DE2949003A1 - Neue beta -lactone der 2-hydroxycyclopentancarbonsaeure, ihr herstellungsverfahren, ihre verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen - Google Patents

Neue beta -lactone der 2-hydroxycyclopentancarbonsaeure, ihr herstellungsverfahren, ihre verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen

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DE2949003A1 DE19792949003 DE2949003A DE2949003A1 DE 2949003 A1 DE2949003 A1 DE 2949003A1 DE 19792949003 DE19792949003 DE 19792949003 DE 2949003 A DE2949003 A DE 2949003A DE 2949003 A1 DE2949003 A1 DE 2949003A1
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Description

- 6 ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue ß-Lactone der 2-Hydroxycyclopentancarbonsäure, ihr Herstellungsverfahren, ihre Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue ß-Lactone der 2-Hydroxycyclopentancarbonsäure, ihr Herstellungsverfahren, ihre Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft die Produkte der allgemeinen Formel I:
R. ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, und
R2 bedeutet:
entweder einen Rest -X-Ar, worin X ein Sauerstoffatom oder einen Methylenrest darstellt und Ar einen Thienyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl- oder Phenylrest bedeutet, wobei diese Reste unsubstituiert oder substituiert sein können durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt unter Halogenatomen und dem Trifluormethylrest,
oder einen Rest -CH2-O-CH2-CH3,
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29A9003
die gewellte Linie angibt, daß die Bindung sich in der einen oder anderen der möglichen Konfigurationen befinden kann.
Der Rest Ar kann durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome und/oder durch einen Trifluormethylrest substituiert sein.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Produkte der allgemeinen Formel I, worin R~ einen Thien-3-yloxyrest, einen Thiazol-2-yloxyrest, einen 1,2,5-Thiadiazol-3-yl-oxyrest, einen Phenyloxyrest oder einen Äthyloxymethylrest bedeutet.
Unter den Produkten der Formel I kann man insbesondere nennen:
Lacton der (IRS,2SR,5RS,3'SR)-(1'E)-2-Hydroxy-5-[3'-hydroxy-4'-(3"-thienyloxy)-l·-butenylD-cyclopentan-l-carbonsäure,
Lacton der (IRS,2SR,5RS,3'RS)-(I1E)-2-Hydroxy-5-[3'-hydroxy-4'-(3"-thienyloxy)-l'-butenyl]-cyclopentan-l-carbonsäure,
Lacton der (IRS,2SR,5RS)-(31RS und 3·SR)-C1'E)-2-Hydroxy-5-(3'-hydroxy-4',4'-dimethyl-6'-oxa-1·-octenyl)-cyclopentancarbonsäure,
Lacton der (IRS,2SR,5RS,31SR)-(I1E)-2-Hydroxy-5-(3'-hydroxy-4'-phenyloxy-l'-butenylJ-cyclopentan-l-carbonsäure und
Lacton der (IRS,2SR,5RS,3'RS)-(l'E)-2-Hydroxy-5-(3'-hydroxy-4'-phenyloxy-l'-butenylJ-cyclopentan-l-carbonsäure.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel I wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel II:
OH
II
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worin R- und R? die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, der Einwirkung eines Reagens zur Bildung von funktioneilen Säurederivaten, ausgewählt unter Tosylchlorid, den Alkylchlorformiaten, den Dicycloalkylcarbodiimiden, den Dialkylcarbodiimiden und Thionylchlorid, unterzieht.
Das erhaltene funktioneile Derivat reagiert darauf mit dem Hydroxylrest, um den Lactonring des gewünschten Produkts zu bilden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens ist das Reagens zur Bildung von funktionellen Säurederivaten, dessen Einwirkung man das Produkt der Formel II unterzieht, das Tosylchlorid, um ein funktionelles Derivat zu bilden, das ein gemischtes Anhydrid ist.
Man arbeitet dann vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, wie ein Alkalimetallcarbonat oder eine organische Base, wie Methylmorpholin, Pyridin, ein Trialkylamin, wie Triäthylamin, oder Diazabicyclooctan.
Man arbeitet auch vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, ausgewählt unter der gleichen Gruppe, wenn man ein funktionelles Derivat herstellt, indem man ein Alkylchlorformiat, wie Isobutylchlorformiat, verwendet,oder wenn man das Thionylchlorid verwendet.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel I wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Produkt der Formel III
III
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worin THP einen TetrahydropyranyIrest bedeutet, der Einwirkung eines Reagens zur Bildung von funktionellen Säurederivaten unterzieht, um ein Produkt der Formel IV:
IV
TH?
zu erhalten, welches Produkt man mit einer Säure behandelt, um ein Produkt der Formel V:
zu erhalten, welches Produkt man mit einem Oxidationsmittel behandelt, um ein Produkt der Formel VI:
VI
HO
zu erhalten, welches Produkt man mit einem Phosphonat der Formel
Ti
0 R,
worin R. und R? die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Anwesenheit einer starken Base behandelt, um ein Produkt der Formel VII:
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VII
zu erhalten, welches Produkt man mit einem Reduktionsmittel behandelt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten.
Die Überführung des Produkts der Formel III in ein Produkt der Formel IV wird unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wie die Überführung der Produkte der Formel II in ein Produkt der Formel I. Vorzugsweise verwendet man das gemischte Anhydrid, hergestellt mit Tosylchlorid in Anwesenheit von Diazabicyclooctan.
Die Säure, die man bevorzugt für die Überführung der Produkte der Formel IV in Produkte der Formel V verwendet, ist vor allem die Oxalsäure. Man kann indessen auch die Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure oder Schwefelsäure verwenden.
Das Oxidationsmittel, das man bevorzugt für die Überführung der Produkte der Formel V in Produkte der Formel VI verwendet, ist der Komplex von Chromoxid in Pyridin. Man kann indessen auch Chromoxid in Triäthylamin oder in einem Kollidin verwenden.
Die Phosphonate, die man für die Herstellung der Produkte der Formel VII, ausgehend von Produkten der Formel VI, verwendet, sind vorzugsweise diejenigen, worin der Substituent Alk einen Methylrest bedeutet. Man kann indessen auch diejenigen verwenden, worin Alk einen Äthyl-, Propyl- oder Butylrest bedeutet.
Die starke Base, die man vorzugsweise verwendet, ist Natriumhydrid, man kann jedoch auch das Natriumamid, das Natriumtert.-amylat oder Butyllithium verwendet.
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Das Reduktionsmittel, das man für die Überführung der Produkte der Formel VII in die Produkte der Formel I verwendet, ist vorzugsweise Zinkborhydrid. Man kann indessen auch das Natriumborhydrid, das Natrium-tris-(methoxy)-borhydrid oder das Lithiumtris-(sek.-butyl)-borhydrid verwenden.
Die Produkte der Formel I und II, die eine Hydroxylgruppe enthalten, die sich in der einen oder anderen der beiden möglichen Positionen, der α- und ß-Stellung in bezug auf das Kohlenstoffatom, an das diese Gruppe gebunden ist, befinden kann, liegen daher in Form eines Gemisches vor, das mit Hilfe üblicher physikalischer Methoden, insbesondere mit Hilfe der Chromatographie, getrennt werden kann.
Die Produkte der Formel I können in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen. Die aktiven Isomeren können nach üblichen Methoden getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen Produkte zeigen in der Pharmakologie eine hypotensive Aktivität.
Nachstehend sind im experimentellen Teil die pharmakologischen Ergebnisse zu finden, die anhand der erfindungsgemäßen Produkte erhalten wurden.
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Produkte machen sie für die Verwendung als Arzneimittel, insbesondere bei der Behandlung von Hypertension und Kreislaufstörungen, geeignet.
Die Erfindung betrifft somit auch als Arzneimittel die therapeutisch wirksamen Verbindungen der Formel I, wie sie vorstehend definiert wurden.
Die Erfindung betrifft insbesondere als Arzneimittel die Produkte der Formel I, worin R2 einen Thien-3-yloxyrest, einen Thiazol-2-yloxyrest, einen 1,2,5-Thiadiazol-3-yloxyrest, einen
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Phenyloxyrest oder einen Äthyloxymethylrest bedeutet, und insbesondere als Arzneimittel
das Lacton der (IRS,2SR,5RS,3·SR)-(l'E)-2-Hydroxy-5-[3'-hydroxy-4'-(3"-thienyloxy)-l'-butenylj-cyclopentan-l-carbonsäure,
das Lacton der (IRS,2SR,5RS,31RS)-(I'E)-2-Hydroxy-5-[3'-hydroxy-4l-(3"-thienyloxy)-l'-butenyl]-cyclopentan-l-carbonsäure,
das Lacton der (IRS,2SR,5RS,3«SR)-(l'E)-2-Hydroxy-5-(3«-hydroxy-4'-phenyloxy-ll-butenyl)-cyclopentan-l-carbonsäure und
das Lacton der (IRS,2SR,5RS,3'RS)-(l'E)-2-Hydroxy-5-(3'-hydroxy-4'-phenyloxy-1'-butenyl)-cyclopentan-l-carbonsäure.
Die Erfindung erstreckt sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eines der vorstehenden Arzneimittel enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf buccalem, rektalem, parenteralem oder lokalem Weg verabreicht werden.
Sie können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoff(e) können hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Excipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter und wäßrige oder nichtwäßrige Träger.
Die Verabreichungsdosis variiert gemäß der zu behandelnden Erkrankung, dem Patienten, dem Verabreichungsweg und den in Betracht gezogenen Produkten. Sie kann jedoch z.B. bei den Produkten der Beispiele 1 oder 2, die in dem experimentellen Teil beschrieben werden, bei Verabreichung durch Injektion beim Menschen zwischen O,5 mg und 200 mg betragen.
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Die Erfindung betrifft auch als neue industrielle Produkte und insbesondere als Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der Produkte der Formel I verwendbar sind, die Produkte der allgemeinen Formel II:
OH
CO2H
II
worin R. und R„ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, sowie die Produkte der allgemeinen Formel VIII:
VIII
worin R- einen Hydroxymethylrest, einen a-Tetrahydropyranyloxymethylrest oder den Formylrest bedeutet.
Die als Ausgangsmaterialien für das Verfahren verwendeten Produkte der Formel II können wie folgt hergestellt werden:
Man behandelt ein Produkt der Formel IX:
CO2AIk1
IX
worin Alk. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Oxidationsmittel, wie Chromoxid in Pyridin, um ein Produkt der Formel X:
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zu erhalten, welches Produkt man mit einem Phosphonat der Formel
(AIk-O)2 s P - CH2
■1
worin R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Anwesenheit einer starken Base, wie Natriumhydrid, behandelt, um ein Produkt der Formel XI:
OCH
XI
C-R.
zu erhalten, welches Produkt man mit einem Reduktionsmittel, wie Zinkborhydrid, behandelt, um ein Produkt der Formel XII:
OCH
XII
zu erhalten, welches Produkt man gegebenenfalls in seine Isomeren auftrennt, und behandelt die Mischung oder die getrennten Produkte mit einer Säure, wie Oxalsäure, um ein Produkt der
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Formel XIII:
zu erhalten, welches Produkt man mit einem Reduktionsmittel, wie Natrium-tris-(sek.-butyl)-borhydrid, behandelt, um ein Produkt der Formel XIV:
XIV
zu erhalten, welches Produkt man mit einer Base, wie Natronlauge, und danach mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, in verdünnter Form behandelt, um ein Produkt der Formel II zu erhalten.
Die Produkte der Formel III werden hergestellt, indem man ein Produkt der Formel XV
Ji CO5AIk.
LJ '
\ <i DTHP
XV
worin Alk- einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und THP einen oc-Tetrahydropyranylrest darstellt, mit einem Reduktionsmittel, wie Lithium-tris-(sek.-butyl)-borhydrid, behandelt, um ein Produkt der Formel XVI:
Ö30026/0721
OH ■
XVI
THP
zu erhalten, welches Produkt man mit einer Base, wie Natronlauge, und danach mit einer Säure, wie verdünnter Chlorwasserstoff säure, behandelt, um ein Produkt der Formel III zu erhalten.
Die Produkte der Formeln IX und XV werden in der FR-PS 2 332 beschrieben.
Beispiele für deren Herstellung sind nachstehend im experimentellen Teil angegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Lacton der (IRS,2SR,5RS,3'RS)-(l'E)-2-Hydroxy-5-C3'-hvdroxv-4' -(3"-thienyloxy)-l'-butenylj-cyclopentan-l-carbonsäure
Man mischt unter Rühren 6OO mg (IRS,2SR,5RS,31RS)-(I'E)-2-Hydroxy-5-[3'-hydroxy-4'-(3"-thienyloxy)-I1-butenyl)-cyclopentancarbonsäuren 15 ml Chloroform und 267 mg Tosylchlorid. Nach dem Auflösen fügt man 1,2 g Diazabicyclooctan zu und beläßt unter Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man filtriert, wäscht das FiItrat mit ln-Chlorwasserstoffsäure, extrahiert die saure Lösung mit Äthylacetat, trocknet die vereinigten organischen Phasen und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat (l/l) eluiert, um 130 mg des erwarteten Produkts zu erhalten. Rf = O,4.
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IR-Spektrum (CHCl3)
Lacton
Thienyloxy-System, konjugiert
3579 cm
-1
1827 cm
-1
1672 - 969 cm 1546 cm"1
-1
NMR
-Spektrum (CDCl3, 90 MHz)
(d) H
(e) H
(f)
H (a)
(b)
(a) (b) (c) id) (e):
6,75 bis 6,85 ppm 7,20 bis 7,26 ppm 6, 30 bis 6,35 ppm 5,05 ppm (Triplett, J 3,15 ppm (Triplett, J
4 Hz)
6 Hz)
(f): 4,41 bis 4,60 ppm
Beispiel 2
Lacton der (IRS,2SR,5RS,3'SR)-(1'E)-2-Hydroxy-5-[3'-hydroxy-4'-(3"-thienyloxy)-1'-buteny1]-eye!opentan-!-carbonsäure
Man mischt unter Rühren 197 mg (IRS,2SR,5RS,3«SR)-(l'E)-2-Hydroxy-5-[3'-hydroxy-4'-(3"-thienyloxy)-l'-butenyl]-cyclopentancarbonsäure, 10 ml Chloroform und 131,7 mg Tosylchlorid. Nach dem Auflösen gibt man 0,592 g Diazabicyclooctan zu und beläßt 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Rühren. Man saugt den Niederschlag der Salze ab, entfernt ihn, wäscht das Filtrat mit InChlorwasserstoff säure, extrahiert die saure Lösung mit Äther, trocknet die vereinigten organischen Phasen und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man reinigt durch
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Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat (7/3) und erhält 100 mg des erwarteten Produkts. Rf = 0,45.
IR-Spektrum (CHCl3)
β-Lactarn
/C=C<
Thienyloxy-System, konjugiert
NMR-Spektrum (CDCIo, 90 MHz)
35 79 cm
-1
1827 cm
-1
1672 - 969 cm 1546 cm"1
-1
ig):
6,75 bis 6,85 ppm 7,20 bis 7,26 ppm 6,30 bis 6,35 ppm 5,05 ppm 3,15 ppm 5,4 bis 5,92 ppm 4,4 bis 4,6 ppm
Die (lRS,2SR,5RS,3'RS)-(l'E)-2-Hydroxy-5-[3'-hydroxy-4«-(3"-thienyloxy)-l'-butenyl]-cyclopentancarbonsäure und die (IRS,2SR,5RS,3'SR)-(l'E)-2-Hydroxy-5-[3'-hydroxy-4·^3"-thienyloxy)-l'-butenylj-cyclopentancarbonsäure, die als Ausgangsmaterialien der Beispiele 1 bzw. 2 verwendet werden, wurden in der folgenden Weise hergestellt:
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Stufe£i i^^lri^lllzi-MethoxY;;;^-^3^-0x0-4 · - ( 3^=
Man gibt zu einer Lösung von 33,7 ml Pyridin und 300 ml Methylenchlorid in kleinen Anteilen bei 25 bis 30°C 21 g Chromsäureanhydrid und beläßt die Suspension 15 Minuten bei Raumtemperatur. Man gibt dann während 10 Minuten 6,5 g (5RS)-2-Methoxy-5-hydroxymethyl-1-cyclopentencarbo säuremethylester zu, beläßt 30 Minuten im Kontakt bei Raumtemperatur, filtriert, engt ein und erhält 4,5 g Aldehyd. Man löst 6,5 g Dimethyl-2-oxo-3-(3·- thienyloxy)-propylphosphonat in 100 ml Dirnethoxyäthan, gibt in kleinen Anteilen Ig Natriumhydrid zu 61,5 % in Öl zu und beläßt die erhaltene Suspension 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man bringt dann die vorstehend erhaltenen 4,5 g Aldehyd in Lösung in 50 ml Dimethoxyäthan ein, bringt die Reaktionsmischung auf 60° C und bringt 10 ml Dimethylsulfoxid ein. Man beläßt das Reaktionsgemisch 1 Stunde und 30 Minuten bei 600C. Man engt ein, gießt den Rückstand auf eine wäßrige Mononatriumphosphatlosung, extrahiert mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan (8/2) eluiert, und erhält 2,5 g des erwarteten Produkts. Rf = 0,4.
NMR-Spektrum (CDCl3, 60 MHz)
OCH3 (b)
J OOCH3 (a)
(a): 3,66 ppm
(b): 3,89 ppm
(c): 3,5 bis 3,92 ppm
(d): 6,4 ppm (Dublett, J = 16 MHz)
6,95 ppm - 7,2 ppm (2 Dubletts, J = 8Hz)
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(e): 6,25 ppm
(f): 6,82 ppm - 6,9 ppm (2 Dubletts, J = 2 Hz)
(g): 7,24 ppm - 7,32 ppm (2 Dubletts, J = 3 Hz)
(h): 4,69 ppm
4 ·-( 3"-thien^loxyj-l^-buten^l]-l-cyclogentencarbonsauremethYlester
Man löst unter Rühren 2,5 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 50 ml eines Gemisches von Methanol und Wasser (4/1) und bringt 418 mg Kaliumborhydrid ein. Man beläßt die Suspension 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren, gibt 20 ml einer gesättigten wäßrigen Mononatriumphosphatlösung zu und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man extrahiert mit Äthylacetat, trocknet die organischen Phasen und bringt sie unter vermindertem Druck zur Trockne. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat (4/l) eluiert, und isoliert 0,82 g des erwarteten (31RS)-Isomeren (Rf = 0,22) und 0,88 g des erwarteten (31SR)-Isomeren (Rf » 0,24).
IR-Spektrum (CHCl3)
Die 3'SR- und 3'RS-Isomeren besitzen das gleiche IR-Spektrum
OH 3579 cm"1
C-Ester, konjugiert 1695 cm
C=C, konjugiert 1627 cm"1
03002S/0721
NMR-Spektrum (CDCl3, 60 MHz)
OCH3 (b)
COOCH^ (a)
H (f)
(a): 3,7 ppm = 6 Hz)
(b): 3,87 ppm
(c): 3,66 ppm
(d): 5,33 bis 6 ppm
(e): 4,58 ppm
(f): 3,92 ppm (Dublett, J
(g): 6,33 ppm
(h): 6,83 ppm
(i): 7,25 ppm
thylester
Man löst unter Rühren 820 mg des in Stufe B erhaltenen (31RS)-Isomeren in 60 ml eines Gemischs von Methanol und Wasser (1/2), bringt danach 900 rag Oxalsäure ein und beläßt das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur und unter Rühren. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, extrahiert mit Chloroform, trocknet die organische Phase und bringt unter vermindertem Druck zur Trockne. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat (2/3) eluiert, und erhält 0,6 g des erwarteten Produkts, Rf = 0,35.
030025/0721
IR-Spektrum (CHCl3)
C=O 1802 cm"1 (Schulter)
1757 cm"1 j
17 32 cm"1 \
Thienyloxy 1543 cm"
-1 i
OH, assoziiert 3567 cm J
NMR-Spektrum (CDCl3, 60 MHz)
H £00CH,(a)
'' H(c) H
(a): 3,74 ppm
(b): 2,99 ppm (Dublett, J
ic): 5,5 bis 6 ppm
(d): 4,38 bis 4,63 ppm
(e): 6,25 ppm
(f): 6,76 ppm
(g): 7,16 ppm
11 Hz)
(h): 3,67 bis 4 ppm
D£
methylester
Man kühlt 6,75 ml einer molaren Lösung von L-Selectride in Tetrahydrofuran auf -6O0C und bringt während 10 Minuten bei -6O0C eine Lösung von 0,6 g des in Stufe C erhaltenen Produkts in 15 ml Tetrahydrofuran ein. Man beläßt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei -6O0C unter Rühren, gießt es auf eine gesättigte wäßrige Mononatriumphosphatlösung, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet über Magnesiumsulfat und bringt unter vermindertem Druck zur Trockne. Man reinigt den Rückstand durch Chromato-
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ORIGINAL INSPECTED
graphie an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat (4/6) eluiert, und erhält 530 mg des erwarteten Produkts. Rf = 0,2.
IR-Spektrum (CHCl3)
-1 -1
C=O um 1732 - 1739 cm" , ausgeprägte Schulter bei 1715 cm
3,72 < ppm 48 IH. OH ppm H COOCH * (a) _,(h)
2,43 - 2, 6, ppm /--■ H(c)
1J H
A N 		H (f) J^ (D
5,46 bis 4, (c) ppm y
H		 ^OH (gj\5,
(a): 4,41 bis 4, ppm
(b): 4,41 bis 4, ppm (2 ppm Dubletts, J = 5 Hz)
(c): 3,62 bis 6, 05 ppm
(d): 6,27 bis 6, 58
(e): 6,75 bis 58
(f): 08
(g): 34
(h): 84
(i): 7,14 bis 7,25 ppm
Man bringt in ein Gemisch von 0,51 g des in Stufe D erhaltenen Produkts 15 ml Wasser und 10 ml Methanol auf einmal 4,89 ml ln-Natriumhydroxid ein. Man beläßt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren und dampft danach unter vermindertem Druck das Lösungsmittel ab. Man fügt 20 ml Wasser zu und wäscht mit Äther. Man säuert die wäßrige Phase mit InChlorwasserstoff säure an, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und engt zur Trockne ein. Man erhält 400 mg des erwarteten
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Produkts, welches Produkt man ohne weitere Reinigung und ohne Kontrolle in Beispiel 1 verwendete.
iί2-ϊ.ί Ll^ikSRS^3^SR2~X1' §212-0x0-5-[ 3^IhYdroxy:-4 ·-( 3"-thieny_loxy_)-ll^butenYlJ-CYclogentancarbonsäuremethylester
Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur eine Mischung von 880 mg des in Stufe B erhaltenen(3'SR)-Isomeren, 40 ml Wasser, 20 ml Methanol und 900 mg Oxalsäure. Am Ende der Reaktion dampft man unter vermindertem Druck zur Trockne ein, extrahiert mit Chloroform, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat (8/2) eluiert, und gewinnt 730 mg des erwarteten Produkts. Rf = 0,35. Das erhaltene Produkt besitzt die gleichen Konstanten wie das in Stufe C erhaltene, das dessen Diastereomeres ist.
methy_lester
Man kühlt 4,1 ml einer molaren Lösung von L-Selectride in Tetrahydrofuran auf -600C ab und bringt während 10 Minuten bei dieser Temperatur eine Lösung von 0,365 g des in Stufe F erhaltenen Produkts in 10 ml Tetrahydrofuran ein. Man beläßt das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rühren bei -60 C. Man gießt auf eine gesättigte wäßrige Mononatriumphosphatlösung, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und bringt unter vermindertem Druck zur Trockne. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat (4/6) eluiert, und erhält 230 mg des erwarteten Produkts. Rf = 0,2. Das erhaltene Produkt besitzt die gleichen Konstanten wie das in Stufe D erhaltene, das dessen Diastereomeres ist.
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^ 3^-thienYloxY2z2^.rbuten^l2-CYC logen tancarbon säure
Man rührt eine Mischung von 0,23 g des in Stufe C erhaltenen Produkts, 10 ml Wasser und 6 ml Methanol und bringt auf einmal 2,2 ml ln-Natriumhydroxid ein. Man beläßt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren, dampft das Lösungsmittel ab und fügt 20 ml Wasser zu. Man wäscht dreimal mit Äther und säuert die wäßrige Phase mit ln-Chlorwasserstoffsäure an. Man extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und bringt zur Trockne. Man erhält 400 mg des erwarteten Produkts.
Beispiel 3
Lacton der (IRS,2SR,5RS,3'SR-RS)-C1'E)-2-Hydroxy-5-(3'-hydroxy-4',4'-dimethyl-6'-oxa-1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäure
Man löst 3,5 g (IRS, 2SR, 5SR)-2-Hydroxy-5-(oc-tetrahydropyranyloxy)-methylcyclopentancarbonsäure in 70 ml Chloroform und gibt dann 6,43 g Diazabicyclooctan und 3,277 g Tosylchlorid zu. Man rührt die erhaltene Lösung unter inerter Atmosphäre 2 Stunden und 30 Minuten und gießt sie danach auf eine gesättigte wäßrige Mononatriumphosphatlösung. Man extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Wasser, trocknet und bringt zur Trockne. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat (6/4) eluiert, und gewinnt .1,694 g des erwarteten Produkts.
IR-Spektrum (Chloroform)
C=O 1818 cm" , Komplex
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NMR-Spektrum (CDCl3, 60 MHz)
(c) YT ^H
(a): 3,88 ppm (Triplett, J
(b): 5,02 ppm (Triplett, J
(c) (e): 3 bis 4 ppm
(d): 4,55 ppm
3 Hz) 3 Hz)
Man löst 1,66 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 32 ml Äthanol und 3,2 ml Wasser. Man gibt darauf 555 mg Oxalsäure zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 4 Stunden und 30 Minuten unter inerter Atmosphäre. Danach bringt man durch Eindampfen zur Trockne, nimmt mit Wasser auf, extrahiert mit Chloroform, trocknet und bringt unter vermindertem Druck zur Trockne. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat (4/6) eluiert, und' erhält 542 mg des erwarteten Produkts. Rf = 0,14.
IR-Spektrum (Chloroform) Anwesenheit von -OH und ß-Lactam
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29A9ÜÜ3
NMR-Spektrum (CDCl3, 60 MHz)
(b)
H(c)H
H(d) H
(a): 3,90 ppm (Dublett, J = 3,5 Hz)
(b): 5,03 ppm (Triplett, J = 3,5 Hz)
(c): 1,5 bis 2,83 ppm
(d): 3,45 ppm
säure
Man bringt in 60 ml Methylenchlorid unter Rühren 3,4 ml Pyridin und 2,11 g Chromsäureanhydrid in kleinen Anteilen ein. Man beläßt die erhaltene Suspension 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren. Man gibt darauf 500 mg des in Stufe B erhaltenen Produkts in Lösung in 2 ml Methylenchlorid zu und beläßt 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren. Man filtriert ab, dampft das Filtrat ein und gewinnt 1,070 g Aldehyd.
Zu einer Suspension von 202 mg Natriumhydrid zu 50 % in Öl und 12 ml DJmethoxyäthan gibt man unter Rühren 1,064 g Dime thy 1-2-oxo-3,3-dimethyl-S-oxa-heptanylphosphonat in Lösung in 12 ml Dimethoxyäthan. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und bringt während 20 Minuten die erhaltene, auf -35°C abgekühlte Lösung in eine Lösung ein, die die 1,070 g des vorstehend erhaltenen Aldehyds und 12 ml Dimethoxyäthan enthält. Man rührt darauf 30 Minuten, gießt auf eine gesättigte wäßrige Mononatriumphosphatlösung, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet über Magnesiumsulfat und bringt zur Trockne. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Gemisch
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von Cyclohexan und Äthylacetat (7/3) eluiert, und gewinnt 394 mg des erwarteten Produkts. Rf = 0,4.
IR-Spektrum (Chloroform)
Lacton 1828 cm"1, 1810 cm"1 (Schulter)
-1 -1 Keton, konjugiert 1693 cm - 1626 cm
NMR-Spektrum (CDCl3, 60 MHz) (b)
U(c) ~ "if)" H(g)H
(a): 3,84 ppm (Dublett, J - 5 Hz)
(b): 5,05 ppm (Triplett, J = 3 Hz)
(c): 6,77 ppm (Dublett, J « 5 Hz)
(d): 6,42 ppm (Dublett, J « 4Hz)
(e): 1,13 ppm
(f)j 3,42 ppm
(g): 3,46 ppm (Quadruplett, J « 7 Hz)
(h): 1,13 ppm (Triplett, J « 7 Hz)
clogentancarbonsäure
Man löst 392 mg des in Stufe C erhaltenen Produkts in 21,5 ml Dirnethoxyäthan, kühlt auf O0C ab, gibt tropfenweise 2,9 ml Zinkborhydrid (0,4m-Lösung) zu, bringt auf Raumtemperatur zurück und rührt 2 Stunden. Man gießt auf eine gesättigte Mononatriumphosphatlösung, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und bringt zur Trockne. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat (6/4) eluiert, und erhält 251 mg einer Mischung
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der 31SR- und 3'RS-Isomeren. Rf = 0,26. IR-Spektrum (Chloroform)
1822 cm"1, Schulter bei 1806 cm 1668 cm"1 und 973 cm"1
OH, frei 3610 cm"1 OH, assoziiert 3448 cm"1
-Spektrum (CDCl3, 60 MHz)
(a) (f): 3,83 ppm (b): 5,O5 ppm (Triplett, J = 3 Hz) (c): 1,5 bis 2,33 ppm (d): 3,17 ppm (e): 5,53 ppm (g): 0,87 ppm (h): 3,28 ppm (i): 3,47 ppm (Quadruplett, J = 7 Hz) (j): 1,18 ppm (Triplett, J= 7Hz)
Die als Ausgangsmaterial des Beispiels 3 verwendete (IRS,2SR,5SR)-2-Hydroxy-5-(a-tetrahydropyranyloxy)-methylcyclopentancarbonsäure kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
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Stufe A:
Man kühlt 100 ml L-Selectride auf -7O°C ab, gibt danach tropfenweise unter Rühren 7 g (IRS,5SR)-2-Οχο-δ-(a-tetrahydropyranyloxy)-methylcyclopentancarbonsäuremethylester in Lösung in 50 ml Tetrahydrofuran zu. Man beläßt das Reaktionsgemisch 1 Stunde und 30 Minuten unter Rühren bei -70°C. Man gießt auf eine eisgekühlte gesättigte Mononatriumphosphatlösung, extrahiert mit Xthylacetat, trocknet und bringt zur Trockne. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat (5/5) eluiert, und erhält 3,925 g des erwarteten Produkts. Rf β 0,18.
IR-Spektrum (Chloroform)
CbO 1739 - 1715 cm"1
NMR-Spektrum (CDCl3, 60 MHz)
OH
(b) H j H (a)
.COOCh* (f)
(a): 2,67 ppm
(b): 4,45 ppm
(c) (e): 3,17 bis 4,17 ppm
(d): 4,6 ppm
(f): 3,74 ppm - 3,66 ppm
me thylcy_c logen tancarbonsä ure
Man löst 3,9 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 40 ml Methanol, gibt unter inerter Atmosphäre 15,1 ml 2n-Natriumhydroxid zu und beläßt 6 Stunden bei Raumtemperatur unter
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Rühren. Man gießt in Wasser, säuert durch Zugabe von Mononatriumphosphat an, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und bringt zur Trockne. Man erhält 3,626 g des erwarteten Produkts.
IR-Spektrum (Chloroform)
-1
1737 cm
Beispiel 4
Lacton der (IRS,2SR,5RS,3'RS)-(l'E)-2-Hydroxy-5-(S'-hvdroxv- ^-phenyloxy-l'-butenyl )-cyclopentan-l-carbonsäure
Man arbeitet analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Weise, ausgehend von 71 mg (1RS,2SR,5RS,3«RS)-(l'E)-2-Hydroxy-5-(3·- hydroxy-4'-phenyloxy-1'-butenyl)-cyclopentancarbonsäure, und erhält nach Reinigung durch Chromatographie an Siliciumdioxid in einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat (95/5) 42 mg des erwarteten Produkts. Rf = 0,25, F = 83°C.
IR-Spektrum (CHCl3)
Lacton
aromatische Banden
3580 cm
1821 cm
968 cm
-1
-1
-1
1598-1586-1495 cm
-1
NMR-Spektrum (CDCl3, 90 MHz)
(c)
OH
(a): 4,5 3 bis 4,96 ppm
(b): 3,53 bis 3,99 ppm
(c): 3,31 - 3,35 und 3,39 ppm
(d): 2,99 ppm (Multiplett)
(e): 2,43 bis 2,74 ppm
(f): 2,09 ppm
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Beispiel 5
Lacton der (IRS,2SR,5RS,3'SR)-Cl'E)-2-Hydroxy-5-(3'-hydroxy-4'-phenyloxy-1'-butenylj-cyclopentan-l-carbonsäure
Man arbeitet analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Weise, ausgehend von (IRS,2SR,5RS,31SR)-(I1E)-2-Hydroxy-5-(3·-hydroxy-4'-phenyloxy-1'-butenyl)-cyclopentancarbonsäure, und erhält nach Reinigung durch Chromatographie an Siliciumdioxid in einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat (95/5) das erwartete Produkt, Rf = 0,25, F= 9O°C.
Die (IRS,2SR,5RS,3'RS)-(I1E)-2-Hydroxy-5-(3·-hydroxy-4·-phenyloxy-1 '-butenyl)-cyclopentancarbonsäure und die (IRS, 2SR, 5RS, 3'SR)-(1·E)-2-Hydroxy-5-(3'-hydroxy-4'-phenyloxy-1'-butenyl)-cyclopentancarbonsäure, die als Ausgangsmaterial der Beispiele 4 bzw. 5 verwendet wurden, wurden auf die folgende Weise hergestellt:
Man gibt langsam unter Rühren und unter inerter Atmosphäre 65 mg Natriumhydrid zu 60 % in Mineralöl in 5 cm Dimethoxyäthan zu, fügt 413 mg Dimethyl-2-oxo-3-(3'-phenyloxy)-propylphosphonat in 5 cm Dirnethoxyäthan zu, rührt 2 Stunden bei 20°C und gibt danach zu der erhaltenen Suspension 290 mg (RS)-2-Methoxy-5-formyl-l-cyclopentencarbonsäuremethylester in Lösung in 5 cm Dimethoxyäthan zu.
Man rührt 24 Stunden bei 20°C, gießt auf eine eisgekühlte wäßrige Mononatriumphosphatlösung, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid in einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat (l/l) mit 0,2 % Triethylamin und erhält 174 mg des erwarteten Produkts, das man aus einem Äther-Isopropyläther-Gemisch kristallisiert. F = 900C.
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29A9003
Stuf e_B£ (,5RSx3 · R§2~i 1' E2i2-MethoxY:-5--(^3 · ΐ
Man arbeitet in analoger Weise zu der Stufe B der den Beispielen 1 und 2 folgenden Herstellung, ausgehend von 392 mg des vorstehend erhaltenen Produkts, und erhält nach Chromatographie an Siliciumdioxid in einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat (9θ/ΐΟ) mit 0,1 % Triäthylamin 110 mg des erwarteten (3'RS)-Isomeren (Rf = 0,35) und 130 mg des erwarteten (3»SR)-Isomeren (Rf = 0,40).
οχγ—1'-buten^l)-CYclopentancarbonsäuremethYlester
Man arbeitet analog zu der Stufe C der den Beispielen 1 und 2 folgenden Herstellung, ausgehend von 110 mg des in der vorstehenden Stufe erhaltenen (3'RS)-Isomeren, und erhält nach Chromatographie an Siliciumdioxid in einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat (85/15) 84 mg des erwarteten Produkts (Rf = 0,35).
Man arbeitet analog zu Stufe D der den Beispielen 1 und 2 folgenden Herstellung, ausgehend von 116 mg des wie in der vorhergehenden Stufe angegeben erhaltenen Produkts, und erhält nach Chromatographie an Siliciumdioxid in einem Gemisch von Methylen chlorid und Äthylacetat (85/15) 85 mg des erwarteten Produkts (Rf β 0,13). Das Produkt wird aus einem Gemisch von Äther und Isopropylather kristallisiert. F = 109°C.
Man arbeitet analog zu der den Beispielen 1 und 2 folgenden Stufe E, ausgehend von 85 mg des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts, und erhält 71 mg der erwarteten Säure.
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F = 146°C.
Stufe E: (IRSxSRS, f^SlO-^l·52-2-0x0-5-
Man arbeitet analog zu der in Stufe F der den Beispielen 1 und folgenden Herstellung beschriebenen Weise, ausgehend von dem in der vorstehenden Stufe B erhaltenen (3·SR)-Isomeren,und erhält nach Chromatographie an Siliciumdioxid in einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat (8/2) das erwartete Produkt (Rf = 0,35).
Man arbeitet analog zu der Stufe G der den Beispielen 1 und folgenden Herstellung, ausgehend von dem in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkt, und gewinnt nach Chromatographie an Siliciumdioxid in einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat (4/6) das erwartete Produkt (Rf = 0,2).
phenyloxy-l'-butenyl)-cyclopentancarbonsäure
Mm mm mm mmUm — mm mm & _ mm mm mm, mm — — _ —£ w ~_|,_.„Lm«——_—>._«—»·■■·■.
Man arbeitet analog zu der den Beispielen 1 und 2 folgenden Stufe H, ausgehend von dem in der vorhergehenden Stufe erhal tenen Produkt, und gewinnt die erwartete Säure.
Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Man stellte Gelkapseln der folgenden Formulierung her:
1) Produkt von Beispiel 1 1 mg Excipient, quantum satis für eine Gelkapsel mit
einem Endgewicht von 400 mg
2) Produkt von Beispiel 1 5 mg Excipient, quantum satis für eine Gelkapsel mit
einem Endgewicht von 400 mg
Ö80025/0721
Man stellte Präparate für Injektionen mit den folgenden Formulierungen her:
1) Produkt von Beispiel 2 1 mg steriler wäßriger Excipient, quantum satis für 5 cm
2) Produkt von Beispiel 2 5 mg steriler wäßriger Excipient, quantum satis für 5 cm
Pharmakoloqische Untersuchung der erfindunqsqemäßen Produkte
1) Hvpotensive^Aktivität_beim_Kaninchen
Die Produkte werden in Lösung in physiologischem Serum mit 10 % Äthanol verwendet. Man verabreicht diese Lösungen intravenös an mit Urethan anästhetisierte Kaninchen und bestimmt den Karotidendruck. Für die Dosis, die diesen Druck um 30 % absenkt, wurde bei dem Produkt von Beispiel 1 ein Wert von 50 ug/kg, bei dem Produkt von Beispiel 2 ein Wert niedriger als 30 ug/kg, bei dem Produkt von Beispiel 4 ein Wert niedriger als 20 ug/kg und bei dem Produkt von Beispiel 5 ein Wert von 10 ug/kg ermittelt.
2) Hygotensive Aktivität_beim_Hund
Die Untersuchung wurde an ausgewachsenen Bastardhunden beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 14 bis 20 kg bei geschlossenem Thorax durchgeführt. Die Tiere wurden mit einem Barbitursäuregemisch anästhetisiert. Die Luftröhre wurde intubiert, und die Tiere wurden künstlich mit einer Pumpe beatmet.
Der arterielle Druck wurde an der Karotis mit Hilfe eines Druckkopfes genommen. Man bestimmte die Dosis, die eine durchschnittliche Senkung des arteriellen Drucks von zumindest 2O % während zumindest 20 Minuten herbeiführte. Die Ergebnisse waren wie folgt:
Produkt von Beispiel 2: 1 mg/kg.
»90025/0721

Claims (11)

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assinano - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klinnseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATE NTA NWÄ LT E SOOO München 2 · BrauhausstraOe 4 Telefon Sammel Nr 22 53 41 Telegramme Zumpal Telex 5 29 979 Cas 1861 D Patentansprüche
1.) ß-Lactone der 2-Hydroxycyclopentancarbonsäure der allgemeinen Formel I·
R2
worin
R. ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und
Rp entweder einen Rest -X-Ar bedeutet, worin X ein Sauerstoffatom oder einen Methylenrest darstellt und Ar einen Thienyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl- oder Phenylrest bedeutet, wobei diese Reste unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt unter den Halogenatomen und dem Trifluormethylrest, sein können,
oder einen Rest -CHp-O-CH2-CH3 darstellt, und
die gewellte Linie angibt, daß sich die Bindung in der einen oder anderen der möglichen Konfigurationen befinden kann.
2. Produkte der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin Rp einen Thien-3-yloxyrest, einen Thiazol-2-yloxyrest, einen 1,2,5-Thiadiazol-3-yloxyrest, einen Phenyloxyrest oder einen Äthyloxymethylrest bedeutet.
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ORIGINAL INSPECTED
3. Eines der Produkte der Formel I mit den folgenden Bezeichnungen:
Lacton der (IRS,2SR,5RS,31SR)-(I'E)-2-Hydroxy-5-[3·-hydroxy-4·-(3ll-thienyloxy )-l'-butenyl]-cyclopentan-l-carbonsäure,
Lacton der (IRS,2SR,5RS,3'RS)-(l'E)-2-Hydroxy-5-[3'-hydroxy-4 '-O'^thienyloxy )-l '-butenylj-cyclopentan-l-carbonsäure,
Lacton der (1RS,2SR, 5RS)-( 3 1RS und 3 1SR )-(1 •Ej^-Hydroxy-S-i 3 '-hydroxy-4 ·,4 «-dimethyl-o'-oxa-1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäure,
Lacton der (IRS,2SR,5RS,31RS)-(I«E)-2-Hydroxy-5-(3«-hydroxy-4'-phenyloxy-1·-buteny1)-cyclopentan-1-carbonsäure,
Lacton der (IRS,2SR,5RS,31SR)-(I«E)-2-Hydroxy-5-(3«-hydroxy-4·-phenyloxy-1'-butenyl)-cyclopentan-l-carbonsäure.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel II:
II
worin R, und R- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, der Einwirkung eines Reagens zur Bildung von funktionellen Säurederivaten, ausgewählt unter Tosylchlorid, Alkylchlorformiaten, Dicycloalkylcarbodiimiden, Dialkylcarbodiimiden und Thionylchlorid, unterzieht.
5. Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt der Formel III:
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OTHP
III
worin THP einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, der Einwirkung eines Reagens zur Bildung von funktioneilen Säurederivaten unterzieht, um ein Produkt der Formel IV:
IV
OTHP
zu erhalten, welches Produkt man mit einer Säure behandelt, um ein Produkt der Formel V:
zu erhalten, welches Produkt man mit einem Oxidationsmittel behandelt, um ein Produkt der Formel VI:
VI
zu erhalten, welches Produkt man mit einem Phosphonat der Formel
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CH2
V Il ί O O R1
worin R^ und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Anwesenheit einer starken Base behandelt, um ein Produkt der Formel VII:
Vl
R1
. VII R.
zu erhalten, welches Produkt man mit einem Reduktionsmittel behandelt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten.
6. Arzneimittel, bestehend aus Produkten der Formel I gemäß Anspruch 1.
7. Arzneimittel, bestehend aus Produkten der Formel I gemäß Anspruch 2.
8. Arzneimittel, bestehend aus Produkten gemäß Anspruch 3.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche bis 8.
10. Als neue industrielle Produkte die Produkte der allgemeinen Formel II:
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ORIGINAL INSPECTED
II
worin R^ und R„ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
11. Als neue industrielle Produkte die Produkte der allgemeinen Formel VIII:
VIII
worin R^ einen Hydroxymethyl-, ot-Tetrahydropyranyloxymethyl- oder Formylrest bedeutet.
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DE19792949003 1978-12-05 1979-12-05 Neue beta -lactone der 2-hydroxycyclopentancarbonsaeure, ihr herstellungsverfahren, ihre verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen Granted DE2949003A1 (de)

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DE2711950A1 (de) * 1976-03-19 1977-09-29 Roussel Uclaf Neue lactone, die sich vom cyclopentanol herleiten, deren herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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