DE69200311T2 - Acylaminophenolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. - Google Patents
Acylaminophenolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Acylaminophenolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
- Es ist eine Vielzahl von Acylaminophenylderivaten in der Literatur beschrieben worden. Einige unter ihnen besitzen inhibierende Wirkungen auf die Acyl-CoA-Cholesterol-Acyltransferase oder ACAT.
- Dies trifft insbesondere auf die Verbindungen zu, die in den folgenden Patentschriften beschrieben sind EP 242 610, US 4 716 175, EP 344425 EP 384 320 und US 4 623 662.
- Die Derivate der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den in dem Stand der Technik beschriebenen nicht nur durch die Tatsache, daß sie Acylaminophenole darstellen, die mindestens drei weitere Substituenten am Kern aufweisen, sondern auch durch ihre Stärke und Originalität ihrer pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften.
- In der Tat konnte für diese Derivate einerseits Ihre inhibierende Wirkung auf die Acyl-CoA-Cholesterol-Acyltransferase (ACAT) und andererseits ihre Fähigkeit, menschliche Lipoproteine mit geringer Dichte, welche den Transport des Cholesterins (LDL) sicherstellen, gegenüber durch Kupfer induzierte oxidative Veränderungen zu schützen, nachgewiesen werden.
- Die ACAT-Wirkung, die für die intrazelluläre Veresterung des freien Cholesterins (Cholesterols) verantwortlich ist, setzt Im Bereich der Darmzellen (Enterozyten) ein und spielt eine wichtige Rolle bei der Absorption des Cholesterins durch den Darm.
- Man findet sie auch im Bereich der glatten Muskelzellen der Gefäße und der Makrophagen und sie trägt bei zur Ansammlung von Cholesterinestern im Bereich dieser Zellen, was zur Bildung von arteriosklerotischen Gefäßveränderungen beiträgt.
- Die inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die ACAT-Aktivität verleiht ihnen einerseits die Möglichkeit, den Plasmaspiegel des Cholesterins zu verringern durch die Verminderung seiner Darmabsorption und andererseits die Begrenzung der Fortentwicklung von arteriosklerotischen Gefäßveränderungen durch Inhibierung der Ansammlung von Cholesterinestern in der Gefäßwandung.
- Andererseits scheinen oxidative Veränderungen der LDL einen wichtigen Mechanismus der Bildung und der Ausbreitung von arteriosklerotischen Gefäßveränderungen darzustellen. Somit stellen die inhibierenden Wirkungen auf die oxidative Modifizierung der LDL eine zweite sehr interessante therapeutlsche Aktivität dar.
- Diese doppelte Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen. die niemals für in dem Stand der Technik beschriebene Verbindungen gezeigt werden konnte, ermöglicht die Anwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel bei der Behandlung der verschiedenen Typen von Dyslipidämien und der Arteriosklerose in verschiedenen Bereichen der peripheren, koronaren und zerebralen Gefäße.
- Genauer betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I):
- in der
- R eine geradkettige oder verzweigte (C&sub8;C&sub2;&sub1;)-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte 1-[(C&sub8;-C&sub2;&sub1;)-Alkyl]-1-(C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub8;-C&sub2;&sub1;)-Alkenylgruppe, die eine bis drei Doppelbindungen aufweist,
- und entweder
- R&sub3; eine Hydroxylgruppe,
- R&sub1; und R&sub2;, die voneinander verschieden sind, Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen,
- R&sub4; und R&sub5;, die gleichartig oderverschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxygruppe,
- oder
- R&sub1; und R&sub4; gleichzeitig eine Hydroxylgruppe und
- R&sub2;, R&sub3; und R&sub5;, die gleichartig oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxygruppen bedeuten,
- deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere, deren cis/trans-Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
- Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man als die Erfindung nicht einschränkende Beispiele nennen Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ...
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (II)
- verwendet, in der die Substituenten A, B oder C, die gleichartig oder verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe bedeuten, welche man
- in Gegenwart einer Base mit einem Alkalimetallpersulfat zu einem Diphenol der Formel (II/a) umsetzt:
- in der die Substituenten A, B und C die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welches man mit Salpetersäure in essigsaurem Medium behandelt zur Bildung eines p-Benzochinons der Formel (III):
- in der die Substituenten A, B und C die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welches anschließend
- entweder
- wenn die Verbindungen der Formel (I), die man herzustellen wünscht, eine Gruppe R&sub3;=OH aufweisen und in diesem Fall A, B und C durch R&sub5;, R&sub4; bzw. R&sub2; ersetzt sein können,
- in chlorwasserstoffsaurem Medium mit Hydroxylamin behandelt wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (IV):
- in der
- R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- oder
- wenn die Verbindungen der Formel (I), die man herzustellen wünscht, die Gruppen R&sub1;=R&sub4;=OH aufweisen und in diesem Fall A, B und C durch R&sub2;, R&sub3; bzw. R&sub5; ersetzt sein können,
- in wäßrigem Medium und in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure mit Salpetersäure behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
- in der
- R&sub2;, R&sub3; und R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welche man anschließend mit Natriumazid umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
- in der R&sub2;, R&sub3; und R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- in chlorwasserstoffsaurem Medium und unter Verwendung von Lanthantrinitrat-hexahydrat als Katalysator mit Natriumnitrat umsetzt zur Bildung einer Mischung der Verbindungen (VII) und (VIII), die man mit Hilfe einer klassischen Trennmethode trennt, für den Fall, wo die Verbindungen der Formel (I), die man herzustellen wünscht,
- a die Gruppen R&sub1;=R&sub4;=OH besitzen und in diesem Fall A, B und C durch R&sub2;, R&sub3; bzw. R&sub5; ersetzt sein können, oder
- b eine Gruppe R&sub3;=OH und in diesem Fall A, B und C durch R&sub4;, R&sub5; bzw. R&sub1; ersetzt sein können,
- .worin:
- .R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welches Derivat der Formel (VII) man in Gegenwart einer Base mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallpersulfats umsetzt und dann mit konzentrierter Schwefelsäure behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
- in der:
- R&sub2;, R&sub3; und R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Derivate der Formel (IV), (VI), (VIII) und (IX) man einer katalytischen Hydrierung unterwirft,
- zur Bildung der Verbindungen der Formel (X), (XI) und (XII), welche man unter einer inerten Atmosphäre aufbewahrt:
- worin
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welche Derivate der Formel (X), (XI) und (XII) man unter einer inerten Atmosphäre entweder mit einer Verbindung der Formel (XIII):
- R-CO-O-CO-O-CH&sub2;-CH&sub3; (XIII)
- in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, oder mit einer Verbindung der Formel (XIV) in Gegenwart einer organischen Base:
- R-CO-Cl (XIV)
- in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, so daß man Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b) bzw. (I/c) erhält, welche gemeinsam die Verbindungen der Formel (I) darstellen:
- welche Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b) und (I/c) man mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt und gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Trennungsmethoden in die optischen Isomeren oder die cis/trans-Isomeren auftrennt und die man mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ihre Additionssalze umwandeln kann.
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen. die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
- Von den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, rektalem, parenteralem oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Saches, Päckchen, Gelkapseln. Lutschtabletten, Tabletten, Suppositorien etc.
- Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosis zwischen 50 und 750 mg pro Behandlung bei 1 bis 3 Gaben im Verlaufe von 24 Stunden.
- Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. ohne sie jedoch einzuschränken.
- Die folgende Herstellung führt zu Zwischenprodukten, die für das Syntheseverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
- 2,3,5-Trimethyl-6-nitrophenol und 2,3,5-Trimethyl-4-nitrophenol
- Man gibt zu einer stark gerührten Lösung von 300 mMol Natriumnitrat und 3 mMol Lanthantrinitrat-hexahydrat in 300 ml Wasser und 180 ml 37 %-iger Chlorwasserstoffsäure tropfenweise eine Lösung von 300 mMol 2,3,5-Trimethylphenol in 900 ml Ethylether, wobei man die Temperatur bei etwa 6ºC hält. Nach dieser Zugabe rührt man die Reaktionsmischung während 4 Stunden bei 20ºC und entfernt dann die wäßrige Phase nach dem Dekantieren.
- Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Den Rückstand chromatographiert man über eine mit Siliciumdloxid beschickte Säule (Elutionslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat: 85/15) und erhält die beiden erwarteten Produkte.
- Ausbeute: 38 %
- Schmelzpunkt: 77 - 78ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C% H% N%
- Berechnet: 59,66 6,12 7,73
- Gefunden: 60,07 6,34 7,77
- Ausbeute: 18 %
- Schmelzpunkt: 80 - 81ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C% H% N%
- Berechnet: 59,66 6,12 7,73
- Gefunden: 59,58 6,17 8,06
- Stufe A: 2,3,5-Trimethyl-4-aminophenol
- Man erhält das erwartete Produkt durch katalytische Hydrierung von 8 mMol 2,3,5-Trimethyl-4-nitrophenol, welches man der Herstellung A erhalten hat, in Lösung in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei niedrigem Druck in Gegenwart von 50 mg Platinoxid bei 20ºC.
- Stufe B: 4-(9-Octadecenamido)-2,3,5-trimethylphenol, cis-Isomeres
- Zu der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Lösung gibt man bei 5ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre eine Suspension von Carbethoxyoleat (die man durch Reaktion von 8 mMol Ölsäure mit 8 mMol Chlorameisensäureethylester in Gegenwart von 8 mMol Triethylamin in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -10ºC im Verlaufe von 15 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre hergestellt hat).
- Man rührt die Reaktionsmischung eine Stunde bei 20ºC, verdampft das Lösungsmittel dann und nimmt den Rückstand mit 50 ml Ethylacetat auf. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und dampft ein.
- Man erhält das erwartete Produkt durch Umkristallisation aus Isopropylether.
- Ausbeute: 72 %
- Die Stufe B dieses Beispiels stellt die Methode A unseres Syntheseverfahrens dar.
- Stufe A: 2,3,5-Trimethylhydrochinon
- Man gibt eine Lösung, die 100 mMol Kaliumpersulfat in einem Liter Wasser enthält, tropfenweise unter Rühren bei 20ºC zu einer Lösung von 100 mMol 2,3,5- Trimethylphenol in 100 ml einer 10 %-igen Natriumhydroxidlösung. Nach 20- stündlgem Rühren neutralisiert man das Reaktionsmedium mit konzentrierter Schwefelsäure und filtriert den gebildeten Feststoff ab. Man stellt die verbleibende wäßrige Lösung zur langsame Zugabe von 220 ml konzentrieter Schwefelsäure sauer und erhitzt während 30 Minuten auf 80ºC. Das gebildete Öl wird abdekantiert und mit Ethylether extrahiert.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem Trocknen der Etherphase, dem Eindampfen und der Umkristallisation aus Ethylacetat.
- Ausbeute: 93 %
- Schmelzpunkt: 172 - 174ºC.
- Stufe B: 2,3,5-Trimethyl-p-benzochinon
- Man behandelt 80 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in Lösung in 75 ml Essigsäure bei 16ºC mit einer Lösung, die 3,8 ml Salpetersäure in 15 ml Essigsäure enthält, durch tropfenweise Zugabe.
- Nach 1-stündigem Rühren bei 20ºC gießt man das Reaktionsmedium auf 350 ml Eiswasser. Man erhält das erwartete Produkt in Form eines Niederschlags, der abfiltriert, mit eisgekühltem Wasser gewaschen und getrocknet wird.
- Ausbeute: 95 %
- Schmelzpunkt: 29 - 30ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C% H%
- Berechnet: 71,98 6,71
- Gefunden: 71,76 6,65
- Stufe C: 2,3,6-Trimethyl-4-hydroxyimino-p-benzochinon
- Man erhltzt 33 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts und 33 mMol Hydroxylamin-Hydrochlorid in 340 ml 2N Chlorwasserstoffsäure während 6 Stunden zum Sie den am Rückfiuß. Man erhält das erwartete Produkt durch Abfiltrieren des Niederschlags nach dem Abkühlen, Waschen mit Wasser und dann mit Cyclohexan.
- Ausbeute: 85 %
- Schmelzpunkt: 185 - 186ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C% H% N%
- Berechnet: 65,44 6,71 8,48
- Gefunden: 65,56 6,78 8,66
- Stufe D: 2,3,6-Trimethyl-4-aminophenol
- Stufe E: 2,3,6-Trimethyl-4-nonanamidophenol
- Die Stufen D und E sind identisch mit den Stufen A und B des Beispiels 1.
- Stufe A: 2,3-Dimethoxy-5-methyl-p-benzochinon
- Man erhält das erwartete Produkt unter Anwendung der in den Stufen A und B des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrensweise.
- Stufe C: 2,3-Dimethoxy-6-methyl-4-hydroxyimino-p-benzochinon
- Man erhitzt eine Mischung, die 88 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts, 158 mMol Hydroxylamin-hydrochlorid und 11 mMol Natriumacetat in 160 ml Methanol enthält. während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Verdampfen des Methanols erhält man das erwartete Produkt bei 0ºC durch Filtration des gebildeten Niederschlags.
- Ausbeute: 68 %
- Schmelzpunkt: 141 - 142ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C% H% N%
- Berechnet: 54,82 5,62 7,10
- Gefunden: 54,45 5,57 7,21
- Stufe D: 2,3-Dimethoxy-6-methyl-4-aminophenol
- Stufe E: 2,6-Dimethoxy-6-methyl-4-nonanamidophenol
- Die Stufen D und E sind identisch mit den Stufen A und B des Beispiels 1.
- Stufen A, B und C: 2.3.6-Trimethyl-4-aminophenol
- Die Stufen A, B und C sind identisch mit den Stufen A, B und C des Beispiels 3.
- Stufe D: 2,3,6-Trimethyl-4-(2-methylundecanamido)-phenol
- Man gibt zu der erhaltenen Lösung nacheinander 8 mMol Triethylamin und 8 mMol 2-Methylundecansäurechlorid. Nach dem Rühren über Nacht bei 20ºC verdampft man das Lösungsmittel und löst den öligen Rückstand in 75 ml Ethylether. Man wäscht die Etherphase mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Man erhält das erwartete Produkt durch Umkristallisieren des Rückstands aus Isopropylether.
- Ausbeute: 64 %.
- Die Stufe D dieses Beispiels bildet die Methode B des vorliegenden Syntheseverfahrens.
- Die Beispiele 5 bis 35 sowie 57 bis 58 wurden nach einer der in den Beispielen 1 oder 4 beschriebenen Methoden A oder B unter Verwendung der gemäß einem der in den Beispielen 1 oder 2 beschriebenen Verfahren hergestellten 4-Aminophenol-Derivate hergestellt.
- Die angewandten Methoden A oder B sind in der Tabelle I ebenso angegeben wie die Ausbeuten, die Schmelzpunkte und die Ergebnisse der Mikroelementaranalyse.
- BEISPIEL 5: 2,3,6-Trimethyl-4-decanamidophenol
- BEISPIEL 6: 2,3,6-Trimethyl-4-undecanamidophenol
- BEISPIEL 7: 2,3,6-Trimethyl-4-dodecanamidophenol
- BEISPIEL 8: 2,3,6-Trimethyl-4-tridecanamidophenol
- BEISPIEL 9: 2,3,6-Trimethyl-4-tetradecanamidophenol
- BEISPIEL 10: 2,3,6-Trimethyl-4-hexadecanamidophenol
- BEISPIEL 11: 2,3,6-Trimethyl-4-octadecanamldophenol
- BEISPIEL 12: 2,3,6-Trimethyl-4-(2-methyldecanamido)-phenol
- BEISPIEL 13: 2,3,6-Trlmethyl-4-(2,2-dimethyldecanamido)-phenol
- BEISPIEL 14: 2,3,6-Trimethyl-4-(2,2-dimethylundecanamido)-phenol
- BEISPIEL 15: 2,3,6-Trimethyl-4-(2,2-dimethyldodecanamido)-phenol
- BEISPIEL 16: 2,3,6-Trimethyl-4-(2,2-dimethyltridecanamido)-phenol
- BEISPIEL 17: 2,3,6-Trimethyl-4-(2,2-dimethyloctadecanamido)-phenol
- BEISPIEL 18: 2,3,6-Trimethyl-4-(9-octadecenamido)-phenol, cis-Isomeres
- BEISPIEL 19: 2,3,6-Trimethyl-4-(9-octadecenamido)-phenl, trans-Isomeres
- BEISPIEL 20: 2,3,6-Trimethyl-4-(2-methyl-9-octadeeenamido)-phenol, cis-Isomeres
- BEISPIEL 21: 2,3,6-Trimethyl-4-(9,12-octadecadienamido)-phenol, cis, cis-Isomeres
- BEISPIEL 22: 2,3,6-Trimethyl-4-(9,12,15-octadecatrienamido)-phenol
- BEISPIEL 23: 2,3,6-Trimethyl-4-(6,9,12-octadecatrienamido)-phenol
- BEISPIEL 24: 2,3,5-Trimethyl-4-undecanamidophenol
- BEISPIEL 25: 2,3,5-Trimethyl-4-tetradecanamidophenol
- BEISPIEL 26: 2,3,5-Trimethyl-4-octadecanamldophenol
- BEISPIEL 27: 2,3,5-Trimethyl-4-(9,12-octadecadienamldo)-phenol
- BEISPIEL 28: 2,3-Dimethoxy-6-methyl-4-decanamidophenol
- BEISPIEL 29: 2,3-Dimethoxy-6-methyl-4-undecanamidophenol
- BEISPIEL 30: 2,3-Dimethoxy-6-methyl-4-dodecanainidophenol
- BEISPIEL 31: 2,3-Dimethoxy-6-methyl-4-tridecanamidophenol
- BEISPIEL 32: 2,3-Dimethoxy-6-methyl-4-tetradecanamidophenol
- BEISPIEL 33: 2,3-Dimethoxy-6-methyl-4-hexadecanamidophenol
- BEISPIEL 34: 2,3-Dimethoxy-6-methyl-4-octadecanamidophenol
- BEISPIEL 35: 2,3-Dimethoxy-6-methyl-4-(9-octadecenaznido)-phenol, cis-Isomeres
- BEISPIEL 28: 3,5,6-Trimethyl-2-nonanamidohydrochinon
- Stufe A: 3,5,6-Trimethyl-2-nitrohydrochinon
- Man gibt eine Lösung, die 97 mMol Kaliumpersulfat in 1100 ml Wasser enthält, tropfenweise unter Rühren bei 20ºC zu einer Suspension, die 97 mMol 2,3,5- Trimethyl-6-nitrophenol (erhalten nach der Herstellung A) in 195 ml einer 10 %- igen Natriumhydroxidlösung enthält.
- Nach 20-stündigem Rühren neutralisiert man das Reaktionsmedium mit konzentrierter Schwefelsäure. Der gebildete Feststoffwird abfiltriert. Die verbliebene wäßrige Lösung wird durch Zugabe von 200 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert und 30 Minuten auf 70ºC erhitzt. Das gebildete Öl wird dekantiert und mit Ethylether extrahiert.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem Trocknen der Etherphase, dem Eindampfen und der Umkristallisation aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung.
- Ausbeute: 85 %
- Schmelzpunkt: 105 - 106ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C % H % N %
- Berechnet: 54,82 5,62 7,10
- Gefunden: 54,68 5,62 7,30
- Stufe B: 2-Amino-3,5,6-trimethylhydrochinon
- Man bewirkt die katalytische Hydrierung des in der Stufe A erhaltenen Produkts nach der in Stufe A des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrensweise.
- Stufe C: 3,5,6-Trlmethyl-2-nonanamidohydrochinon
- Man wendet die In der Stufe B des Beispiels 1 beschriebene Methode A an.
- Die folgenden Beispiele wurden in gleicher Weise, wie sie für die beiden ersten Stufen des Beispiels 36 beschrieben wurden und unter Anwendung der Stufe C einer der Methoden A oder B, wie sie in der folgenden Tabelle II angegeben ist, synthetisiert. Die Tabelle II enthält auch die Ausbeuten, die Schmelzpunkte und die Ergebnisse der Mikroelementaranalyse der erhaltenen Produkte.
- BEISPIEL 37: 3,5,6-Trimethyl-2-decanamidohydrochinon
- BEISPIEL 38: 3,5,6-Trimethyl-2-undecanamidohydrochinon
- BEISPIEL 39: 3,5,6-Trimethyl-2-dodecanamidohydrochinon
- BEISPIEL 40: 3,5,6-Trimethyl-2-tridecanamidohydrochinon
- BEISPIEL 41: 3,5,6-Trimethyl-2-tetradecanamidohydrochinon
- BEISPIEL 42: 3,5,6-Trimethyl-2-hexadecanamidohydrochinon
- BEISPIEL 43: 3,5,6-Trimethyl-2-octadecanamidohydrochinon
- BEISPIEL 44: 3,5,6-Trimethyl-2-(2,2-dimethyloctadecanamido)-hydrochinon
- BEISPIEL 45: 3,5,6-Trimethyl-2-(9-octadecenamido)-hydrochinon, cis-Isomeres
- BEISPIEL 46: 3,5,6-Trimethyl-2-(9-oetadecenamido)-hydrochlnon, trans-Isomeres
- BEISPIEL 47: 3,5,6-Trimethyl-2-(9,12,15-octadecadienamido)-hydrochinon
- BEISPIEL 48: 3,5,6-Trimethyl-2-(9,12,15-octadecatrienamido)-hydrochinon
- BEISPIEL 49: 5,6-Dimethoxy-3-methyl-2-dodecanamidohydrichonon
- Stufe A: 2,3-Dimethoxy-6-methyl-p-benzochinon
- Diese Stufe ist identisch mit der Stufe A des Beispiels 2.
- Stufe B: 2,3-Dimethoxy-5-chlor-6-methyl-p-benzochinon
- Man rührt eine Suspension, die 270 mMol des in der Stufe A erhaltenen Produkts in 300 ml 37 %-iger Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Wasser enthält, während 3 Stunden bei Raumtemperatur.
- Man gießt diese Suspension anschließend auf einen Liter eisgekühlten Wassers und extrahiert mit Ethylether. Man wäscht die Etherphase mit einer mit Natriumchlorid gesättigten wäßrigen Lösung bis zur Neutralität und dampft ein. Man nimmt den Rückstand mit 1 Liter auf 0ºC abgekühlten Ethers auf und behandelt während 3 Stunden mit 35 ml Salpetersäure. Nach einstündigem Rühren bei 10ºC gießt man die Mischung auf 1 Liter Eiswasser und extrahiert mit Ethylether. Man wäscht die wäßrige Phase mit 100 ml einer mit Natriumchlorid gesättigten Lösung, trocknet und engt ein.
- Man erhält das erwartete Produkt nach der Umkristallisation des Rückstands aus Cyclohexan.
- Ausbeute: 70 %
- Schmelzpunkt: 66 - 68ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C % H % N %
- Berechnet: 49,90 4,19 16,37
- Gefunden: 49,74 4,13 16,24
- Stufe C: 2,3-Dimethoxy-5-azido-6-methyl-p-benzochinon
- Man gibt eine Lösung. die 37 mMol Natriumazid in 30 ml Wasser enthält, zu einer Lösung, die 18,5 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 80 ml 95 %-lgem Ethanol enthält. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man die Reaktionsmischung auf 300 ml Eiswasser und extrahiert mit Ether. Man trocknet die Etherphasen und engt sie ein.
- Man erhält das erwartete Produkt durch Umkristallisation des Rückstands aus Cyclohexan.
- Ausbeute: 87 %
- Schmelzpunkt: 48 - 50ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C% H% N%
- Berechnet: 48,42 4,04 18,83
- Gefunden: 48,31 4,10 18,64
- Stufe D: 5,6-Dimethoxy-3-methyl-2-dodecanamidohydrochinon
- Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise der Stufe B des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz der Ölsäure durch Laurinsäure.
- Ausbeute: 84 %
- Die folgenden Beispiele wurden nach der gleichen Verfahrensweise synthetisiert, wie sie für die ersten drei Stufen des Beispiels 48 beschrieben worden sind und unter Anwendung einer der Methoden A oder B, wie sie in der Tabelle II angegeben ist, in der Stufe D. Die Tabelle II enthält auch die Ausbeuten, die Schmelzpunkte und die Ergebnisse der Mikroelementaranalyse der erhaltenen Produkte.
- BEISPIEL 50: 5,6-Dimethoxy-3-methyl-2-decanamidobydrochinon
- BEISPIEL 51: 5,6-Dimethoxy-3-methyl-2-undecanamidohydrochinon
- BEISPIEL 52: 5,6-Dimethoxy-3-methyl-2-tridecanamidohydrochinon
- BEISPIEL 53: 5,6-Dimethoxy-3-methyl-2-tetradecanamidohydrochinon
- BEISPIEL 54: 5,6-Dimethoxy-3-methyl-2-hexadecanamidohydrochinon
- BEISPIEL 55: 5,6-Dimethoxy-3-methyl-2-octadecanamidohydrochinon
- BEISPIEL 56: 5,6-Dimethoxy-3-methyl-2-(9-octadecenamido)-hydrochinon, cis-Isomeres
- BEISPIEL 57: 2,3,6-Trimethyl-4-[(1-decyl-cyclopent-1-yl)-carboxamido]- phenol
- BEISPIEL 58: 2,3,6-Trimethyl-4-(2-methyl-9,12-octadecadienamido)-phenol, cis, cis-Isomeres TABELLE I Beispiel Methode Ausbeute (%) Schmelzpunkt (ºC) Mikroelementaranalyse Berechnet Gefunden TABELLE I (Fortsetzung 1) Beispiel Methode Ausbeute (%) Schmelzpunkt (ºC) Mikroelementaranalyse Berechnet Gefunden TABELLE I (Fortsetzung 2) Beispiel Methode Ausbeute (%) Schmelzpunkt (ºC) Mikroelementaranalyse Berechnet Gefunden TABELLE I (Fortsetzung 3) Beispiel Methode Ausbeute (%) Schmelzpunkt (ºC) Mikroelementaranalyse Berechnet Gefunden TABELLE II Beispiel Methode Ausbeute (%) Schmelzpunkt (ºC) Mikroelementaranalyse Berechnet Gefunden TABELLE II (Fortsetzung 1) Beispiel Methode Ausbeute (%) Schmelzpunkt (ºC) Mikroelementaranalyse Berechnet Gefunden TABELLE II (Fortsetzung 2) Beispiel Methode Ausbeute (%) Schmelzpunkt (ºC) Mikroelementaranalyse Berechnet Gefunden
- Die inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde einerseits im Bereich der Acyl-CoA-Cholesterol-Acyltransferase (ACAT) einer Makrophagen-Linie und andererseits gegenüber der durch Kupfersulfat in vitro induzierten oxidativen Modifizierung von LDL nachgewiesen.
- Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Bereich der ACAT wurde mit Hilfe einer experimentellen in vitro-Methode gezeigt unter Verwendung der Makrophagen-Linie J 774 nach der von MAZIERE et col. beschriebenen Technik (Atherosclerosis, 81(1990), 151-160). Diese Untersuchung besteht darin, die Wirksamkeit des Produkts bezüglich der Inhibierung der Veresterung von freiem intrazellularem Cholesterin durch die Ölsäure zu ermitteln, indem man die Menge des radioaktiv markierten Cholesterinoleats bestimmt, die im Verlaufe der Inkubierung von radioaktivem Oleyl-Coenzym A in Gegenwart eines Homogenisats der Makrophagen J 774 gebildet worden ist.
- Die zu untersuchenden Produkte oder ein Placebo werden in Gegenwart der Makrophagen während 24 Stunden bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup5; M inkubiert.
- Man bewertet die Wirksamkeit der Verbindungen durch Berechnen der ACAT-Aktivität der in Gegenwart eines Produkts inkubierten Makrophagen im Vergleich zu jener von Makrophagen, die in Gegenwart des Placebos inkubiert worden sind, und sie ist als Prozentsatz der Inhibierung angegeben.
- Bei diesen Bedingungen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine inhibierende Wirkung auf die ACAT der Makrophagen, die sich bis zu einer Inhibierung von mehr als 90 % erstrecken kann.
- Dies trifft insbesondere auf die Verbindungen der folgenden Beispiele zu:
- Beispiel 4: 91 % Inhibierung
- Beispiel 14: 92 % Inhibierung
- Beispiel 14: 93 % Inhibierung
- Beispiel 16: 96 % Inhibierung
- Beispiel 20: 95 % Inhibierung
- Beispiel 21: 90 % Inhibierung
- Beispiel 23: 94 % Inhibierung
- Beispiel 57: 98 % Inhibierung
- Beispiel 58: 97 % Inhibierung
- Diese Wirkung ist um so interessanter, als sie wesentlich stärker ist als jene, die man für die beiden Vergleichsprodukte: 2,4,6-Trimethoxy-(9-(Z)-octadecenamido)-benzol (Ref. 1) und 2,4,6-Trimethoxy-(2,2-dimethyldodecanamido)- benzol (Ref. 2) gemessen hat, welche unter den gleichen Bedingungen nur eine Inhibierung von 75 % ergeben.
- Der IC&sub5;&sub0;-Wert der in Beispiel 20 beschriebenen Verbindung beträgt 2,5 10&supmin;&sup7; M, während jener der Vergleichsverbindungen für die Verbindung Ref. 1
- 3 10&supmin;&sup6; M und für die Verbindung Ref. 2 6 10&supmin;&sup6; M beträgt, was auch in der folgenden Figur dargestellt ist: Ref.2 Ref.1 Beispiel 20 ACAT (%) Konzentration (-LOG [C])
- Man Inkubiert menschliche LDL während 24 Stunden in Gegenwart von Kupfersulfat (5 10&supmin;&sup6; M) in Gegenwart oder in Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindungen (Konzentrationen zwischen 10&supmin;&sup7; M und 10&supmin;&sup4; M).
- Nach der Inkubierung bewertet man die Peroxidation der LDL durch Elektrophorese auf Agargel und durch Bildung eines der Produkte der Lipidperoxidation, nämlich von Malondialdehyd (MDA) nach der von PARTHASARATHY et col. beschriebenen Technik (J. Clin. Invest., 77 (1986). 641-644).
- Die Wirkung der untersuchten Verbindungen wird durch Berechnen der Konzentrationen, welche die Bildung von MDA im Vergleich zu der Kontrolle um 50 % verringert (IC&sub5;&sub0;) bewertet.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine antioxidierende Wirkung gegenüber menschlichen LDL, die vergleichbar ist mit jener von Probucol, welches als Vergleichssubstanz verwendet worden ist. Die IC&sub5;&sub0;-Werte liegen zwischen 3 10&supmin;&sup6; und 5 10&supmin;&sup6; bei den erfindungsgemäßen Verbindungen, während die Vergleichsverbindungen im Hinblick auf die ACAT-Inhibierung (Ref. 1 und Ref. 2) von dieser Wirkung vollständig frei sind.
- Die für die Verbindung des Beispiels 20, Probucol und die Vergleichsverbindungen (Ref. 1 und Ref. 2) erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Figur dargestellt: Ref.2 Ref.1 Beispiel 20 PROBUCOL LDL Peroxidation (%) Konzentration (-LOG [C])
- Man unterwirft Hamster (Golden Syrian) während 3 Wochen einer 0,2 %- igen hypercholesterinolämischen Futterbehandlung. Sie werden anschließend auf oralem Wege entweder mit dem Trägermaterial der untersuchten Verbindungen (Kontrollgruppe) oder mit dem Vergleichsprodukt oder mit einem erfindungsgemäßen Produkt in einer Dosis von 10 mg/kg/Tag während 2 Wochen behandelt. Am Ende der Behandlung bestimmt man den Gesamtcholesterinspiegel im Plasma.
- Die Hamster, die mit einem mit Cholesterin angereicherten Futter behandelt worden sind, zeigen in stabiler Weise eine Zunahme ihres Plasma-Cholesterinspiegels von 100 % im Vergleich zu Hamstern, die mit einem normalen Futter behandelt worden sind. Die in einer täglichen Dosis von 10 mg/kg auf oralem Wege verabreichte Verbindung des Beispiels 20 übt eine ausgezeichnete hypocholesterinolämische Wirkung aus, indem sie den Cholesterinspiegel der hypercholesterinolämischen Tiere im Verlaufe der 15-tägigen Behandlung normalisiert.
- Diese Wirkung ist deutlich stärker als die der unter den gleichen Bedingungen untersuchten Vergleichsverbindungen (Ref. 1 und Ref. 2). Diese Ergebnisse sind in der folgenden Figur zusammengestellt. Plasmacholesterin (mg/100 ml) Zeit (Wochen) Normales Futter Hypercholesterinämisches Futter Hypercholesterinämisches Futter + Ref. 2 (10 mg/kg/Tag) Hypercholesterinämisches Futter + Ref. 1 (10 mg/kg/Tag) Hypercholesterinämisches Futter + Beispiel 20 (10 mg/kg/Tag)
- 2,3,6-Trimethyl-4-(2-methyl-9-octadecenamid)-phenol (cis-Isomeres) 50 g
- Hydroxypropylcellulose 2g
- Getreidestärke 10 g
- Lactose 100 g
- Magnesiumstearat 3g
- Talkum 3g
Claims (16)
1. Verbindungen der Formel (I):
in der
R eine geradkettige oder verzweigte (C&sub8;C&sub2;&sub1;)-Alkylgruppe, eine geradkettige
oder verzweigte 1-[(C&sub8;-C&sub2;&sub1;)-Alkyl]-1-(C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkylgruppe oder eine
geradkettige oder verzweigte (C&sub8;-C&sub2;&sub1;)-Alkenylgruppe, die eine bis drei
Doppelbindungen aufweist,
und entweder
R&sub3; eine Hydroxylgruppe,
R&sub1; und R&sub2;, die voneinander verschieden sind, Wasserstoffatome oder
geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen,
R&sub4; und R&sub5;, die gleichartig oder verschieden sein können, eine geradkettige oder
verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe odergeradkettlge oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkoxygruppe,
oder
R&sub1; und R&sub4; gleichzeitig eine Hydroxylgruppe und
R&sub2;, R&sub3; und R&sub5;, die gleichartig oder verschieden sein können, geradkettige oder
verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen oder geradkettlge oder verzweigte (C&sub1;-
C&sub6;)-Alkoxygruppen bedeuten,
deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere, deren cis/trans-Isomere
sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub3; eine Hydroxylgruppe darstellt,
deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere, deren cis/trans-Isomere
sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub4; gleichzeitig eine
Hydroxylgruppe bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere, deren
cis/trans-Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch
annehmbaren Base.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub3; eine Hydroxylgruppe und R&sub2;, R&sub4;
und R&sub5; gleichzeitig eine Methylgruppe bedeuten, deren Enantiomere,
Diastereoisomere und Epimere, deren cis/trans-Isomere und deren Additionssalze mit
einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub3; eine Hydroxylgruppe und R&sub1;, R&sub4;
und R&sub5; gleichzeitig eine Methylgruppe bedeuten, deren Enantiomere,
Diastereoisomere und Epimere, deren cis/trans-Isomere und deren Additionssalze mit
eine pharmazeutisch annehmbaren Base.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub3; eine Hydroxylgruppe, R&sub2; eine
Methylgruppe und R&sub4; und R&sub5; gleichzeitig eine Methoxygruppe bedeuten, deren
Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere, deren cis/trans-Isomere sowie
deren Additionssalze mit einer pharmazeutlsch annehmbaren Base.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub4; gleichzeitig eine
Hydroxylgruppe und R&sub2;, R&sub3; und R&sub5; gleichzeitig eine Methylgruppe bedeuten, deren
Enantiomere, Diastereolsomere und Epimere. deren cis/trans-Isomere sowie
deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub4; gleichzeitig eine
Hydroxylgruppe, R&sub2; und R&sub3; gleichzeitig eine Methoxygruppe und R&sub5; eine Methylgruppe
bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere, deren cis/trans-
Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren
Base.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4, nämlich
2,3,6-Trimethyl-4-(2-methylundecanamido)-phenol, dessen Enantiomere sowie dessen
Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4, nämlich
2,3,6-Trimethyl-4-(2,2-dimethylundecanamido)-phenol sowie dessen Additionssalze mit
einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4, nämlich
2,3,6-Trimethyl-4-(2-methyl-9-octadecenamido)-phenol, dessen Enantiomere, cis/trans-
Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren
Base.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4, nämlich
2,3,6-Trimethyl-4-(9,12-octadecadienamido)-phenol, dessen cis/trans-Isomere sowie
dessen Additionssalze mit einer pharmazeutlsch annehmbaren Base.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4, nämlich
2,3,6-Trimethyl-4-(6,9,12-octadecatrienamido)-phenol, dessen cis/trans-Isomere sowie
dessen Additlonssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch
gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (II)
verwendet, in der die Substituenten A, B oder C, die gleichartig oder verschieden
sein können, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder
geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe bedeuten,
welche man
1 entweder
in Gegenwart einer Base mit einem Alkalimetallpersulfat zu einem Diphenol
der Formel (II/a) umsetzt:
in der die Substituenten A, B und C die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welches man mit Salpetersäure in essigsaurem Medium behandelt zur
Bildung eines p-Benzochinons der Formel (III):
in der die Substituenten A, B und C die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welches anschließend
entweder
wenn die Verbindungen der Formel (I). die man herzustellen wünscht, eine
Gruppe R&sub3;=OH aufweisen und in diesem Fall A, B und C durch R&sub5;, R&sub4; bzw.
R&sub2; ersetzt sein können,
In chlorwasserstoffsaurem Medium mit Hydroxylamin behandelt wird zur
Bildung einer Verbindung der Formel (IV):
in der
R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
oder
wenn die Verbindungen der Formel (I), die man herzustellen wünscht, die
Gruppen R&sub1;=R&sub4;=OH aufweisen und in diesem Fall A, B und C durch R&sub2;, R&sub3;
bzw. R&sub5; ersetzt sein können,
in wäßrigem Medium und in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure mit
Salpetersäure behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
in der
R&sub2;, R&sub3; und R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche man anschließend mit Natriumazid umsetzt zur Bildung der
Verbindung der Formel (VI):
in der R&sub2;, R&sub3; und R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
2 oder
in chlorwasserstoffsaurem Medium und unter Verwendung von
Lanthantrinitrat-hexahydrat als Katalysator mit Natriumnitrat umsetzt
zur Bildung einer Mischung der Verbindungen (VII) und (VIII), die man mit
Hilfe einer klassischen Trennmethode trennt, für den Fall, wo die
Verbindungen der Formel (I), die man herzustellen wünscht,
a die Gruppen R&sub1;=R&sub4;=OH besitzen und in diesem Fall A, B und C durch R&sub2;,
R&sub3; bzw. R&sub5; ersetzt sein können. oder
b eine Gruppe R&sub3;=OH und in diesem Fall A, B und C durch R&sub4;, R&sub5; bzw. R&sub1;
ersetzt sein können,
. worin:
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen
Bedeutungen besitzen,
welches Derivat der Formel (VII) man in Gegenwart einer Base mit einer wäßrigen
Lösung eines Alkalimetallpersulfats umsetzt und dann mit konzentrierter
Schwefelsäure behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
in der:
R&sub2;, R&sub3; und R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Derivate der Formel (IV), (VI), (VIII) und (IX) man einer katalytischen
Hydrierung unterwirft,
zur Bildung der Verbindungen der Formel (X), (XI) und (XII), welche man unter
einer inerten Atmosphäre aufbewahrt:
worin
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen.
welche Derivate der Formel (X), (XI) und (XII) man unter einer inerten Atmosphäre
entweder mit einer Verbindung der Formel (XIII):
R-CO-O-CO-O-CH&sub2;-CH&sub3; (XIII)
in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
oder mit einer Verbindung der Formel (XIV) in Gegenwart einer organischen Base:
R-CO-Cl (XIV)
in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt,
so daß man Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b) bzw. (I/c) erhält. welche
gemeinsam die Verbindungen der Formel (I) darstellen:
welche Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b) und (I/c) man mit Hilfe einer
klassischen Reinigungsmethode reinigt und gegebenenfalls mit Hilfe klassischer
Trennungsmethoden in die optischen Isomeren oder die cis/trans-Isomeren auftrennt
und die man mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ihre Additionssalze
umwandeln kann,
15. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung
nach einem der Ansprüche 1 bis 13 allein oder in Kombination mit einem oder
mehreren inerten, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren
Trägermateriallen.
16. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 15 zur Behandlung von
Dyslipidämien und Arteriosklerose.
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