DE1793629C3

DE1793629C3 - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsäuremonohydraziden

Info

Publication number: DE1793629C3
Application number: DE19641793629
Authority: DE
Inventors: Alfred Dr Bottmingen; Pfister Rudolf Dr Basel; Hammerschmidt Winrich Dr Muttenz; Sallmann (Schweiz)
Original assignee: Ausscheidung aus: 15 43 633 CIBA-GElGY AG, Basel (Schweiz)
Priority date: 1963-06-07
Filing date: 1964-06-05
Publication date: 1977-11-10

Description

C —O —CH,-

in welcher Ri und R2 die unter der allgemeinen Formel 1 angegebene Bedeutung haben, hydriert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 gegebenenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.

Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion löst man eine Verbindung der Formei II vorzugsweise in Methanol und hydriert bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart eines geeigneten Katalysators bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Palladium-Katalysatoren.

In den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II ist Ri durch einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest verkörpert. Die Verbindung, in welcher Ri die n-Butylgruppe und zugleich R2 Wasserstoff bedeutet, wird von der vorstehenden Substiiueniendefinition ausgeschlossen.

Verfahren zur Herstellung eines Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II sind in den in der Einleitung genannten Literaturstellen beschrieben oder analog den beschriebenen Verfahren herstellbar.

Lösungen von Alkalisalzen der neuen Verbindungen der allgemeinen Forme! I können direkt durch Auflösen der Verbindungen in der berechneten Menge Alkalilauge, d.h. in Lösungen vor Lithium-, Natrium- oder Kaiiumhydroxyd hergestellt werden. Durch nbina- s tion mit geeigneten pharmazeutischen Ti\, ^i.stoffer. werden die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen bzw. deren Alkalisalze oder Salze mit organischen Basen wie z. B. Dimethylaminoäthanol, oder Piperazin gewünschtenfalls in Arzneimittel über- ι ο geführt. Solche Arzneimittel sind beispielsweise Injektionslösungen, bestehend aus wäßrigen Lösungen der Alkalisalze. Weitere Arzneimittel sind z. B. Tabletten, pulverhaltige Kapseln und Granulate und weitere zur oralen Verabreichung geeignete Applikationsformen, die z. B. durch Mischen der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Salze mit pharmazeutischen Trägerstoffen wie Stärke, hochdisperse Kieselsäure und Magnesiumstearat und geeignete Formgebung hergestellt werden. Die neuen Verbindungen :o können aber auch mit halbfesten Stoffen von geeignetem Schmelzbereich, z. B. Kakaobutter, zu Suppositorien verarbeitet werden.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die Tempera- :s türen sind in Celsiusgraden angegeben.

B e i s ρ i e !

4,17 g Ν,Ν'-Diphenyl-tert.-butyl-malonsäurebenzylestermonohydrazid werden in 70 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 1 g Pd-Al₂Oj-Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 2 '/2 Stunden ist die äquivalente Menge Wasserstoff aufgenommen, und die Hydrierung kommt zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Aus Äther-Petroläther kristallisiert das tert.-Butyl-malonsäure-N,N'-diphenyI-monohydrazid als farblose Kristalle vom Smp. 146° C.

In analoger Weise erhält man ausgehend von den in 4-Stellung entsprechend substituierten N,N'-Diphenylmalonsäure-benzylesterhydraziden z. B. das n-Propylmalonsäure-N.N'-diphenyl-hydrazid vom Smp. 93°C (aus Äther-Petroläther), das Isopropyl-malonsäure-Ν,Ν'-diphenyl-hydrazid vom Smp. 144°C (aus Äther-Petroläther), das n-Pentyl-malonsäure-N.N'-diphenyl-hydrazid vom Smp. 106°C (aus Äther-Petroläther), das n-Butyl-malonsäure-N,N'-bis-(p-chlorphenyl)-hydrazid vom Smp. 132°C und das Benzyl-malonsäure N.N'-diphenyl-hydrazid vom Smp. 134°C (aus Äther-Petroläther).

Versuchsberichi
1. Geprüfte Verbindungen

1. n-Propyi-Malonsäure-(N,N'-diphenyl)-monohydrazid gemäß vorliegender Patentanmeldung.

2. n-Pentyl-malonsäure-(N,N'-dipheny!)-monohydrazid gemäß vorliegender Patentanmeldung.

3. l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin,
(»Phenylbutazon«).

II. Testmethode und Resultate
Carrageenin-Ödem-Test der Rattenhinterpfote

Die Versudissubstanzen werden oral in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht. Der Ödem-Test wird in der üblichen Art (vergl. z. B. Ch. A. W i η t e r et al.. Proc. Soc. exptl. Biol. Med. 111 547 [1962]) durchgeführt. Die antiphlogistische Wirkung wird als Quotient der von den Prüfsubstanzen verursachten Hemmung der Ödembildung und der von Phenylbutazon erzeugten Hemmung der Ödembildung angegeben.

Die Toxizität der Versuchssubstanzen wird an der Maus bei intravenöser Verabreichung geprüft und als Quotient, gebildet aus der DL 50 der Prüfsubstanz und der DL 50 von Phenylbutazon angegeben.

Multipliziert man diese beiden Quotienten miteinander, so erhält man Maßzahlen, die umso größer sind, je wirksamer und je weniger toxisch die entsprechende Prüfzubstanz ist. Die Tabelle (Spalte 4) zeigt, daß diese Zahlen bei den aufgeführten Verbindungen der vorliegenden Anmeldung höher liegen als bei Phenylbutazon.

1 2 3

Verbindung Dl. 50 i.v. Maus Wirkung von

Produkt

rel. /u
Plicnvlbulazon

5,80
2,22

(arrageeninödem der
rel. /u Spalten

Phenylbutazon und 3

0,72
1,28

4,16
2,84
1

Claims

Patentansprüche:

1. Substituierte Malonsäure-monohydrazide der allgemeinen Formel I

R, R,

O \/ W

C N NH

(D

R₁-CH

COOH

in welcher

R₁ einen Kohlenwasserstoff rest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und

R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom

bedeutet, unter Ausschluß der gleichzeitigen Bedeutung der n-Butylgruppe als Ri und Wasserstoff als Rt, sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel Il _. „

r,

unter Ausschluß der gleichzeitigen Bedeutung der n-Butylgruppe als R, und Wasserstoff als R,, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die Verbindungen gemäß Anspruch 1 zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

Niedere Alkylesler von N, N'-Diphenylhydraziden der Malonsäure und «-substituierten Malonsäuren können gemäß der deutschen Patentschrift 10 85 534 durch Behandlung von gegebenenfalls 4-substituiertem l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin mit wasserfreien Alkanolen unter Zusatz hochkonzentrierter Säuren, wie Chlorwasserstoffgas oder p-Tuluolsulfonsäure, hergestellt werden. Zwei andere Herstellungsverfahren, beispielsweise für den n-Butyl-malonsäure-N.N'-diphenylhydrazid-äthylester wurden schon früher in HeIv. Chim. Acta, 40 408-428 (1957) beschrieben. Nach der erwähnten Patentschrift sollen die genannten Ester den als Ausgangsstoff dienenden Diphenyldioxopyra^olidinen hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften ähnlich sein. Worin diese Ähnlichkeit besteht, wird nicht näher angegeben. In Tierversuchen zeigte sich im Vergleich z.B. mit 4-n-Butyl-l,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin nur sehr geringe antiphlogistische und antipyretische Wirkung. Unter den üblichen Reaktionsbedingungen für die Hydrolyse von Estern, z. B. beim Kochen mit alkanolischer Alkalilauge, entstehen aus den genannten Estern wieder die Diphenyldioxopyrazolidine. Die substituierten Malonsäurehydrazide nach Anspruch 1 kann man herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeine Formel II

(Π)

C N NH

R₁-CH

C —O —CH,-

Ii ο

in welcher Ri und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, hydriert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 gegebenenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.

45

Die vorliegende Erfindung betrifft substitutierte Malonsäuremonohydrazideder allgemeinen Formel I

Rt

fiO

in welcher

R₁ einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und
Rt ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeutet,

/X₁

R,

35

40

NH

(II)

R₁-CH