DE69906738T2

DE69906738T2 - Substituierte benzopyran derivate und ihre verwendung als anticonvulsiva

Info

Publication number: DE69906738T2
Application number: DE69906738T
Authority: DE
Inventors: David Bell; Peter J Cox; Mervyn Thompson; Gillian Turner
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1998-06-29
Filing date: 1999-06-25
Publication date: 2003-12-18
Anticipated expiration: 2019-06-26
Also published as: GB9813949D0; EP1091950A1; CA2335846A1; EP1091950B1; US6395909B1; WO2000000484A1; JP2002519347A; ES2197645T3; DE69906738D1

Description

Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als therapeutische Mittel.
EP-A-0 126 311, EP-A-0 376 524, EP-A-0 205 292, EP-A-0 250 077, EP-A-0 093 535. EP-A-0 150 202, EP-A-0 076 075 und WO 89/05808 (Beecham Group plc) beschreiben bestimmte Benzopyranderivate, die eine antihypertonische Wirkung besitzen.
EP-A-0 430 621 und EP-A-0 385 584 (Beecham Group plc) beschreiben die Trennung bestimmter Zwischenverbindungen, die bei der Herstellung der in den vorstehend erwähnten Patentanmeldungen beschriebenen Verbindungen verwendbar sind.
EP-A-0 139 992 (Beecham Group plc) beschreibt bestimmte Benzopyranderivate, die in der 3- und 4-Stellung cis-Isomerie aufweisen, wobei beschrieben ist, dass die Verbindungen eine antihypertonische Wirkung besitzen.
EP-A-0 587 645, EP-A-0 673 373, EP-A-0 673 374, EP-A-0 673 248, EP-A-0 674 519, WO 95/34545, WO 95/34547 und WO 95/34546 (SmithKline Beecham plc) beschreiben Gruppen von Benzopyranverbindungen, die unter anderem eine antikonvulsive Wirkung besitzen.
Diese Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass weitere Benzopyranverbindungen der nachstehenden Formel (I) eine antikonvulsive Wirkung besitzen, und man nimmt daher an, dass sie bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Angst, Manie, Depression, Panikattacken und/oder Aggression, Krankheiten in Verbindung mit einer Subarachnoidalblutung oder einem neuralen Schock, Auswirkungen in Verbindung mit einem Entzug von Substanzen des Missbrauchs, wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen, mit Antikonvulsiva behandelbaren und/oder verhütbaren Krankheiten, wie Epilepsie, einschließlich posttraumatischer Epilepsie, Parkinson'-Erkrankung, Psychosen, Migräne, cerebraler Ischämie, Alzheimer'-Erkrankung und anderen degenerativen Leiden, wie Chorea Huntington, Schizophrenie, obsessiv-kompulsiven Krankheiten (OCD), neurologischen Mängeln in Verbindung mit AIDS, Schlafstörungen (einschließlich zirkadianer Rhythmusstörungen, Insomnia & Narkolepsie), Ticks (z. B. Gilles-de-la-Tourette-Syndrom), traumatischer Hirnverletzung, Tinnitus, Neuralgie, besonders Trigeminusneuralgie, neuropathischem Schmerz, Zahnschmerzen, Krebsschmerzen, unangebrachter Neuronenaktivität, was zu Neurodysthesia bei Leiden, wie Diabetes, multipler Sklerose (MS) und Motoneuronerkrankungen, führt, amyotrophischer Lateralsklerose (ALS), Ataxie, muskulärer Rigidität (Spastik) und/oder Temporomandibulargelenkdysfunktion verwendbar sind.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon bereit:
wobei
R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylrest ist, wobei der Alkylrest mit OH substituiert ist,
R&sub2;, R&sub6;, R&sub8;, R&sub9;, Ra und Rb Wasserstoffatome sind,
R&sub5; eine Hydroxylgruppe ist,
R&sub3; und R&sub4; beide Methylgruppen sind oder einer der Reste R&sub3; und R&sub4; eine Methylgruppe ist und der andere von R&sub3; und R&sub4; eine Hydroxymethylgruppe ist,
R&sub7; eine Phenylgruppe ist, die mit einem oder zwei Resten substituiert ist, welche unabhängig aus Chlor und Fluor ausgewählt sind,
und der R&sub8;-N-CO-R&sub7;-Rest cis- oder trans-konfiguriert zu dem R&sub5;-Rest ist.
Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel (I) in der 2-, 3- oder 4-Stellung chirale Kohlenstoffatome aufweisen können und daher als Enantiomere vorkommen können. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich über jedes Enantiomer und Gemische davon, einschließlich Racemate. Es ist ferner ersichtlich, dass für verschiedene Anwendungen besondere enantiomere Formen bevorzugt sind, wobei somit die 3R,4S- und 3S,4S-Enantiomere für andere Anwendungen als eine Subarachnoidalblutung oder ein neuraler Schock bevorzugt sind, jedoch die 3S,4R- und 3R,4R-Enantiomere für eine Subarachnoidalblutung oder einen neuralen Schock bevorzugt sind.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie vorstehend definiert, bereit, welche überwiegend in der cis-3S,4S- oder trans-3R,4S-Enantiomeren-Form vorhanden ist.
Der Begriff "ist überwiegend in der 3S,4S-Enantiomeren-Form vorhanden" bedeutet, dass das 3S,4S-Enantiomer mit mehr als 50% im Vergleich zu dem 3R,4R-Enantiomer vorliegt. Stärker bevorzugt liegt das 3S,4S-Enantiomer mit mehr als 60% vor, noch stärker bevorzugt liegt das 3S,4S-Enantiomer mit mehr als 70% vor, sogar noch stärker bevorzugt liegt das 3S,4S- Enantiomer mit mehr als 80% vor und stärker bevorzugt liegt das 3S,4S-Enantiomer mit noch mehr als 90% vor. Am meisten bevorzugt liegt das 3S,4S-Enantiomer mit mehr als 95%, bezogen auf das 3R,4R-Enantiomer, vor.
Der Begriff "ist überwiegend in der 3R,4S-Enantiomeren-Form vorhanden" bedeutet, dass das 3R,4S-Enantiomer mit mehr als 50% im Vergleich zu dem 3S,4R-Enantiomer vorliegt. Stärker bevorzugt liegt das 3R,4S-Enantiomer mit mehr als 60% vor, noch stärker bevorzugt liegt das 3R,4S-Enantiomer mit mehr als 70% vor, sogar noch stärker bevorzugt liegt das 3R,4S- Enantiomer mit mehr als 80% vor und stärker bevorzugt liegt das 3R,4S-Enantiomer mit noch mehr als 90% vor. Am meisten bevorzugt liegt das 3R,4S-Enantiomer mit mehr als 95%, bezogen auf das 3S,4R-Enantiomer, vor.
Beispiele von Verbindungen der Formel (I) sind:
(3R,4S)-4-(3,5-Difluorbenzamido)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(2-hydroxyacetyl)- 2H-1-benzopyran
(3S,4S)-4-(3-Chlor-4-fluorbenzamido)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(2- hydroxyacetyl)-2H-1-benzopyran
(3R,4S)-4-(4-Fluorbenzamido)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(2-hydroxyacetyl)-2H-1- benzopyran
Bei der Herstellung können diese Verbindungen in Salzform, wie das Hydrochlorid oder Trifluoracetat, isoliert werden, und derartige Salze bilden auch einen Teil dieser Erfindung. Derartige Salze können bei der Herstellung pharmazeutisch verträglicher Salze verwendet werden. Die Verbindungen und ihre Salze können als Solvate, wie Hydrate, erhalten werden, und diese bilden auch einen Teil dieser Erfindung.
Die vorstehenden Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, besonders das Hydrochlorid, und pharmazeutisch verträgliche Solvate, besonders die Hydrate, bilden eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Die Verabreichung derartiger Verbindungen an einen Säuger kann durch eine orale, parenterale, sublinguale, nasale, rektale, topische oder transdermale Verabreichung erfolgen.
Eine zur Behandlung der vorstehend beschriebenen Erkrankungen wirksame Menge hängt von den üblichen Faktoren, wie der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankungen und dem Gewicht des Saugers, ab. Eine Einheitsdosis enthält jedoch normalerweise 1 bis 1000 mg, geeigneterweise 1 bis 500 mg, zum Beispiel eine Menge im Bereich von 2 bis 400 mg, wie 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 und 400 mg, des Wirkstoffes. Einheitsdosen werden normalerweise einmal oder mehr als einmal pro Tag, zum Beispiel 1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-mal pro Tag, üblicherweise 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht, so dass die tägliche Gesamtdosis für einen Erwachsenen mit 70 kg normalerweise im Bereich von 1 bis 1000 mg, zum Beispiel 1 bis 500 mg, das heißt im Bereich von ungefähr 0,01 bis 15 mg/kg/Tag, meistens 0,1 bis 6 mg/kg/Tag, zum Beispiel 1 bis 6 mg/kg/Tag liegt.
Es ist außerordentlich bevorzugt, dass die Verbindung der Formel (I) in der Form einer Einheitsdosiszusammensetzung, wie einer oralen Einheitsdosiszusammensetzung, einschließlich einer sublingualen, rektalen, topischen oder parenteralen (besonders intravenösen) Einheitsdosiszusammensetzung, verabreicht wird.
Derartige Zusammensetzungen werden durch Mischen hergestellt und sind der oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet angepasst und können als solche in der Form von Tabletten, Kapseln, oralen flüssigen Zubereitungen, Pulvern, Granula, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren und infundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien vorliegen.
Oral verabreichbare Zusammensetzungen sind bevorzugt, im besonderen geformte orale Zusammensetzungen, da sie für die allgemeine Verwendung besser geeignet sind.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung werden in der Regel in einer Einheitsdosis dargereicht und enthalten übliche Exzipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettiermittel, Gleitmittel, Sprengmittel, farbgebende Stoffe, Geschmacksstoffe und Netzmittel. Die Tabletten können gemäß den im Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren überzogen werden. Zur Verwendung geeignete Füllstoffe schließen Cellulose, Mannit, Lactose und andere ähnliche Mittel ein. Geeignete Sprengmittel schließen Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate, wie Natriumstärkeglykolat ein. Geeignete Gleitmittel schließen zum Beispiel Magnesiumstearat ein. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Netzmittel schließen Natriumlaurylsulfat ein.
Diese festen oralen Zusammensetzungen können durch übliche Verfahren des Mischens, Füllens, Tablettierens oder dergleichen hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können zur Verteilung des Wirkstoffes in den gesamten Zusammensetzungen verwendet werden, wobei große Mengen an Füllstoffen verwendet werden. Derartige Vorgänge sind in dem Fachgebiet natürlich üblich.
Orale flüssige Zubereitungen können zum Beispiel in der Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung dargereicht werden. Derartige flüssige Zubereitungen können übliche Zusätze, wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette; Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wässrige Träger (die Speiseöle einschließen können), zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie Ester des Glycerins, Propylenglycols oder Ethylalkohols; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und, falls gewünscht, übliche Geschmacksstoffe oder Farbmittel enthalten. Orale Formulierungen schließen auch übliche Formulierungen mit verlängerter Freisetzung, wie Tabletten oder Granulatkörner mit einem magensaftresistenten Überzug, ein.
Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Einheitsdosisformen, welche die Verbindung und einen sterilen Träger enthalten, hergestellt. Die Verbindung kann abhängig von dem Träger und der Konzentration entweder suspendiert oder gelöst werden. Parenterale Lösungen werden normalerweise durch Lösen der Verbindung in einem Träger und Sterilfiltration hergestellt, bevor sie in ein geeignetes Fläschchen oder eine geeignete Ampulle gefüllt werden und diese verschlossen wird. Vorteilhafterweise werden in dem Träger auch Hilfsstoffe, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen, gelöst. Zur Erhöhung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach dem Einfüllen in das Fläschchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf dieselbe Art und Weise hergestellt, außer dass die Verbindung in dem Träger suspendiert anstatt gelöst wird und vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger sterilisiert wird, indem sie Ethylenoxid ausgesetzt Wird. Vorteilhafterweise ist in der Zusammensetzung ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel eingeschlossen, um eine gleichmäßige Verteilung der erfindungsgemäßen Verbindung zu erleichtern.
Wie es allgemein üblich ist, werden die Zusammensetzungen in der Regel von geschriebenen oder gedruckten Anweisungen zur Verwendung bei der betreffenden medizinischen Behandlung begleitet.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung ferner ein Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Angst, Manie, Depression, Panikattacken und/oder Aggression, Krankheiten in Verbindung mit einer Subarachnoidalblutung oder einem neuralen Schock, Auswirkungen in Verbindung mit einem Entzug von Substanzen des Missbrauchs, wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen, mit Antikonvulsiva behandelbaren und/oder verhütbaren Krankheiten, wie Epilepsie, einschließlich posttraumatischer Epilepsie, Parkinson'- Erkrankung, Psychosen, Migräne, cerebraler Ischämie, Alzheimer'-Erkrankung und anderen degenerativen Leiden, wie Chorea Huntington, Schizophrenie, obsessiv-kompulsiven Krankheiten (OCD), neurologischen Mängeln in Verbindung mit AIDS, Schlafstörungen (einschließlich zirkadianer Rhythmusstörungen, Insomnia & Narkolepsie), Ticks (z. B. Gilles-de- la-Tourette-Syndrom), traumatischer Hirnverletzung, Tinnitus, Neuralgie, besonders Trigeminusneuralgie, neuropathischem Schmerz, Zahnschmerzen, Krebsschmerzen, unangebrachter Neuronenaktivität, was zu Neurodysthesia bei Leiden, wie Diabetes, multipler Sklerose (MS) und Motoneuronerkrankungen, führt, Ataxie, muskulärer Rigidität (Spastik) und Temporomandibulargelenkdysfunktion bereit, welches eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht auch ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angst, Manie, Depression, Panikattacken und/oder Aggression, Krankheiten in Verbindung mit einer Subarachnoidalblutng oder einem neuralen Schock, Auswirkungen in Verbindung mit einem Entzug von Substanzen des Missbrauchs, wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen, mit Antikonvulsiva behandelbaren und/oder verhütbaren Krankheiten, wie Epilepsie, einschließlich posttraumatischer Epilepsie, Parkinson'-Erkrankung, Psychosen, Migräne, cerebraler Ischämie, Alzheimer'-Erkrankung und anderen degenerativen Leiden, wie Chorea Huntington, Schizophrenie, obsessiv-kompulsiven Krankheiten (OCD), neurologischen Mängeln in Verbindung mit AIDS, Schlafstörungen (einschließlich zirkadianer Rhythmusstörungen, Insomnia & Narkolepsie), Ticks (z. B. Gilles-de-la-Tourette-Syndrom), traumatischer Hirnverletzung, Tinnitus, Neuralgie, besonders Trigeminusneuralgie, neuropathischem Schmerz, Zahnschmerzen, Krebsschmerzen, unangebrachter Neuronenaktivität, was zu Neurodysthesia bei Leiden, wie Diabetes, multipler Sklerose (MS) und Motoneuronerkrankungen, führt, Ataxie, muskulärer Rigidität (Spastik) und Temporomandibulargelenkdysfunktion, das die Verabreichung einer wirksamen oder prophylaktischen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon an den Patienten, der sie benötigt, umfasst.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angst, Manie, Depression, Panikattacken und/oder Aggression, Krankheiten in Verbindung mit einer Subarachnoidalblutung oder einem neuralen Schock, Auswirkungen in Verbindung mit einem Entzug von Substanzen des Missbrauchs, wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen, mit Antikonvulsiva behandelbaren und/oder verhütbaren Krankheiten, wie Epilepsie, einschließlich posttraumatischer Epilepsie, Parkinson'-Erkrankung, Psychosen, Migräne, cerebraler Ischämie, Alzheimer'-Erkrankung und anderen degenerativen Leiden, wie Chorea Huntington, Schizophrenie, obsessiv-kompulsiven Krankheiten (OCD), neurologischen Mängeln in Verbindung mit AIDS. Schlafstörungen (einschließlich zirkadianer Rhythmusstörungen, Insomnia & Narkolepsie), Ticks (z. B. Gilles-de-la-Tourette-Syndrom), traumatischer Hirnverletzung, Tinnitus, Neuralgie, besonders Trigeminusneuralgie, neuropathischem Schmerz, Zahnschmerzen, Krebsschmerzen, unangebrachter Neuronenaktivität, was zu Neurodysthesia bei Leiden, wie Diabetes, multipler Sklerose (MS) und Motoneuronerkrankungen, führt, Ataxie, muskulärer Rigidität (Spastik) und Temporomandibulargelenkdysfunktion bereit.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon als therapeutisches Mittei, besonders zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angst, Manie, Depression, Panikattacken und/oder Aggression, Krankheiten in Verbindung mit einer Subarachnoidalblutung oder einem neuralen Schock, Auswirkungen in Verbindung mit einem Entzug von Substanzen des Missbrauchs, wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen, mit Antikonvulsiva behandelbaren und/oder verhütbaren Krankheiten, wie Epilepsie, einschließlich posttraumatischer Epilepsie, Parkinson'-Erkrankung, Psychosen, Migräne, cerebraler Ischämie, Alzheimer'-Erkrankung und anderen degenerativen Leiden, wie Chorea Huntington, Schizophrenie, obsessiv-kompulsiven Krankheiten (OCD), neurologischen Mängeln in Verbindung mit AIDS, Schlafstörungen (einschließlich zirkadianer Rhythmusstörungen, Insomnia & Narkolepsie), Ticks (z. B. Gilles-de-la-Tourette-Syndrom), traumatischer Hirnverletzung, Tinnitus. Neuralgie, besonders Trigeminusneuralgie, neuropathischem Schmerz, Zahnschmerzen, Krebsschmerzen, unangebrachter Neuronenaktivität, was zu Neurodysthesia bei Leiden, wie Diabetes, multipler Sklerose (MS) und Motoneuronerkrankungen, führt, Ataxie, muskulärer Rigidität (Spastik) und Temporomandibulargelenkdysfunktion bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, welches die Behandlung einer Verbindung der Formel (II):
wobei Rx ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylrest ist und R2A, R3A, R4A, R5A, R6A, R7A, R8A, R9A, RaA und RbA R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, Ra und Rb wie für Formel (I) definiert sind oder ein in R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, Ra und Rb umwandelbarer Rest oder Reste sind, mit einem Reagenz oder einer Folge von Reagenzien, welche eine Hydroxylgruppe in den Alkylrest von Rx einführt,
und, wo erforderlich, die Umwandlung eines Restes R2A, R3A, R4A, R5A, R6A, R7A, R8A, R9A, RaA oder RbA in einen Rest R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, Ra oder Rb, die Umwandlung eines Restes R&sub3;, R&sub4; oder R&sub7; in einen anderen Rest R&sub3;, R&sub4; oder R&sub7;, die Umwandlung eines Salzproduktes in die freie Base oder in ein anderes pharmazeutisch verträgliches Salz oder die Umwandlung eines freien Basenproduktes in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umfasst.
Die Verbindungen der Formel (II) können zum Beispiel durch Erhitzen unter Rückfluss in einem geeigneten Lösungsmittel mit [Bis(trifluoracetoxy)iod]benzol umgesetzt werden.
Die Umwandlungen eines Restes R3A etc. in einen Rest R&sub3; etc. ergeben sich typischerweise, wenn während der vorstehenden Umsetzung oder während der Herstellung der Reaktanten durch die nachstehend beschriebenen Verfahren eine Schutzgruppe benötigt wird, oder, wenn es einfacher ist, einen sperrigen oder reaktiven Substituenten am Ende einer Synthesefolge einzuführen. Die wechselseitige Umwandlung eines Restes R&sub3; etc. in einen anderen Rest ergibt sich typischerweise, wenn eine Verbindung der Formel (I) als Vorstufe einer anderen Verbindung der Formel (I) verwendet wird.
Der einmal gebildete Rest R&sub1; kann auch während der Umwandlung von R3A etc. in R&sub3; etc. und/oder der Umwandlung eines Restes R&sub3; etc. in einen anderen Rest R&sub3; etc. einen Schutz mit einer Schutzgruppe erfordern.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel (II) ist in den vorstehend erwähnten Patentanmeldungen von Beecham Group und SmithKline Beecham mit besonderer Bezugnahme auf EP-A-0766075, EP-A-0126311, WO 94113656 und WO 95/34545 beschrieben.
Insbesondere können die Verbindungen der Formel (II) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)
mit einer Verbindung der Formel (IV)
R7ACO.L (IV),
wobei L eine OH-Gruppe, ein Acyloxyrest oder ein Halogenatom, im besonderen ein Chlor- oder Bromatom, ist, unter üblichen Bedingungen für die Kopplung von Carbonsäuren oder aktiven Derivaten davon mit Aminen hergestellt werden. Siehe zum Beispiel die Bedingungen für die ähnliche Kopplung in den Beispielen 2, 5 und 6 in WO 94/13656.
Wie vorstehend gezeigt, können die Verbindungen der Formel (I) hinsichtlich der Stellung des Restes R&sub8;NCOR&sub7; zu dem Rest R&sub5; in trans- oder cis-Konfiguration vorliegen, und die Konfiguration der Verbindungen der Formel (I) folgt aus der Konfiguration der Vorstufe der Formel (II). Die Verbindungen der Formel (II) können unter Verwendung von Verfahren, die in EP-0126311, EP-0376524, EP-205292, EP-0250077, EP-0093535, EP-0150202, EP-0076075 und WO 89/05808 allgemein beschrieben sind, in der trans-Form hergestellt werden.
Die cis-Verbindungen können durch Verfahren, die in EP-A-0139992 allgemein beschrieben sind oder denen in EP-A-0139992 beschriebenen entsprechen, hergestellt werden. Die cis- Verbindungen können auch aus den entsprechenden trans-Verbindungen durch das in WO 94/13657 beschriebene Verfahren, wenn R&sub5; eine Hydroxylgruppe ist und R&sub8; ein Wasserstoffatom ist, durch Behandlung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid, wobei eine cis-Oxazolin- Zwischenverbindung gebildet wird, hergestellt werden.
Es ist selbstverständlich, dass die Racemate der Formel (I) oder Formel (II) gespalten werden können, oder enantiomer gereinigte Verbindungen der Formel (I) oder Formel (II) unter Verwendung von in dem Fachgebiet üblichen Verfahren und im besonderen unter Verwendung von in EP-A-0430631 und EP-A-0355584 dargestellten Verfahren hergestellt werden können.
Die Verbindungen der Formel (II) werden bevorzugt durch Bildung eines chiral reinen Epoxids unter Verwendung von Katalysatoren und Bedingungen, die in WO 91/14694 oder WO 93/17026 dargestellt sind, und danach durch Umwandlung der Epoxide in die erforderliche Verbindung der Formel (II) unter Verwendung der hier dargestellten Verfahren in der erforderlichen enantiomeren Form hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (III) können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (V)
mit Ammoniumhydroxid hergestellt werden.
Die Epoxidverbindungen der Formel (V) können, wie in EP-A-0076075 oder GB-A-1511187 offenbart, zum Beispiel aus Verbindungen der Formel (VI)
hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VI) können wie in GB-A-1511187 oder unter Verwendung von Verfahren, die den darin beschriebenen entsprechen, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind im Handel erhältliche Carbonsäuren oder Carbonsäurehalogenide oder können durch weitere Substitution von im Handel erhältlichen Verbindungen unter Verwendung von üblichen Verfahren oder durch Oxidation der entsprechenden Alkohole hergestellt werden. Für die bevorzugten substituierten Phenylverbindungen können substituierte Benzoesäuren, die nicht ohne weiteres erhältlich sind, durch Oxidation der entsprechenden substituierten Benzylalkohole hergestellt werden. In einer anderen Ausführungsform können Benzoesäuren aus den entsprechend substituierten Phenolen, zum Beispiel durch Bildung des Acetats, Umwandlung in ein Acetophenon und dann in die gewünschte Säure, hergestellt werden.
Die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung wird durch die folgenden Beschreibungen und Beispiele weiter veranschaulicht. Der Nutzen der Verbindungen dieser Erfindung wird durch die pharmakologischen Daten, die den Beispielen folgen, gezeigt.

Beschreibung 1

(3R,4S)-6-Acetyl-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran

Aus (3R,4S)-6-Acetyl-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-1-benzopyran (Beispiel 1 von GB-A-1511187) durch Rühren in ethanolischer Ammoniumhydroxidlösung.

Beschreibung 2

(3S,4S)-6-Acetyl-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1-henzopyran

Aus D1 über ein Oxazolinderivat unter Verwendung von Verfahren, die denen in EP-A- 0766075, EP-A-0126311, WO 94713656 und WO 95/34545 offenbarten entsprechen.

Beschreibung 3

(3R,4S)-6-Acetyl-4-(3,5-difluorbenzamido)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1- benzopyran

Aus D1, Umsetzung mit 3,5-Difluorbenzoylchlorid.

Beschreibung 4

(3S,4S)-6-Acetyl-4-(3-chlor-4-fluorbenzamido)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1- benzopyran

Aus D2, Umsetzung mit 3-Chlor-4-fluorbenzoylchlorid.

Beschreibung 5

(3R,4S)-6-Acetyl-4-(4-fluorbenzamido)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1- benzopyran

Aus D1, Umsetzung mit 4-Fluorbenzoylchlorid.

BEISPIEL 1

(3R,4S)-4-(3,5-Difluorbenzamido)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(2- hydroxyacetyl)-2H-1-benzopyran

1,88 g (5,0 mmol) (3R,4S)-6-Acetyl-4-(3,5-difluorbenzamido)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3- hydroxy-2H-1-benzopyran D3 (Beispiel 4 von WO 95/34545) wurden in 25 ml Acetonitril, 5 ml Wasser und 0,77 ml (10,0 mmol) Trifluoressigsäure gelöst. 4,30 g (10,0 mmol) [Bis(trifluoracetoxy)iod]benzol wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden unter Rückfluss gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch abkühlen, und das Acetonitril wurde im Vakuum entfernt, das so erhaltene Material wurde zwischen 50 ml Wasser und 125 ml Dichlormethan verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit weiteren Portionen von 3 · 25 ml Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der so erhaltene gelbe Feststoff wurde durch Säulenchromatographie auf Silica unter Eluieren mit 20% bis 40% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei sich 0,70 g (36%) der Titelverbindung als weißer Feststoff ergaben (Smp. 179,4ºC).
¹H-NMR (DMSO): δ 1,22 (s, 3H, CH&sub3;), 1,45 (s, 3H, CH&sub3;), 3,76 (m, 1H, CH), 4,64 (m, 2H, CH&sub2;), 4,93 (t, 1H, OH), 5,07 (m, 1H, CH), 5,77 (d, 1H, OH), 6,89 (d, 1H, Ar), 7,50 (m, 1H, Ar), 7,66 (m, 3H, Ar), 7,75 (d, 1H, Ar), 8,94 (d, 1H, NH).
¹³C-NMR (DMSO): δ 18,8 (CH&sub3;), 26,8 (CH&sub3;), 49,9 (CHNH), 65,0 (CH&sub2;), 71,3 (CHOH), 80,0 (C(CH&sub3;)&sub2;), 106,9 (t, JCCF 26 Hz, Ar), 110,9 (dd, JCCF 19 Hz, JCCCCF 7 Hz, 2 · Ar), 116,8 (Ar), 123,6 (Ar), 127,6 (Ar), 128,1 (Ar), 128,9 (Ar), 138,0 (t, JCCCF 9 Hz, Ar), 156,9 (Ar), 162,4 (dd, JCF 246 Hz, JCCCF 13 Hz, 2 · Ar), 164,8 (CONH), 197,3 (C=O).
FAB-MS m/e 392 (MH&spplus;)

BEISPIEL 2

(3S,4S)-4-(3-Chlor-4-fluorbenzamido)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(2- hydroxyacetyl)-2H-1-benzopyran

1,97 g (5,0 mmol) (3S,4S)-6-Acetyl-4-(3-chlor-4-fluorbenzamido)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3- hydroxy-2H-1-benzopyran D4 (Beispiel 17 von WO 95/34545) wurden in 25 ml Acetonitril, 5 ml Wässer und 0,77 ml (10,0 mmol) Trifluoressigsäure gelöst. 4,30 g (10,0 mmol) [Bis(trifluoracetoxy)iod]benzol wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden unter Rückfluss gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch abkühlen, und das Acetonitril wurde im Vakuum entfernt, wobei sich ein gelber Feststoff ergab, der durch Filtration isoliert und aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert wurde, wobei sich 0,48 g (24%) der Titelverbindung als weißer Feststoff ergaben, Smp. 200ºC.
¹H-NMR (DMSO): δ 1,31 (s, 3H, CH&sub3;), 1,44 (s, 3H, CH&sub3;), 3,75 (m, 1H, CH), 4,69 (d, 2H, CH&sub2;), 4,91 (t, 1H, OH), 5,49 (m, 1H, CH), 5,66 (d, 1H, OH), 6,85 (d, 1H, Ar), 7,56 (t, 1H, Ar), 7,76 (m, 1H, Ar), 7,79 (s, 1H, Ar), 8,05 (m, 1H, Ar), 8,28 (m, 1H, Ar), 8,73 (d, 1H, NH).
¹³C-NMR (DMSO): δ 24,1 (CH&sub3;), 25,1 (CH&sub3;), 46,8 (CHNH), 64,9 (CH&sub2;), 67,7 (CHOH), 79,2 (C(CH&sub3;)&sub2;), 116,4 (Ar), 116,9 (d, JCCF 21 Hz, Ar), 119,6 (d, JCCF 18 Hz, Ar), 120,6 (Ar), 126,9 (Ar), 128,6 (d, JCCCF 25 Hz, Ar), 129,2 (d, JCCCF 8 Hz, Ar), 130,5 (2 · Ar), 131,9 (d, JCCCCF 4 Hz, Ar), 157,9 (Ar), 159,1 (d, JCF 249 Hz, Ar), 165,0 (CONH), 197,6 (CO).
CI&spplus; MS m/e 408 (MH&spplus;)

BEISPIEL 3

Herstellung von (3R,4S)-4-(4-Fluorbenzamido)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(2- hydroxyacetyl)-2H-1-benzopyran

1,83 g (5,0 mmol) (3R,4S)-6-Acetyl-4-(4-fluorbenzamido)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy- 2H-1-benzopyran D5 (Beispiel 20 von WO 92/22293) wurden in 25 ml Acetonitril, 5 ml Wasser und 0,77 ml (10,0 mmol) Trifluoressigsäure gelöst. 4,30 g (10,0 mmol) [Bis(trifluoracetoxy)iod]benzol wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden unter Rückfluss gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch abkühlen, und das Acetonitril wurde im Vakuum entfernt, wobei das so erhaltene Material zwischen 50 ml Wasser und 125 ml Dichlormethan verteilt wurde. Die wässrige Schicht wurde mit weiteren Portionen von 3 · 25 ml Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der so erhaltene gelbe Schaum wurde durch Säulenchromatographie auf Silica unter Eluieren mit 20% bis 50% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei sich 0,44 g (24%) der Titelverbindung als weißer Feststoff ergaben, Smp. 216ºC.
¹H-NMR (DMSO): δ 1,22 (s, 3H, CH&sub3;), 1,45 (s, 3H, CH&sub3;), 3,78 (m, 1H, CH), 4,63 (d, 2H, CH&sub2;), 4,92 (t, 1H, OH), 5,09 (m, 1H, CH), 5,70 (d, 1H, OH), 6,88 (d, 1H, Ar), 7,35 (m, 2H, Ar), 7,70 (s, 1H, Ar), 7,76 (d, 1H, Ar), 8,02 (m, 2H, Ar), 8,81 (d, 1H, NH).
¹³C-NMR (DMSO): δ 18,6 (CH&sub3;), 26,7 (CH&sub3;), 49,5 (CHNH), 64,8 (CH&sub2;), 71,1 (CHOH), 79,9 (C(CH&sub3;)&sub2;), 115,1 (d, JCCF 21 Hz, 2 · Ar), 116,6 (Ar), 123,9 (Ar), 127,3 (Ar), 128,0 (Ar), 128,7 (Ar), 130,0 (d, JCCCF 9 Hz, 2 · Ar), 130,8 (d, JCCCCF 3 Hz, Ar), 156,8 (Ar), 163,9 (d, JCF 247 Hz, Ar), 166,1 (CONH), 197,5 (CO).
FAB-MS m/e 374 (MH&spplus;)

PHARMAKOLOGISCHE DATEN

1. Verfahren des Bindungstests

WO 92/22293 (SmithKline Beecham) offenbart Verbindungen mit antikonvulsiver Wirkung, einschließlich unter anderem der Verbindung (3R,4S)-6-Acetyl-(4-fluorbenzoylamino)-3,4- dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol (nachstehend als Verbindung A bezeichnet). Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen von WO 92/22293 an einen neuen Rezeptor binden, der aus Vorderhirngewebe von Ratten, wie in WO 96/18650 (SmithKline Beecham) beschrieben, erhältlich ist. Die Affinität der Testverbindungen zu der neuen Rezeptorstelle wird wie folgt beurteilt.

Verfahren

Das gesamte Vorderhirngewebe wird aus Ratten erhalten. Das Gewebe wird zuerst in Puffer (in der Regel 50 mM Tris/HCl, pH 7,4) homogenisiert. Das homogenisierte Gewebe wird durch Zentrifugation und Resuspendierung in demselben Puffer gewaschen und dann bis zur Verwendung bei -70ºC gelagert.
Zur Durchführung des Radioligandenbindungstests werden aliquote Teile des vorstehend präparierten Gewebes (in der Regel in einer Konzentration von 1-2 mg Protein/ml) mit aliquoten Teilen von in Puffer gelöster [³H]-Verbindung A gemischt. Die Endkonzentration der [³H]- Verbindung A in dem Gemisch beträgt in der Regel 20 nM. Das Gemisch wird I Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Die an das Gewebe gebundene [³H]-Verbindung A wird dann durch Filtration durch GF/B-Glasfaserfilter von Whatman von der nicht-gebundenen [³H]-Verbindung A abgetrennt. Die Filter werden dann schnell mit eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge an Radioaktivität, die an das auf den Filtern zurückgehaltene Gewebe gebunden war, wird durch Zugabe eines Flüssigkeitsszintillationscocktails zu den Filtern, gefolgt von der Zählung in einem Flüssigkeitsszintillationszähler gemessen.
Zur Bestimmung der Menge an "spezifischer" Bindung der [³H]-Verbindung A werden parallele Tests wie vorstehend durchgeführt, in denen die [³H]-Verbindung A und das Gewebe in Gegenwart von unmarkierter Verbindung A (in der Regel 3 uM) zusammen inkubiert werden. Die Menge an Bindung der [³H]-Verbindung A, die in Gegenwart dieser unmarkierten Verbindung zurückbleibt, wird als "nicht-spezifische" Bindung definiert. Diese Menge wird von der Gesamtmenge an Bindung der [³H]-Verbindung A (d. h. die bei Abwesenheit der unmarkierten Verbindung vorliegt) subtrahiert, wobei die Menge an "spezifischer" Bindung der [³H]-Verbindung A an der neuen Stelle erhalten wird.
Die Affinität der Bindung von Testverbindungen an die neue Stelle kann durch gemeinsame Inkubation der [³H]-Verbindung A und des Gewebes in Gegenwart eines Konzentrationsbereiches der zu untersuchenden Verbindung abgeschätzt werden. Die Abnahme der Menge an spezifischer Bindung der [³H]-Verbindung A als Ergebnis der Konkurrenz durch zunehmende Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindung wird graphisch aufgetragen, und eine nicht-lineare Regressionsanalyse der so erhaltenen Kurve wird zur Bereitstellung einer Abschätzung der Affinität der Verbindung bezogen auf den pKi-Wert verwendet.

Ergebnisse

Die Verbindungen dieser Erfindung waren in diesem Test mit größeren pKi-Werten als 6 wirksam. Die Verbindung von Beispiel 1 wies zum Beispiel einen pKi-Wert von 7,35 auf.

2. MEST-Test

Der Test des maximalen Schwellenwerts für einen durch einen Elektroschock ausgelösten Krampfanfall (MEST) in Nagern ist hinsichtlich des Nachweises von möglichen antikonvulsiven Eigenschaften besonders empfindlich¹. In diesem Modell erhöhen Antikonvulsiva den Schwellenwert für elektrisch ausgelöste Krampfanfälle, während Prokonvulsiva den Schwellenwert für einen Krampfanfall erniedrigen.

Verfahren

Ratten (nativ, männlich, Charles River, U.K., Sprague-Dawley-Stamm, 100-150 g) werden in Gruppen von 10-20 randomisiert und verschiedene Dosen der Verbindung (0,1-300 mg/kg) oder Träger werden ihnen mit einen Dosisvolumen von 1 ml/kg oral, intravenös oder intraperitoneal verabreicht. 15 oder 360 min nach der Verabreichung der Dosen werden die Ratten dann einem über Cornea-Elektroden verabreichten einzelnen Elektroschock (0,3 sec, 50 Hz, Sinuswellenform) ausgesetzt. Der mittlere Strom, der zur Auslösung eines tonischen Krampfanfalls in 50% (CC&sub5;&sub0;) der Ratten in einer besonderen Behandlungsgruppe erforderlich ist, und die Standardabweichung werden durch das 'auf und ab' Verfahren von Dixon und Mood (1948) bestimmt². Statistische Vergleiche zwischen mit dem Träger und mit dem Arzneistoff behandelten Gruppen werden unter Verwendung des Verfahrens von Litchfield und Wilcoxon (1949) durchgeführt³.
Bei Kontrolltieren beträgt der CC&sub5;&sub0; in der Regel 20-30 mA. Daher wird das erste Tier in der Kontrollgruppe einem Strom von 25 mA ausgesetzt. Wenn kein tonischer Krampfanfall erfolgt, wird der Strom für eine nachfolgende Ratte erhöht. Wenn ein tonischer Krampf stattfindet, dann wird der Strom verringert und so weiter, bis alle Tiere in der Gruppe untersucht sind.
Die Zunahme oder Abnahme des CC&sub5;&sub0; in Prozent für jede Gruppe im Vergleich zur Kontrolle wird berechnet.
Die Untersuchungen werden unter Verwendung eines Dauerstromschockgenerators von Hugo Sachs Electronik mit einer gänzlich variablen Regulierung des Schockpegels von 0 bis 300 mA durchgeführt, und in der Regel werden Schritte von 5-20 mA verwendet. Die Arzneistoffe werden in 1%iger Methylcellulose suspendiert oder in geeigneten Trägern gelöst.

Literatur

1. Loscher, W. und Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2, 145-181
2. Dixon, W. J. und Mood, A. M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43, 109-126
3. Litchfield, J. T. und Wilcoxon, F. (1949). J. Pharmacol. exp. Ther., 96, 99-113

Ergebnisse

Die Verbindungen dieser Erfindung, die auf intravenösem Weg als Lösung in 20%igem PEG verabreicht und 15-360 min nach der Verabreichung untersucht wurden, zeigen eine Zunahme des Schwellenwertes für einen Krampfanfall, was eine antikonvulsive Wirkung anzeigt. Die Verbindung von Beispiel 1, die mit 1 mg/kg verabreicht und 30 min nach der Verabreichung untersucht wurde, zeigte zum Beispiel eine Zunahme des Schwellenwertes für einen Krampfanfall von 317%, bezogen auf die Kontrolle.

Claims

1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon:

wobei

R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylrest ist, wobei der Alkylrest mit OH substituiert ist;

R&sub2;, R&sub6;, R&sub8;, R&sub9;, Ra und Rb Wasserstoffatome sind,

R&sub5; eine Hydroxylgruppe ist,

R&sub3; und R&sub4; beides Methylgruppen sind oder einer der Reste R&sub3; und R&sub4; eine Methylgruppe ist und der andere von R&sub3; und R&sub4; eine Hydroxymethylgruppe ist,

R&sub7; eine Phenylgruppe ist, die mit ein oder zwei Resten substituiert ist, welche unabhängig aus Chlor und Fluor ausgewählt sind;

und der R&sub8;-N-CO-R&sub7;-Rest cis- oder trans-konfiguriert zu dem R&sub5;-Rest ist.

2. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welche überwiegend in der cis-3S,4S oder trans-3R,4S Enantiomeren-Form vorhanden ist.

3. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 2, wobei das 3S,4S-Enantiomer mit mehr als 60% im Vergleich zu dem 3R,4R-Enantiomer vorliegt.

4. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 2, wobei das 3R,4S-Enantiomer mit mehr als 60% im Vergleich zu dem 3S,4R-Enantiomer vorliegt.

5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, welche (3S,4S)-4-(3-Chlor-4-fluorbenzamido)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(2- hydroxyacetyl)-2H-1-benzopyran ist.

6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 4, welche (3R,4S)-4-(3,5-Difluorbenzamido)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(2- hydroxyacetyl)-2H-1-benzopyran, (3R,4S)-4-(4-Fluorbenzamido)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(2- hydroxyacetyl)-2H-1-benzopyran ist.

7. Arzneimittel zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Angst, Manie, Depression. Panikattacken und/oder Aggression, Krankheiten in Verbindung mit einer Subarachnoidalblutung oder einem neuralen Schock, Auswirkungen in Verbindung mit einem Entzug von Substanzen des Missbrauchs wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen, Krankheiten behandelbar und/oder verhütbar mit Antikonvulsiva, wie Epilepsie, einschließlich posttraumatischer Epilepsie, Parkinson'Erkrankung, Psychosen. Migräne, cerebraler Ischämie. Alzheimer'Erkrankung und anderen degenerativen Leiden wie Chorea Huntingdon, Schizophrenie, obsessiv-kompulsiven Krankheiten (OCD), neurologischen Mängeln in Verbindung mit AIDS. Schlafstörungen (einschließlich zirkadianer Rhythmusstörungen, Insomnia & Narkolepsie), Ticks (zum Beispiel Gilles-de-la- Tourette-Syndrom), traumatischen Hirnverletzung, Tinnitus, Neuralgie, besonders Trigeminusneuralgie, neuropathischem Schmerz, Zahnschmerzen, Krebsschmerzen, unangebrachter Neuronenaktivität, was zu Neurodysthesia bei Leiden wie Diabetes führt, Multiple Sklerose (MS) und Motoneuronerkrankungen, Ataxie, muskulärer Rigidität (Spastik), Temporomandibulargelenkdysfunktion, welches eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.

8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angst, Manie, Depression, Panikattacken und/oder Aggression, Krankheiten in Verbindung mit einer Subarachnoidalblutung oder einem neuralen Schock, Auswirkungen in Verbindung mit einem Entzug von Substanzen des Missbrauchs wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen, Krankheiten behandelbar und/oder Verhütbar mit Antikonvulsiva, wie Epilepsie, einschließlich posttraumatischer Epilepsie, Parkinson'Erkrankung, Psychosen, Migräne, cerebraler Ischämie, Alzheimer'Erkrankung und anderen degenerativen Leiden wie Chorea Huntingdon. Schizophrenie, obsessiv-kompulsiven Krankheiten (OCD), neurologischen Mängeln in Verbindung mit AIDS, Schlafstörungen (einschließlich zirkadianer Rhythmusstörungen, Insomnia & Narkolepsie), Ticks (zum Beispiel Gilles-de-la-Tourette-Syndrom), traumatischen Hirnverletzung, Tinnitus, Neuralgie, besonders Trigeminusneuralgie, neuropathischem Schmerz, Zahnschmerzen, Krebsschmerzen, unangebrachter Neuronenaktivität, was zu Neurodysthesia bei Leiden wie Diabetes führt, Multipler Sklerose (MS) und Motoneuronerkrankungen, Ataxie, muskulärer Rigidität (Spastik), Temporomandibulargelenkdysfunktion.

9. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung als therapeutisches Mittel, besonders zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angst, Manie. Depression, Panikattacken und/oder Aggression, Krankheiten in Verbindung mit einer Subarachnoidalblutung oder einem neuralen Schock. Auswirkungen in Verbindung mit einem Entzug von Substanzen des Missbrauchs wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen, Krankheiten behandelbar und/oder verhütbar mit Antikonvulsiva, wie Epilepsie, einschließlich posttraumatischer Epilepsie, Parkinson'Erkrankung, Psychosen, Migräne, cerebraler Ischämie, Alzheimer'Erkrankung und anderen - degenerativen Leiden wie Chorea Huntingdon, Schizophrenie, obsessiv-kompulsiven Krankheiten (OCD), neurologischen Mängeln in Verbindung mit AIDS, Schlafstörungen (einschließlich zirkadianer Rhythmusstörungen, Insomnia & Narkolepsie), Ticks (zum Beispiel Gilles-de-la-Tourette-Syndrom), traumatischen Hirnverletzung, Tinnitus, Neuralgie, besonders Trigeminusneuralgie, neuropathischem Schmerz, Zahnschmerzen, Krebsschmerzen, unangebrachter Neuronenaktivität, was zu Neurodysthesia bei Leiden wie Diabetes führt, Multiple Sklerose (MS) und Motoneuronerkrankungen, Ataxie, muskulärer Rigidität (Spastik), Temporomandibulargelenkdysfunktion.

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, welches die Behandlung einer Verbindung der Formel (II)

wobei Rx ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonylrest ist und R2A, R3A, R4A, R5A, R6A, R7A, R8A, R9A, RaA, und RbA, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, Ra und Rb wie für Formel (I) definiert sind oder ein Rest oder Reste welche zu R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, Ra und Rb sind, mit einem Reagenz oder einer Folge von Reagenzien, welche eine Hydroxylgruppe in den Alkylrest voll Rx einführt, umfasst

und, wo erforderlich, die Umwandlung eines Restes R2A, R3A, R4A, R5A, R6A, R7A, R8A, R9A, RaA und RbA zu einem Rest R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, Ra und Rb, die Umwandlung eines Restes von R&sub3;, R&sub4; oder R&sub7; zu einem anderen Rest R&sub3;, R&sub4; oder R&sub7;, die Umwandlung eines Salzproduktes in die freie Base oder in ein anderes pharmazeutisch vertragliches Salz oder die Umwandlung eines freien Basenproduktes in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.