JPS61229858A - １―（２―ヒドロキシアリール）―アルカン―１―オン―オキシム類の薬物としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、部分的に新規１−（２−ヒドロキシアリール
）アルカン−７−オン−オキシム類、その製法および製
剤への雇用性に関する。化合物（自己の能力で）、従っ
てそれらが含有されて−る製薬製品は、有用な薬理学的
性質、特に抗喘息性、抗アナフイラキシー性、消炎性、
抗高血圧性、鎮痙性、抗リウマチ性および抗血栓性によ
って特徴づけられ、そして気管支喘息および他のアレル
ギー性疾患、各種の炎症疾患およびリウマチ性疾患、お
よび血栓症のためにヒトおよび獣医学にお−で応用でき
る。

確立された技術的解決法の特性化 ケトキシム類の製法は、事実上周知であり、そして有機
合成にりいての如何なるマニエアルニオｂても見出され
得る（ウェイガ／トーヒルゲ／　−り、Ｏｒｇａｎｌｓ
ａｈ−Ｃｈｅｎｏｌａａｈ＠Ｅｘｐｅｒｌｒｎ＊ｎｔ１
ｅｒ−ｋｕｎａｔ参照）。　ｌ−７リールーフルカンー
／−オン類を塩酸ヒト９キシルアミンでオキシム類に転
化する数種の方法は、前記文献に記載されている。しか
し、多くの場合、反応面性および反応速度、使用される
塩基類の種類、および他の因子は、親ケトンおよびその
構造に応じて最適には選ばれていない。ｌ−アリール−
アルカン−！−オンーオキシム類の枠内の／−（−一ヒ
ドロキシフェニル）アルカン−７−オン−オキシム類は
、典型的には、金属分析における金属試薬としてそして
液−液抽出における１択的金属抽出剤として使用される
（ＢＲＤ−Ｏ８第２３弘２１７１号明細書）。！−イソ
ーノニル〜λ−ヒドロキシ−アセトフェノン−オキシム
（シェル・ケミカルズのＳＭＥ！コりは、銅の生産にお
いて技術的重要性を示している（　Ｅｘｔｒ、　　Ｍｅ
ｔａｌ　　Ｃｏｐｐ＠ｒ　　Ｉｎｔ、　　Ｓｙｍｐ、　
　／り７６．１０３り）。ヒトまたは獣医学におけるこ
れらの化合物の製薬応用に関する情報は、何も記録可能
ではな込。

発明の目的 本発明は、薬埋上望まし込性質（特定の強調が抗喘息、
抗アナフイラキシー１消炎、抗リウマチ、抗高血圧、鎮
痙および抗血栓パラメーターに置かれる）の有効な製剤
を調製する目的でなされた。

発明の特徴 本発明は、リポキシゲナーゼの抑制に基づき抗喘息性お
よび他の薬理上望ましい性質を有する部分的に新規の／
−（２−ヒドロキシアリール）−アルカン−ｌ−オン−
オキシム類を開発し、並びにその製法を工夫し、そして
それらを薬として使用する目的でなされた。

驚異的なことに、薬理上価値のある性質、特に抗喘息特
性、抗アレルギー特性、消炎特性、抗高血圧特性、抗高
血圧特性、鎮痙特性および抗血栓特性が以下に与えられ
る一般式の／−（コーヒドロキシアリール）−アルカン
−／−オン−オキシム類によって示されたこと、および
これらのオキシム類が製剤内で有効成分として使用する
のに好適であることが立証されたことが見出された。

〔式中、ＲはＣ］〜１８アルキルまたはアラルキルであ
り　、Ｒ１およびＲ５は水素％Ｃ１〜１２アルキルまた
は塩素であシ、Ｒ２は水素、Ｃ１〜１２アルキルまたは
ＯＲ４（式中、Ｒ′はＣ１〜１１１アルキル、Ｃ５−８
シクロアルキルまたはアラルキルを表わす）であり、ｚ
は水素、Ｃｌ−１２アルキル、ＣＯＲ’またはＣ０ＮＨ
Ｒ’（式中、Ｒ５は芳香族残基または脂肪族残基な表わ
す）である〕 なされた別の知見は、式■の化合物の製法がフリーデル
−クラフツまたは同様のアシル化条件下で脂肪族カルボ
ン酸ＣｎＨ２ｎ＋ＩＣ０ＯＨまたは後者の好適な誘導体
、好ましくはカルボン酸塩化物を置換フェノールで転化
することによって特徴づけられるべきであることであっ
た。万一追加の水酸基が得られるケトンに含有されるな
らば、アルキル化剤、例えばアルキルハロゲン化物、ア
ラルキル臭化物またはシクロアルキル臭化物またはシク
ロアルキル堰化物（アルキル共化物が好ましくは包含さ
れる）でエーテル化されるらしい。

次いで、ケトンは、周知の方法にお込て塩酸ヒドロキシ
ルアミンまたは塩基性媒体中の別の適当なヒドロキシル
アミン塩でオキシムに転化されるであろう。この際、無
機または有機塩基類、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム、ギ酸ナトリウム、ピリジン、ピペリジン、モル
ホリン、Ｎ−メチルビペラジン、ジェタノールアミン等
が、使用され得る。エーテル化およびオキシム化は、有
機溶媒中で生ずる。エーテル化は、主としてアセト／ま
たは低級脂肪族アルコール類中で実施され、添加された
前記塩基性物質の／っは第２に炭酸カリウムまたは水酸
化ナトリウムである。オキシム化は、低級脂肪族アルコ
ール類またはグリコール類、アセトニトリルおよびジオ
キサン中で生ずるらしいが、主としてエタノールまたは
エタノールと水との混合物中で生ずる。反応温度は、ｊ
Ｏ℃〜／３Ｄ℃である。反応時間は、アルキル化の場合
には７５〜３０時間であり、オキシム化の場合には／ｊ
分〜３時間である。

文献には今まで記載されて込ない新規化合物は、前記方
法から得られた。それらは、元素分析、融点、および赤
外スペクトルの性質に関して以下に特徴づけられ、そし
て表１に総括される。

予想外の知見は、本発明の主題である一般式１の化合物
が生体外および生体内の動物実験において明瞭な抗喘息
効果、抗アレルギー効果および抗アナフイラキシー効果
を示したことを示唆した。

これらの薬理学的性質は、基本的に文献から既知である
測定法によって大部分実証された。しかしながら、それ
らは、修正された形で適用された。

実証用の適用点は、例えばモルモットから分離された気
管、モルモットから分離された肺ストリップ、例えば分
離された肺ストリップのアラキドン酸誘発収縮（例１６
参照〕、分離された肺動脈のアラキドン酸誘発収縮（例
７ｇ参照）。および卵白アルブミン感作され、麻酔がか
けられ、かつ人為的に換気されたモルモットの特異的ア
レルギー誘発気管支収縮（「モルモット喘息」、または
「モルモットのアナフィラキシ−」）（例１７参照）で
あった（　Ｍ−Ｗ、　　ドラゼン等、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ−
Ｉｎｖｅｓｔ　。

旦、／　（／Ｐ７り）；Ｍ、Ｗ−′ｚナイダーゝよびＪ
、Ｍ、　　ドラゼン、Ａｍ５ｒ−Ｒａｙ、　　Ｒｅａｐ
、　　Ｄｉｍ　Ｌｕ。

１３！　（／９１０）；　　Ｓ、Ｓ、イエン２よびＷ、
クレウトナー、Ａｇｅｎｔｓ　　Ａｃｔｉｏｎｓ　　１
０　、λ７４Ｃ（／り１０）　；Ｓ、Ｓ、イエン、Ｐｒ
ｏｍｔａｇｌａｎｄｌｎａ　　２２　、　１１３（／９
１１）；　　Ｊ、Ｊ、アトコック、Ｌ−Ｇ、ガーランド
、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、ｊヱ、　　／１
７（／９１０）；　　Ｗ、ダイア−ｒｙティス、Ｊ、Ｌ
、Ｊｔｋトン、Ｄ＋ソフィア吟、Ｅｕｒｏｐ、　　Ｊ、
　　Ｐｈａｒｍａａｏｌ。

ｊＡ、ｕｏｙ（／り７り）；Ｐ、アンダーソン、Ｂｒ１
ｔ−Ｊ、　　Ｐｈｍｒｍａｏｏｌ−−２Ｚ−、３０／　
　（／りｊ−）〕。

本発明に係る一般式１の化合物は、卵白アルブミン感作
モルモットにおける卵白アルブミン誘発喘息反応の完全
な抑制を生ずることを立証している。注目すべきことに
、すべてのコントロール動物は、卵白アルブミン（≠Ｏ
μＩ／体ｔ　ｋｙ　）の７回の単一の腹腔内適用後長引
きかつ極めて重い喘息反応の後で呼吸停止で死んだこと
が観察された（アナフィラキシーシ胃ツクか）。一方、
にμＩの３回の連続的卵白アルブミン注射は、本発明に
係る物質の１つ（よ−メチルーコーヒドロキシーラウロ
フェノンーオキシム）を使用して前処置されている動物
の場合には気管支収縮の如何なるサインもなしに寛容さ
れた。

アレルギー性喘息に対する前記効果は、ケトチアエン（
Ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ　）、即ち最新の抗喘息剤から得ら
れる効果に匹適した。しかし、ケトチアエンの作用の分
子機構は、本発明に係る化合物の分子機構とは異なる（
以下参照）。本発明に係る化合物は、かなり広訊範囲の
適応症、換言すれば非アレルギー形態の気管支喘息に対
しての有効性によりてケトチアエンよりも優れている。

抗高血圧効果および鎮痙効果について証拠は、ウサギか
ら分離された肺動脈のアラキドン酸誘発収縮の抑制によ
って提示される（例／！り。

この方法は、工ｇＥ依存および工ｇＧ依存性アレルギー
反応を伴５実験動物における気管支喘息の適当なモデル
である（Ｒ，アンダーソン、　Ｂｒ１ｔ、　　Ｊ。

Ｐｈａｒｍｉｃｏｌ、　　７ム、ＪＯ／　（／りｒλ）
〕。それ故本発明に係る一般式１の化合物が明らかに顕
著な消炎性も有してｂる筈であるという結論がくだされ
た。その結論は、ラットの足のカラゲニン誘発浮腫を使
用して動物実験における適当な炎症モデルによりて生体
内で肯定的に実証された。実験モデルは、ウィンター２
よび共同研究者によって提案された方法に従って作られ
た（　Ｃ，Ａ、ウィンター、Ｆ、　Ａ、リスレー、およ
び（、Ｗ−ナス、Ｐｒａａ−８ｏｃ、　　Ｅｘｐ、　　
Ｂｉｏｌ−Ｍａｄ−／乙乙、ｒ＜ｚｐ（ｌり６λ）（例
１９参照）。

リポキシゲナーゼの抑制は、本発明に係る化合物の薬理
効果に対する分子攻撃点として確認された。リポキシゲ
ナーゼによって酵素的に生成されるアラキドン酸の代謝
物質は、炎症およびアレルギープロセスの病因論におい
て包含されることが既知である（　Ｅ、　Ｊ、ゲラツル
、Ｉｍｍｕｎｏ　１　ｏｇｙ−ＪＡｔＱ。

７０り（／りｔｏ）；：ｙオード・ハッチンソン等、Ｊ
、　　Ｐｈａｒｍ、　　　Ｐｈａｒｍａａｏｌ、、　　
　ＪＪ　　、　　　！／７　　（／りｔｏ）；Ｂ、サミ
具エルソン、Ｔｒｅｎｄｓ　　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａａｏ
ｌ−８ａｌ、　　１９１０年５月１．Ｌ２７　；　　ボ
ーゲート等、Ｊ。

Ｍ＠ｄ−Ｃｈ＠ｎ＋、　　２％　、　　／コ／（１２ｔ
ｌ）〕。

リポキシゲナーゼの抑制に対する説得力のある証拠は、
ラボボートおよび共同研究者による方法を使用してウサ
ギの網状赤血球から単離されている好適な動物リポキシ
ゲナーゼによって作られた（Ｓ、Ｍ、ラボボート等、Ｅ
ｕｒ、　　Ｊ、　　Ｂｌｏａｈ＠ｍ−１ｉ。

！≠Ｓ（ｌり７り）〕。本発明に係る大部分の化合物の
最終濃度／ｍＶは、’ｔｏｅｓ以上の抑制を生じた（例
〃参照）。着しｂ抑制が、本発明に係る若干の化合物の
最終濃度０．／ｍＭからさえ記録できた。

物質一度が変化されて抑制の滴定曲線を求め、そしてこ
れらから半一抑制濃度（工う０値）を求め九半−抑制濃
度７μＭが、！−メチルーーーヒドロキシーラウロフェ
ノンーオキシム、即ち高１ｘ抗喘息有効性のオキシムに
対して確立された。しかしながら、これは、本発明に係
る他の化合物の多くのように生体外試験がこのような濃
度に適用したときに、それらの限定された水中溶解度（
試料の明瞭な＆にりから可視）のため失敗したという事
実は、実際にＩ５０値が前記数字よシも非常に低いこと
を示唆するらしかった。本発明に係る化合物の分子薬理
作用点の境界線を引くためのモデルとしてのウサギ網状
赤血球からのりボキシゲナーゼの適合性は、同一酵素が
文献から既知の他のりボキシゲナーゼ抑制剤、特に３−
アミノ−／−（Ｊ−トリフルオロメチルフェニル）−ヒ
ラソリン、ｊ。

’ｐ　１１ｙ　／４４−エイコサテトラエン酸、！、Ｊ
ｒ、１１−エイコサトリエン酸、ノルジヒドログアイア
レチン酸、没食子酸プロピル、弘−ニトロカテコール、
およびＪ−ｔ−ブチル−弘−ヒドロキシ−アニソールに
よって高効率に抑制されるときに確認された。しかしな
がら、本発明の化合物によって生ずる抗喘息有効性の水
準は、従来既知のりボキシゲナーゼ抑制剤のいずれによ
っても到達されて−ない。本発明に係る化合物は、植物
からの単離後に研究されたすべてのりボキシゲナーゼ、
例工ば大豆リポキシゲナーゼ−／（例〃参照）およびエ
ントウマメから生ずるリポキシゲナーゼも抑制すること
を立証している。これらは、追加の研究と一緒に本発明
に係る化合物がそれらの起源および特定の場所に無関係
にリポキシゲナーゼの万能抑制剤であり、従って多数の
望ましい薬理学的性質を示すという結論な支持している
。別の観察は、特に興味がありだ。シクロオキシゲナー
ゼ、即チＦ、　Ｊ、　］、ファンデルオウデラおよびＭ
、バイテンヘツクによる方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ　　ｉｎ
　　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ１６，６０（／りｒλ）〕に
よりて牛の稍のうからカスケードされかつ単離されたア
ラキドン酸の別の重要な酵素は、ＩｒｎＭの最終濃度ま
で顕著には抑制されたかりた。従って、本発明に係る化
合物は、シクロオキシゲナーゼに対する排他的抑制作用
に対して従来既知の多くの消炎薬（例えば、アセチルサ
リチル酸、インドメタシン等）よりも優れており、また
は望ましくない薬理副作用（例えばアセチルサリチル酸
の潰瘍誘発効果、前車性効果、および前喘息効果）を生
ずる面についてリポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲ
ナーゼの両方を抑制することに対して従来既知の多くの
消炎薬（例えば、フェニドン）よフもこの点で優れてい
る。

リポキシゲナーゼの抑制は、これらの新規の薬の分子攻
撃点として確認されたので、研究は、血小板凝集に対す
るそれらの作用についても実施された。血小板凝集の不
可逆性におけるリポキシゲナーゼルートによって果たさ
れる実質的役割は、これまでに良く確立されている（　
Ｃ，Ｚ、ダチル等、Ｐｒｏａｔａｇｌａａｄｌｎｍ　　
ａｎｄ　　Ｍｅｄｌｃｆｎｅ　　＆、　　１１／＜ｔｙ
ｒｌ）〕、血栓症の病原論における鍵の役割は、血小板
凝集の不可逆性に起因する。従って、実験条件に応じて
、本発明に係る化合物が血小板凝集を完全に抑制するか
可逆性にさせることができることは、極めて重要な結果
である（例２／参照）。本発明のために実施された冥験
においては、血小板凝集は、アラキドン酸により、また
は血小板活性化因子（Ｐ　Ａ　Ｆ　−ａｃ＠ｔｈ＠ｒ　
）によシ誘発された。

従って、抗喘息効果、抗アレルギー効果、抗血栓症効果
、および抗炎症効果に対する証拠は、好適な生物上デル
に基づく前記実験によりて与えられる。

ヒトおよび獣医学における以下の適応症は、例として示
唆され得る。

（イ）　すべての形態の気管支喘息、例えば感染性気管
支喘息（内因性喘息）、外因性アレルギー気管支喘息（
外因性喘Ｍ、）、クームズおよびゲルによるタイグエ、
■およびＶＩ　（Ｒ−Ｒ，Ａ、　　クームズおよびＰ、
　Ｇ、　Ｈ，ゲル：臨床的過敏症および疾患に応答でき
るアレルギー反応の分類、免疫学の臨床的観点、Ｐ、　
Ｇ、　Ｈ，ゲルおよびＲ，Ｒ，Ａ、クームズ編、第１７
１頁、ブラックウェル・サイエンティフィック・パブリ
ケーシ璽ンズ、オックスフォード、ｔｙ６！　）　、鎮
痛薬誘発気管支喘４．（アスピリン誘発喘息）、ストレ
ス誘発気管支喘Ａ（＃！″ｉｉ６発喘息）、冷感誘発喘
息、および心因性気管支喘息。

（ロ）喘息性気管支炎および閉塞性肺気腫並びに他の病
気の随伴症状または薬の副作用として発現することのあ
る気管支収縮のすべての状態、例えば麻酔合併症または
β−アドレナリン作用迩断薬物質の適用後の気管支痙＠
。

ρ→　広い意味における以下のアレルギー性疾患ニアド
ビー性皮膚炎；アレルギー性鼻炎（季節性鼻炎、多年性
鼻炎、および血管運動性鼻炎）；血管浮腫；接触性皮膚
炎（接触湿疹）；胃腸管のアレルギー性疾患；アレルギ
ー性結膜炎。

に）すべての形態の血栓症（血栓性静脈炎）、例えば以
下の状態の予防および治療：１＊性虚血性心臓病；心筋
梗轟の後処置；漫性再発性血栓症；漫性血栓性静脈炎。

（ホ）非ステロイド消炎薬としての用途〔一般式■の化
合物は、主として、通常の消炎薬（例えば、アセチルサ
リチル酸、サリチレート等）がリポキシゲナーゼ外の攻
撃点用に十分な治療作用を生じ損う炎症プロセスの場合
に必要であり、有効な適用性は、特に化膿性炎症並びに
リウマチ性疾患および関節炎疾患の場合にある） （へ）　すべての形態の動脈性高血圧〔特に強調が肺高
血圧（肺循環内での）に置かれる〕（ト）分化病原論の
平滑筋の痙噴状態（若干の強調が消化管および性尿器系
の成る部分および血管の筋組織に置かれる）。

リポキシゲナーゼ抑制剤の確立された薬理効果について
の他の文献源が言及しているよ５に、本発明に係る式Ｉ
の化合物は、抗アテローム性動脈硬化効果、胃保護効果
、抗転移効果も有する。

一般式Ｉの化合物は、各種の形態の気管支喘息、血栓症
並びにリウマチ性疾患、関節炎疾患、および他の炎症性
疾患に治療上適用できる経口、舌下、直腸、非経口、静
脈内、経皮およびエーロゾル薬用に好適な有効成分であ
ることが示されて込る。

以下の化合物は、それらの顕著な薬理学的性質のため別
個に述べられる： ！−メチルー２−ヒドロキシーラクはフェノン−オキシ
ム； 参−メチル−λ−ヒドロキシーカグロフェノンーオキシ
ム； ！−メチルーコーヒドロキシーカブロフェノンーオキシ
ムｉ 弘−デシルオキシーコーヒドロキシーアセトフェノンー
オキシム； ≠−デシルオキシーλ−ヒドロキシ−プロピオフェノン
−オキシム； 弘−ペンジルオキシ−一−ヒドロキシーアセトフェノン
ーオキシム； ≠−デシルオキシーコーヒドロキシーカブロフェノンー
オキシムｉ ≠−へキシルオキシーコーヒドロキシーアセト７ェノン
ーオキシム； ｙ−ペントキシーコーヒドロキシーアセトフェノンーオ
キシム； ≠−ベントキシーコーヒドロキシーカブロフェノンーオ
キシムｉ クーフトキシーｔ−Ｅｌ−ヘキシル−２−ヒドロキシ−
アセトフェノン−オキシム； ！−メチルー２−ヒドロキシーカグロフェノン−（Ｎ−
フェニル−カルバモイル）−オキシム。

無毒性不活性の製薬上有用なキャリヤー物質上に本発明
に係る１種または数種の有効成分を含有するか、１以上
のこのような有効成分からなる製剤が、本発明に包含さ
れる。

無毒性不活性の製薬上好適なキャリヤー物質は、すべて
の種類の固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤およ
び処方補助剤を意味する。

好ましい製剤は、例えば錠剤、トローチ剤、カプセル剤
、丸剤、顆粒、シロップ剤、生薬、溶液、懸濁液、乳濁
液、ペースト、軟膏、ゼリー、クリーム、ローン１ン、
粉末、スプレー、およびエーロゾルである。

錠剤、トローチ剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒は、
通常のキャリヤー物質、例えば　（ａ）充填剤および増
量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グル
コース、マンニトール、およびケイ酸、　（ｂ）結合剤
、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、
ゼラチン、ポリビニルピロリドン、（Ｃ）加湿剤、例え
ばグリセロール、（ｄ）破壊剤、例えば寒天、炭酸カル
シウム、および重炭酸ナトリウム、　（、）溶Ｎ遅延剤
、例えばパラフィン、　（ｆ）吸収促進剤、例えば第四
級アン七ニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルア
ルコールおよびグリセロールモノステアレート、（ｈ）
吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト、　（１）
潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、およびラウリル硫酸ナトリウム
並びに固体ポリスチレングリコール類または（、）〜（
１）に与えられた物質の混合物Ｋｍえて、１種以上の有
効物質を含有できる。

錠剤、トローチ剤、丸剤、および顆粒は、通常使用され
る被覆物によって場合によりて囲むことができる。これ
らの若干は、真珠光沢剤を含有するか、１つまたはすべ
ての有効物質を多分遅延方式で腸管の成る領域内に単独
または優先的に放出するように構成される。重合体物質
およびロウ類は、本発明において埋設化合物として使用
され得る。

１種または数種の有効物質は、前記キャリヤー物質の１
以上と一緒にマイクロ”カプセル化形態でも存在できる
。

生薬は、有効物質上に水中可溶性または不溶性の通常使
用されるキャリヤー物質の７以上、例えばポリエチレン
グリコール類、脂肪類、例えばココア脂肪、および高級
エステル類、例えばＣ１ｌアルコールとＣ１＆脂肪酸と
のエステル、またはこれらの物質の混合物を含有できる
。

軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、それらの中
に、有効物質上で通常使用されるキャリヤー物質、例え
ば動物または植物脂肪類、ロウ類、パラフィン類（例え
ば、粗留分）、デンプン、トラガカント、セルロー２誘
導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベン
トナイト、メルク、ケイ酸、酸化亜鉛またはそれらの混
合物を含有できる。

通常使用されるΦヤリャー物質、例えばラクトース、メ
ルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム
、ポリアミド粉末またはこれらの混合物が、有効物質に
加えてスプレーおよび粉末にも含有され得る。これらと
は別に、スプレーは、追加的に通常使用される発泡剤、
例えばクロロフルオロカーボン類を含有でキル。

溶液および乳濁液は、有効物質に加えて、通常使用され
るキャリヤー物質、例えば無毒性有機溶媒、可溶化剤、
および乳化剤、例えば水、ジメチルスルホキシド、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、メチルクリコ
ールｌ酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安
息香酸ベンジル、フロピレンゲリコール、／、Ｊ−ブチ
レングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、主とし
て綿実油、落花生油、カシ晶−油、トウモロコシ油、オ
リブ油、ひまし油およびごま油、グリセロール、ギ酸グ
リセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリ
エチレングリコール類、およびソルビトールの脂肪酸エ
ステルまたはこれらの物質の混合物を含有できる。

溶液および乳濁液は、非経口適用用に滅菌および血−等
張形態（ｈａｅｍａｔｏ−１ａｏｔｏｎｌｏ　　ｆｏｒ
ｍ　）でも使用され得る。ｌ！！１濁液は、有効物質に
加えて、通常使用されるキャリヤー物質、例えば液体希
釈剤、例えば水、ジメチルスルホキシド、エチルアルコ
ール、プロピレングリコール、懸濁化剤、特にエトキシ
化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソ
ルビトールエステル類、ソルビタンエステル類、ミクロ
クリスタリンセルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベ
ントナイト、寒天、訃よびトラガカントまたはこれらの
物質の混合物を含有できる。

分散剤、例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセ
ルロース、デンプン、およびポリビニルピロリドンも、
処方物用に使用され得る。

前記形態の処方物は１着色剤、防腐剤、臭気改良剤、お
よび風味増強剤１例えばペパーミント油。

ユーカリ油、および甘味剤１例えばサッカリンも含有で
きる。

前記製剤内の治療上有効な化合物は、全混合物に対して
０．１〜り９．！重量部の濃度で存在すべきであシ、好
ましくはＯｌり〜りＯ重量部の概算濃度、換言すれば要
求される投与量スペクトルを達成するのに十分な量で存
在する。

本発明に係るものに加えて、製薬上有効な物質。

特に抗ヒスタミン剤およびシクロオキシゲナーゼ抑制剤
が、前記製剤に含有され得る。

前記製剤は、常法において確立された方法１例えば有効
物質とキャリヤー物質とを混合する方法によって調製さ
れる。

ヒトおよび獣医学において以前から挙げられている病気
の予防、改善および／または治癒のために有効成分およ
びとれらの有効成分の７以上を含有する製剤を適用する
ことは、本発明の別の主題である。

有効成分または製剤は、局所的に、経口的Ｋ。

非経口的に、腹腔内的に、および／または直腸的に適用
でき、好ましくは経口ルートによって適用でき、そして
エーロゾルの形態で適用できる。

本発明に係る有効成分を多分所望の結果を得るために数
回の単一の投与量の形態で概算全量０．ＯＪ−〜１００
１１９／体重Ｋｌ／２１一時間、好ましくはｏ、ｉ　−
ｓ。

Ｑ／Ｋｐの量で投与することが、良好なプラクティスで
あることが一般に見出されている。

しかしながら、患者の特質および体重、病気の種類およ
び重篤度１問題の薬の調製および適用。

並びに適用のタイミングおよび間隔に応じて前記投与量
からそれることが必要であることがある。

例えば、前記投与量未満の投与量で十分である場合があ
シ、一方他の場合には有効物質の前記量が超えられなけ
ればならない。

以下の例は、本発明を若干更に詳細に説明する目的で記
載されるが、その範囲を限定しようとはしない。

例　　１ μｍメチル−２−ヒドロキシーカプロフェノンーオキシ
ム： ｍ−クレゾールおよび塩化カプロイルは１周知の方法で
エステルに転化され、このエステルは７リースに従って
μｍメチルーコーヒドロキシーカブａフェノンに転位さ
れる（　Ｐ、　Ｐ、　Ｔ、サーおよびＨ，Ｈ，アンダー
ソン、Ｊ、Ａｍ、Ｃｂ＠ｍ、　Ｂｏａ、　６３゜３ｉ６
弘（／Ｐμｌ）〕。　ケトン吃ｐ＜ｏ、ｉモル）。

塩酸ヒドロキシルアミン１０．ｔ　、９　（０，／！モ
ル〕。

エタノール３５ｄ、および水７１＋１１が、攪拌下に水
酸化ナトリウム／り、ｔ　、９　（ｏ）モル）に添加さ
れる。

反応混合物は、還流冷却下に５分間加熱され、そして冷
却され１次いで塩酸水溶液（濃塩酸お−および水５ｒｏ
ｄ）に添加される。得られたオキシムは、エーテルに入
れられ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥される。エー
テルは、留去されて粗生成物２Ｊ、９を得る。次いで、
融点ｔｔｓｃを有するオキシムが１石油エーテルからの
再結晶後に得られる。

例コ ！−メチルー２−ヒドロキシーカプロフェノン−オキシ
ム： ｐ−クレゾールおよび塩化カプロイルは、周知の方法で
エステルに転化され、このエステルはフリースに従って
沸点６５／ｊｊ’の！−メチルー２−ヒドロキシーカプ
ロフェノンに転位される〔Ｐ。

Ｐ、　Ｔ、サーおよびＨｌＨ，アンダーソン、Ｊ、　Ａ
ｍ。

Ｃｂｅｍ、　Ｓｅａ、　４３．　Ｊｌｌ、ｕ　（／９４
Ａｌ　）参照〕。ケトンｘｉ＜ｏ、ｉモル）が、エメノ
ール弘ｊ−に溶解され。

そして塩酸ヒドロキシルアミン７、！Ｉおよび結晶性酢
酸ナトリウムｌｊＩの濃度水溶液と一緒に還流冷却下に
沸騰水準に３０分間加熱される。次いで。

水が混合物に添加され、そして分離されたオキシムは、
エタノール／水から再結晶される。融点は、ｒ３℃〜８
℃である。

例　　３ ！−メチルー２−ヒドロキシーカプロフェノン−（Ｎ−
フェニル−カルバモイル）−オキシム：ｊ−メチル−２
−ヒドロキシ−カプロフェノン−オキシムｓ、２１　（
ｏ、ｏｔ　モｓ、　）が、）ルｚｙＪｊ＋ｊに溶解され
、そしてこのプロセスで若干加熱され４る。次いで、イ
ソシアン酸フェニル１．２１（０，０１モル）が、混合
物を渦巻かせながら添加される。溶媒が真空条件下で蒸
発されて残渣の再結晶を生じさせる前に、混合物は、１
時間放置される。

”融点１１７℃〜／２０℃の無色結晶が、エタノールま
たはエタノール／水からの再結晶によって得られる。

例≠ ！−メチルーコーヒドロキシーラウロフェノンーオキシ
ム： ｐ−クレゾールおよび塩化ラウロイルから生成されたま
まの融点２１１Ｇのエステルは１周知の方法ニオいて７
リ一ス転位によって融点弘り℃〜弘３℃のケトンに転化
される。ケトンコタ７１（０，１モル）は、塩酸ヒドロ
キシルアミン７Ｉおよび結晶性酢酸ナトリウムｌｊＩの
水溶液が添加されるときに透明溶液を調製するのにちょ
うど十分な量のエタノールに溶解される。次いで、溶液
は、還流冷却下にＪ分間加熱される。オキシムは、冷却
または水の添加によって反応混合物から分離される。融
点２３℃の無色結晶が、エタノールから得られる。

例　　！ ３−クロローコーヒドロキシーカブロフェノンーオキシ
ム： ０−りｃｌＱフェノールおよび塩化カプロイルは。

周知の方法でエステルに転化され、このエステルは、７
リースに従って塩化アルミニウムを使用して１２０℃に
１時間加熱することによって融点Ｍ　”０〜１０℃の３
−クロロ−λ−ヒトαキシーカプロフェノンに転位され
る（エタノール／水、ｎ−へブタン）。ケトンココｊ　
、９　（０，１モル〕は、無水エタノールＩ！０ｔｔｔ
ｌおよびピリジン３１中の塩酸ヒドロキ、ジルアミン／
Ｊ−，コ、９　（０，２２モル）と−緒に還流冷却下に
３時間沸騰される。油状残渣が、真空条件下での溶媒の
蒸発後に残る。融点１０２℃〜１０３℃のオキシムが、
エタノール／水での処理、ｎ−ヘブタンからの再結晶か
ら得られる。

以下の例は、同様の方法で達成された。

融点ＩＯθ℃のよ一りロローコーヒドロキシーカプロフ
ェノンーオキシム（ｎ−へブタン〕融点２６℃の３−り
Ｉ：１０−２−ヒドロキシ−ラウロフェノン−オキシム
（エタノール） 融点η℃の！−クロローコーヒドロキシーラウロフエノ
ンーオキシム（エタノール） 例６ ≠−ペントキシー２−ヒドロキシーアセトフェノン−オ
キシム： Ｊ、４Ｃ−ジヒドロキシアセトフェノン３０．μ、９（
０，２モル）が、乾燥アセトン３００−中の臭化ｎ−ペ
ンチル’Ａ３１（０，３モル）および無水炭酸カルシウ
ムｘｐと一緒に還流冷却下に薯時間沸騰された。

次いで、アセトンは、真空条件下で蒸発された。

少量の水が、残渣に添加され、後者はエーテルで振とう
抽出された。融点３３℃のケトンが、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥された後エーテルを除去することによってエー
テル層から得゛られた。次いで。

ケトン１１、／　、９　（０，ＯＪ−モｋ　）と酢酸カ
リウム７、！ｌ；’Ｉと塩酸ヒドロキシルアミンμ、Ｊ
″Ｉどの反応混合物は、還流冷却下に３時間加熱され、
熱条件下でｒ過され、そして水が混合物に添加されてオ
キシムを分離させた。融点６６Ｃ〜４７℃のオキシム２
ｇが、ｎ−へブタンから得られた。

以下の例は、同様の方法で得られた： 融点ｒ７℃のμｍプトキシーコーヒドロキシーアセトフ
ェノンーオキシム（エタノール／水およヒｎ−へブタン
）； 融点４３℃のｌ−ドデシルオキシ〜コーヒドロキシープ
ロピオフェノンーオキシム（ｎ−へブタン〕；融点ｒｔ
℃〜Ｕ℃の≠−ヘキサデシルオキシー２−ヒドロキシ−
アセトフェノン−オキシム（ｎ−へブタン）； 融点り０℃のμｍオクタデシルオキシーコーヒドロキシ
ーアセトフェノンーオキシム（エタノール）。

例７　　　　＠ 嬰−デシルオキシーコーヒドロキシーアセトフェノンー
オキシム： アセトンが真空中で蒸発される前に、コ、４Ｌ−ジヒド
ロキシアセトフェノンＪＯ，μｆｉ（０，２モル〕は、
乾燥アセトンＪＯＯｘｌ中の臭化ｎ−デシル６６．３ｆ
ｉ（０，３モル〕および乾燥炭酸カリウムコＩと一緒に
還流冷却下に水浴上で一時間沸騰された。残渣は、少量
の水に入れられ、エーテルで抽出され。

そして次いで分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム
中で乾燥された。エーテルは、留去され。

そして融点３５℃のケトンが、オクタツールからの再結
晶後に残渣から得られた。ケトンｌｕ、ｌ、ｊｉ　（ｏ
、ｏｒモル〕と塩酸ヒドロキシルアミン７．６１（０、
／１モル〕との反応混合物は、無水エタノールタＯｄお
よびピリジン３０ｙｎｌ中において還流冷却下に３時間
沸騰された。溶媒を真空条件下で蒸発した後。

残渣を先ずエタノール／水から再結晶し１次いでｎ−ヘ
プタノから再結晶すると、融点６９”０〜７０℃の無色
結晶を与えた。

例ｔ ≠−デシルオキシーコーヒドロキシープロビオフェノン
ーオキシム： ２、４ｃｍジヒドロキシプロピオフェノン１ｔ−ｔｉ（
０，１モル）が、乾燥アセトン１ＪＯｒａｌ中の臭化デ
シル３ｚｉ　、９　（Ｑｉｓモル）および無水炭酸カリ
ウム／４ＡＩと一緒に還流冷却下にｍ時間加熱された。

アセトンは、真空条件下で蒸発された。有機層が無水硫
酸ナトリウム中で乾燥される前に、残渣ば水に入れられ
、エーテルで振と５抽出された。融点３０℃のケトンが
、エーテル留去後に得られた。ピリジンｌＳｄおよび無
水エメノールｊｄ中のケトンＰ、２．９　（０，０３モ
ル〕と塩酸ヒトαキシルアミンぴ、夕１　（０，（Ｈ，
４モル）との反応混合物は、還流冷却下に３時間沸騰さ
れた。真空条件下での溶媒の蒸発後、残渣は、水中で洗
浄され、そしてエタノールから再結晶された。無色結晶
が得られた。それらの融点はｓｅ℃〜Ｓ９℃であった。

例り μｍペンジルオキシーコーヒドロキシーアセトフェノン
ーオキシム： ２、μｍジヒドロキクアセトフェノン３０．９（０，２
モル）が、乾燥アセトン３ｏｏＩＬ７！に溶解された。

次いで、無水炭酸カリウムコＩが添加された後。

塩化ベンジル、３１１　（０，３モル〕が添加された。

混合物は、還流冷却下に約Ｊ時間加熱された。アセトン
は留去され、そしてλＮＨ２Ｓ　ｏｘが残渣に添加され
た。固体ケトンは、水切りされ、２ＮＫＯＨで処理され
、水中での洗浄によって中和された。融点１０３℃〜１
０ｊ”Ｃの無色結晶が、エタノールから得られ、そして
エタノール１ｉｏｙ中の塩酸ヒドロキシルアミン／Ｊｌ
　、９および酢酸カリウムｉｔ、ｒｉと一緒に還流冷却
下に３時間沸騰された。この例の表題で与えられるエタ
ノール／水からの融点ｌ≠３℃の化合物は、水が添加さ
れた後反応混合物をｒ過した後に最後に得られた。

例１０ μｍブトキシ−ｔ−ｎ−ヘキシル−２−ヒドロキシ−ア
セトフェノン−オキシム： 溶媒が留去される前に、２１μｍジヒドロキシ−Ｊ−−
ｎ−へキシル轢−アセトフェノン７．／Ｉ（０，１１７
３モル）と臭化ｎ−ブチル６、／　、９　（０，Ｉｌｌ
！モｋ）と無水炭酸カリウム代２．９との混合物が、乾
燥アセトン５０−中において水浴上で還流冷却下にｍ時
間沸騰された。残渣は水に入れられ、そしてエーテルで
振と５抽出され、そして有機層は無水硫酸ナトリウムで
乾燥された。融点３７℃のケトンが。

エーテルの分離後に得られた（ｎ−へブタン）。

ケトンコ、ｒ　、？　（ｏ、ｏｉモル）が、無水エタノ
ール３０１およびピリジン６−中において塩酸ヒドロキ
シルアミン／、Ｊ−２Ｎ　（０，０２２モル）と−緒に
還流冷却下に３時間沸騰された。残渣がｎ−ヘプタノか
ら再結晶される前に、溶媒は、留去され、そして水中で
洗浄された。融点は６２℃であった。

例１ｉ ｌ−ペントキシ−２−ヒトクキシーカプロフェノン−オ
キシム： ２．４４−ジヒドロキシカプロフェノン２ＱｒＪｌ（０
，１モル）が、乾燥アセトン／！Ｏａｔ中の臭化ｎ−ペ
ンチル−ｐ　（ｏ、ｔａｒモル）および無水炭酸カリウ
ムｌ参Ｉと一緒に水浴上で還流下６０℃〜７０℃のいず
れかの温度に保たれた。次いで、アセトンは。

真空条件下で蒸発さ・れ、そして水が残渣に添加された
。エーテルでの振と５抽出、硫酸ナトリウムでの有機層
の乾燥、およびエーテルの除去は、残渣を残し、そして
との残渣は冷却時に固化された。

融点４４／’Ｃ〜１１−２”Ｃのケトンが、エタノール
からの再結晶によって得られた。ケトンｌμ、９　（０
，０１モル〕が、エメノ〜ル２００　ａｇ中の塩酸ヒド
ロキシルアミン７ｊ、９　（０，／１モル〕および酢酸
カリウム／！ｌと一緒に還流冷却下に３時間沸騰された
。エタノールは、留去され、そして温水約１ｏｏ−が添
加された。エタノール／水からの不溶性残渣として残っ
たオキシムは、融点ｔｏ℃の無色結晶に再結晶された。

例／ｊ μ〜ドデシルオキシー２−ミドロキシーカグロフェノン
ーオキシム： 例１１におけるよ５に乾燥アセトンＩｊＯｙｄ中の臭化
ｎ−デシル３コ、９　（０，１４Ｑモル）および無水炭
酸カリウム／４Ａｌｌと一緒のλ、４Ａ−ジヒドロキシ
カブ０７　ｘ、ノア２０３，９（０，ｌモｂ）が、融点
ｙ−ｓ−弘７℃のケトンに転化された。このケトンは、
酢酸カリウムの不存在下でエタノール溶液中の塩酸ヒド
ロキシルアミンと反応して融点ｓ７℃のオキシムを生成
した（エタノール／水）。

例１３ １−オクチルオキシ−λ−ヒドロキシーラウロフェノン
ーオキシム： 例１１ＶＣおけるように乾燥アセトン／に’０１１中の
臭化ｎ−オクチルｕｐ　（ｏ、ｉａｒモル）および無水
炭酸カリウム１４ｃｐと一緒の２，４Ａ−ジヒドロキシ
カプロフェノンコ？、２１１（０，１モル〕が、融点３
６℃〜５７℃のケトンに転化され（エタノール）、その
後エタノール溶液中で酢酸カリウムの存在下で塩酸ヒド
ロキシルアミンを使用して融点６０℃〜≦３℃のオキシ
ムに転化された（エタノール、ｎ−ヘプタノ）。以下の
例は、同様の方法で得られた：融点ｔ１℃〜６り℃の≠
−デシルオキシーコーヒドロキシーラウロフェノンーオ
キシム（ｎ−へブタン、エタノール〕。

例／４ φ−シクロヘキシルオキシーコーヒドロキシープロビオ
フェノンーオキシム： ２２μｍジヒドロキシプロピオフェノン０．３１１（ｏ
、ｏｒモル）が、エチルグリコール５Ｏｎｌ中の臭化シ
、／ロヘキシル／コ、９　（０，０７モル）および無水
炭酸カリウム７Ｉと一緒に還流冷却下にｔ時間沸騰温度
に保たれる。その後、水２ｊＯ−が添加される前に１反
応混合物は、Ｆ遇され、そして冷却される。

エタノールからの再結晶後に得られたケトンは。

融点１０℃〜ＩＩ　”Ｃを示す。次いで、ケトンは、エ
タノール溶液中で酢酸カリウムの存在下で塩酸ヒドロキ
シルアミンを使用して融点６ｊ℃〜６９℃のオキシムに
転化された（エタノール、ｎ−へブタン）。

例１！； モルモットから分離された気管のカルバコール誘発収縮
に対する！−メチルー２−ヒトａキシーラウロフェノン
−オキシムの作用： 化合物は、モルモットから分離された気管ラセン体を使
用して、よく確立されかつ文献から既知であるが本発明
の目的で修正された測定法によって抗喘息活性について
チェックされた。測定は。

レバー型センナ、測定コイルおよび測定増幅器を有する
収縮ゲージを使用して１等張状態でサーモスタット制御
器官浴（ｏｒｇａｎ　ｂａｔｂ　）において実施された
（高周波数、振動回路による誘発測定〕。

空気は、ガス化のために使用された。懸濁液は。

次の組成：塩化ナトリウム３り、ｌＡ６．９　、塩化カ
リウムコｊ、９．）リスｌ、、０７．９．塩化カルシウ
ムｉ、ｏｐ、ゲルコースタ、りＩ、飽和塩化マグネシウ
ム溶液ｔ、０ｗ１１１Ｎ塩酸弘３１１７　／　ｊ　ｌ　
、ｐＨ７，≠を有していた。

痙拳は、カルバコール３．りμＭによって誘発された。

試験化合物の爾後添加は、有効物質濃度３゜μＭにおい
てさえ明らかに検知できる強い拡張作用を生じた。

例／Ｊ モルモットから分離された肺ストリップのアラキドン酸
誘発収縮に対するターメチルーコ、−ヒドロキシーラウ
ロフェノン−オキシムの作用：この試験系用の実験装置
は１例１ｊに記載のものと同様であるが１モルモットか
ら分離された肺ストリップが被検材料であった。この試
験においては、収縮は、アラキドン酸の濃度（Ｎｚ雰囲
気中に保たれたエタノール中の濃厚溶液）を上げること
によって誘発され、そして累積的に測定された。

本発明に係る前記化合物１０μＭは、アラキドン酸０，
１μＭ　−１００μＭに対する収縮応答を７０４だけ減
少した（　”　Ｋｉｎ＊ｔ１ｃａ　　ｏｆ　Ｄｒｕｇ　
Ａｃｔｉｏｎ　”におけるＦ、Ｇ、ファンデルプリンタ
による”　Ｇ＠ｎｅｒｍｌＴｂｅｏｒｙ　ｏｆ　Ｄｒｕ
ｇ−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｉｎｔｅｒｉａｔｌｏｎｓ　”
に従っての”　ｍ＊ｔａｃｔｏｉｄ　Ｉｎｂｌｂｉｔｌ
ｏｎ　”　　、Ｊ、　Ｍ、　７　ｙンロナム編、スフリ
ンゲラ−ベルリン、ハイデルベルク、ニューヨーク、ｌ
り７７、第≠章、第１６２１〜第２ｊＩＬ貢）。

例１７ 感作モルモットの生体内アレルゲン誘発気管支収縮（「
モルモットのアレルギー性喘息」）に対スる作用： この試験は１体重／Ｋｇ当たシ水酸化アルミニウム３３
０ｒ１１９および卵白アルブミン３３μ、９（生理食塩
水中の新鮮な製剤）を使用して、感作から３０〜３５日
の雄モルモットに適用された。

方法は、Ｐ、アンダーツｙ　、　Ｂｒ１ｔ　、Ｊ、　Ｐ
ｂａｒｍａｃｏｌ。

７７、　ＪＯ／　（／＃コ）に従って修正された。動物
は。

ウレタン１．３／Ｉ／体重りの腹腔内適用によって麻酔
がかけられ、一方パブロン（Ｐａｖｕｌｏｎ■）コダ／
体重〜が筋肉弛緩のために静脈内注射された。卵白アル
ブミンψμＩの静脈内注射は、アレルギー誘発気管支収
縮を誘発し、この気管支収縮は数秒内ですべてのコン）
ｏ−ル動物においてアナフィラキシーシ冒ツクの現寸で
発現した。気管切開されかつＩｎカテーテルを有する動
物は、タンクレスビレータにおいてリズム的負圧で人為
的に換気された（　ｆ　＝／Ａｍ１ｎ−１；吸息：呼息
＝＝／：／）、ガス流（Ｖ）、呼吸容量（ＶＴ）、およ
びＥＣＧは、呼吸気流時にチェックされた。動物は、寒
天中に懸濁された微粉砕！−メチルー２−ヒドロキシ−
ラウロフェノン−オキシムの２回の腹腔的注射によって
前処置された。１０ｍ９７体重への投与量が。

実験するり０分前および４０分前に適用された。

卵白アルブミン誘発喘息反応の完全な抑制は、すべての
プロバンド（ｐｒｏｂａｎｄｓ　）内の物質から得られ
た。一方、すべてのコントロールは、卵白アルブミン侵
ｐの１回の単一の静脈内注射の結果として死んだ。それ
らのすべては、長側いた重い喘息反応後熱呼吸状態にあ
った（「無音の胸症候群」）。

前処置された動物は、卵白アルブミン侵ｐ／体重りの２
回の追加の連続的注射にさえ反応なしに耐えた。全動物
モデルに対する匹敵可能な抗喘息効果、抗アレルギー効
果および抗アナフイラキシー効果は１．現代の抗喘息剤
１例えばケトチフェンおよびクロモグリシン酸二ナトリ
ウムからさえ既知ではない〔Ｃ，アーマ−およびり、　
Ｍ、７″ンプル。

Ａｇｅｎｔｓ　　Ａｅｔｌｏｎ　　／２　、　　コＩ！
ｒ（ｌりｒコ）〕　。

例ＩＩ アラキドン酸の外因性適用のための、ウサギから分離さ
れた肺動脈の収縮に対するよ一メチルーコーヒドロキシ
ーラウｏフェノン−オキシムの作用：この試験系用の実
験装置は１例／３に記載のものと同一であった。

ウサギから分離された肺動脈のストリップが。

被検材料であった。

収縮は、アラキドン酸の濃度を上げることによってイン
ドメタシン１０μＭの存在下で誘発され（アラキドン酸
転化のシクロオキシゲナーゼルートの遮断）、そして累
積的に測定された。

アラキドン酸０．１〜ｌＯＯμＭのいずれかに対する収
縮応答は、！−メチルーコーヒドロキシーラウロフェノ
ンーオキシム１０μＭによって１．０−１０４程度だけ
減少された（　”　Ｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ
Ａｃｔｉｏｎ　”におけるＦ、Ｇ、ファンデルプリンタ
による　”　　Ｇ＠ｎｅｒａｌ　　　Ｔｈ＠ｏｒｙ　　
　ｏｆ　　　Ｄｒｕｇ　−Ｒ＠ｃ＠ｐｔｏｒＩｎｔ＠ｒ
ｍｃｔｉｏｎ＋ｓ　”に従っての’　ｍｅｔａｃｔｏｉ
ｄ　１ｎｂｉｂ１ｔｉｏｎ　”、Ｉ、Ｍ、ファンローザ
ム編、スフリンガ−ベルリン。

ハイテルベルク、ニューヨーク、ｌり７７．ｉ４’ｌ。

第１≦ＰＩＮ〜第コｒ４Ａ頁〕。

例　　／タ ラットの足のカラゲニン誘発浮腫の抑制：カラゲニン浮
腫は、炎症性プロセスにおいて国際的文献でモデル系と
して使用され、そして消炎活性用の物質の生体内試験用
に好適であることが立証されている。試験は１国際的ブ
ラクティスで共通の方法によって実施される（　Ｃ，Ａ
、ウィンター、Ｅ、　Ａ、リスレーおよびＧ、Ｗ、ナス
、ｐｒｏｃ。

Ｂｏａ、　Ｋｇ、　　Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、　　１１／　
　、　　ｒｕｇ　　（／り６２）〕。

１０匹のラットは、０．／４カラゲニン溶液０．／　ｄ
　（動物当たシ〕と平行して！−メチルーコーヒドロキ
シーラウロフェノンーオキシム３０１Ｒ９７体重ＫＦの
静脈内注射を受けた。足浮腫の発現は、適用後１時間間
隔で測定され、そしてコントロール群の結果と比較され
た。以下の知見が記録された。

表２ ！−メチルー２−ヒドロキシーラウロフェノン−オキシ
ムによるカラゲニン誘発浮腫の抑制二〇、ｊ　　　　　
　　　　　　≠３＋ ｌ　　　　　　　　　　　帽１ ２３＃＋ ｊ　　　　　　　　　　　　ｊ４ｃ” ≠　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３７！
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　コタ＋　有意
−ｐ＜０．ｏｒ 例Ｊ ウサギ網状赤血球からのりボキシゲナーゼの活性の抑制
： ウサギ網状赤血球からのりボキシゲナーゼは、文献に記
載の方法によって電気泳動的かつ免疫学的に純粋な形態
で得られた（８０Ｍ、ラボポート等。

Ｅｕｒ、　　Ｊ、　Ｂｉｏｃｂｅｍ、りｔ、ｒａｔ（ｉ
り７２）〕。　リポキシゲナーゼ活性は、以下の系ニリ
ン酸カリウム０、／　Ｍ　、ｐ　Ｈ７，４４、：ｙ−ル
酸ナトリウムｏ、、ｔ４゜リノールｆ１１０．ｊ３　ｍ
Ｍにおいてクラーク電極による酸素消費の電流測定法に
よってｕ”ｃで測定された。

酵素濃度は、・測定用試料中で、１５　ｎ　Ｍであった
。試験用物質は、メチルグリコールに溶解され（真空中
で蒸留したて）、そして測定温度でコール酸ナトリウム
およびリノール酸の不存在下において酵素でＩＯ分間予
培養された。化合物は、メチルグリコールの最終濃度が
予培養試料中で２４の量を超えないように希釈された。

顕著な抑制は、これらの条件下ではコントロール試料に
は生じなかった。

酵素反応が、コール酸ナトリウムおよびリノール酸の添
加によって開始された。抑制の滴定曲線。

従って３０４程度だけ抑制するのに必要な濃度は。

有効物質濃度の変動によって測定された。比較のため、
化合物は、大豆からの商業的リポキシゲナーゼ−７ｋつ
いても試験された。

本発明に係る化合物は、２種の最近の抗喘息剤。

即ちケトチフェンおよびクロモグリシン酸二ナトリウム
（′Ｒ終濃度／ｍＭさえ網状赤血球リポキシゲナーゼに
対する効果を有していない）とは徹底的に異なることを
立証した。

表３ ウサギ網状赤血球および大豆からのりボキシゲナーゼの
抑制： キシム ーオキシム 例２ノ アラキドン酸または血小板活性化因子によって誘発され
る血小板凝集の抑制： 、　　　　　　化合物は、ヒトの真正の細胞系に対する
生体外抗血栓活性および血栓融解活性について試験され
た。高血小板血漿が、ｔｏｏｏＸＩｍ心分離によって臨
床上健康な供血者の血液から得られた。血小板凝集は、
細胞凝集体から生ずる光の拡散散乱または光の吸収に基
づきアゲａメレーメーによって測定された。高血小板血
漿は、３７℃において有効物質で３分間予培養された。

次いで、血小板凝集は、アラキドン酸０．ＩｒｒｎＭま
たは血小板活性化因子（Ｐ　Ａｔ　　ａｃｅｔｂｅｒ　
）　／　ｐＭの別の添加によッテ誘発された。試料は、
１００　ｒｐｍの速度で攪拌された。

結果は、使用される有効物質濃度に応じて血小板凝集の
著しい遅延またヲエ全くの抑制のいずれかであった。

試験された化合物の濃度り２Ｍは、第２にＰＡＦ　　ａ
ｃｅｔｂ＠ｒのための凝集のすべての場合に、形成され
ている細胞凝集体の溶解を生じた。凝集が洗浄された血
小板懸濁液中のアラキドン酸／ＡμＭによって誘発され
るときに、同一の効果が観察された。この挙動は、試験
されたりポキシゲナーゼ抑制剤が後者の不可逆相内の血
小板凝集を遮断し、このようにして血栓融解的に活性で
あることを立証していることを示唆しているらしい。

例えば、ａ−へキシルオキシ−２−ヒドロキシ−アセト
フェノン−オキシムの濃度杯μＭは、約２分だけ凝集を
遅延し、一方ＡＯμＭは全くの抑制を生じた。同様の結
果は１本発明に係る他の化合物並びに周知のりボキシゲ
ナーゼ抑制剤１例えば孤−ニトロカテコールからも得ら
れた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、有効物質である次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＲはＣ＿１＿〜＿１＿８アルキルまたはアラル
   キルであり、Ｒ＾１およびＲ＾３は水素、Ｃ＿１＿〜＿
   １＿２アルキルまたは塩素であり、Ｒ＾２は水素、Ｃ＿
   １＿〜＿１＿２アルキルまたはＯＲ＾４（式中、Ｒ＾４
   はＣ＿１＿〜＿１＿８アルキル、Ｃ＿３＿〜＿８シクロ
   アルキルまたはアラルキルを表わす）であり、Ｚは水素
   、Ｃ＿１＿〜＿１＿２アルキル、ＣＯＲ＾５またはＣＯ
   ＮＨＲ＾５（式中、Ｒ＾５は芳香族残基または脂肪族残
   基または脂肪族残基を表わす）である〕 の１−（２−ヒドロキシアリール）−アルカン−１−オ
   ン−オキシム類の所定含量によって特徴づけられる製薬
   組成物。 ２、前記オキシム類が、３−クロロ−２−ヒドロキシ−
   カプロフェノン−オキシム、５−クロロ−２−ヒドロキ
   シ−カプロフェノン−オキシム、４−メチル−２−ヒド
   ロキシ−カプロフェノン−オキシム、５−メチル−２−
   ヒドロキシ−カプロフェノン−オキシム、５−メチル−
   ２−ヒドロキシ−カプロフェノン−（Ｎ−フェニル−カ
   ルバモイル）−オキシム、３−クロロ−２−ヒドロキシ
   −ラウロフェノンオキシム、５−クロロ−２−ヒドロキ
   シ−ラウロフェノン−オキシム、５−メチル−２−ヒド
   ロキシ−ラウロフェノン−オキシム、４−ｎ−ブトキシ
   −２−ヒドロキシ−アセトフェノン−オキシム、４−ｎ
   −ペントキシ−２−ヒドロキシ−アセトフェノン−オキ
   シム、４−ｎ−デシルオキシ−２−ヒドロキシ−アセト
   フェノン−オキシム、４−ｎ−ヘキサデシルオキシ−２
   −ヒドロキシ−アセトフェノン−オキシム、４−ｎ−オ
   クタデシルオキシ−２−ヒドロキシ−アセトフェノン−
   オキシム、４−ｎ−ブトキシ−５−ｎ−ヘキシル−２−
   ヒドロキシ−アセトフェノン−オキシム、４−ベンジル
   オキシ−２−ヒドロキシ−アセトフェノン−オキシム、
   ４−ｎ−デシルオキシ−２−ヒドロキシ−プロピオフェ
   ノン−オキシム、４−ｎ−ドデシル−２−ヒドロキシ−
   プロピオフェノン−オキシウ、４−シクロヘキシル−２
   −ヒドロキシ−プロピオフェノン−オキシム、４−ｎ−
   ペントキシ−２−ヒドロキシ−カプロフェノン−オキシ
   ム、４−ｎ−デシルオキシ−２−ヒドロキシ−カプロフ
   ェノン−オキシム、４−ｎ−オクチルオキシ−２−ヒド
   ロキシ−ラウロフェノン−オキシム、４−ｎ−ドデシル
   オキシ−２−ヒドロキシ−ラウロフェノン−オキシムか
   らなる群から選ばれる、特許請求の範囲第１項に記載の
   組成物。 ３、万能リボキシゲナーゼ抑制剤として用いる、特許請
   求の範囲第１項に記載の製薬組成物または特許請求の範
   囲第２項に記載の組成物。 ４、気管支喘息、喘息性気管支炎、および閉塞性肺気腫
   、並びに気管支収縮のすべての他の状態の治療用薬物と
   して用いる、特許請求の範囲第１項または第２項に記載
   の１種または数種の有効物質の所定量によって特徴づけ
   られるすべての形態の組成物。 ５、すべてのアレルギー性疾患、特にアトピー性皮膚炎
   、アレルギー性鼻炎、じんま疹、血管浮腫、接触性皮膚
   炎、アレルギー性結膜炎、および胃腸管のアレルギー性
   疾患の治療用薬物として用いる、特許請求の範囲第１項
   または第２項に記載の１種または数種の有効物質の所定
   量によって特徴づけられる組成物。 ６、炎症性疾患、特にリボキシゲナーゼ以外の攻撃点を
   有する通常の消炎薬が適当な治療効果を生じ損うもの（
   若干の強調は化濃性炎症、並びにリウマチおよび関節炎
   に置かれる）の治療用薬物として用いる、特許請求の範
   囲第１項または第２項に記載の１種または数種の有効物
   質の所定量によって特徴づけられる組成物。 ７、すべての形態の自栓症、特に血栓静脈炎の治療用、
   並びに慢性虚血心臓病、心筋梗塞の後処置、慢性再発性
   血栓症、および慢性血栓静脈炎の場合の血栓症に対する
   予防用薬物として用いる、特許請求の範囲第１項または
   第２項に記載の１種または数種の有効物質の所定量によ
   って特徴づけられる組成物。 ８、抗動脈硬化薬、胃保護薬または怨転移薬として使用
   する薬物として用いる特許請求の範囲第１項または第２
   項に記載の１種または数種の有効物質の所定量によって
   特徴づけられる組成物。 ９、すべての形態の動脈高血圧、特に肺循環における動
   脈高血圧の治療用薬物として用いる、特許請求の範囲第
   １項または第２項に記載の１種または数種の有効物質の
   所定量によって特徴づけられる組成物。 １０、分化病原論の平滑筋の痙攣状態、特に消化管およ
   び性尿器系の各種の領域におけるこのような状態および
   血管の筋肉におけるこのような状態の治療用鎮痙薬とし
   て使用する薬物として用いる、特許請求の範囲第１項ま
   たは第２項に記載の１種または数種の有効物質の所定量
   によって特徴づけられる組成物。 １１、特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）の少な
   くとも１種の化合物、並びに伝統的な抗アレルギー剤、
   抗喘息剤、消炎薬、抗高血圧剤、鎮痙薬、抗動脈硬化剤
   、抗転移剤および抗血栓剤の少なくとも１種を含有する
   薬。 １２、脂肪族カルボン酸ＣｎＨｚｎ＋１ＣＯＯＨ、また
   はそれからの適当な誘導体、好ましくはカルボン酸塩化
   物をフリーデル−クラフツまたは同様のアシル化条件下
   で置換フェノールで転化し、塩基性物質、好ましくは酢
   酸カリウムまたはピリジンの添加によってケトンをヒド
   ロキシアミン塩と反応させることによって特徴づけられ
   る下記一般式（ I ）の化合物の製法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＲはＣ＿１＿〜＿１＿８アルキルまたはアラル
   キルであり、Ｒ＾１およびＲ＾３は水素、Ｃ＿１＿〜＿
   １＿２アルキルまたは塩素であり、Ｒ＾２は水素、Ｃ＿
   １＿〜＿１＿２アルキルまたはＯＲ＾４（式中、Ｒ＾４
   はＣ＿１＿〜＿１＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜＿８シクロ
   アルキルまたはアラルキルを表わす）であり、Ｚは水素
   、Ｃ＿１＿〜＿１＿２アルキル、ＣＯＲ＾５またはＣＯ
   ＮＨＲ＾５（式中、Ｒ＾５は芳香族残基または脂肪族残
   基を表わす）である〕 １３、追加の多分存在するフェノール性水酸基を塩基性
   物質の存在下でアルキル化剤、好ましくはアルキル、ア
   ラルキルまたはシクロアルキル臭化物類または塩化物類
   でエーテル化することによって特徴づけられる、特許請
   求の範囲第１２項で使用されるケトン類の製法。 １４、低沸点アルキルグリコール類内でのエーテル化に
   よって特徴づけられる特許請求の範囲第１２項または第
   １３項に記載の方法。 １５、有効物質である次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＲはＣ＿１＿〜＿１＿８アルキルまたはアラル
   キルであり、Ｒ＾１およびＲ＾３は水素、Ｃ＿１＿〜＿
   １＿２アルキルまたは塩素であり、Ｒ＾２は水素、Ｃ＿
   １＿〜＿１＿２アルキルまたはＯＲ＾４（式中、Ｒ＾４
   はＣ＿１＿〜＿１＿８アルキル、Ｃ＿３＿〜＿８シクロ
   アルキルまたはアラルキルを表わす）であり、Ｚは水素
   、Ｃ＿１＿〜＿１＿２アルキル、ＣＯＲ＾５またはＣＯ
   ＮＨＲ＾５（式中、Ｒ＾５は芳香族残基または脂肪族残
   基を表わす）である〕 の１−（２−ヒドロキシアリール）−アルカン−１−オ
   ン−オキシム類の所定含量によって特徴づけられる製薬
   組成物並びに場合によって配合される補助剤およびキャ
   リヤー物質を適用して適当な形態に変換させることによ
   って特徴づけられる薬の製法。