AT321888B - Verfahren zur herstellung von neuen sulfamidensowie deren saeureadditionssalzen - Google Patents

Description

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  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamiden der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 und ihren   Säureadditionssalzen.   



   In der Formel (I) und in den nachstehenden Formeln bedeutet
Ri Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe und
R2 eine niedere Alkylgruppe oder R und R2 gemeinsam eine Tetra- oder Pentamethylengruppe,
Rg Wasserstoff, die   Methyl- oder Äthylgruppe   und
R4 Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine 7-Theophyllingrup- pe, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, insbesondere dieSuccinimidogruppe, eine Phenyl-,   Phenoxy-oderNaphthylgruppe   substituiert ist und wobei die   Phenyl- und Phenoxygruppen   durch eine Hy- droxy-, Methyl- oder Methoxygruppe weiter substituiert sein können. 



   Die neuen Verbindungen können in Form von Racematen, gegebenenfalls diastereomeren Antipodenpaaren und optisch aktiven Formen vorliegen. 



   DerRest   R4kann     z. B.   im allgemeinen, ausser für Wasserstoff, für eine Cl-Ce-Alkylgruppe stehen, die durch eine Phenyl- oder Phenoxygruppe, eine Naphthylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest oder eine 7-Theophyllingruppe substituiert sein kann ; insbesondere die Phenyl- und die Phenoxygruppe   können dabei   hydroxy-,   methyl- und/oder   methoxy-substituiert sein. 



   Von besonderem Interesse sind diejenigen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, in denen    Ri   Wasserstoff, Methyl oder, zusammen mit   R2,   eine Tetra- oder Pentamethylengruppe bedeutet,   R2   Methyl oder zusammen mit Ri eine Tetra- oder Pentamethylengruppe und R4 Wasserstoff,   C-C-Alkyl,   eine durch Phenyl, Phenoxy, Hydroxyphenyl, Hydroxyphenoxy, Methylphenyl, Methylphenoxy, Methoxyphenyl, Methoxyphenoxy, Naphthyl oder Succinimid substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 6, vor allem 2 bis 5 C-Atomen darstellen. 



   Die neuen Verbindungen können nach folgendem Verfahren erhalten werden :
Reduktion von Ketonen der allgemeinen Formel 
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 in der   R, R , RgUnd R die   obige Bedeutung haben, in üblicher Weise mit Wasserstoff und Hydrierungskatalysatoren (z. B. Raney-Nickel, Platin, Palladium) oder mit Hydriden, insbesondere mit Natriumborhydrid. 



   Gewünschtenfalls werden die erhaltenen Verbindungen in die optischen Antipoden oder gegebenenfalls in diastereomere Antipodenpaare aufgetrennt, wozu man sich üblicher Methoden bedient. Primär erhaltene Basen werden gewünschtenfalls in Säureadditionssalze, primär erhaltene Säureadditionssalze gewünschtenfalls in freie Basen oder in andere, insbesondere in therapeutisch   bevorzugteSäureadditionssalze   übergeführt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Pharmaka und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung. Sie wirken insbesondere erweiternd auf die peripheren Gefässe, sind blutdruckwirksam und eignen sich als herzleistungssteigernde und broncholytische Mittel, Die verbesserte Herzleistung ist nicht mit einerbei der Therapie   störenden - Erhöhung   der Herzfrequenz verbunden. 



   Für die Anwendung werden die neuenWirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfsstoffen zu gebräuchlichen Arzneimittelformen verarbeitet, z. B. zu Tabletten, Dragées, Kapseln, Pudern, Salben, Tinkturen, Injektionslösungen, Aerosolen. 
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 80 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg. Die parenterale Dosis für die Gefässerweiterung kann etwa 0,5 bis 20 mg betragen. Die Applikation von Aerosolen erfolgt zweckmässig mit Dosiervorrichtungen, die pro Hub etwa 0,05 bis 2 mg Wirkstoff als Einzeldosis abgeben. 



   Die Verfahren zur Herstellung der neuen Wirkstoffe sind in den folgenden Beispielen näher erläutert: 
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    1 : 1- (4'-Hydroxy-3'-dimethylaminosulfonamidophenyl)-1-hydroxy-2-äthylaminoäthan :nitril bei 400C mit 13, 5   g   N-Benzyl-N-äthylamin   umgesetzt, das gebildete N-Benzyl-N-äthylaminhydrobromid wird abgesaugt, das Acetonitril abdestilliert und das gebildete   4-Benzyloxy-3-dimethylaminosulfonamido-w-   

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   -N-benzyl-N-äthylaminoacetophenon   wird In 140 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 70 ml Wasser, 5 ml konz. Salzsäure, 10 ml einer   20/oigen   wässerigen Palladiumchlorid-Lösung und Aktivkohle wird bei 5 atü und 600C hydriert, bis die beiden Benzylgruppen abgespalten sind.

   Das isolierte 4-Hydroxy-3-dimethyl-aminosul-   fonamido-äthylaminoacetophenon-hydrochlorid     (Fp.   1820C aus Äthanol) wird in Methanol mit Pt02 als Kata- 
 EMI2.1 
 Analog dem Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt :
Tabelle 1 :
Allgemeine Formel : 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
Fp.Bemerkungen : (1) das Benzoat sintert ab 1400C ; (2) das Benzoat sintert ab   900C.   

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   Beispiel2 :1-(4'-Hydroxy-3'-dimethylaminosulfonamidophenyl)-1-hydroxy-2-aminoäthan:   10, 7g4-Benzyloxy-3-dimethylaminosulfonamido- (t -bromacetophenon werden   in 100   mlÄthanol   mit 2, 5 g Natriumazid (in 7, 5 ml Wasser gelöst) zum   4-Benzyloxy-3-dimethylaminosulfonamido-azidoacetophenon     (Fp.     87 C,   aus Methanol) umgesetzt.

   Das Azid wird in Eisessig mit Palladium/Kohle als Katalysator zum 4-Hy-   droxy-3-dimethylaminosulfonamino-cD-aminoacetophenon-hydrobromid   (Fp. 1920C, aus Methanol/Eisessig) hydriert, 2 g des Aminoketons werden in 30 ml Methanol mit PtO2 als Katalysator zum   1-   (4'-Hydroxy-3'-di-   methylaminosulfonaminophenyl) -1-hydroxy-2 -amino äthan -hydrobromid   reduziert, das den Schmelzpunkt 190 C zeigt. 



   In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten :
1- (4'-Hydroxy-3'-dimethylaminosulfonamidophenyl)-1-hydroxy-2-(1'-phenoxyisopropylamino) äthan
Fp. des Hydrochlorids 1860C (aus Isopropanol) ;
1- (4'-Hydroxy-3'-dimethylaminosulfonamidophenyl)-1-hydroxy-2-aminopropan
Fp. des Benzoats 1650C (aus   Äthanol) ;  
1- (4'-Hydroxy-3'-dimethylaminosulfonamidophenyl)-1-hydroxy-2-(2'-methoxyphenoxy)-äthylaminoäthan- - hydrochlorid-hydrat
Fp. 135 bis   1480C   (aus Acetonitril)
Analog den obigen Beispielen erhält man auch die in der folgenden Tabelle 2 angeführten Verbindungen : 
Tabelle 2 : 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 

Claims (1)

1. :PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamiden der allgemeinen Formel EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> in der R1Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und EMI4.1 stellen, R3Wasserstoff, die Methyl-oder Äthylgruppe und R4Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine 7-Theophyllingrup- pe, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, insbesondere die Succinimidogruppe, eine Phenyl-, Phenoxy- oder Naphthylgruppe substituiert ist und wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen durch eine Hy- droxy-, Methyl- oder Methoxygruppe weiter substituiert sein können, bedeuten, in Form der Racemate, der diastereomeren Antipoden, der optischen Antipoden, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,

   dass man ein Keton der allgemeinen Formel EMI4.2 in der R, R , Rg und R die obige Bedeutung haben, reduziert und gewünschtenfalls erhaltene Produkte in die optischen Antipoden oder gegebenenfalls in die diastereomeren Antipodenpaare auftrennt und gewünschtenfalls primär erhaltene Basen in Säureadditionssalze bzw. primär erhaltene Säureadditionssalze in freie Basen oder Salze anderer Säuren überführt.