DE3784478T2

DE3784478T2 - Benzopyran-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.

Info

Publication number: DE3784478T2
Application number: DE8787309235T
Authority: DE
Inventors: Frederick Cassidy; Erol Ali Faruk
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1986-10-21
Filing date: 1987-10-19
Publication date: 1993-07-29
Anticipated expiration: 2007-10-20
Also published as: US4831050A; GB8625185D0; JPS63165380A; EP0274821A1; EP0274821B1; DE3784478D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chromane und Chromene mit pharmakologischer Wirkung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltenden Arzneimittel und ihre Verwendung bei der Behandlung von Säugern.
Die europäischen Patentschriften 120 426, 120 428, 93 534, 76 075, 91 748 und 93 535 offenbaren Klassen von Chromanen und Chromenen mit blutdrucksenkender Wirkung. Eine weitere Klasse von Chromanen und Chromenen wurde nun gefunden, die einen Lactamring enthalten, der in der 4-Stellung des Chromans oder Chromens substituiert ist, wobei der Lactamring einen Hydroxylsubstituenten trägt. Dazu wurde gefunden, daß diese Chromane und Chromene eine blutdrucksenkende Wirkung aufweisen. Man nimmt auch an, daß diese Verbindungen einen Wirkungsmechanismus haben, der anzeigt, daß sie potentiell brauchbar sind bei der Behandlung von anderen cardiovaskulären Störungen, wie Stauungsinsuffizienz, Angina, periphere Gefäßerkrankung und zerebrale Gefäßerkrankung; und Störungen, die mit der Kontraktion glatter Muskeln des Verdauungstrakts (wie das Reizbeckensyndrom und Erkrankungen des Divertikulars), des Atmungssystems (wie reversibler Luftwegsverschluß und Asthma), des Uterus (wie vorzeitige Wehen) und der Harnwege (wie Inkontinenz) verbunden sind.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verfügung
in der:
entweder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere ausgewählt ist aus der Klasse C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylhydroxymethylreste, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Chloratom, Trifluormethylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiocarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxythiocarbonyl-,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiocarbonyloxy-, 1-Mercapto-C&sub2;&submin;&sub7;-alkylreste, Formylgruppe oder Aminosulfinyl-, Aminosulfonyl- oder Aminocarbonylgruppen, in denen die Aminogruppe gegebenenfalls mit ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten substituiert ist oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfinylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfinylamino- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonylaminoreste oder eine Ethylenylgruppe, die endständig mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylrest, einer Nitrogruppe oder Cyanogruppe substituiert ist, oder Resten der Formel -C(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NOH oder -C(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)NNH&sub2;, oder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro- oder Cyanogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest bedeutet und der andere eine Methoxy- oder Aminogruppe darstellt, die gegebenenfalls mit ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten oder mit C&sub2;&submin;&sub7;- Alkanoylresten substituiert ist;
einer der Reste R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt und der andere einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet oder R&sub3; und R&sub4; zusammengenommen einen C&sub2;&submin;&sub5;- Polymethylenrest darstellen;
entweder R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest bedeutet oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest bedeutet und R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub5; und R&sub6; zusammengenommen eine Bindung bedeuten und
n 1 oder 2 ist;
wobei die als Substituent der Lactamgruppe vorliegende Hydroxylgruppe nicht Stellung a einnimmt; und die substituierte Lactamgruppe sich in trans-Stellung zum R&sub5;-Rest befindet, wenn R&sub5; eine Hydroxylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, ist der andere vorzugsweise ausgewählt aus CF&sub3;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen. Insbesondere ist, wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, der andere bevorzugt eine Acetyl-, Nitro- oder Cyano-, insbesondere Nitro- oder Cyanogruppe.
Wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, so ist vorzugsweise R&sub2; ein Wasserstoffatom.
Wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro-, Cyano- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylgruppe bedeutet, so ist vorzugsweise der andere eine Aminogruppe, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylresten. Insbesondere ist, wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro-, Cyano- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylgruppe ist, der andere eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino- oder Acetylaminogruppe. Besonders bevorzugt ist, wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro- oder Cyanogruppe bedeutet, insbesondere eine Cyanogruppe, der andere eine Aminogruppe.
Wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro-, Cyano- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylgruppe ist, dann ist vorzugsweise R&sub1; die Nitro-, Cyano- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylgruppe.
Die Alkylgruppen oder Alkylreste der Alkyl enthaltenden Reste in R&sub1; und R&sub2; sind vorzugsweise Methyl- oder Ethylgruppen.
Vorzugsweise sind R&sub3; und R&sub4; beide C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste. Insbesondere sind sie jeweils Methyl- oder Ethyl-, insbesondere beide Methylgruppen.
Wenn R&sub5; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest und R&sub6; ein Wasserstoffatom ist, sind bevorzugte Beispiele von R&sub5; die Methoxy- und Ethoxygruppe, wobei die Methoxygruppe besonders bevorzugt ist. Wenn R&sub5; einen C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest bedeutet und R&sub6; ein Wasserstoffatom, dann ist eine bevorzugte Klasse für R&sub5; ein nicht substituierter Carboxylacyloxyrest ist, sowie nicht substituierte aliphatische Acyloxy- oder Benzoyloxyreste. Besonders bevorzugt ist jedoch, daß die Reste R&sub5; und R&sub6; zusammen eine Bindung darstellen oder daß R&sub5; und R&sub6; beide Wasserstoffatome sind, oder insbesondere, daß R&sub5; eine Hydroxylgruppe und R&sub6; ein Wasserstoffatom bedeuten.
Der Hydroxylsubstituent am Lactamring ist vorzugsweise in 3- oder 4-Stellung, bezogen auf das Lactamstickstoffatom (Stellung 1), wenn n = 1 ist.
n ist vorzugsweise 1.
Die Verbindungen der Formel (I) liegen vorzugsweise in pharmazeutisch verträglicher Form vor. Unter pharmazeutisch verträglicher Form wird u. a. verstanden, ein pharmazeutisch verträglicher Grad an Reinheit ausschließlich normaler pharmazeutischer Additiva, wie Streckmittel und Trägerstoffe und kein Material einschließend, das als toxisch bei normalen Einheitsdosen gilt. Ein pharmazeutisch verträglicher Grad an Reinheit beträgt im allgemeinen mindestens 50% ausschließlich normaler pharmazeutischer Additiva, vorzugsweise 75%, mehr bevorzugt 90% und noch mehr bevorzugt 95%. Eine bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Form ist die kristalline Form einschließlich solcher in einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Beispiele für ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer Verbindung der Formel (I) schließen die Säureadditionssalze einer Verbindung der Formel (I) ein, in der eine oder andere der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Amino- oder eine Amino enthaltende Gruppe sind, beispielsweise die Hydrochlorid- und Hydrobromidsalze.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können pharmazeutisch verträgliche Solvate bilden, wie Hydrate und diese sind eingeschlossen, wo immer eine Verbindung der Formel (I) oder ihr Salz hier betroffen sind.
Die Verbindungen der Formel (I) haben mindestens ein asymmetrisches Zentrum und können daher in mehr als einer isomeren Form existieren. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf alle individuellen Isomeren und ihre Gemische, wie Razemate. Die Isomeren können voneinander durch herkömmliche Verfahren getrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie. Es kann auch wahlweise unter Verwendung chiraler Zwischenprodukte ein optisch reines Isomer hergestellt werden.
Die Hydroxylgruppe substituiert den Lactamring in der α-Konfiguration (in der die Hydroxylgruppe unterhalb der Ebene des Lactamrings in der Formel (I) dargestellt ist).
Beispiele für Verbindungen der Formel (I) schließen die Verbindungen ein, die in den nachfolgend beschriebenen Beispielen hergestellt worden sind.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) zur Verfügung, das umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
mit einem Anion der Formel (III)
in denen Y eine Hydroxylgruppe, geschützte Hydroxylgruppe oder eine Oxogruppe bedeutet; R&sub1;' einen Rest R&sub1; wie vorstehend definiert darstellt oder einen/ein dazu umwandelbaren(s) Rest oder Atom, R&sub2;' einen Rest R&sub2; wie vorstehend definiert darstellt oder einen/ein dazu umwandelbaren(s) Rest oder Atom, und R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, und anschließend Umwandeln von Y, wenn die Hydroxylgruppe geschützt ist, zur Hydroxylgruppe oder Reduzieren von Y, wenn es als Oxogruppe vorliegt, zur Hydroxylgruppe;
oder (wenn der Hydroxylgruppensubstituent am Lactamring sich in der in Formel (I) ausgewiesenen Stellung b befindet), Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit NH&sub3; zu einer Verbindung der Formel (IV)
in der die variablen Reste wie vorstehend beschrieben definiert sind, und anschließend Umsetzung der Verbindung von Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V):
in der n wie vorstehend im Zusammenhang mit Formel (I) definiert ist;
und anschließend, falls R&sub1;' einen/ein zum Rest R&sub1; umwandelbaren(s) Rest oder Atom bedeutet, Umwandeln des Restes oder des Atoms in R&sub1;; falls R&sub2;' einen/ein zum Rest R&sub2; umwandelbaren Rest oder Atom darstellt, Umwandeln des Restes oder Atoms in R&sub2;; gegebenenfalls Umwandeln von R&sub1; oder R&sub2; in der sich ergebenden Verbindung der Formel (I) in andere Reste R&sub1; oder R&sub2;; gegebenenfalls Umwandeln der sich ergebenden Verbindung der Formel (I), in der R&sub5; eine Hydroxylgruppe bedeutet und R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt, in eine andere Verbindung der Formel (I), in der R&sub5; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest bedeutet und R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt, oder gegebenenfalls Dehydratisieren der sich ergebenden Verbindung von Formel (I), in der R&sub5; eine Hydroxylgruppe bedeutet und R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt, so daß die entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der R&sub5; und R&sub6; zusammengenommen eine Bindung darstellen, und gegebenenfalls Reduzieren der ergebenden Verbindung der Formel (I), in der R&sub5; und R&sub6; zusammengenommen eine Bindung darstellen, so daß die entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der R&sub5; und R&sub6; beide Wasserstoffatome darstellen; und gegebenenfalls Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, durchgeführt.
Die Abspaltung der Schutzgruppe von Y, wenn es eine geschützte Hydroxylgruppe ist, zur Hydroxylgruppe kann nach üblichen Methoden durchgeführt werden, beispielsweise durch Hydrolyse.
Die Reduktion des Restes Y als Oxogruppe zur Hydroxylgruppe kann durch übliche Hydrid-Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, erfolgen.
Beispiele für Umwandlungen einer Gruppe oder eines Atoms für R&sub1;' oder R&sub2;' in die Reste R&sub1; oder R&sub2; sind auf dem Gebiet der Aromaten-Chemie allgemein bekannt. Um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom und der andere eine Nitrogruppe ist, ist es beispielsweise möglich, die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (II) und (III) durchzuführen, wobei einer der Reste R&sub1;' und R&sub2;' ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Acetamidogruppe ist, und dann die erhaltene Verbindung auf übliche Weise zu nitrieren und anschließend die Acetamidogruppe durch Hydrolyse, Diazotieren und Zersetzen auf übliche Weise in ein Wasserstoffatom umzuwandeln.
Wenn die wahlweise Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (I), in der R&sub5; eine Hydroxylgruppe ist und R&sub6; ein Wasserstoffatom bedeutet, in eine andere Verbindung der Formel (I), in der R&sub5; ein C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest und R&sub6; ein Wasserstoffatom ist, durchgeführt werden soll, dann wird vorzugsweise zuerst jede unsubstituierte endständige Aminogruppe, die als Rest R&sub1; oder R&sub2; vorliegt, geschützt, und nach der Acylierungsreaktion wird die geschützte Aminogruppe wieder in das gewünschte endständige Amin umgewandelt.
Beispiele für Schutzgruppen und ihre Addition und Entfernung sind allgemein bekannt. Ebenso wird der Hydroxylsubstituent in der Lactameinheit vorzugsweise geschützt;
oder der Rest Y ist eine Oxogruppe, die dann durch Reduktion wie vorstehend beschrieben in eine Hydroxylgruppe umgewandelt wird.
Beispiele für eine wahlweise Umwandlung von R&sub1; oder R&sub2; in der entstehenden Verbindung der Formel (I) in einen anderen Rest R&sub1; oder R&sub2;, wie vorstehend beschrieben, schließen ein die wahlweise Umwandlung einer α-Hydroxyethylgruppe in eine Acetylgruppe durch Oxidieren, die wahlweise Umwandlung einer Aminogruppe in ein Chloratom durch Diazotieren und Umsetzung mit einem Chloridsalz, die wahlweise Umwandlung einer Aminogruppe in eine Aminogruppe, die mit ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylresten substituiert ist, oder die wahlweise Umwandlung eines Wasserstoffatoms in eine Nitrogruppe durch Nitrieren.
Die wahlweise Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (I), in der R&sub5; eine Hydroxylgruppe und R&sub6; ein Wasserstoffatom ist, in eine andere Verbindung der Formel (I), in der R&sub5; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest und R&sub6; ein Wasserstoffatom ist, kann durch Alkylieren unter Verwendung von Alkyljodid in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumhydroxid, bzw. durch Acylieren unter Verwendung eines Carbonsäurechlorids oder Anhydrids oder einen nicht-hydroxylhaltigen Lösungsmittels in Gegenwart einer Base, wie Trimethylamin, Triethylamin oder Piperidin, durchgeführt werden.
Die wahlweise Dehydrierung der erhaltenen Verbindung der Formel (I), in der R&sub5; eine Hydroxylgruppe und R&sub6; ein Wasserstoffatom ist, wobei die entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der R&sub5; und R&sub6; zusammen eine Bindung bedeuten, kann unter üblichen Dehydrierungsbedingungen erfolgen, beispielsweise unter Verwendung eines Dehydrierungsmittels, wie Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Rückflußtemperatur. Auch hier ist der Hydroxylsubstituent an der Lactamgruppe vorzugsweise bei solchen Umwandlungen geschützt.
Die wahlweise Reduktion der erhaltenen Verbindung der Formel (I), in der R&sub5; und R&sub6; zusammen eine Bindung darstellen, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der R&sub5; und R&sub6; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, kann auf übliche Weise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium und Aktivkohle durchgeführt werden.
Die wahlweise Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, wenn ein oder der andere der Reste R&sub1; und R&sub2; in der erhaltenen Verbindung von Formel (I) eine Aminogruppe oder eine Amino enthaltende Gruppe bedeutet, kann wie üblich durchgeführt werden.
Es ist ersichtlich, daß das vorstehende Verfahren ein Gemisch von α- und β-Hydroxyisomeren am Lactamring ergibt, die nach üblichen Methoden getrennt werden können, wobei das erwünschte α-Isomer erhalten wird, beispielsweise durch Chromatographie.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannte Verbindungen und können gemäß den in den vorstehenden genannten US-Patenten und europäischen Patentveröffentlichungen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können nach üblichen Verfahren hergestellt werden.
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I) in im wesentlichen reiner Form isoliert.
Wie vorstehend erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel (I) blutdruckerniedrigende Wirkung. Sie sind daher wirkungsvoll bei der Behandlung von Bluthochdruck. Sie sind auch von potentiellem Nutzen bei der Behandlung anderer Störungen wie vorstehend beschrieben.
Die vorliegende Erfindung stellt somit ein Arzneimittel zur Verfügung, daß eine Verbindung der Formel (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein blutdrucksenkendes Arzneimittel zur Verfügung, das eine blutdrucksenkend wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
Die Zusammensetzungen sind vorzugsweise zur oralen Gabe angepaßt. Sie können jedoch auch für andere Verabreichungen hergerichtet werden, beispielsweise zur parenteralen Gabe bei Patienten, die unter Herzinsuffizienz leiden. Andere Verabreichungsformen schließen sublinguale oder transdermale Gaben oder Inhalation zur Behandlung von Atemstörungen ein.
Um eine Stetigkeit der Verabfolgung zu erreichen, liegt die Zusammensetzung der Erfindung vorzugsweise in Form einer Einheitsdosis vor. Geeignete Einheitsdosisformen schließen ein Tabletten, Kapseln und Pulver in Beuteln oder Ampullen. Solche Einheitsdosisformen können von 1 bis 100 mg einer Verbindung der Erfindung und häufiger von 2 bis 50 mg, beispielsweise 5 bis 25 mg, wie 6, 10, 15 oder 20 mg, enthalten. Solche Verbindungen können 1 bis 6 mal täglich verabfolgt werden, noch üblicher 2 bis 4 mal täglich in einer Art, so daß die Tagesdosis 1 bis 200 mg pro 70 kg eines Erwachsenen, insbesondere 1 bis 10 mg enthält.
Mit dem oben angegebenen Dosisbereich treten keine nachteiligen toxikologische Wirkungen mit den Verbindungen der Erfindung auf.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können formuliert werden mit üblichen Excipientien, wie einem Füllstoff, Desintegriermittel, einem Bindemittel, einem Gleitmittel, einem Geschmacksmittel. Sie werden auf übliche Weise formuliert, beispielsweise in einer Art ähnlich der, wie sie für übliche blutdrucksenkende Mittel, Diuretika und β-Blockermittel verwendet werden.
Besonders bevorzugt ist, daß die Verbindung der Formel (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz in Form einer Einheitsdosiszusammensetzung vorliegt, wie einer Einheitsdosis einer oralen oder parenteralen Zusammensetzung.
Solche Zusammensetzungen werden hergestellt durch Vermischen und werden geeignet verarbeitet zur oralen oder parenteralen Gabe, d. h. sie können in Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigpräparaten, Pulvern, Körnchen, Pastillen, wiederherstellbare Pulver, injizierbare und infusierbare Lösungen oder Suspensionen oder als Suppositorien zubereitet werden. Zusammensetzungen zur oralen Gabe sind bevorzugt, insbesondere geformte orale Zusammensetzungen, da sie für die allgemeine Verwendung praktischer sind.
Tabletten und Kapseln zur oralen Gabe werden im allgemeinen in einer Einheitsdosis angeboten und enthalten übliche Trägerstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettierungsmittel, Gleitmittel, Desintegriermittel, Färbemittel, Geschmacksmittel und Befeuchtmittel. Die Tabletten können auf bekannte Weise überzogen werden.
Zur Verwendung geeignete Füllstoffe schließen ein Cellulose, Mannit, Lactose und andere ähnliche Mittel. Geeignete Zerfallmittel schließen Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate, wie Natriumstärkeglycolat ein. Geeignete Gleitmittel schließen beispielsweise Magnesiumstearat ein. Geeignete pharmazeutische verträgliche Feuchtmittel schließen Natriumlaurylsulfat ein.
Diese festen oralen Zusammensetzungen können nach den üblichen Verfahren des Mischens, Füllens, Tablettierens oder ähnlichem hergestellt werden. Wiederholte Mischoperationen können verwendet werden, um die aktive Substanz in der Zusammensetzung gut zu verteilen, wenn große Mengen an Füllstoffen verwendet werden. Solche Operationen sind natürlich bekannt auf dem Gebiet der Zubereitung von Verabreichungsformen.
Orale flüssige Präparate können vorliegen in Form von beispielsweise wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren oder sie können als Trockenprodukt zum Wiederherstellen mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor der Verwendung dargeboten werden. Solche flüssigen Präparate können übliche Additive, wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrogenierte eßbare Fette, Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitmonooleat, oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Trägerstoffe (die eßbare Öle einschließen können), beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, wie Ester des Glycerins, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, falls gewünscht, übliche Geschmacks- oder Färbemittel, enthalten.
Orale Formulierungen schließen auch übliche Formulierungen zur verzögerten Wirkungsabgabe ein, wie Tabletten oder Körnchen mit einem darmlöslichen Überzug.
Zur parenteralen Gabe werden flüssige Einheitsdosisformen hergestellt, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und einen sterilen Träger enthalten. Die Verbindung, je nach dem Trägerstoff und der Konzentration, kann entweder suspendiert oder gelöst werden. Parenterale Lösungen werden im allgemeinen hergestellt durch Auflösen der Verbindung in einem Träger und Filtersterilisierung vor dem Abfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder Ampulle und Versiegeln. Es ist vorteilhaft, den Trägerstoffen Adjuvantien, wie lokale Anästhetika, Konservierungsmittel und Puffer mit einzumischen. Zur Verstärkung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach dem Einfüllen in die Ampulle gefroren werden und das Wasser unter vermindertem Druck entfernt werden.
Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf die gleiche Art hergestellt, außer daß die Verbindung in dem Träger suspendiert wird anstelle der Auflösung und Sterilisation durch Aussetzen gegenüber Ethylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Trägerstoff. Es ist vorteilhaft, ein Oberflächen- oder Netzmittel in die Zusammensetzung einzuschließen, um die gleichförmige Verteilung der Verbindung der Erfindung zu erleichtern.
Diese Zusammensetzungen können zusätzlich auch weitere Wirkstoffe enthalten, wie blutdrucksenkende Mittel und Diuretika.
Wie allgemein üblich, wird die Zusammensetzung im allgemeinen begleitet durch geschriebene oder gedruckte Anweisungen zur Verwendung bei der entsprechenden medizinischen Behandlung.
Die vorliegende Erfindung stellt auch weiter eine Verbindung der Formel (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz zur Verwendung als ein aktiver therapeutischer Wirkstoff, insbesondere zur Behandlung von Bluthochdruck, bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bluthochdruck bei Säugern einschließlich des Menschen zur Verfügung, die die Verabreichung einer blutdrucksenkend wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung an Patienten, die unter Bluthochdruck leiden, umfaßt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

Beispiel 1

(±)-trans-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-hydroxy-2- oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol

Eine 80%ige Dispersion von 1,6 g Natriumhydrid in Öl wurde zu einer Lösung von 14,86 g (±)-6-Cyano-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl-trans-3-brom-4-hydroxy-2H-1-benzopyran in 100 ml DMSO gegeben und das Gemisch unter einer wasserfreien Atmosphäre 45 Minuten gerührt, wobei eine Lösung des 3,4-Epoxids entstand. Die Lösung wurde dann abgekühlt auf ca. 10ºC und anschließend mit 12,86 g 3-Trimethylsilyloxy-2-pyrrolidinon zusammen mit weiteren 20 ml DMSO und 2,35 g Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt und anschließend in 600 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden 4 mal mit 150 ml Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach dem Verdampfen hinterblieben 14,4 g eines kristallinen grünlichen Feststoffes, der mit etwas Ethylacetat digeriert und saugfiltriert wurde. Nach dem Waschen mit etwas Ethylacetat und anschließend mit 50% Ether/Ethylacetat wurden 7,9 g kristallines Material (50%) erhalten, ein ca. 50:50-Gemisch der 3'-Hydroxyisomeren.
Die Trennung einer kleinen Probe erfolgte auf einer mit Hypersil gefüllten Säule (250 mm·7 mm) unter Verwendung einer Gradienteneluierungstechnik mit CH&sub2;Cl&sub2; → CH&sub2;Cl&sub2;- CH&sub3;OH (10%) bei 5 ml/min auf einem Hochdruckschichtchromatographiesystem bei 252 nm, ergab die (±)-3'β-Hydroxyverbindung F. 282-284ºC (aus CH&sub3;OH);
NMR (CD&sub3;OD) δ 1,27 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,97 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,06 (m, sH)m 3m42 (m, 1H), 3,89 (d, J=10, 1H), 4,53 (t, J=8,8, 1H), 5,10 (m, 1H), 6,92 (d, J=9, 1H), 7,28 (br.s, 1H), 7,52 (g, J=9,2, 1H), und die
(±)-3'α-Hydroxylverbindung (E1) F. 238-242ºC; NMR (CD&sub3;OD) 6 1,27 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,78 (d, J=10, 1H), 4,47 (t, J=8, 1H), 5,13 (d, J=10, 1H), 6,93 (d; J=9, 1H), 7,40 (d, J=2, 1H), 7,53 (q, J=9,2, 1H).

Beispiel 2

(±)-Trans-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-hydroxy-2- ozo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol

Eine Lösung von (±)-trans-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 4-(2,4-dioxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol (0,9 g) in wasserfreiem DMSO wurde unter Rühren und Stickstoffstrom mit 0,11 g NaBH&sub4; versetzt. Die Reaktion wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wurde die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Es hinterblieb 0,5 g eines Rohprodukts als ein orangefarbener Feststoff. Das Gemisch wurde chromatographiert (Chromatotron CHCl&sub3; → CHCl&sub3;-10% Methanol-Gradienteneluierung; 2 mm Silikagel), wobei zwei Fraktionen entstanden.
Umkristallisieren der am wenigsten polaren Komponente (Ethylacetat-Ethanol) ergab 0,16 g der (±)-4'-β-Hydroxylverbindung vom Fp. 256-259ºC;
NMR [CD&sub3;)&sub2;SO] δ 1,19 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,22 (q, J=18,4, 1H), 2,78 (q, J=18,6, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 5,27 (d, J=4, 1H austauschbar mit D&sub2;O), 5,69 (d, J=6, 1H austauschbar mit D&sub2;O), 6,93 (d, J=8, 1H), 7,38 (eng m, 1H), 7,60 (q, J=8,2, 1H).
In einer ähnlichen Umkristallisation wurden 0,05 g der polaren Komponente (±)-4'-α-Hydroxylverbindung (E2) vom F. 259-263ºC erhalten;
NMR [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ 1,21 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,24 ((d, J=18, 1H), 2,70 (m, 2H), 3,50 (q, J=10,4, 1H), 3,63 (q, J=10,6, 1H), 4,31 (m, 1H), 5,00 (d, J=10, 1H), 5,26 (d, J=4, 1H austauschbar mit D&sub2;O), 5,73 (d, J=6, 1H austauschbar mit D&sub2;O), 6,94 (d, J=9, 1H), 7,38 (eng m, 1H), 7,61 (g, J=9,2, 1H).

Beispiel 3

(-)-Trans-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-hydroxy-2- oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol

Ein Gemisch von 5,2 g (+)-trans-4-Amino-6-cyano-3,4- dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol ([α]D²&sup6; + 82,9º (c, 1,0, Methanol)) und 10,5 g 3,4-Epoxybuttersäure in 85 ml Ethanol wurde gerührt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand kristallisierte nach Zugabe von Ethylacetat-Diethylether. Beim Filtrieren wurden 3,54 g eines weißen Pulvers erhalten, das auf Silicagel chromatographiert wurde unter Verwendung von Chloroform → 15% Methanol-Chloroform in einer Gradienteneluierung. Umkristallisieren des am wenigsten polaren Diastereoisomeren (Ethylacetat-Ethanol) ergab 0,345 g der (-)-4'-β-Hydroxyverbindung vom F. 265- 266ºC (Zers.); [α]D²&sup5; -34,7º (c, 1,0, Methanol).
Umkristallisation des stärker polaren Diastereoisomeren (Ethylacetat-Ethanol) ergab 1,25 g (-)-4'-α-Hydroxyverbindung (E3) vom F. 260-261ºC; [α]D²&sup5; -13,6º (c, 1,0, Methanol).

Pharmakologische Daten

Die systolischen Blutdrucke wurden aufgezeichnet gemäß einer modifizierten Schwanzmanschettenmethode, beschrieben von I.M. Claxton, M.G. Palfreyman, R.H. Poyser, R.L. Whiting, European Journal of Pharmacology, Bd. 37 (1976), 179. Ein W+W BP-Recorder, Modell 8005 wurde verwendet, um die Pulse aufzuzeigen. Vor allen Messungen wurden Ratten in eine geheizte Umgebung (33,5 ± 0,5ºC) verbracht, bevor sie in einen Käfig eingesperrt wurden. Jede Bestimmung des Blutdrucks war der mittlere Wert von mindestens 6 Ablesungen. Ratten (Alter 12-18 Wochen) mit spontanem Bluthochdruck und systolischen Blutdrucken von mehr als 180 mmHg wurden als hypertonisch betrachtet. Verbindung von Beispiel 2 (α-Epimer) Zeit nach Dosis Std. % Änderung des systolischen Blutdrucks 6 Ratten Dosis 10 mg/kg p.o. Anfangs-Blutdruck * 3 Ratten hatten keinen meßbaren Puls ** 2 Ratten hatten keinen meßbaren Puls

Claims

1. Verbindung der Formel (I):

in der:

entweder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere ausgewählt ist aus der Klasse C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylhydroxymethylreste, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Chloratom, Trifluormethylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiocarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxythiocarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiocarbonyloxy-, 1- Mercapto-C&sub2;&submin;&sub7;-alkylreste, Formylgruppe oder Aminosulfinyl-, Aminosulfonyl- oder Aminocarbonylgruppen, in denen die Aminogruppe gegebenenfalls mit ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten substituiert ist oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfinylamino- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonylaminoreste oder eine Ethylenylgruppe, die endständig mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylrest, einer Nitrogruppe oder Cyanogruppe substituiert ist, oder Resten der Formel -C(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NOH oder -C(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NNH&sub2;, oder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro- oder Cyanogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest bedeutet und der andere eine Methoxy- oder Aminogruppe darstellt, die gegebenenfalls mit ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten oder mit C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylresten substituiert ist;

einer der Reste R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt und der andere einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylrest bedeutet oder R&sub3; und R&sub4; zusammengenommen einen C&sub2;&submin;&sub5;-Polyinethylenrest darstellen;

entweder R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Carboxylacyloxyrest bedeutet und R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt oder R&sub5; und R&sub6; zusammengenommen eine Bindung bedeuten und

n 1 oder 2 ist;

wobei die als Substituent der Lactamgruppe vorliegende Hydroxylgruppe nicht Stellung a einnimmt; und die substituierte Lactamgruppe sich in trans-Stellung zum R&sub5;- Rest befindet, wenn R&sub5; eine Hydroxylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxylrest bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; eine Nitrogruppe, Cyanogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest darstellt und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub3; und R&sub4; jeweils eine Methylgruppe darstellen.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei R&sub5; eine Hydroxylgruppe bedeutet und R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Hydroxylgruppensubstituent am Lactamring sich in 3- oder 4-Stellung in bezug auf das Lactam-Stickstoffatom befindet und n 1 ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (±)-trans-6-Cyano- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3α-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol;

(±)-trans-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4αhydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol oder das einfache (-)-Isomer davon.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in pharmazeutisch verträglicher Form.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Verfahren umfaßt i) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):

mit einem Anion der Formel (III):

in denen Y eine Hydroxylgruppe, geschützte Hydroxylgruppe oder eine Oxogruppe bedeutet; R&sub1;' einen Rest R&sub1; gemäß Anspruch 1 darstellt oder einen/ein dazu umwandelbaren(s) Rest oder Atom, R&sub2;' einen Rest R&sub2; gemäß Anspruch 1 darstellt oder einen/ein dazu umwandelbaren(s) Rest oder Atom, und R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; gemäß Anspruch l definiert sind und anschließend Umwandeln von Y, wenn die Hydroxylgruppe geschützt ist, zur Hydroxylgruppe oder Reduzieren von Y, wenn es als Oxogruppe vorliegt, zur Hydroxylgruppe;

oder ii) (wenn der Hydroxylgruppensubstituent am Lactamring sich in der in Formel (I) ausgewiesenen Stellung b befindet) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit NH&sub3; zu einer Verbindung der Formel (IV):

in der die variablen Reste gemäß Anspruch 1 definiert sind, und anschließend Umsetzung der Verbindung von Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V):

in der n wie in Anspruch 1 definiert ist;

und anschließend, falls R&sub1;' einen/ein zum Rest R&sub1; umwandelbaren(s) Rest oder Atom bedeutet, Umwandeln des Restes oder des Atoms in R&sub1;; falls R&sub2;' einen/ein zum Rest R&sub2; umwandelbaren Rest oder Atom darstellt, Umwandeln des Restes oder Atoms in R&sub2;; gegebenenfalls Umwandeln von R&sub1; oder R&sub2; in der sich ergebenden Verbindung der Formel (I) in andere Reste R&sub1; oder R&sub2;; gegebenenfalls Umwandeln der sich ergebenden Verbindung der Formel (I), in der R&sub5; eine Hydroxylgruppe bedeutet und R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt, in eine andere Verbindung der Formel (I), in der R&sub5; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest bedeutet und R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt, oder gegebenenfalls Dehydratisieren der sich ergebenden Verbindung von Formel (I), in der R&sub5; eine Hydroxylgruppe bedeutet und R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt, so daß die entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der R&sub5; und R&sub6; zusammengenommen eine Bindung darstellen, und gegebenenfalls Reduzieren der sich ergebenden Verbindung der Formel (I), in der R&sub5; und R&sub6; zusammengenommen eine Bindung darstellen, so daß die entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der R&sub5; und R&sub6; beide Wasserstoffatome darstellen; und gegebenenfalls Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon.

9. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bluthochdruck und/oder Stauungsinsuffizienz und/oder Angina und/oder periphere Gefäßerkrankung und/oder cerebrale Gefäßerkrankung und/oder Erkrankungen im Zusammenhang mit der Kontraktion glatter Muskeln des Verdauungstraktes und/oder Atmungssystems und/oder Uterus' und/oder Harntrakts.