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Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten
Malonsäuremonohydraziden und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituiertenMalonsäuremonohydraziden mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Niedere Alkylester von N, N'-Diphenylhydraziden der Malonsäure und a-substituierten Malonsäuren können gemäss der deutschen Patentschrift Nr. 1085 534 durch Behandlung von gegebenenfalls 4-substi- tuiertem 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin mit wasserfreien Alkanolen unter Zusatz hochkonzentrierter Säuren, wie Chlorwasserstoffgas oder p-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden. Zwei andere Herstellungs-
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Ester den als Ausgangsstoffe dienenden Diphenyldioxopyrazolidinen hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften ähnlich sein. Worin diese Ähnlichkeit besteht, wird nicht näher angegeben. In Tierversuchen zeigte sich im Vergleich mit 4-n-Butyl-l, 2-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin nur sehr geringe antiphlogistische und antipyretische Wirkung.
Unter den üblichen Reaktionsbedingungen für die Hydrolyse von Estern, z. B. beim Kochen mit alkanolischer Alkalilauge, entstehen aus den genannten Estern wieder die Diphenyldioxopyrazolidine.
Es wurde nun gefunden, dass man substituierte Malonsäurehydrazide der allgemeinen Formel
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in welcher Rl einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und R, ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen herstellen kann, indem man auf eine wässerige Lösung eines Alkalisalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben, eine im wesentlichen äquivalente Menge einer wässerigen Hypohalogenitlösung wie beispielsweise einer wässerigen Alkali-oder Ca1ciumhypochlorit- lösung einwirken lässt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung hat und
Hal ein Halogenatom bedeutet,
zur Entfernung des a-ständigen Halogenatoms reduziert oder in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes hydriert und die erhaltene Säure der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt. Bei der ersten Reaktionsstufe ist es wichtig, das Gemisch sofort nach der Zugabe der Hypohalogenitlösung anzusäuern, weil sonst unter Abspaltung von Halogenionen der bereits aus der USA-Patentschrift Nr. 2, 859, 211 (franz. PatentschriftNr. 1. 180. 473, deutschePatentschriitNr. 1039520, brit. PatentschriftNr. 813474, SchweizerPatentschriftNr. 347843) bekannte Ringschluss zu einer substituierten 4-Oxo-1, 2-diazetidin-3-carbonsäure erfolgt.
Durch dieses unverzügliche Ansäuern lassen sich Säuren der allgemeinen Formel III ausfällen und gewünschtenfalls durch Umkristallisieren oder Umfällen reinigen. Die als zweite Reaktionsstufe anschliessende Hydrierung kann z. B. unter Verwendung von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder von Legierungsskelettkatalysatoren wie Raney-Nickel in Gegenwart einer gesättigten tertiären organischen Base wie Triäthylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Dioxan durchgeführt werden. In wässerigem Medium bewirken stark basische, säurebindende Stoffe wie z. B. Natriumhydrcxyd teilweise den bereits bei der ersten Stufe als Nebenreaktion erwähnten Ringschluss zu Diazetidin-derivaten. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck erfolgen.
Um die Aufspaltung der Bindung zwischen den beiden Stickstoffatomen zu vermeiden, wird die Hydrierung nach Aufnahme der ungefähr äquimolaren Menge Wasserstoff abgebrochen. Dieser Punkt entspricht unter den obengenannten Bedingungen einer Verzögerung der Wasserstoffaufnahme. An die Stelle der katalytischen Hydrierung kann beispielsweise eine Reduktion treten, wobei allerdings Verfahren mit saurem Reaktionsmedium wegen der dadurch verursachten Benzidinumlagerung nicht brauchbar sind. Dagegen können als Reduktionsmittel beispielsweise Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel, Phenylhydrazin oder Hydrazobenzol in Gegenwart von Pyridin, oder Natriumborhydrid in Methanol Verwendung finden.
In den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln n und III ist R durch einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise durch den n-Butylrest oder durch den Benzyl-, Phenyl- oder Phenäthylrest verkörpert.
Zahlreiche Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bekannt und weitere können in analoger
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Weise erhalten werden, so dass die Herstellung dieser Ausgangsstoffe keiner weiteren Erläuterung bedarf.
Lösungen von Alkalisalzen der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel können direkt durch Auflösen der Verbindungen in der berechneten Menge Alkalilauge, d. h. in Lösungen von Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydroxyd, hergestellt werden. Durch Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen werden die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen bzw. deren Alkalisalze oder Salze mit organischen Basen wie z. B. Dimethylamlnoäthanol oder Piperazin gewünschtenfalls in Arzneimittel übergeführt. Solche Arzneimittel sind beispielsweise Injektionslösungen, bestehend aus wässerigen Lösungen der Alkalisalze. Weitere Arzneimittel sind z. B. Tabletten, pulverhaltige Kapseln und Granulate und weitere zur oralen Verabreichung geeignete Applikationsformen, die z.
B. durch Mischen der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer Salze mit pharmazeutischen Trägerstoffen wie Stärke, hochdisperser Kieselsäure, Magnesiumstearat u. dgl. und geeignete Formgebung hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können aber auch mit halbfesten Stoffen von geeignetem Schmelzbereich, z. B. Kakaobutter, zu Suppositorien verabreicht werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen besitzen, wie weiter gefunden wurde, insbesondere antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit bei relativ geringer Toxizität. Sie eignen sich z. B. zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen, wie z. B. zur Prophylaxe und Behandlung der Thrombophlebitis, wobei sie oral oder rektal oder in Form von wässerigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral, z. B. intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden können. Hinsichtlich ihrer parenteralenAnwendung ist die neutrale bis höchstens schwach basische Reaktion der wässerigen Lösungen ihrer Salze besonders vorteilhaft.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren näher, verkörpert jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform desselben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : a) 15, 4 g 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin werden in 55 ml n-Natronlauge gelöst.
Nach Zugabe von 200 ml Wasser werden zwischen 0 und 5053 ml 6, 4%igue Natriumhypochloritlösung zugetropft. Sofort hiernach wird das Reaktionsgemisch mit 2n-Salzsäure kongosauer gestellt und mit 1000 ml Äther geschüttelt. Die ätherische Lösung wird zweimal mit 250 ml 0, 5n-Natriumhydrogen- carbonatlösung ausgezogen. Die Auszüge werden kongosauer gestellt und die Ausfällung in Äthylacetat aufgenommen, diese Lösung getrocknet und eingeengt. Das α-Chlor-n-butyl-malonsäure-N,N'-diphenyl- hydrazid wird aus Äthylacetat/Petroläther umkristallisiert ; es schmilzt bei 1320. b) 60 g des oben erhaltenen Hydrazids werden in 1100 ml Dioxan gelöst und in Gegenwart von 36 g Triäthylamin und 3 g Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert.
Nach 4 h ist die berechnete Menge Wasserstoff absorbiert. Nach Filtration wird die Lösung bei 11 Torr eingedampft.
Der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und verdünnter Schwefelsäure verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser geschüttelt und anschliessend mit 200 ml n-Natriumhydrogencarbonatlösung ausgezogen.
Nach weiterer Aufarbeitung wie oben wird n-butyl-malonsäure-N,N'-diphenylhydrazid vom Fp.118 C erhalten.
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n-Pentyl-malonsäure-N, N'-diphenylhydrazid vom Fp. 106ù (aus Äther/Petroläther) ; n-Butyl-malonsäure-N, N'-bis- (p-chlörphenyl)-hydrazid vom Fp. 132 und Benzyl-malonsäure-N, N'-diphenylhydrazid vom Fp. 1340.
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