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Arzneimittel Gegenstand der Erfindung sind neue Arzneimittel, die
dadurch gekennzeichnet sind, dass sie als Wirkstoff mindestens eine Ketonoxim-Verbindung
der allgemeinen Formel
enthalten, in welcher bedeuten R1 Wasserstoff, niedrigmolekulares Alkyl, Nethoxyl,
Halogen oder Trifluormethyl und
R2 niedrigmolekulares Alkyl, Aryl,
einen Rest der allgemeinen Formel
in welcher R3 Wasserstoff, niedrigmolekulares Alkyl oder Aryl und R Wasserstoff
oder niedrigmolekulares Alkyl darstellen, oder einen Rest der allgemeinen Formel
in welcher R5 Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkyl, R6 und R7 Wasserstoff,
niedrigmolekulares Alkyl oder Aryl darstellen.
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Die Wirkstoffe können sowohl in der Z- als auch in der E-Form vorliegen
(zur Nomenklatur dieser Stereoisomerie siehe J.E. Blackwood u.a., Journ. Amer. Chem.
Soc., Band 90, Seite 509 (1968), Journ. Chem. Soc. (London), Band 8, Seite 30 (1968)
).
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Die neuen Arzneimittel haben psychopharmakologische, antiphlogistische,
analgetische, antithrombotische und/oder Kreis laufwirkungen.
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Wenn einer der Reste R1 bis R7 niedrignolekulares Alkyl bedeutet,
so sind solche Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt, insbesondere-C1- bis
C4-Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl.
Wenn R6 oder R7 Aryl bedeutet, so sind Phenyl und Naphthyl bevorzugt. Die Herstellung
der erfindungsgemässen Wirkstoffe kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel
mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base und eventuelles Ansäuern des
erhaltenen Reaktionsgemisches erfolgen.
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Wenn man- als Base ein Alkylihydroxid, wie Natrium- oder-Kaliumhydroxid,
verwendet, so kann man bei Raumtemperatur arbeiten. Es wird dann nur eine Form der
erfindungsgemässen Wirkstoffe gebildet, nämlich- entweder die Z-Form oder die E-Form.
Wenn R 2 einen Pyrazolonyl- oder Isoxazolylrest bedeutet, so wird-im allgemeinen
die Z-Form der erfindungsgernässen Wirkstoffe erhalten, wenn R2 niedrigmolekulares
Alkyl oder Aryl bedeutet, so wird im allgemeinen die E-Xonfiguration der Verbindungen
erhalten.
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Verwendet man für die Oximbildung ein Carbonat, wie Alkalicarbonat,
z.B. Natriumcarbonat, so muss man das Reaktionsgemisch erwärmen, beispielsweise
auf 50 OC bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Hierbei entstehen
beide Konfigurationen der erfindungsgemäss verwendeten Ketonoxime. Nach dem Abkühlen
des Reaktionsansatzes und gegebenenfalls Einengen der Lösung fällt zunächst das
eine Stereoisomere aus, im allgemeinen die Z-Form. Nach Abtrennen dieses Stereoisomeren
säuert man die Lösung an, wobei dann das andere Stereoisomere, im allgemeinen also
die E-Form, ausfällt.
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Die fUr das vorstehend beschriebene Verfahren als Ausgangsprodukte
verwendeten Acylverbindungen kann man in verschiedener Weise herstellen, je nachdem
, welche Bedeutung der Rest R2 hat.
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Falls R2 einen Isoxazolylrest der oben angegebenen allgemeinen Formel
darstellt, so setzt man- ein Chromon der allgemeinen Formel
mit Hydroxylaminhydrochlorid um.
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Bedeutet R 2 einen Pyrazolonylrest der oben angegebenen allgemeinen
Formel, so setzt man ein Säurechlorid der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff oder Acyl, wie den Rest einer C1- bis C-AlkansSure, bedeutet,
mit dem entsprechenden Pyrazolon um.
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Zur. Herstellung der Ausgangsverbindungen, in denen R2 einen niedermolekularen
Alkylrest oder einen Arylrest darstellt, setzt man einen Phenolester der allgemeinen
Formeln
mit Aluminiumchlorid um.
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Man kann die als Ausgangsprodukte für die erfindungsgemäss verwendeten
Wirkstoffe genannten Acylverbindungen an der Phenolgruppe auch in üblicher Weise
verestern, beispielsweise mit niedermolekularen aliphatischen Carbonsäureanhydriden,
z.B. mit Acetanhydrid in Pyridin. So
kann man in dieser Weise aus
4(1-Phenyl-2,3-dimethyl)-(2-hydroxybenzoyl)-pyrazolon-(5) die Verbindung 4-(1-Phenyl-2,3-dimethyl)-(2-acetoxylbenzoyl)-pyrazolon-(5)
vom F. 185 0C herstellen.
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Die Acylverbindung und die an der Phenolgruppe der Acylverbindungen
acylierten Verbindungen haben die gleichen pharmakologischen Wirkungen wie die Ketonoxime.
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Die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen können zu Lösungen,
Suspensionen, Tabletten, Dragees oder Suppositorien in üblicher Weise verarbeitet
werden.
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Die Einzeldosis der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen beträgt
50 - 200 mg oral und 10 - 100 mg intravenös, die Tagesdosis 150 - 600 mg oral und
50 -300 mg intravenös.
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Beispiel 1 2-Hydroxy-5-methyl-acetophenon-oxim-(E)
1. Man erwärmt ein Gemisch von 200 g p-Kresol, 110 g Eisessig und 96 g POC13 2 Stunden
auf dem Wasserbad und fraktioniert das entstandene p-Tolyl-acetat unter Normaldruck.
Ausbeute 208 g; Sdp. 209 - 214 00.
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2. Man erhitzt 100 g p-Tolylacetat mit 200 g AlCl3 3 Stunden bei 120
C. Beim Zersetzen des Reaktionsgemisches mit Eis und Salzsäure scheidet sich das
Keton im festen Zustande neben etwas öl ab. Nach dem Absaugen wird das Keton aus
Methanol umkristallisiert. Ausbeute 50 g o-Aceto-p-Kresol; F. 45 - 46 OC.
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Man lässt 2 g o-Aceto-p-Kresol und 1 g Hydroxylamin-hydrochlorid in
40 ml 2n Natronlauge einen Tag in der Kälte stehen, wobei sich die Färbung der Lösung
von gelb-braun in hellgelb ändert. Durch Ansäuern der Lösung erhält man fäst reines
2-Hydroxy-5-methylacetophenonoxim-(E); Umkristallisation aus Methanol/Wasser ergibt
ein Produkt von F. 141 0C; Ausbeute 65 %.
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Beispiel 2 4-(3,5-Dimethyl-isoxazolyl)-(2-hydroxy-5-methyl-phenyl)-ketonoxim
(E- und Z-Form)
Die Darstellung erfolgt nach G. Wittig, F. Bangert, Berichte deutsche chemische
Gesellschaft, Band 58, Seite 2627 (1925).
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Die von Wittig angegebenen Strukturen der Verbindungen
(ß-Dioxim
und γ -Dioxim) erwiesen sich jedoch als unzutreffend.
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1. Man erhitzt 2,2, g 2,6-Dimethyl-3-acetyl-chromon mit 2 g Hydroxylaminhydrochlorid
und 2 g Natriumacetat 5 Minuten in 20-30 ml 50-%iger Essigsäure. Nach dem Verdünnen
mit Wasser saugt man das erstarrte Reaktionsprodukt ab und verreibt es nach dem
Trocknen mit Benzol.
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Man dampft die Benzolphase ab und kristallisiert den Rückstand aus
Methanol um. Man erhält 3,5-Dimethyl-4-(2-hydroxy-5-methyl-benzoyl)-isoxazol in
Form gelber Nadeln; F. 100 bis 105 OC; Ausbeute 67 % d. Th.
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2. Man erhitzt 19 g der in 1 erhaltenen Verbindung 6 Stunden unter
Rückfluss in 400 ml 2n Natriumcarbonatlösung und 100 ml Äthanol mit 20 g Hydroxylamin-hydrochlorid,
wobei man zu Beginn 10 g und die restlichen 10 g Hydroxylaminhydrochlorid nach 2
bis 3 Stunden zugibt. Nach dem Abdestillieren des Alkohols lässt man die Lösung
einen Tag stehen, wobei sich 6 g 11-(3,5-Dimethyl-isoxazolyl)-(2-hydroxy-5-methylphenyl
) -ketonoxim- (Z) (" t-Dioxim" von Wittig) abscheiden; F. 159 OC; Ausbeute 73 %
d.Th.
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3. Aus dem Filtrat gewinnt man beim Ansäuern 14,1 g der stereoisomeren
Verbindung 4-(3,5-Dimethyl-isoxazolyl)-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-ketonoxim-(E)
("ß ß -Dioxim" von Wittig); F. 166 - 166,5 0C (H20/A.thanol); Ausbeute 70 %.
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Beispiel 3 411-Phenyl-23-dimethyl-pyrazolon-(57/-2(hydroxylphenyl)
ketonoxim- (Z)
1. Man erwärmt Acetylsalicylsäure mit einem Überschuss an Thionylchlorid 2 Stunden
auf dem Wasserbad. Anschliessend destilliert man das überschüssige Thionylchlorid
im Vakuum ab. Man erhält Acetylsalicylsäurechlorid.
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2. Man erwärmt 2 Mol 1-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5) unter Rühren
vorsichtig mit 1 Mol Acetylsalicylsäurechlorid auf 160 C und hält 3 Stunden unter
Rühren bei dieser Temperatur. Die rot-braune Schmelze extrahiert man in der Wärme
mit 10-%iger Natronlauge. -Man schüttelt das alkalische Filtrat mehrmals mit Chloroform
aus, säuert die alkalische, wässrige Schicht vorsichtig mit verdünnter Schwefelsäure
an und extrahiert sie mehrmals mit Essigsäureäthylester. Dann dampftman die organische
Phase zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/Aktivkohle um.
Man erhält 2,3-Dimethyl-4-(2-hydroxybenzoyl)-1.-phenyl-pyrazolon-(5) in Form gelber
Kristalle; F. 186 OC; Ausbeute 15 %.
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3. Man rührt 10 g der in 2) erhaltenen Verbindung mit 4 g Hydroxylaminhydrochlorid
5 Tage bei Zimmertemperatur in 250 ml 2n Natronlauge. Anschliessend säuert man mit
Essigsäure an und kristallisiert das Rohprodukt aus Äthanol um. Man erhält 4-/ -Phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5)7-2-(hydroxylphenyl)-ketonoxim-(Z)
oder 2,3-Dimethyl-4-(2-hydroxyphenyl)-1-phenyl-pyrazolon-(5)-ketonoxim-(Z); F. 240
0C; Ausbeute 45 % d.Th.
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Man versetzt 4,5 der in 2) erhaltenen Verbindung mit 100 ml 2n Natriumcarbonatlösung
und 50 ml Äthanol.
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Zu Beginn der Reaktion gibt man 2,5 g Hydroxylaminhydrochlorid zu
und nach 3 Stunden nochmals die gleiche Menge. Nach 6 Stunden Erhitzen unter Rückfluss
wird das Äthanol im Vakuum abdestilliert, bis sich die Lösung trübt. Man lässt die
Mischung 2 Tage im Eisschrank stehen. Die ausgefallene Verbindung wird aus Athanol/Aktivkohle
umkristallisiert. Man erhält 4» Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5)7-2-(hydroxylphenyl)-ketonoxim-(Z)
in Form farbloser Kristalle; F. 240 0C (Zersetzung); Ausbeute 76 %.
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Beispiel 4 Tabletten 4-(3,5-Dimethyl- t-isoxazolyl)-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-keton-oxim-(E)
50 - 100 mg
Polyvinylpyrrolidon 2 - 4 mg Maisstärke 25 - 50 mg
Magnesiumstearat 5 - 10 mg Milch zucker q.s.
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Der feingemahlene Wirkstoff und Milchzucker werden mit Isopropanol
granuliert, das Granulat mit den übrigen Bestandteilen innig vermischt und die fertige
Masse zu Tabletten gepresst.
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Beispiel 5 Dragees Man verwendet die Mischung nach Beispiel 4. Nach
Pressen der Kerne werden diese nach üblichen Verfahren dragiert.
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Beispiel 6 Suppositorien 4^ Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5)/-2-(hydroxyphenyl)-keton-oxim-(Z)
100 mg Suppositorienmasse 1900 mg Die Suppositorienmasse wird bei ca. 50 OC aufgeschmolzen
und der pulverisierte Wirkstoff mit einer Korngrösse.von 10 - 50 p darin dispergiert.
Anschliessend werden 2-g-Suppositorien ausgegossen.
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Beispiel 7 Kapseln Wirkstoff nach Beispiel 4 100 mg Milchzucker (Korngrösse
74 Mikron) 100 mg D-(+) Lactose 50 mg Der feingemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker
und der D-(+) Lactose intensiv vermischt und in Hartgelatine-Kapseln abgefüllt.
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Beispiel 8 Injektionen Wirkstoff nach Beispiel 4 20 mg Polyäthylenglykol,
M. G. 200 750 mg isotonische NaCl-Lösung ad 3,0 ml Der Wirkstoff wird in der 25-lgen
wssrigen Polyäthylenglykol-Lösung unter Erwärmen auf 60 - 80 C und Rühren gelöst,
dann mit isotonischer NaCl-Lösung auf 3,0 ml nach Abkühlung aufgefüllt. Die Ampullen
werden dann bei 110 0C sterilisiert oder bei Raumtemperatur keimfiltriert.