JPH0454119A - ５―リポキシゲナーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は５−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する。

〔従来の技術〕

Ｓ　ＲＳ　−Ａ　（Ｓｌｏｗ　Ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕ
ｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）は、
気管支平滑筋の収縮、血管透過性の亢進作用等の生理作
用を有する各種アレルギー反応の原因物質であり、その
本体はロイコトリエン（ＬＴ）Ｃ，、Ｄ４　、Ｒ４等で
あることが知られており、強い白血球遊走作用を有する
Ｌ　Ｔ　Ｂ　ｓは、各種炎症性疾、告へ関与することが
知られている。また、アラキドン酸からのＬＴの生合成
には５−リポキシゲナーゼが関与することも知られてい
る。

このため、５−リポキシゲナーゼ活性を阻害することに
よって、ＬＴの生合成を抑制し、これが関与する各種ア
レルギー性疾患及び各種炎症性疾患を予防・治療するこ
とができる。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は、優れたＬＴ生成抑制作用、抗アレルギー作用
及び抗炎症作用を有する５−リポキシゲナーゼ阻害剤を
提供するものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、次の一般式で示される新規４−アミノフェノ
ール誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分と
する５−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する。

（但し、Ｒ’及びＲ２は低級アルキル基、低級アルカノ
イル基又はシクロアルキル基、Ｒ３及びＲ４は水素原子
又は低級アルキル基、Ｒ５は低級アルコキシ−低級アル
キル基、シアノ基で置換されていてもよい炭素数３〜９
個のアルキル基置換メチル基又は式ニーＹ−Ｒ６で表さ
れる基、Ｙは１〜４個の二重結合又は三重結合を有する
炭素数４〜１４個の２価の炭化水素基、Ｒ６は水素原子
、水酸基、置換されていてもよいシクロアルケニル基又
は含酸素複素単環式基置換オキシ基、Ａは酸素原子又は
硫黄原子を表す。） 本発明の有効成分である４−アミノフェノール誘導体（
１）及びその薬理的に許容しうる塩は、優れた５−リポ
キシゲナーゼ阻害作用を有し、ロイコトリエン（ＬＴ）
の関与する各種アレルギー疾患の治療・予防に有用であ
る。

本発明の有効成分である４−アミノフェノール誘導体の
好ましい例としては、−ｉ式（Ｉ）において、Ｒ１，Ｒ
４が上記定義の通りであり、Ｒ５が炭素数２〜８個のア
ルコキシ−アルキル基、シアノ基で置換されていてもよ
い炭素数３〜９個のアルキル基置換メチル基、１〜４個
の二重結合を有し炭素数３〜７個のシクロアルケニル基
で置換されていてもよい炭素数４〜１４個の１価の炭化
水素基、又は１〜４個の三重結合を有し水酸基もしくは
テトラヒドロピラニルオキシ基で置換されていてもよい
炭素数４〜１４個の１価の炭化水素基であるものがあげ
られる。

また、薬効上より好ましい化合物としては、Ｒ１及びＲ
２が低級アルキル基、Ｒ３及びＲ４が水素原子又は低級
アルキル基、Ｒ５が炭素数３〜６個のアルキル基置換メ
チル基又は１〜４個の二重結合を有する炭素数４〜１４
個の１価の炭化水素基であるものがあげられる。

本発明において、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルカノイル基、シクロアルキル基及びシクロアル
ケニル基の好ましい例としては、それぞれ炭素数１〜４
個のアルキル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、炭素
数２〜５のアルカノイル基、炭素数３〜７のシクロアル
キル基及び炭素数３〜７のシクロアルケニル基があげら
れる。

また、４−アミノフェノール誘導体（１）の薬理的に許
容しうる塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アルミニウム塩等の塩基性塩があげられる。

本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤は経口的にも非経
口的にも投与することができる。非経口的に投与する場
合の剤型としては、例えば、注射剤、軟膏剤、エアゾー
ル剤等が、経口投与する場合の剤型としては、錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液剤等があ
げられる。

本発明の有効成分である４−アミノフェノール誘導体（
１）又はその薬理的に許容しうる塩の投与■は投与経路
、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類などによって
異なるが、一般に０．３〜３００　ｍｇ／ｋｇ／日の範
囲であるのが好ましい。

本発明の有効成分である４−アミンフェノール誘導体（
１）は、例えば、一般式 （但し、ＺＯは保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ
１−Ｒ４は前記と同一意味を有する。）で示されるアミ
ノフェノール誘導体又はその塩と一般式 （但し、Ｒ５及びＡは前記と同一意味を有する。）で示
されるカルボン酸（もしくはチオカルボン酸）化合物、
その塩又はその反応性誘導体とをペプチド合成の常法に
従い縮合反応させ、ＺＯが保護された水酸基である場合
には、生成物から更に常法により保護基を除去して製造
することができる。

また、４−アミノフェノール誘導体（１）のうち、Ｒ５
が低級アルコキシ−エチル基である化合物は、一般式 （但し、Ｒ１−Ｒ４及びＡは前記と同一意味を有する。

） で示される化合物又はその塩と低級アルカノールとを脱
酸剤の存在下に縮合反応させて製造することもできる。

尚、本発明の有効成分である４−アミノフェノール誘導
体（１−）の内、Ｒ４が低級アルキル基である化合物は
、Ｒ４が水素原子である化合物を常法によりアルキル化
して製造することもでき、Ａが硫黄原子である化合物は
、Ａが酸素原子である化合物を、例えば五硫化リン等の
硫化剤で処理して製することもできる。

さらに、必要とあれば、Ｒ５が式：　−Ｙ−Ｒ”で示さ
れる基であって、かつＲ６が含酸素複素単環式基置換オ
キシ基である化合物（１）を常法によりエーテル加水分
解して、Ｒ６が水素原子である４−アミノフェノール誘
導体（１）を製造することもできる。

実験例１ ５−１ボキシー　−ゼ ラ・ノドの培養好塩基球性白血病細胞株ＲＢＬ−１細胞
より５−リポキシゲナーゼを含む酵素液を調製し、イン
ドメタシン・塩化カルシウム・アデノシン三リン酸及び
被検物質の存在下、放射性標識したアラキドン酸を基質
として反応させた。反応液の一定量を薄層上にスポット
して展開分離後、酵素反応産物５−ＨＥＴＥ　（５−ヒ
ドロキシエイコサテトラエン酸）画分の放射活性を測定
することにより５−リポキシゲナーゼ活性の指標とした
。

被検物質の５−リポキシゲナーゼ阻害活性は、対照試験
における反応を５０％抑制する濃度ＩＣ６゜（μＭ）で
表示した。

［Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ
　Ａｃｔａ　　７９５巻４５８頁（１９８４年）記載の
Ｍ、Ｆｕｒｕｋａｗａらの方法］実験結果は下記第１表
及び第２表記載の通りである。

第　　１　　表 実験例２ ０イコト茸エンＢ モルモットにカゼインを腹腔内投与することにより好中
球を主体とする細胞の浮遊液を調製し、被検物質の存在
下アラキドン酸及びカルシウムイオノフオアＡ２３１８
７と反応させた。生成されたロイコトリエンＢ、は、溶
媒抽出後、高速液体クロマトグラフィーを用いて標準ロ
イコトリエンＢ４に相当するピークの面積より定量した
。被検物質のロイコトリエンＢ４生成阻害作用は、濃度
１０−６Ｍにおける阻害％で表示した。

［ＰｒｏｓＬａｇｒａｎｄｉｎｓ　　３１巻３５８頁（
１９８６年）記載のＭ、Ｂ、Ｄｏｕｇｌａｓｓらの方法
〕 実験結果は下記第３表及び第４表記載の通りである。

第３表 実験例３ ０イコ　１エンＣ 卵白アルブミンで感作したモルモットの肺を細片とし、
被検物質及びインドメタシンの存在下卵白アルブミンと
反応させて生ずるロイコトリエンＣ４を溶媒抽出し、ラ
ジオイムノアッセイにより定量した。被検物質のロイコ
トリエンＣ１生成阻害作用は、検体濃度１０−’Ｍにお
ける阻害％で表示した。

実験結果は下記第５表記載の通りである。

第５表 第６表 実験例４ ＰＡＦ任　ＩＭ マウス腹腔内に被検物質を投与し、３０分後にＬＤ、。

相当量のＰＡＦを尾静脈より投与して、ＰＡＦ投与１時
間後の生存率を求めた。

下記第６表の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇ　ｎ￥１腔内投
与で生存率１ｏｏｘを示した。

実験例５ ＰＡＮ珠　゛フローゼ ＳＤ系雌雄性ラット体重＝１８０〜２２０ｇ〕にビュー
ロマイシン・アミノヌクレオシド（ＰＡＮ）の１００　
ｍｇ／ｋｇを静脈内投与して蛋白尿を惹起し、投与６日
目に、尿中蛋白量を測定した。その後（ＰＡＮ投与投与
６冫目検体１００ｎ＋ｇ／ｋｇ　　（少量の非イオン性
界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ　８０）を用いて生理食塩水５
Ｉｎｌに懸濁〕を腹腔内投与し、検体投与１日後の尿中
蛋白排泄量を測定した。

実験結果は下記第７表記載の通りである。

第７表 ン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ　８０）を用いて生理食塩
水５ｄに懸濁〕を１回ずつ投与した。以降９日間、午前
と午後に同量の検体を各１回腹腔内投与し、抗体投与開
始から１０日後の尿中蛋白排泄量を測定した。

実験結果は下記第８表記載の通りである。

第８表 ＊ ：検体懸濁液の代わりに、 投与した。

同量の生理食塩水を ＊本：ＰＡＮ投与後の日数を表す。

実験例６ 家兎より調製した抗ラット糸球体基底膜抗体血清をＳＤ
系雌雄性ラット体重：１７０〜２１５ｇ）に尾静脈から
投与し、腎炎を惹起した。抗体投与直後及び６時間後に
、検体５０ｍｇ／ｋｇ　Ｃ少量の非イオ＊：検体懸濁液
の代わりに、同量の生理食塩水を各回投与した。

実験例７ 刑ａｓｓｉｖｅ　ｈｅ　ｍａｎｎ　” ＳＤ系雌雄性ラット体重：１７０〜２１５ｇ）にウサギ
γグロブリン５ｏ＋ｇとアジュバント（Ｆｒｅｕｎｄ’
ｓｃｏｍｐｌｅｔｅ　ａｄｊｕｖａｎｔ）のエマルジョ
ン０．２ｄを皮下投与し、翌日、抗ＦｘｌＡウサギ抗血
清を静脈内投与して腎炎を想起した。抗血清投与直後及
び６時間後に検体５０＋ａｇ／ｋｇ　　（少量の非イオ
ン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ　８０）を用いて１０ｄに
懸濁〕を１回ずつ投与した。以降１９日間、午前と午後
に同量の検体を各１同経口投与し、抗体投与開始から１
５日後及び２０日後の尿中蛋白排泄量を測定した。

実験結果は下記第９表記載の通りである。

第　　９　　表 実験例８ Ｐ、　ａｃｎｅｓ” ７週令の層性Ｂａ１ｂ／ｃマウスにプロピオニバクテリ
ウム・アクネス（ＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃＬｅｒｉｕｍ
　ａｃｎｅｓ）加熱死菌２．５■を静脈内投与し、約１
週間後にリポポリサッカライド（ＬＰＳ）１ｇｇを追加
静脈内投与して急性肝不全を誘導した。検体はＬＰＳ投
与投与１荊 量の非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ　８０）を用い
て蒸留水１０ｄに懸濁〕をそれぞれ経口投与した。

ＬＰＳ投与投与６稜 ク・ピルヴイック・トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）及び
グルタミンク・オキサロアセテインク・トランスアミナ
ーゼ（ＧＯＴ）活性を測定した。

実験結果は下記第１０表記載の通りである。

第１０表 傘＊：抗血清投与後の日数を表す。

＊：カルメン単位で表す。

製造例１ アルゴン気流下に４−アミノ−２．６−シメチルフエノ
ール１．５ｇを酢酸エチル５０ｄに懸濁し、水冷下に炭
酸水素ナトリウム２．５ｇの水５０ｄ溶液を加える。撹
拌下にイソペンタノイルクロリド１．３２ｇを加え、１
０分間激しく撹拌したのちクロロホルム抽出する。抽出
液を１０％塩酸及び水で洗浄し、乾燥後濃縮する。残渣
をイソプロピルエーテル−イソプロビルアルコールより
再結晶して４−イソペンタノイルアミノ−２．６−ジメ
チルフェノール１、８１　ｇを得る。

Ｍ，　　ｐ，　１６０．５〜１６１．５“Ｃ製造例２ 水冷下に３．７．１１−）リメチルー（２Ｚ，６Ｅ　）
　−２。

６、１０−ドデカトリエン酸０．９　ｇのアセトニトリ
ル１０　ｍｌ　溶液に、トリエチルアミン５７８■、つ
いでジエチルホスホロクロリデート８５４■を加え３０
分撹拌した後、４−アミノ−２．６−ジメチルフェノー
ル５２２■を加え室温で反応させる。反応液に氷片を加
えイソプロピルエーテル抽出し、抽出液を１０％塩酸、
水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗
浄し、乾燥後溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔溶媒：酢酸エチル−ヘキサン（１
：　３）　）で精製して４−　（３，７，１１−）ジメ
チル−（２Ｚ、６Ｅ　）　−２，６，１０−ドデカトリ
エノイルアミノ］　−２，６−ジメチルフェノール５８
０■を得る。

Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／ｅ）：３３５　（Ｍ’）、　２
８６．２１９．１３７製造例３〜２０ 対応原料化合物を製造例１又は２と同様に処理して下記
第１１表及び１２表記載の化合物を得る。

第１１表 第 表 製造例２１ （１）４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルアニリン
２００■及びヘキサン酸３Ｉ１１を１５０°Ｃで３時間
撹拌する０反応液にエーテル１０Ｉｄを加え、１０％水
酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥後溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔
溶媒：クロロホルム−エタノール（１０：１））で精製
して、溶出液からＮ−（４−ベンジルオキシ−３，５−
ジメチルフェニル）ヘキサンアミド２６０■を油状物と
して得る。

Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／ｅ）　　：　３２５．２３４（
２）上記（１）の生成物１６０■をエタノール１５ｍ及
びテトラヒドロフラン５ｄ中、１０％のパラジウム炭素
５０■の存在下、常温常圧で接触還元する。

反応液からパラジウム−炭素を濾去し、濾液より溶媒を
留去する。残渣をイソプロピルエーテルより再結晶して
４−ヘキサノイルアミノ−２，６ジメチルフ工ノール９
６ｍｇを得る。

Ｍ、　　ｐ、　１１０．５〜１１２°Ｃ製造例２２〜２
４ 対応原料化合物を製造例１、製造例２又は製造例２ｌ−
（１）のいずれか及び製造例２ｌ−（２）と同様に処理
して下記第１３表記載の化合物を得る。

第１３表 実施例２５ ４−　（１２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
）−５，１０−ドデカシイノイルアミノ〕−２，６−ジ
メチルフェノールをメタノール１０ｍｆｌ　及びＰ−１
ルエンスルホン酸４５■の混合物と共に６０°Ｃ１２時
間撹拌したのち氷を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水、５％炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水及び水で洗
浄後、乾燥し、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル−ヘ
キサンより再結晶して４−（１２−ヒドロキシ−５，１
０ドデカシイノイルアミノ）−２，６−ジメチルフェノ
ール２３０■を得る。

Ｍ、ｐ、１０５〜１０７°Ｃ 製造例２６ （１）４−アミノ−２，６−ジメチルフェノール及びア
クリロイルクロリドを製造例１と同様に処理して４−ア
クリロイルアミノ−２，６−ジメチルフェノールを得る
。

Ｍ、　　ｐ、２１０．５〜２１３°Ｃ （２）上記（１）の生成物１．５ｇ及び炭酸カリウム１
３ｇをエタノール中で還流する。反応液を氷水中に注ぎ
、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、残渣
を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して４　　　（３−
エトキシプロピオニル）アミノ２．６−シメチルフエノ
ール１．７ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１１０〜１１３．５　°Ｃ Ｃ製何例７ （１）Ｎ−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルフ
ェニル）オクタンアミド３．６ｇのジメチルスルホキシ
ド５０ｄ溶液に９６％水酸化カリウム７１５■を加える
。この反応液にヨウ化メチル１７４ｇを加えて撹拌する
０反応液を、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。

抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去してＮ−メチル−Ｎ−
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）オ
クタンアミド３．４ｇを油状物として得る。

Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｓ＋／ｅ）　　：　３６７（Ｍ”）
、　２７６、１５０（２）上記（１）の生成物を製造例
２ｌ−（２）と同様に処理し、イソプロピルエーテルか
ら再結晶することにより４−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタ
ノイルアミノ）−２，６−シメチルフエノール２．０１
　ｇを得る。

Ｍ、ｐ、：９７．５〜９９°Ｃ 製造例２８ ４−（ヘキサノイルアミノ）−２，６−シメチルフエノ
ール１．８２ｇのピリジン３０１ｄ溶液を五硫化リン１
．５３　ｇと共に１時間還流したのち減圧濃縮する。残
渣に水を加えて１．５時間撹拌した後酢酸エチルで抽出
する。抽出液を１０％塩酸、水で洗浄し、乾燥後溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔溶媒：ヘキサンー酢酸エチル（１：１））で精製後、
溶出液から得られる結晶ヲイソプロビルエーテルーヘキ
サンより再結晶して４−（ヘキサンチオイル）アミノ−
２゜６−シメチルフーエノール０．８５ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１１３〜１１４°Ｃ 参考例１ （１）２−ｎ−プロピルフェノール５０ｇの塩化メチレ
ン溶液にトリエチルアミンを加え、更に、水冷下、アセ
チルクロリドの塩化メチレン溶液を加え、攪拌した後、
洗浄、乾燥、溶媒を留去する。残渣にクロロベンゼン、
ついで塩化アルミニウムを加え還流する。冷却後、反応
液に氷片を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液でアル
カリ性とし、室温でｌｌ拌、アルミニウムコンプレック
スを分解する。

ついで、１０％塩酸でｐＨ４としたのち、エーテルで抽
出し、洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムで分離精製して、６−アセチル−２−（ｎ−プロ
ピル）フェノール３０．１ｇを油状物として得る。

（２）硝酸銅（ＩＩ）　　・３水和物を無水酢酸と室温
で撹拌し、コンプレックスを作る。一方、上記（１）で
得られた生成物１４ｇの無水酢酸溶液に、水冷下、上記
コンプレックスを加える。室温で攪拌した後、氷水中に
性別し、酢酸エチル抽出、洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムで精製して、６−アセチル
−４−ニトロ−２−（ｎ−プロピル）フェノール１０ｇ
を油状物として得る。

（３）上記（１）で得られた生成物１０ｇのエタノール
溶液に、塩化スズ・２水和物を加え、還流する。冷却後
、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽
出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を塩酸塩にし
て、６−アセチル−４−アミノ−２−（ｎ−プロピル）
フェノール・塩酸塩８．７ｇを得る。

ｍ、　　ｐ、　２１７〜２１９°Ｃ（分解）参考例２ （１）２，３．６−）リメチルフェノール６．８ｇ、酢
酸、ジメチルホルムアミド、水の混合物に、水冷下、亜
硝酸ナトリウム水溶液を滴下し、同温で攪拌したのち、
析出晶をろ取、乾燥後、イソプロピルエーテル−ｎ−ヘ
キサンから再結晶して２，３６−ドリメチルー４−ニト
ロソフェノール７．５６ｇを得る。

ｍ、　　ｐ、　１８１〜１Ｂ３°Ｃ（分解）（２）上記
（１）で得られた生成物５．０ｇのエタノール溶液に１
０％塩酸及び鉄粉を加え、還流したのち、ろ過する。ろ
液をアルカリ性下、酢酸エチル抽出し、洗浄後、塩酸塩
とし、濃縮、さらにエーテルで洗浄して、２，３．６−
）ジメチル−４−アミノフェノール・塩酸塩３．７ｇを
得る。

ｍ、ｐ、３０３°Ｃ（分解） 参考例３ （１）　１−　（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ
）−２，７−オクタジイン１．９４ｇのテトラヒドロフ
ラン溶液に、アルゴン気流下に一１０°Ｃで１．５６Ｍ
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を加え、同温で撹拌
し、さらに１−ブロモ−３−クロロプロパンのヘキサメ
チルホスホリックトリアミド溶液を加える。反応混合物
を室温で一夜撹拌したのち、水を加え、イソプロピルエ
ーテルで抽出し、水洗、乾燥後、濃縮して１１−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−クロロ−４゜
９−ウンデカジイン２．４ｇを油状物として得る。

（２）上記（１）で得られた化合物をジメチルホルムア
ミド及び水の混液に溶解し、シアン化カリウムを加えて
８０°Ｃで撹拌する。反応液に水を加え、エーテル抽出
し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシルカ
ゲルカラムで精製して１−シアノ−１１−（テトラヒド
ロビラン−２−イルオキシ）−４，９−ウンデカジイン
１．１５ｇを油状物として得る。

（３）上記（２）で得られた化合物のエタノール及び水
の混液に、水酸化カリウムを加え、８０°Ｃで撹拌する
。該溶液を１０％塩酸でｐＨ６〜７とした後、エタノー
ルを減圧留去する。残渣を水で希釈後、酢酸エチル抽出
し、乾燥後、濃縮し、残査をシリカゲルカラムで精製し
て１２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−５
，１０−ドデカジイン酸６００　ｌ１１ｇを油状物とし
て得る。

〔発明の効果〕

本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、その優れた酵
素阻害作用にもとづき、種々の原因により引き起こされ
るＬＴの生合成を効果的に抑制する。また、有効成分で
ある４−アミノフェノール誘導体（１）は、低毒性であ
り医薬として高い安全性を有する。例えば、４−（３，
７−シメチルー　（２Ｅ、　６Ｂ）　−２，６−オクタ
ジニノイルアミノ）−２，６−シメチルフエノールをマ
ウスに２０００ｍｇ／ｋｇ経口投与し、２日後まで観察
したが死亡例は認められなかった。

このため、本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、Ｌ
Ｔにより引き起こされる各種アレルギー性及び炎症性疾
患、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じんま疹、
乾唐、痛風、関節炎、腎炎、肝炎等の治療・症状の緩和
及び／又は予防に用いることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１及びＲ＾２は低級アルキル基、低級アル
   カノイル基又はシクロアルキル基、Ｒ＾３及びＲ＾４は
   水素原子又は低級アルキル基、Ｒ＾５は低級アルコキシ
   −低級アルキル基、シアノ基で置換されていてもよい炭
   素数３〜９個のアルキル基置換メチル基又は式：−Ｙ−
   Ｒ＾６で表される基、Ｙは１〜４個の二重結合又は三重
   結合を有する炭素数４〜１４個の２価の炭化水素基、Ｒ
   ＾６は水素原子、水酸基、置換されていてもよいシクロ
   アルケニル基又は含酸素複素単環式基置換オキシ基、Ａ
   は酸素原子又は硫黄原子を表す。） で示される４−アミノフェノール誘導体又はその薬理的
   に許容しうる塩を有効成分としてなる５−リポキシゲナ
   ーゼ阻害剤。 ２、Ｒ＾５が炭素数２〜８個のアルコキシ−アルキル基
   、シアノ基で置換されていてもよい炭素数３〜９個のア
   ルキル基置換メチル基、１〜４個の二重結合を有し炭素
   数３〜７個のシクロアルケニル基で置換されていてもよ
   い炭素数４〜１４個の１価の炭化水素基、又は１〜４個
   の三重結合を有し水酸基もしくはテトラヒドロピラニル
   オキシ基で置換されていてもよい炭素数４〜１４個の１
   価の炭化水素基である請求項１記載の５−リポキシゲナ
   ーゼ阻害剤。 ３、Ｒ＾１及びＲ＾２が低級アルキル基、Ｒ＾３及びＲ
   ＾４が水素原子又は低級アルキル基、Ｒ＾５が炭素数３
   〜８個のアルキル基置換メチル基又は１〜４個の二重結
   合を有する炭素数４〜１４個の１価の炭化水素基である
   請求項１記載の５−リポキシゲナーゼ阻害剤。 ４、抗アレルギー剤及び／又は抗炎症剤である請求項１
   、２又は３記載の５−リポキシゲナーゼ阻害剤。 ５、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じん麻疹、乾癬、
   痛風、関節炎、腎炎、肝炎の治療・予防剤である請求項
   １、２、３又は４記載の５−リポキシゲナーゼ阻害剤。