — 5-«arboxyl-6-hydroxy - benzofiifan-3-<2H)on ,

F. 332°C(_Zers.)

(Z)-4^f-(Tetrazol-5-yl)-2-benzyliden -5-carboxyl-6-hydroxy-beiizofuran-3-(2H)on

F. 327-28⁰C (Zers.) ·

Beispiel 65

(Zj-S'-Carboxyl-^-benzylidon-S-methoxycarboxybenzofuran-S-(2H)-on j

5,39 g (0,028 Mol) Methyl-S-acetyl^-hydroxybenzoat wurden bei 40 C in 200 ml Dioxan gerührt und es wurden 1,5 ml Brom zugetropft. Nach 45 Minuten wurde die fafcbloso Lösung eingedampft, wobei man ein strohgelb gefärbtes Ol erhielt, das in Äthanol/-Wasser (75 ml/l5 ml) gelöst wurde. Es wurden 6,0 g Natriumacetat zugegeben und die Lösung wurde 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerUhrt. Die rote Lösung wurde auf 100 g Eis gegossen und in Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen des Chloroformextrakts erhielt man 5-Methoxycarbonylbenzofuran-3-(2H)-on

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ORIGINAL INSPECTED

- 9Θ -

in Form eines orangeroten Öls (Reinheit 65 % gemäß NMR).

Dieses Produkt wurde sofort in 50 ml Dioxan gelöst, es wurden 4,5 g (0,03 Mol) 3-Carboxybenzaldehyd zugegeben, danach wurden 10 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Lösung wurde 15 Minuten lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Nach der Aufarbeitung wie in Beispiel 19 mit Umkristallisation aus Dimethylformamid erhielt man das gewünschte Auron, F. 280 C.

Beispiel 66 (Z)-3'-Carboxyl-2-ben?yliden-6-acetamidobenzofuran-3-(2H)~on

a) 64,5 g (0,5 Mol) 3-Aminophenol und 200 ml Essigsäureanhydrid wurden gerührt und 2 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Die strohgelb gefärbte Flüssigkeit wurde im Vakuum eingedampft, wobei man ein viskoses öl erhielt, das auf 110 bis 120 C erhitzt wurde, wobei unter Rühren langsam 170 g (l,27 Mol) Aluminiumchlorid zugegeben wurden. Nach 30 Minuten wurde das festo Produkt etwas abgekühlt und vorsichtig mit etwa 500 g Eis/Wasser und danach mit 200 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zersetzt, dann wurde gut gerührt und auf einem Wasserdampfbad schwach erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der kristalline Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man dio gewünschte Verbindung 2~Hydroxy-4-acetamidoaceto~ phonon, F. 140 C, erhielt.

b) 14,0 g (0,072 Mol) des Produkts aus der Stufe (a) wurden in 300 ml Äthylacetat gelöst und zu einer gerührten Suspension von

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ORIGINAL INSPECTED

32 g (0,143 Mol) Kupfer(ll)bromid in 100 ml Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann heiß filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei man ein öl erhielt, das kristallisierte. Dieser Feststoff wurde in ßezofuran umgewandelt und wie in Beispiel 65 mit 3-Carboxybenzaldeyhd umgesetzt. Während dieser Reaktion wurde das Produkt jodoch teilweise entacetyliert und es wurde weiter umgesetzt mit 20 ml Essigsüureanhydrid unter Rückfluß, um es in die vollständig ucetylicrto Verbindung zu überführen. Diese Reaktionsmischung wurde auf 100 g Eis gegossen und das überschüssige Essigsäuroanh^drid wurde hydrolysiert. Der dabei erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und aus Eisessig/Wasser (50 Vol./Vol.-%) umkristallisierl., wobei man (Z)-3'-Carboxyl~2-benzyliden-6-acetamidobcnzofuran-3-(2H)~on, F. 305 C (Zers.), erhielt.

Beispiel 67
(Z)~4'-ChJor-2-benzyliden-5-n-butoxycarbonyl~benzofuran-3-(2H)-

3,0 g (0,01 Mol)(Z)-4^l-Chlor-2-benzyliden-5-carboxybenzofuran-3-(2H)-on wurden in 50 ml n-Butanol suspendiert, es wurden 1,5 ml konzentrierte Schwefelsäure unter Rühren zugetropft und die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Aus der dabei erhaltenen gelben Lösung fielen beim Abkühlen gelbe flockige nadeiförmige Kristalle des gewünschten n-Butylesters aus. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem n-Butanol, danach mit Diäthylather gewaschen und getrocknet, F. 154 C.

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-•32 -

Beispiel 68 (E)-4^l-Chlor~?~benzyliden-5~n-butoxycprbonylbonzofuran~3-(2H)~on

1#O 9 (Z)-4^l-Chlor-2-benzyliden-5-n~buto}cyccrbonylbenzofuran~3» (2li)-on wurden in 800 ml Benzol gelöst, und 15 Stunden lang in einem photochemischen 1 l-Hanovia«Reaktionsgefäß bestrahlt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei man 1,0 g Feststoff, F. etwa 130 C, mit einem E/Z-Isomsrenverhältnis von 75/25 (auf der Basis von NMR und f-PLC) erhielt.

500 mg dieses Feststoffes wurden an einer Sorbsil-Silicagel« Kolcnne (200 g) unter Verwendung von Benzol als Entwicklungslö" sungsmittol chromatographiert und die das sich schneller bewegende (E)-Ison>ere enthaltenden Frakti>naiwurdon gesammelt. Diese Fraktionen wurden miteinander vereinigt und eingedampft, wobei man einen gelben kristallinen Feststoff erhielt, Ausbeute 350 mg, F. U2°C, E/Z· Isomerenverhältnis 88/12.

200 mg dieses Feststoffes wurden aus Dichlormethan/Petrolüther 40 bis 60 C (Volumenverhältnis 1/3) umkristallisiert, wobei man 130 mg oinos kristallinen Feststoffes, F. 142 C, E/Z-Isomerenvorhältnis 92,5/7,5, erhielt·

Die nachfolgend angegebenen Zubereitungen bzw. PrUparato wurden hergestellt unter Verwendung der Verbindung (Z)-3'-Carboxyl-2-bonzyliden~5-i;hlorbonzofuran~3-(2H)-on als aktivem Bestandteil (Wirkstoff) und mit anderen erfindungsgemcißen Verbindungen können tihnliche Zubereitungen bzw. Präparate hergestellt werden.

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Beispiel 69

Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Komponenten wurden harte Gelatinekapseln hergestellt:

	Menpe (mg/Kapsel)
aktive Verbindung (Wirkstoff)	250
getrocknete Stärke	200
Magnesiumstearat	10

Die obigen Komponenten wurden miteinander gemischt und in harte Gelatinekapseln eingefüllt.

Beispiel 70

Unter Vorwendung der folgenden Komponenten wurde eine Tablettenzubereitung hergestellt:

	Menge (mg/Tablette)
aktive Verbindung (Wirkstoff)	250
mikrokristalline Cellulose	400
abgerauchtes Siliciumdioxid	10
Stearinsäure	5

Die Komponenten wurden miteinander gemischt und zu Tabletten gepreßt.

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Beispiel 71

Es wurde eine Aerosollösung hergestellt, welche die folgenden Komponenten enthielt:

aktiver Bestandteil (Wirkstoff) 0,25 Äthanol 29,75

Propellant 22

(Chlordifluormethcm) 70

Die aktive Verbindung (der Wirkstoff) wurde mit Äthanol gemischt und die Mischung wurde zu dem Propellant 22 zugegeben, auf -30 C abgekühlt und in eine Füllvorrichtung überführt. Die erforderliche Menge wurde dann in einen Behälter aus rostfreiem Stahl eingeführt und mit einer dosierten Menge von Propellant 22 weiter verdünnt. Die Ventileinheiten wurden dann auf den Behalter aufgesetzt.

Beispiel 72

Es wurde eine Suppositorienzubereitung hergestellt, die 200 mg der aktiven Verbindung enthielt, unter Verwendung der folgenden Komponenten:

aktive Verbindung (Wirkstoff) 200 mg Polyathylenglykol 1000 750 mg

Polyöthylenglykol 4000 250 mg Die aktive Verbindung (der Wirkstoff) wurden mit den geschmolzenen

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Glykolbasen gemischt und dann wurde die Mischung in geeignete Suppositorienformen gegossen, die das aktive Füllgewicht ergaben·

Beispiel

Es wurde eine Salbe mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

aktive Verbindung (Wirkstoff)

weißes v/ei ehe ε Paraffin ad 100 %

010013/07.7.0

Claims

T 51 972 Anmelder: Lilly Industries Limited Henrietta House, Henrietta Place, London W.1., England Patentansprüche

1./ Auronderivat , gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

(D

v/orin I edeuten:

1 O *\ A. f\ Ak *

R , R , R , R , R und R , die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Halogen, G. ,-Alkyl, Cj .-Alkoxy, C- „-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C- ,-Halogenalkyl, Amido, Amino, Cyano, Hydroxy, Nitro, C₀ .-Alkenyl, Carboxyl, Tetrazol-5-yl oder -CH=CHCOOH,

1 2

oder worin R und R gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH- repräsentieren,

1 2 T

mit der MaßQabc, daß mindestens einer der Reste R , R , R ,

R , R^J und R Carboxyl, Tetrazol-5-yl oder -CH=CH-COOH bedeutet,

030013/0771

sowie die Salze und Ester, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens

bedeutet.

12 3 mindestens einer der Reste R , R und R nicht Wasserstoff

3. Verbindung nach Anspruch 1 odsr 2, dadurch gekennzeichnet,

4 5 6

ooß mindestens einer der Reste R , R und R Halogen, C. _R-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C. ,-Halogenalkyl, Amido, Cyano, Nitro, Carboxyl, Tetrazol-5-yl oder -CH=CHCOOH bedeutet.

4. Verbindung nach einom der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge-

12 3

kennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R , R und R nicht

4 5

Wasserstoff bedeutet und mindestens einer der Reste R , R und R Halogen, C_ „-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C, ,-Haloyenalkyl, Amido, Cyano, Nitro, Carboxyl, Tetrazol-5-yl oder -CH=CHCOOH bedeutet.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R C₁ .-Alkyl, C₁ .-Alkoxy, Halogen oder Carboxyl, R und R Wasserstoff, R Carboxyl, Tetrazol-5-yl

5 6

oder -CH=CHCOOH und R und R Wasserstoff bedeuten.

6. Vorbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch ge-

1 2

kennzeichnet, uaß R C^ .-Alkyl, Carboxyl odor Halogen, R und

R³ Wasserstoff, R⁴ Carboxyl oder -CH=CHCOOH und R⁵ und R⁶ Wasserstoff bedeuten.

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7. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für die prophylaktische Chemotherapie von akuten Hypersensibilistätszuständen, insbesondere Asthma.

8. Verfahren zur Herstellung der Auronderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel

R⁴

OHC

R⁵

umsetzt mit

a) einem Benzofuranon der allgemeinen Formel

(HI)

b) einem ω-substituierten Acetophenon der allgemeinen Formel

(IV)

OH

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worin R , R , R , R , R und R die in den Ansprüchen 1 bis angegebenen Bedeutungen haben und X eine austretende Gruppe darstellt,

12 woran sich dann, wenn einer oder mehrere der Reste R , R , R , R , R und R Cyano bedeutet (bedeuten), gegebenenfalls die Umsetzung mit einem Azid zur Herstellung der entsprechenden Tetrazol-5-yl-Verbindung anschließt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel (i) herstellt, in der R C. .-Alkyl bedeutet·

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel (i) herstellt, in der R C₁ .-Alkoxy bedeutet.

11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel (i) herstellt, in der R Carboxyl bedeutet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen F<

deuten.

2 1

benen Formel (l) herstellt, in der R und R Wasserstoff be-

13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung dor in Anspruch 1 angegebenen Fox-mel (i)

4
herste]Jt, in der R Carboxyl bedeutet.

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14. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß

man eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel (l)

4
herstellt, in der R Tetrazol-5-yl bedeutet.

15. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel (i) herstellt, in der R⁴ -CH=CHCOOH bedeutet.

16. Verfahren nach einem der Anspruchs 8 bis 15, dadurch ge~

kennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen F<
bedeuten*

gebenen Formel (i) herstellt, in der R und R Wasserstoff

17. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) mindestens eine Verbindung nach e^; noin der Ansprüche 1 bis 6 und/oder mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Ester und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür,enthält oder daraus besteht.

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