AT213878B - Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkan-Derivaten und deren Säureadditionssalzen bzw. quartären Ammoniumsalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkan-Derivaten und deren Säureadditionssalzen bzw. quartären AmmoniumsalzenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkan-Derivaten und deren Säureadditionssalzen bzw. quartären Ammoniumsalzen
Diphenylalkan-Derivate, die einen basischen, aliphatischen oder heterocyclischen Rest aufweisen, sind beispielsweise aus der deutschen Patentschrift Nr. 766207 als Spasmolytika bekannt.
Es wurde nun gefunden, dass neue Diphenylalkan-Derivate mit einem basischen araliphatischen Substituenten eine gute Herz- und Kreislauf-Wirkung aufweisen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung solcher Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin X einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, Ri Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe, Ra Wasserstoff oder die Hydroxygruppe, R4 und Rg Wasserstoff, Hydroxy-oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen bzw.
quaternären Ammoniumsalzen, indem man
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direkte Bindung oder eine CH2-Gruppe) bedeutet und R. die angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Aminen der allgemeinen Formel
EMI1.5
worin R2, Ra, R4 und Rg die angegebene Bedeutung haben, reduziert, gegebenenfalls in erhaltenen Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, diesen, vorzugsweise mittels wässerigen Formaldehyds in Gegenwart von Ameisensäure, durch die Methylgruppe ersetzt und bzw. oder Methoxygruppen R4 und bzw. oder R5 entmethyliert und bzw. oder Hydroxygruppen R4 und bzw. oder R5 alkyliert, sowie die Basen gewünschtenfalls in Säureadditionssalze bzw. quartäre Ammoniumsalze überführt.
Als Aldehyde oder Ketone kommen beispiels-
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: Dipheny1aceta1dehyd, l, l-Di-Diphenyl-äthyl- (2)-methyl-keton. Die Reduktion wird vorzugsweise durch katalytische Hydrierung, z. B. mit Metallen der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise mit Nickelkatalysatoren, in Gegenwart von hiefür üblichen Lösungsmitteln, z. B. wässerigen Alkoholen, Alkoholen oder Wasser vorgenommen. Es können auch Edelmetalle oder Raney-Katalysatoren verwendet werden. Ebenso kann man auch mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid reduzieren. Die Reduktion ist auch elektrolytisch durchführbar.
Diphenylmethan-Derivate der angegebenen allgemeinen Formel (I), welche am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituiert sind, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, dadurch gewinnen, dass man die üblichen Methylierungsmethoden anwendet. Die Methylierung kann z. B. in Gegenwart von wässerigem Formaldehyd mit Palladium als Katalysator in den für Hydrierungen üblichen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Ebenso lässt sich die'Methylierung in bekannter Weise mittels wässerigen Formaldehyds in Gegenwart von Ameisensäure durchführen, indem das Reak-
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tionsgemisch längere Zeit auf dem Dampfbad erhitzt wird.
Solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R4 und bzw. oder Rg für Hydroxygruppen stehen, lassen sich dadurch erhalten, dass man in entsprechenden Verbindungen, worin R4 und bzw. oder Rg Methoxygruppen bedeuten, diese, vorzugsweise durch Erhitzen mit Bromwasserstoff oder mit Aluminiumchlorid oder mit Pyridin-hydrochlorid, entmethyliert. Ebenso erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R4 und bzw. oder Rg für Alkoxygruppen stehen, aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen (R4 und bzw. oder Rg stehen für die Hydroxygruppen) durch Alkylierung, die in üblicher Weise durchgeführt wird.
Man kann die Hydroxyverbindungen beispielsweise mit Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methyljodid, Äthyljodid sowie anderen Alkylierungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart von Basen, wie Alkalioder Erdalkalihydroxyden, umsetzen. Die Reaktion mit Dialkylsulfaten tritt im allgemeinen schon bei Zimmertemperatur ein ; die Alkylierung durch Alkylhalogenide kann durch Erhitzen, gegebenenfalls im Druckgefäss, zu Ende geführt werden.
Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht : Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Brom- wasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoe-
EMI2.1
essigsäure. Man kann die Verfahrenserzeugnisse auch mit Hilfe von Alkylhalogeniden in entsprechende quaternäre Salze überführen, sofern der basische Rest ein tertiäres Stickstoffatom enthält.
Die Verfahrensprodukte weisen eine ausserordentlich günstige Herz- und Kreislaufwirkung auf. So führt z. B. die Verabreichung des 2- [l', r-Diphenyl-propyl- (3')-amino)-3-phenylpro- pans am Kaninchenherzen nach Langendorff bei einmaliger Injektion von 10 bis 20 y zu einer starken Coronargefässerweiterung, die bei Steigerung auf 30 y maximal wird. Bei Dauerinfusion von 1,2 Y pro Minute kommt es zu einer bedeutenden Zunahme der Coronardurchströmung, die bei Infusion von 2y pro Minute maximal wird. Auch nach Abschalten der Infusion hält die Durchströmungsvermehrung noch lange an.
Ausserdem kommt es zu einer Senkung der Herzfrequenz, die sich auch am gesamten Tier bemerkbar machte. Die gleiche Verbindung hat auch am isolierten durchströmten Kaninchenohr nach Kraskow-Pissemski in geringen Dosen eine ausgeprägte gefässerweiternde Wirkung. 5y führen zu einer schwachen, 150 y zu einer sehr starken Gefässerweiterung.
Die Verfahrensprodukte sind bereits in so geringer Dosis coronar-und peripher-gefässerweiternd, dass die Toxizität (beispielsweise für 2- [l', l'-Diphenyl-propyl- (3')-amino]-3-phenylpro- pan, Dos. let. 15-20 mg/kg) praktisch nicht ins Gewicht fällt.
Auch im klinischen Versuch besitzt die genannte Verbindung eine gefässerweiternde Wirkung, wobei eine erweiternde Wirkung auf die Coronargefässe deutlich ist. Sie bewirkt ausserdem eine Steigerung der peripheren Durchblutung. Die coronargefässerweiternde Wirkung setzt sehr rasch ein und hält im Vergleich zu den bekannten Nitroverbindungen, beispielsweise dem Tetrasalpetersäureester des Erythols lange (mehrere Stunden) an. Als Einzeldosis werden 5-10 mg verabreicht.
Die Verfahrensrezeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze, eventuell auch in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, parenteral oder oral appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Traganth und Magnesiumstearat, verarbeitet werden.
Beispiel : 22, 4g l, l-Diphenyl-äthyl- (2)-me- thyl-keton werden mit 13, 5 g 1-Phenyl-2-amino- propan auf 50-60 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 200 cm3 Isopropylalkohol versetzt und in Gegenwart von Palladium unter 100 at bei 1200 C hydriert. Nach Filtration und Einengen unter vermindertem Druck wird das 2- [l', l'-Diphenylbutyl- (3')-amino]-3-phenylpropan vom Kp. 0, 3 180-185'C als farbloses Öl erhalten. Nach Lösen in der doppelten Menge absolutem Alkohol wird mit der berechneten Menge Aminosu1fonsÅaure versetzt und bis zur Lösung erwärmt. Nach Abkühlen und Versetzen mit Äther wird das Aminosulfonsäuresalz der obigen Base erhalten. Fp.
(nach Umkristallisieren aus Wasser) 147-1480 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkan-Derivaten der allgemeinen Formel EMI2.2 worin X einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens drei Kohlenstoffatomen, Ri Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe, Rg Wasserstoff oder die Hydroxygruppe, R4 und R5 Wasserstoff, Hydroxyoder niedrigmolekulare Alkoxygruppen bedeuten, und deren Säureadditionssalzen bzw.quaternären <Desc/Clms Page number 3> Ammoniumsalzen, dadurchge kennzeichnet, dass man Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel EMI3.1 EMI3.2 und R. die angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Aminen der allgemeinen Formel EMI3.3 worin R2, R3, R4 und Rg die angegebene Bedeutung haben, reduziert, gegebenenfalls in erhaltenen Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, diesen, vorzugsweise mittels wässerigen Formaldehyds in Gegenwart von Ameisensäure, durch die Methylgruppe ersetzt und bzw. oder Methoxygruppen R4 und bzw. oder Rg entmethyliert und bzw. oder Hydroxygruppen R4 und bzw. oder Rg alkyliert, sowie die Basen gewünschtenfalls in Säureadditionssalze bzw. quartäre Ammoniumsalze überführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE213878T | 1958-05-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT213878B true AT213878B (de) | 1961-03-10 |
Family
ID=29592179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT273960A AT213878B (de) | 1958-05-07 | 1959-05-05 | Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkan-Derivaten und deren Säureadditionssalzen bzw. quartären Ammoniumsalzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT213878B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3230256A (en) * | 1963-08-16 | 1966-01-18 | Koninklijke Pharma Fab Nv | N-[3, 3-diphenyl-(propylideneimino-pro-penyl and propyl)]-1-phenyl-2-amino-propanes |
| US3262977A (en) * | 1962-03-10 | 1966-07-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives |
-
1959
- 1959-05-05 AT AT273960A patent/AT213878B/de active
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3262977A (en) * | 1962-03-10 | 1966-07-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives |
| US3230256A (en) * | 1963-08-16 | 1966-01-18 | Koninklijke Pharma Fab Nv | N-[3, 3-diphenyl-(propylideneimino-pro-penyl and propyl)]-1-phenyl-2-amino-propanes |
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