JPH0454118A - ５―リポキシゲナーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する。

〔従来の技術〕

Ｓ　ＲＳ　−Ａ　（Ｓｌｏｗ　Ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕ
ｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆ＾１ａｐｈｙｌａｘｉｓ　）は、
気管支平滑筋の収縮、血管透過性の亢進作用等の生理作
用を有する各種アレルギー反応の原因物質であり、その
本体はロイコトリエン（ＬＴ）Ｃ４、Ｄ４、Ｒ４等であ
ることが知られており、強い白血球遊走作用を有するＬ
ＴＢ４は、各種炎症性疾患へ関与することがわかってき
ている。

また、アラキドン酸からのＬＴの生合成に、５−リポキ
シゲナーゼが関与することも知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、ＬＴの生合成が関与する各種アレルギ
ー性疾患及び炎症性疾患を予防・治療しうる、安全性の
高い、５−リポキシゲナーゼ阻害剤を提供するものであ
る。

〔課題を解決するための手段〕 本発明は、次の一般式で示される新規４−アミノフェノ
ール誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分と
する５−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する。

ｐ＋ 「 （但し、Ｒ１及びＲ２は低級アルキル基、低級アルカノ
イル基又はシクロアルキル基、Ｒ３は低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ニトロ
基、水酸基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級
アルカノイルアミノ基及びフェニル基から選ばれる１〜
５個の基で置換されたフェニル基又は１〜３個の低級ア
ルキル基で置換されたベンゾキノニル基、Ｙは単結合手
、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基、ＺＯは保
護されていてもよい水酸基を表す。）本発明の有効成分
である４−アミノフェノール誘導体（Ｉ）及びその薬理
的に許容し得る塩は、優れた５−リポキシゲナーゼ阻害
作用を有し、ＬＴの関与する各種アレルギー疾患の治療
・予防等に有用である。

本発明の有効成分である４−アミノフェノール誘導体の
好ましい例としては、一般式（Ｉ）において、Ｒ１，Ｒ
２が上記の通りであり、Ｚが水素原子、フェニル低級ア
ルキル基、フェニル低級アルコキシカルボニル基、フェ
ニルスルホニル基又は低級アルカノイル基であるものが
あげられる。

このうち薬効上好ましい化合物は、Ｒ′およびＲｔが低
級アルキル基、Ｒ３が低級アルコキシ基、低級アルカノ
イルオキシ基、水酸基、アミノ基及びジメチルアミノ基
から選ばれる１又は２個の基で置換されたフェニル基、
Ｚが水素原子又はフェニル低級アルキル基の化合物であ
る。

本発明において、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルカノイル基、シクロアルキル基、低級アルキレ
ン基及び低級アルケニレン基の好ましい例としては、そ
れぞれ炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアル
コキシ基１、炭素数２〜５のアルカノイル基、炭素数３
〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜４のアルキレン基
及び炭素数２〜４のアルケニレン基があげられる。

また、４−アミノフェノール誘導体（１）の薬理的に許
容し得る塩としては、Ｒ３が水酸基置換フェニル基又は
ＺＯが水酸基である場合は、例えば、ナトリウム塩、カ
リウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アルミニウム塩等があげられる。またＲ
３がアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基で置換された
フェニル基である場合は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩の如き無機酸付加塩、酢酸塩、シュウ酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩の如き有機酸付加塩として用いることもで
きる。

本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、経口的にも非
経口的にも投与することができる。非経口約に投与する
場合の剤型としては、例えば、注射剤、軟膏剤、エアゾ
ール剤等が、経口投与する場合の剤型としては、例えば
、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、懸濁
液剤等があげられる。

本発明の有効成分である４−アミノフェノール誘導体（
１）又はその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与経
路、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類などによっ
て異なるが、一般に０．３〜３００■／ｋｇ１日の範囲
であるのが好ましい。

４−アミノフェノール誘導体（１）は、例えば一般式 （但し、Ｒ’　、Ｒ２及びＺＯは前記と同一意味を有す
る。） で示されるアニリン化合物又はその塩と一般式％式％（
） （但し、Ｒ３及びＹは前記と同一意味を有する。）で示
されるカルボン酸化合物、その反応性誘導体（例えば、
酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等）又はその
塩とを、ペプチド合成の常法に従い、縮合反応させるこ
とによって製造することができる。

こうして得られた４−アミンフェノール誘導体（１）に
おいて、ＺＯが保護された水酸基である場合、当該保護
基も、所望により、常法に従って適宜除去することがで
きる。

また、４−アミノフェノール誘導体（１）は、所望とあ
れば、その置換基ないし側鎖を常法により還元、アルキ
ル化、アシル化、加水分解もしくは酸化して相互に変換
することも可能であり、例えばＹがアルケニレン基であ
る４−アミノフェノール誘導体（１）は、還元してＹが
アルキレン基である４−アミンフェノール誘導体（１）
に変換することができる。あるいはＲ３がアミノフェニ
ル基である４−アミノフェノール誘導体（１）は、対応
するニトロフェニル体を還元して製することもでき、ま
たＲ３がジ低級アルキルアミノフェニル基、低級アルカ
ノイルアミノフェニル基である４−アミノフェノール誘
導体（１）は、対応するアミノフェニル体を、常法に従
って、低級アルキル化もしくは低級アルカノイル化して
製することもできる。

更に、４−アミノフェノール誘導体（Ｉ）のうちＲ３が
ヒドロキシフェニル基である化合物は、Ｒ３が低級アル
コキシフェニル基である４−アミノフェノール誘導体（
Ｉ）を常法でエーテル加水分解して製することもでき、
またＲ３がベンゾキノニル基である化合物は、Ｒ３がジ
ヒドロキシフェニル基である４−アミノフェノール誘導
体（Ｉ）を酸化して製することもできる。

〔作用〕

実験例１ ５−リポキシゲナーゼ ラットの培養好塩基球性白血病細胞株ＲＢＬ１細胞より
５−リポキシゲナーゼを含む酵素液を調製し、インドメ
タシン、塩化カルシウム、アデノシン三リン酸及び被検
物質の存在下、放射性標識したアラキドン酸を基質とし
て反応させた。反応液の一定量を薄層上にスポットして
展開分離後、酵素反応産物５−ＨＥＴＥ　（５−ヒドロ
キシエイコサテトラエン酸）画分の放射活性を測定する
ことにより５−リポキシゲナーゼ活性の指標とした。被
検物質の５−リポキシゲナーゼ阻害活性は、対照試験に
おける反応を５０％抑制する濃度ＩＣ５ｏ（８Ｍ）で表
示した。

（Ｂｉｏｃｈｉｒｎｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃ
ａ　Ａｃｔａ　７９５巻４５８頁（１９８４年）記載の
Ｍ、Ｆｕｒｕｋａｗａらの方法〕第１表 （表中、Ｍｅはメチル基、ｐｈはフェニル基、Ａｃはア
セチル基を表す。以下同様、） 実験例２ ０イコトリエンＣ 卵白アルブミンで感作したモルモットの肺を細実験例３ ０イコ　１ニジＢ モルモットにカゼインを腹腔内投与することにより好中
球を主体とする細胞の浮遊液を調製し、被検物質の存在
下アラキドン酸及びカルシウムイオノフオアＡ２３１８
７と反応させた。生成されたロイコトリエンＢ４は、溶
媒抽出後、高速液体クロマトグラフィーを用いて標準ロ
イコトリエンＢ４に相当するピークの面積より定量した
。被検物質のロイコトリエンＣ４生成阻害作用は、濃度
１０−ｈＭにおける阻害％で表示した。

片とし、被検物質及びインドメタシンの存在下卵白アル
ブミンと反応させて生ずるロイコトリエンＣ４を溶媒抽
出し、ラジオイムノアッセイにより定量した。被検物質
のロイコトリエンＣ４生成阻害作用は、検体濃度１０−
’Ｍにおける阻害％で表示した。

実験結果は下記第２表記載の通りである。

第２表 ［Ｐｒｏｓｔａｇｒａｎｄｉｎｓ　３１巻３５８頁（１
９８６年）記載のＭ、Ｂ、Ｄｏｕｇｌａｓｓらの方法］ 実験結果は下記第３表記載の通りである。

第３表 実験例４ ＰＡＦ沃　　　　１ マウス腹腔内に被検物質を投与し、３０分後にＬＤ９゜
相当量のＰＡＦを尾静脈より投与して、ＰＡＦ投与１時
間後の生存率を求めた。

下記第４表記載の化合物は、３０ｍｇ／Ｋｇの腹腔的投
与で生存率１００χを示した。

第４表 製造例１ ４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルアニリン１．６
ｇのジメチルホルムアミド３０Ｍ１溶液に、水冷下に炭
酸水素カリウム１．１７ｇを加え、ついで３，４−ジア
セトキシシンナモイルクロリド２．０ｇのジメチルホル
ムアミド１０ｄ溶液を５〜７°Ｃで滴下後、室温で２時
間撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、１０％塩酸でｐＨ
１とし酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後濃
縮し、残渣をメタノールから再結晶してＮ−（３，４ジ
アセトキシシンナモイル）−４−ベンジルオキシ−３，
５−ジメチルアニリン２．６４ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１２５〜１２７°Ｃ 製造例２ アルゴン気流下、４−アミノ−２，６−シメチルフエノ
ール６００ａ＋ｇのテトラヒドロフラン２０戚溶液に氷
冷下、３−メトキシ桂皮酸７７９■を加え、ついでジシ
クロへキシルカルボジイミド９０２ｍｇ、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール１１８■を加え、室温で終夜撹拌
する。反応液に酢酸エチルを加えた後、１０％塩酸、水
、５％炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄し、乾燥後濃縮
する。

残渣を酢酸エチル−〇−ヘキサンから再結晶して４（３
−メトキシシンナモイル）アミノ−２，６−シメチルフ
エノール８９０■を得る。

Ｍ、　　ｐ、、１９５．５〜１９７℃ 製造例３ 水冷下に２．５−ジメトキシ桂皮酸４．１６ｇをアセト
ニトリル５０戚に溶解し、トリエチルアミン３．０３ｇ
、次いでジエチルフォスフオロクロリデート４．１３ｇ
を加え、１時間撹拌したのち、４−アミノ−２，６−シ
メチルフエノール２７４ｇを加え室温で反応する０反応
終了後、氷片を加え、次いで５％炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え析出する結晶をろ取し、イソプロピルエーテ
ルで洗浄する。得られた結晶を酢酸エチルから再結晶し
て、４−（２，５−ジメトキシシンナモイルアミノ）−
２，６−シメチルフエノール４゜６４ｇを白色結晶とし
て得る。

Ｍ、　　ｐ、　１９８．５〜１９９．５°Ｃ（分解）製
造例４〜１４ 対応原料化合物を製造例１、製造例２又は製造例３と同
様に処理して第５表及び第６表記載の化合物を得る。

第５表 第６表 製造例１５ Ｎ−（３，４−ジアセトキシシンナモイル）＝４−ベン
ジルオキシ−３，５−ジメチルアニリン１００ｍｇをエ
タノール５Ｉｄ及びテトラヒドロフラン５戚の混液中、
１０％パラジウム−炭素３０■の存在下常温常圧で接触
還元する。反応終了後パラジウム−炭素を濾去し、テト
ラヒドロフランで洗浄する。濾液及び洗液を減圧濃縮し
、残渣をイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結
晶して４−　（３−（３，４−ジアセトキシフェニル）
プロピオニルコアミノ−２，６−シメチルフエノール５
８■を得る。

Ｍ、ｐ、１１８〜１１９°Ｃ 製造例１６〜１９ 対応原料化合物を製造例１５と同様に処理して第７表記
載の化合物を得る。

第７表 製造例２０ ４−（４−ニトロシンナモイル）アミノ−２゜６−シメ
チルフエノール１０ｇのジメチルホルムアミド１００ｄ
溶液に１０％パラジウム−炭素３ｇの存在下、５０〜６
０℃で常圧水素中、接触還元する。反応終了後パラジウ
ム−炭素を濾去し、濾液から溶媒を留去し、残渣をエタ
ノールーイソプロピルエーテルから再結晶して４−　（
３−（４−アミノフェニル）プロピオニル〕アミノ−２
゜６−ジメチルフェノール６．７８ｇを得る。

Ｍ、　　ｐ、　１９０〜１９１．５°Ｃ製造例２１ ４−（４−ニトロシンナモイル）アミノ−２゜６−シメ
チルフエノール３．０ｇをエタノール５０ｄに懸濁し、
塩化スズ（ＩＩ）二水和物８．７ｇを加えて加熱還流す
る。反応液を氷水に注ぎ、炭酸カリウムでアルカリ性と
する。結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶して４−（
４−アミノシンナモイル）アミノ−２，６−ジメチルフ
ェノール１．０８ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１８０〜１８２°Ｃ 製造例２２ ４−（３−メトキシシンナモイル）アミノ−２６−シメ
チルフエノール１．２ｇのジクロロエタン１００ｄ溶液
に一７８°Ｃで三臭化ホウ素５゜０ｇのジクロロエタン
５Ｉ１１溶液を加える。同温で３０分撹拌後、室温で１
時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ析出晶を濾取し、酢
酸エチルから再結晶して４−（３−ヒドロキシシンナモ
イル）アミノ−２，６−ジメチルフェノール６６０■を
得る。

Ｍ、ｐ、２１５〜２１８°Ｃ（分解） 製造例２３〜２５ 対応原料化合物を製造例２２と同様に処理して第８表記
載の化合物を得る。

第８表 製造例２６ ４−　（５−（３，４，６−）ジメチル−２，５ジヒド
ロキシフエニル）ペンタノイルアミノ〕２．６−ジメチ
ルフェノールを空気中で酸化させて、４−　（５−（２
，３，５−）ジメチル−１゜４−ベンゾキノン−６−イ
ル）ペンタノイルアミノ）−２，６−ジメチルフェノー
ルを得る。

Ｍ、ｐ、１３１〜１３３°Ｃ（酢酸エチル−ヘキサン）
製造例２７ ４−（３−（３−メトキシフェニル）プロピオニルコア
ミノ−２，６−シメチルフエノール７４０■及びエチル
メルカプタン２３０ｍｇのジクロロメタン５０ｄ懸濁液
にアルゴン気流中、水冷撹拌下で塩化アルミニウム１．
１７ｇを加え、室温で２時間撹拌する６反応液に氷を加
えクロロホルム−エタノールで抽出し、乾燥後、濃縮す
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製〔溶媒
：イソプロピルエーテル−エタノール（１０：１）〕し
、〕エタノールーイソプロピルエチルから再結晶して４
−　（３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオニルコ
アミノ−２，６−シメチルフエノール４３３■を得る。

Ｍ、ｐ、１３１〜１３２℃ 製造例２８ ４−〔２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオニルコアミノ−２，６−シメチルフエノールを製造
例２７と同様に処理して４−〔２−メチル−３−（４−
ヒドロキシフェニル）プロピオニル）アミノ−２，６−
ジメチルフェノールを得る。

Ｍ、ｐ、１６０〜１６２°Ｃ 製造例２９ ４−　（３−（４−アミノフェニル）プロピオニルコア
ミノ−２，６−シメチルフエノール２．０ｇをホルマリ
ン（ホルムアルデヒドの３７％水溶液）５．６ｄと共に
アセトニトリル３０ｄ中に溶解し、シアノ水素化ホウ素
ナトリウムを加えて、さらに酢酸０゜７ｄをゆっくりと
加える。反応液を室温で２時間撹拌後、水で希釈しテト
ラヒドロフラン−酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥
後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１））で精製する。溶出
液から得られる結晶を酢酸エチル−ｎヘキサンから再結
晶して４−　（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル
〕プロピオニル）アミノ２．６−シメチルフエノール１
．８ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　１７８〜１７９°Ｃ 製造例３０ ４−　［３−（４−アミノフェニル）プロピオニルコア
ミノ−２，６−シメチルフエノール２．０ｇ及びトリエ
チルアミン２．１３ｇのテトラヒドロフラン４５ａｆｆ
ｉ溶液に、水冷下にアセチルクロリド０．６１ｇを加え
て１時間反応させる。反応液に水を加え酢酸エチルで抽
出し、抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を
エタノール−酢酸エチルより再結晶して４−　（３−（
４−アセチルアミノフェニル）プロピオニルコアミノ−
２゜６−シメチルフエノール１．９６ｇを得る。

Ｍ、　　ｐ、　２１Ｂ、５°Ｃ（分解）参考例１ （１）２−ｎ−プロピルフェノール５０ｇの塩化メチレ
ン溶液にトリエチルアミンを加え、さらに、水冷下、ア
セチルクロリドの塩化メチレン溶液を加え、攪拌したの
ち、洗浄、乾燥、溶媒を留去する。残１にクロロベンゼ
ン、ついで塩化アルミニウムを加え還流する。冷却後、
反応液に木片を加え１０％水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性とし、室温で攪拌、アルミニウムコンプレック
スを分解する。ついで、１０％塩酸でｐＨ４としたのち
、エーテルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムで分離生成して、６−アセチル−
２−（ｎ−プロピル）フェノール３０．１ｇを油状物と
して得る。

（２）硝酸銅（ＩＩ）　　・３水和物を無水酢酸と室温
で攪拌し、コンプレックスを作る。一方、上記（１）で
得られた生成物１４ｇの無水酢酸溶液に、水冷下、上記
コンプレックスを加える。室温で攪拌したのち、氷水中
に江別し、酢酸エチル抽出、洗浄、乾燥後、溶媒を留去
する。残渣をシリカゲルカラムで精製して、６−アセチ
ル−４−ニトロ−２（ｎ−プロピル）フェノール１０ｇ
を油状物として得る。

（３）上記（１）で得られた生成物１０ｇのエタノール
溶液に、塩化スズ・２水和物を加え、還流する。

冷却後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を塩酸
塩にして、６−アセチル−４−アミノ−２−（ｎ−プロ
ピル）フェノール・塩酸塩８゜７ｇを得る。

ｍ　、ｐ　、　　２１’７〜２１９°Ｃ（分解）〔発明
の効果〕 本発明の有効成分化合物である４−アミノフェノール誘
導体（１）及びその薬理的に許容し得る塩は、５−リポ
キシゲナーゼ阻害活性を有し、種々の原因により引き起
こされる５Ｒ３−Ａ、ＬＴＡ４、Ｂ４、Ｃ１、Ｄ４等の
ＬＴの生合成を抑制することができる。

このため、本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、Ｌ
Ｔにより引き起こされる各種アレルギー性及び炎症性疾
患、例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、
乾盲、痛風、関節炎、腎炎、肝炎等の治療、症状の緩和
及び／又は予防に効果的に使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１及びＲ＾２は低級アルキル基、低級アル
   カノイル基又はシクロアルキル基、Ｒ＾３は低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、
   ニトロ基、水酸基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基
   、低級アルカノイルアミノ基及びフェニル基から選ばれ
   る１〜５個の基で置換されたフェニル基又は１〜３個の
   低級アルキル基で置換されたベンゾキノニル基、Ｙは単
   結合手、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基、Ｚ
   Ｏは保護されていてもよい水酸基を表す。） で示される４−アミノフェノール誘導体又はその薬理的
   に許容し得る塩を有効成分として含有する５−リポキシ
   ゲナーゼ阻害剤。 ２、Ｚが水素原子、フェニル低級アルキル基、フェニル
   低級アルコキシカルボニル基、フェニルスルホニル基又
   は低級アルカノイル基である請求項１記載の５−リポキ
   シゲナーゼ阻害剤。 ３、Ｒ＾１及びＲ＾２が低級アルキル基、Ｒ＾３が低級
   アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、水酸基、ア
   ミノ基及びジメチルアミノ基から選ばれる１又は２個の
   基で置換されたフェニル基、Ｚが水素原子又はフェニル
   低級アルキル基である請求項１記載の５−リポキシゲナ
   ーゼ阻害剤。 ４、抗アレルギー剤及び／又は抗炎症剤である請求項１
   、２又は３記載の５−リポキシゲナーゼ阻害剤。 ５、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、乾癬、痛
   風、関節炎、腎炎、肝炎の治療・予防剤である請求項１
   、２、３又は４記載の５−リポキシゲナーゼ阻害剤。