CH632262A5 - Verfahren zur herstellung von aminochromanol-derivaten. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminochromanol-Derivaten, die eine blutdrucksenkende Wirkung haben und somit für die 25 Verwendung als Wirkstoffkomponente in Arzneipräparaten geeignet sind.
In derBE-PS 829 611 sind Verbindungen der Formel O und deren Säureadditionssalze beschrieben, die eine blutdrucksenkende Wirkung haben
30
NA1A2
(O)
(IV) 40
in der At ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe oder einem Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, A2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-45 rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist oder NAXA2 ein 3- bis 8gliedriger heterocyclischer Rest ist, der gegebenenfalls mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert ist, A3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Al-kylamino-, Dialkylamino- oder Alkoxysulfonylaminorest mit so 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Acylaminorest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkenoxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyl-, Amino-, Nitro-, Tri-fluormethyl-, Carboxyl- oder Nitrilgruppe oder ein Rest der Formeln XOA„ XSA„ XS02A7, XNHA„ XNA7COA8, 55 XNA7S02A3 oder XNA^OjjAj ist, in denen X ein Alkylen-rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A, und A8 je ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, A4 ein Wasserstoffoder Halogenatom ist oder A3 und A4 zusammen einen Rest der Formeln -CH=CH-CH=CH-, -NH-CH=CH-, 60 -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CO- bilden, A5 und A6 je ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist.
Es wurden nun neue Aminochromanol-Derivate gefunden, die blutdrucksenkende Wirkung haben. 65 Gegenstände der Erfindung sind somit das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren zur Herstellung von Verbin-gungen der Formel I und von deren Salzen, sowie das im Patentanspruch 11 definierte Verfahren zur Herstellung von
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O-Acyl-Derivaten dieser Verbindungen der Formel I mit bis zu 18 Kohlenstoff atomen im Acylrest.
Für Y in Formel I geeignet sind Reste der Formeln CO.R3, C02R3, SO.Rj, SOzR3, SO.ORJ, S02.0R3, CO.NR4R5, SO.NR4R5 oder S02NR4R5, in denen R3, R4 und R5 wie in Formel I definiert sind.
Für Y ebenfalls geeignet sind Reste der Formeln CH(OH)R3, C(R3)NHOH oder C(R3)NNH2, in denen R3 wie in Formel I definiert ist.
Für Rj in Formel I geeignet ist das Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, ß-Hydroxyäthyl-, (3-Acetoxyäthyl-, ß-Methoxyäthyl- und y-Chlorpropylgruppe.
Für R2 geeignet ist die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- und tert.-Butylgruppe sowie das Wasserstoffatom.
Geeignete cyclische Reste der Formel NR^ sind Reste der Formel (a)
(a)
in der Z eine Bindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formeln -CH2-, -CH2.CH2-, -CH2.CH2.CH2-, -CH:CH- oder -NCH3- oder Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R6 und R7 ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist.
Besonders geeignete Reste NRXR2 sind Reste der Formeln NHCH3, NH(CH2)3C1, N(CH3)2, NH.CH(CH3)2, NH.C(CH3)3 und Reste der Formel (b)
10
(III)
(b)
in der Z1 eine Bindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel -CH2-, -CH2.CH2-, -CH2.CH2.CH2-oder -CH:CH- oder ein Sauerstoffatom ist.
Für NRjR2 bevorzugt ist der Piperidino- oder Pyrrolidino-rest.
Bevorzugte, erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind solche der Formeln II und III, deren Salze und O-Acyl--Derivate o
OÒ4
OH *
CH,
(Ii)
in denen Y wie in Formel I definiert ist.
u Für Y in Formeln II und III geeignet sind die für Formel I angegebenen Reste.
Für Y besonders geeignet in Formel I, II und III sind Reste der Formeln CO.R3, C02R3 oder CO.NR4R5, insbesondere C02R3, wobei R3, R4 und R5 wie in Formel I definiert 20 sind.
Weitere besonders geeignete Reste für Y in Formeln I,
II und III sind Reste der Formeln S02.R3, S02.0R3 und S02NR4R5 sowie der Rest der Formel CH(OH)R3.
Für R3 in Formeln I bis III bevorzugt ist die Methyl- oder 25 Äthylgruppe.
Als O-Acyl-Derivat der Verbindungen der Formeln I bis
III bevorzugt ist das O-Acetyl-Derivat.
Sehr geeignete O-Acyl-Derivate der Verbindungen der Formeln I bis III sind auch Verbindungen, in denen der Acyl-30 rest die Formel CO.R1 hat, in der R1 ein gegebenenfalls mit einem Phenylrest substituierter n-Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
In Formeln I bis III befindet sich Y vorzugsweise in Stellung 6 oder 7 des Chromanringes, besonders bevorzugt in 35 Stellung 6.
Somit sind für Y Reste der Formeln 6-CH(OH)R3, 6-C02R3, 6-C(R3)NHOH, CO.R3, 6-CO.NH, und 6-C(R3)-NNH2 bevorzugt, in denen R3 ein Methyl- oder Äthylrest, insbesondere ein Methylrest ist.
40 Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln I, II und III können in herkömmlicher Weise mit Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-ToluolsuIfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Mandel-45 säure, Milchsäure, Glukonsäure und anderen pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können 50 in verschiedenen racemischen Formen vorliegen; die racemi-schen Gemische können oft in die reinen optischen Isomeren in herkömmlicher Weise getrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation unter Verwendung von optisch aktiven Säuren.
55 Besonders geeignete, erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind 6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-piperi-dino-2H-benzo-[b]-pyran-3-ol, 6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-di-methyl-trans-4-pyrrolidino-2H-benzo-[b]-pyran-3-ol, 6-Carbo-methoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-piperidino-2H-6o -benzo-[b]-pyran-3-ol, 6-Carbomethoxy-3,4-dihydro-2,2-di-methyl-trans-4-pyrrolidino-2H-benzo-[b]-pyran-3-ol, l-[trans--2,2-DimethyI-3-hydroxy-4-piperidino-chroman-6-yI]-äthanon--oxim, l-[trans-2,2-Dimethyl-3-hydroxy-4-pyrrolidino-chro-man-6-yl]-äthanon-oxim, 6-Carboxamido-3,4-dihydro-2,2-di-65 methyl-trans-4-piperidino-2H-benzo-[b]-pyran-3-ol und 6-Carboxamido-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-pyrrolidino--2H-benzo-[b]-pyran-3-ol, deren pharmakologisch verträglichen Salze und O-Acyl-Derivate, wie das O-Acetyl-Derivat.
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Das erfindungsgemässe Verfahren kann man bei jeder nicht extrem niedrigen, mittleren oder höheren Temperatur, z.B. —10 bis 200°C, im allgemeinen bei Zimmertemperatur oder etwas darüber, durchführen, z.B. bei 12 bis 100°C. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungs- 5 mittels, wie eines Alkanols oder eines Ketons, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Aceton oder Methyläthylketon.
Die erfindungsgemässe Reaktion verläuft glatt und mit ausreichender Geschwindigkeit, wenn sie in warmem oder am Rückfluss siedenden Äthanol durchgeführt wird. 10
Im erfindungsgemässen Verfahren erhält man ein transProdukt, das praktisch frei von cis-Isomeren ist.
Die Oxime und Hydrazine der Verbindungen der Formel I können aus dem entsprechenden Keton durch Umsetzen mit Hydroxylamin oder Hydrazin in herkömmlicher Weise herge- 15 stellt werden, z.B. in einem Alkanol als Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, bei nicht extremen Temperaturen, z.B. von Obis 100°C, wie die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
Verbindungen der Formel I, in der Y ein Rest der Formel 20 CH(OH)R3 ist, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel I, in der Y ein Rest der Formel CO.R3 ist, unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden, z.B. in einem Alkanol, wie wässrigem Methanol oder Äthanol, bei nicht extremen Temperaturen, z.B. 0 bis 50°C, 25 unter Verwendung eines herkömmlichen Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators.
Die Ausgangsverbindung der Formel IV kann gemäss der BE-PS 829 611 hergestellt werden. 30
Ein besonders geeignetes Verfahren ist in dem folgenden Schema angegeben:
35
40
45
50
+ ci.c(ch3)2.c=ch
Y1.
Ck
CSCK
ch3
CH,
Erhitzen in Diäthylanilin
Br2/CCl4
yl
Br f Br
-eòi
Wasser/ Aceton
N-Bromsuccin-imid/Dimethyl-sulfoxid/ Wasser
4-
In diesem Schema bedeutet Y1 einen inerten Rest Y. Chemisch reaktive Reste Y, wie ein Oxim, Hydrazin oder eine alkanolische Gruppe, können aus dem entsprechenden Keton hergestellt werden.
60 Man kann aber auch andere Reste Y in entsprechender Weise herstellen, z.B. kann man ein Nitrii zu einer Carbox-amidogruppe hydrolysieren.
Die O-Acyl-Derivate der Verbindungen der Formel I können in herkömmlicher Weise durch Acylierung mit einem es Säureanhydrid oder Säurehalogenid hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, deren Salze oder O-Acyl-De-rivate eignen sich für die Verwendung als Wirkstoffkomponente in Arzneipräparaten in Kombination mit üblichen phar-
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makologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Derartige Arzneipräparate können oral oder parenteral verabreicht werden, die orale Verabreichung ist im allgemeinen bevorzugt. Oft ist es günstig, solche Arzneipräparate zusammen mit einem adrenergischen ß-Blocker zu verabreichen.
Derartige Arzneipräparate liegen vorzugsweise in Einzeldosen, wie Tabletten oder Kapseln, vor und enthalten im allgemeinen 0,5 bis 100 mg, z.B. 2 bis 50 mg, Wirkstoff.
Sie werden im allgemeinen ein- bis sechsmal täglich verabreicht, so dass die tägliche Dosis für einen 70 kg schweren Patienten 2 bis 150 mg, z.B. 10 bis 100 mg, Wirkstoff beträgt.
Die beschriebenen Arzneipräparate können in herkömmlicher Weise, z.B. wie für bekannte blutdrucksenkende Mittel, wie a-Methyldopa, Propanalol und Guanäthidin, konfektioniert werden und können weitere Wirkstoffe enthalten, wie zusätzliche blutdrucksenkende Mittel und Diuretika.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(a) 6-Acetyl~3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-piperidino-2H-
-benzo-[b]-pyran-3-ol und
(b) 6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-isopropylamino-
-2H-benzo-[b]-pyran-3-ol-hydrochlorid
33,66 g p-Hydroxyacetophenon, 14,80 g Natriumhydroxid-Plätzchen, 51,75 g 40prozentiges Benzyltrimethylammonium-hydroxid in Methanol und 61,25 g 3-Methyl-3-chlorbutin werden in 225 ml Wasser und 225 ml Dichlormethan 4 Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Trennung der Phasen wird die wässrige Phase zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zu einer viskosen Flüssigkeit eingedampft, die in Äther aufgenommen u. dreimal mit lOprozentiger Natronlauge und einmal mit Wasser gewaschen u. dann über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach dem Entfernen des Trockenmittels und des Lösungsmittels wird die Lösung bei 133,32 Pa destilliert. Man erhält 55,31 g eines Öls, das in 275 ml N,N-Diäthylanilin gelöst und unter Stickstoff schütz 8 Stunden lang bei 210 bis 220°C erhitzt wird. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird abdestilliert, die ätherische Lösung des Rückstands wird mit wasserfreier ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das restliche N,N-Diäthylanilin fällt aus, man erhält ein Öl, das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels destilliert wird. Man erhält 40,02 g 6-Acetyl-2,2-dimethyl-2H-benzo-[b]-pyran mit einem Kp. von 100 bis 102°C/26,66 Pa.
39,07 g dieses Chromens werden in 390 ml Dimethyl-sulfoxid, das 7,00 ml Wasser enthält, gelöst und mit 69,00 g N-Bromsuccinimid unter starkem Rühren und Kühlen versetzt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äthyl-acetat extrahiert. Man erhält 44,65 g 6-Acetyl-trans-3-brom--3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo-[b]-pyran-4-ol als schwach rosafarbene Kristalle, Fp. 109 bis 113°C (aus Äthyl-acetat).
39,35 g dieses Bromhydrins werden in 3,9 Liter trockenem Äther, der 39,00 g Kaliumhydroxid-Plätzchen enthält, 4 Tage lang bei Zimmertemperatur stark gerührt. Nach dem Abfiltrieren und Eindampfen wird das Produkt aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C) umkristallisiert. Man erhält 22,00 g 6-Acetyl-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo-[b]--pyran als cremefarbene Kristalle, Fp. 75 bis 76°C.
10,00 g dieses Epoxids und 3,5 ml Piperidin werden 24 Stunden lang in 100 ml Äthanol am Rückfluss erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und Zugabe von Äther wird das Produkt mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Die ätherische Lösung wird mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, man erhält einen Niederschlag, der gesammelt und mit trockenem Äther gewaschen wird. Man erhält 12,33 g 6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4--piperidino-2H-benzo-[b]-pyran-3-ol-hydrochlorid als weissen Feststoff, Fp. 234 bis 236°C.
Entsprechend wird aus dem Epoxid das 6-Acetyl-3,4-dihy-dro-2,2-dimethyl-trans-4-isopropylamino-2H-benzo-[b]-pyran--3-ol-hydrochlorid als weisser Feststoff, Fp. 250 bis 253°C, hergestellt.
Beispiel 2
l-[trans-2,2-Dimethyl-3-hydroxy-4-piperidinochroman-6-yl]--äthanon-oxim-methansulfonat
3,00 g 6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-piperidi-no-2H-benzo-[b]-pyran-3-ol, 0,83 g Hydroxylamin-hydro-chlorid und 0,50 g Natriumhydroxid-Plätzchen werden 50 Stunden lang in 150 ml Methanol am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Man erhält 2,95 g eines weissen Feststoffs, der über 100 g Kieselgel mit einem Gradienten von Äthylacetat/Ligroin (Siedebereich 60-80°C) chroma-tographiert wird. Nach der Elution des Ausgangsmaterials erhält man 1,37 g des Anti-Epimeren, das gemäss der Dünnschichtchromatographie und der NMR-Analyse rein ist.
0,77 g des Oxims in 20 ml mit Natrium getrocknetem Äther werden mit 0,16 ml Methansulf onsäure versetzt. Der gebildete Niederschlag (0,93 g) wird gesammelt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhält 0,70 g l-[trans--2,2-Dimethyl-3-hydroxy-4-piperidino-chroman-6-yl]-äthanon--oxim-methansulfonat als weissen Feststoff, Fp. 208,5 bis 210°C.
Entsprechend wird l-[trans-2,2-Dimethyl-3-hydroxy-4-iso-propylamino-chroman-6-yl]-äthanon-oxim-methansulfonat, FRp. 215,5 bis 217°C, hergestellt.
Beispiel 3
1 -Hydroxy-1 -[ trans-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-piperidino-ch.ro-man-6-yl]-äthan-hydrochlorid
1,00 g 6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-piperidi-no-2H-benzo-[b]-pyran-3-ol wird in 10 ml Methanol und
2 ml Wasser gelöst und unter Rühren mit 0,10 g Natriumborhydrid im Verlauf von 5 Minuten bei Zimmertemperatur versetzt. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden lang gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Man erhält 1,00 g l-Hydroxy-l-[trans-2,2-dimethyl-3-hy-droxy-4-piperidino-chroman-6-yl]-äthan, das in trockenem Äther gelöst und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure versetzt wird. Man erhält 0,90 g des Hydrochlorids, Fp. 179 bis 181°C, als weisses Pulver aus Äthanol/Äther.
Entsprechend wird l-Hydroxy-l-[ trans-2,2-dimethyl-3-hy-droxy-4-pyrrolidino-chroman-6-yl]-äthan-hydrochlorid, Fp. 203°C, hergestellt.
Beispiel 4
6-Carbomethoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-pyrrolidino--2H-benzo-[ b ]-pyran-3-ol-methansulfonat
Eine gerührte Suspension von 50,0 g p-Hydroxybenzoe-säuremethylester, 60,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 3,0 g Kaliumjodid in 500 ml Aceton wird unter Stickstoffschutz mit 85,4 g 3-Methyl-3-chlorbutin in 100 ml Aceton versetzt. Die Suspension wird gerührt, 42 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein gummiartiges Produkt, das in Diäthyläther aufgenommen, dreimal mit In
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60
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Natronlauge und einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach dem Entfernen des Trok-kenmittels und des Lösungsmittels erhält man 74,06 g eines gummiartigen Produkts, das gemäss der NMR-Analyse ein Gemisch von Propargyläther und Dimethylchromen ist.
74,00 g dieses Gemisches werden in 150 ml o-Dichlor-benzol während 3 Stunden und 30 Minuten erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und Destillieren bei 20,0 Pa erhält man 60,45 g eines Produkts, das bei 114 bis 120°C siedet und dessen NMR-Spektrum mit dem von 6-Carbomethoxy--2,2-dimethyl-chromen [vgl. K. Shima, S. Hisada und I. Ina-gaki in «YakugakuZass.» Band 91, Seite 1124 (1971)] übereinstimmt.
60,40 g dieses Chromens werden in 250 ml Dimethyl-sulfoxid, das 10 ml Wasser enthält, gelöst und unter starkem Rühren und Kühlen mit 99,00 g N-Bromsuccinimid versetzt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äthyl-acetat extrahiert. Nach dem Umkristallisieren aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C) erhält man 63,02 g 6-Carbome-thyl-trans-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo-[b]--pyran-4-ol, Fp. 88 bis 90°C.
36,00 g diese Bromhydrins werden in 2,5 Liter trockenem Äther, der 36,00 g Kaliumhydroxid-Plätzchen enthält, 90 Stunden lang bei Zimmertemperatur stark gerührt. Nach dem Abfiltrieren und Eindampfen wird das Produkt aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C) umkristallisert. Man erhält 19,55 g 6-Carbomethoxy-trans-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl--2H-benzo-[b]-pyran als weisse Nadeln, Fp. 51 bis 52°C.
19,55 g dieses Epoxids und 8,35 ml Pyrrolidin werden 22 Stunden lang in 350 ml Äthanol am Rückfluss erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 25,34 g eines rohen Feststoffs, von dem 15,27 g in 80 ml Äthanol gelöst und mit 3,40 ml Methansulfonsäure versetzt werden. Nach der Zugabe von 200 ml Äther erhält man ein kristallines Produkt, das aus Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert wird. Man erhält 16,30 g 6-Carbomethoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl--trans-4-pyrrolidino-2H-benzo- [b] -pyran-3-oI-methansulfonat als weisse Nadeln, Fp. 138 bis 140°C.
Beispiel 5
6-Carbamoyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-piperidino-2H--benzo-[bJ-pyran-3-ol- und
6-Carbamoyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-isopropyl-amino-2H-benzo-[b]-pyran-3-ol-methansulfonat
0,70 g trans-4-Piperidino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-cya-no-2H-benzo-[b]-pyran-3-ol-hydrochlorid werden in 10 ml tert.-Butanol gerührt und mit 1,5 g fein gepulvertem Kaliumhydroxid versetzt. Das Gemisch wird 50 Minuten lang am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und in 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gegossen. Die Lösung wird dreimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, das Trockenmittel und das Lösungsmittel werden entfernt. Man erhält 0,32 g eines schwach gelben Feststoffs, Fp. 229 bis 230°C. 0,25 g dieses Feststoffs werden in Äthanol gelöst und mit 0,06 ml Methansulfonsäure und Äther versetzt. Das gebildete gummiartige Produkt verfestigt sich nach dem Dekantieren des Lösungsmittels und der Zugabe von trockenem Äther. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhält man 0,22 g 6-Carbamoyl--3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-piperidino-2H-benzo-[b]--pyran-3-ol-methansulfonat als weissen Feststoff, Fp. 229 bis 230°C.
Entsprechend werden aus 0,70 g trans-4-Isopropylamino--3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-cyano-2H-benzo-[b]-pyran-3-ol--hydrochlorid 0,27 g 6-Carbamoyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl--trans-4-isopropylamino-2H-benzo-[b]-pyran-3-ol-methan-
sulfonat als weisser Feststoff, Fp. 176 bis 177°C, aus Äthanol/ Äther hergestellt.
Beispiel 6
Die Ausgangsverbindung des Beispiels 5 wird wie folgt hergestellt: 19,6 g 4-Cyanophenol, 9,9 g Natriumhydroxid-Plätzchen, 40,83 g 3-Chlor-3-methylbut-l-in und 34,5 g 40-prozentiges Benzyltrimethylammonium-hydroxid in Methanol werden in 150 ml Methylenchlorid und 150 ml Wasser bei Zimmertemperatur 4 Tage lang görührt. Nach der Trennung der Phasen wird die wässrige Phase zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingedampft, der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit Wasser und 2n Natronlauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und des Trockenmittels erhält man 15,72 g eines Öls, das bei 66,66 Pa destilliert wird. Man erhält 10,13 g einer Fraktion mit einem Kp. von 96 bis 102°C.°
9,77 g 3-(p-Cyanophenoxy)-3-methylbut-l-in werden durch Erhitzen in Diäthylanilin bei 210 bis 220°C unter Stickstoffschutz cyclisiert. Das Produkt wird durch Destillation und Extraktion mit verdünnter Salzsäure gereinigt. Man erhält 6,84 g 2,2-Dimethyl-6-cyano-2H-benzo-[b]-pyran als farbloses Öl, das langsam beim Stehenlassen kristallisiert.
NMR S: 1,46, 6,25 (d, J=10), 5,67 (d, J=10), 6,74 (d, J=8), 7,18 (d, 3=2), 7,34 (q, J=8,2).
Eine gerührte und gekühlte Lösung von 6,56 g 2,2-Dime-thyl-6-cyano-2H-benzo-[b]-pyran in 65 ml Dimethylsulfoxid und 1,30 ml Wasser wird auf einmal mit 12,63 g frisch kristallisiertem N-Bromsuccinimid versetzt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde lang gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Man erhält 10,54 g trans-3--Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-cyano-2H-benzo-[b]-pyran--4-oI als weissen kristallinen Feststoff. Eine kleine Probe wird aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C) umkristallisiert, Fp. 128 bis 128,5°C.
5,63 g dieses Bromhydrins werden mit 0,80 g Natriumhydroxid in 75 ml Dioxan und 18 ml Wasser bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Man erhält 4,35 g 3,4-Epoxy--3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-cyano-2H-benzo-[b]-pyran als farbloses Öl.
NMR 5: 1,26 und 1,54 (-CH3), 3,80 (d, J=4, H-4), 3,40 (d, J=4, H-3), 6,77 (d,J=8, H-8), 7,43 (q, J=8,2, 4,7) und 7,58 (d, 1=2, H-5).
2,09 g 3,4-Epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-cyano-2H--benzo-[b]-pyran und 0,86 g Piperidin in 60 ml Äthanol werden 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein gelbes Öl, das in einem Minimum von Äthanol gelöst und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure versetzt wird. Nach dem Stehenlassen erhält man 2,06 g trans-4-Piperidino-3,4-dihydro-2,2-dime-thyl-6-cyano-2H-benzo-[b]-pyran-3-ol-hydrochlorid als Kristalle, Fp. 253 bis 257°C.
Entsprechend wird aus dem Epoxid das trans-4-lsopropyl-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-cyano-2H-benzo-[b]-pyran--3-ol-hydrochlorid, Fp. 251°C, hergestellt.
Pharmakologische Versuche
Die Verbindungen der Beispiele l(a), 2, 3,4 und 5 werden an durch Cortexonacetat hypertensive Ratten [Methode nach I. M. Claxton, M. G. Palfreyman, R. H. Poyser und R. L. Whiting, in «European Journal of Pharmacology» Band 37, Seite 179 (1976)] oder an spontan hypertensive Ratten oral verabreicht. Die durch Cortexonacetat hypertensiven Ratten erhielten die beschriebenen Verbindungen in einer Dosis von 100 mg/kg, wogegen die spontan hypertensiven Ratten die Verbindung des Beispiels 4 in einer Dosis von 10 mg/kg und
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
632262
die Verbindung des Beispiels 5 in einer Dosis von 100 mg/kg erhielten. Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammenge-fasst.
Die untersuchten Verbindungen zeigen keinen hohen Grad an Toxizität, so sind z.B. orale LD50-W<=i te über 200 mg/kg zu erwarten.
TABELLE
Verbindung des
Beispiels
Zeitdauer nach Verabreichung (h)
Senkung des systolischen Blutdrucks (%)
Änderung der
Herzfrequenz (%)
1 (a)
1
58
+ 58
100 mg/kg
2
47
+ 34
(DOGA)*
4
37
+ 17
6
49
+ 25
24
24
+ 13
48
14
+ 1
2
1
33
+ 27
100 mg/kg
2
31
+ 24
(DOCA)
4
37
+ 31
6
31
+ 27
24
7
- 4
4
1
27
+ 10
10 mg/kg
2
23
+ 5
(SHR)**
4
15
- 1
6
11
- 1
24
+3
- 10
5
1
21
+ 2
100 mg/kg
2
40
+ 2
(SHR)
4
20
- 3
6
20
- 3
24
+ 1
- 9
3
1
13
+ 3
100 mg/kg
2
32
+ 3
(DOCA)
4
24
+ 3
6
18
+ 4
24
5
- 9
* Cortexonacetat hypertensiv> ** spontan hypertensiv v
Claims (10)
- 6322622PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der FormelNR^Rg(i)in der ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit einem Chloroder Bromatom, einer Hydroxylgruppe, einem Alkoxy- oder Acyloxyrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist oder Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7glied-rigen, gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituierten, heterocyclisçhen Ring bilden, Y eine Gruppe CN, CO.R3, C02R3, SO.r3, S02.R3, SO.OR3, S02.0R3, CH(OH)R3j C(R3)NHOH, C(R3)NNH2, co.nh2, co.nr4r5, so.nr4r5oder S02.NR4R5 ist, in denen R3 und R4 unabhängig voneinander je ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit einem Chlor- oder Bromatom, einer Hydroxylgruppe, einem Alkoxy- oder Acyloxyrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder mit 3 Fluoratomen am gleichen Kohlenstoff substituiert ist, und Rä ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist, und von Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel HNRjRj mit einem Epoxid der Formel umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs-Amin Isopropylamin, Piperidin oder Pyrrolidin verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein Epoxid der Formel IV, worin Y eine Gruppe CO.R3 ist, verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Y eine Gruppe CO.R3 ist, zur Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Y eine Gruppe CH(OH)R3 ist, mit einem Reduktionsmittel behandelt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Y eine Gruppe CO.R3 ist, zur Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Y eine Gruppe der Formel C(R3)NHOH ist, mit Hydroxylamin behandelt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, das man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Y eine Gruppe CO.R3 ist, zur Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Y eine Gruppe C(R3)NNH2 ist, mit Hydrazin behandelt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein Epoxid der Formel IV, worin Y COCH3 oder C02CH3 bedeutet, verwendet. '
- 8. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, 5 dadurch gekennzeichnet, dass in den Formeln I und IV Y in6-Stellung des Chromanrings gebunden ist.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein Epoxid der Formel IV, worin Y für die Gruppe CN steht, verwendet.io 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I, worin Y für die Gruppe CN steht, zur Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Y für die Gruppe CONH2 steht, hydrolysiert.
- 11. Verfahren zur Herstellung von O-Acylderivaten der 15 Formel I, in denen der O-Acylrest bis zu 18 C-Atome enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 die Verbindung der Formel I herstellt und diese entsprechend der angegebenen Bedeutung acyliert.20
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