AT372084B

AT372084B - Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylheterocyclen und ihren saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT372084B
Application number: AT20680A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1976-03-09
Filing date: 1980-01-16
Publication date: 1983-08-25
Also published as: ATA20680A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylheterocyclen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der
Q einen der Reste 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 

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 in der
Q, n und   R3   bis Rs die obige Bedeutung haben, den   CH :-Aryl-Rest   reduktiv,   z. B.   durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platin, Palladium oder Nickel, entfernt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat der allgemeinen Formel (I) in die optischen Antipoden auftrennt und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt. 



   Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren werden nach bekannten Methoden er- halten. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe und Zwischenprodukte, insbesondere für die Synthese von Arzneistoffen. Hervorzuheben ist die gefässerweiternde Wirkung, die auch die Verwendung der Substanzen als Antihypertonika, Broncholytika und durchblutungsfördernde Mittel erlaubt. 



   Verwandte Verbindungen sind bereits in den AT-PS Nr. 253499 und Nr. 258282 beschrieben worden. Bei den dort erwähnten Verbindungen handelt es sich jedoch um solche, die am Stickstoff im Unterschied zu den gemäss der Erfindung herstellbaren Verbindungen nicht eine Phenyläthanol-, sondern eine Aralkylgruppe enthalten. Die vorbeschriebenen Verbindungen wurden anders als die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, als Beruhigungsmittel bzw. Tranquilizer vorgeschlagen. 



   Für die Anwendung werden die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfsstoffen zu gebräuchlichen Arzneimittelformen verarbeitet,   z. B.   zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Tinkturen, Injektionslösungen, Suppositorien, Inhalationspräparaten. 



   Die Einzeldosis beträgt zwischen 1 und 500 mg, vorzugsweise 2 bis 200 mg ; in Abhängigkeit von Applikationsform, Wirkstoff und Körpergewicht der zu behandelnden Person. Die hohen Dosierungen kommen vor allem für Retardformen in Betracht. 



   Die gute pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigt sich beispielsweise in den nachstehenden Daten 
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In der peripheren Gefässerweiterung am Hund zeigt die Verbindung (B) eine 22mal so lange Halbwertszeit und 18mal so starke Wirkung wie das Handelsprodukt Isoxsuprin. Gemessen wurde die Durchströmung der linken Hinterextremität nach arterieller Gabe. (A) ergibt an wachen, ge- 
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 p.3, 0 pg/kg beträgt. 



   Nachstehend sind Beispiele für Arzneimittelzubereitungen angegeben. 



   Tabletten
Zusammensetzung : 
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<tb> 
<tb> Wirkstoff <SEP> hergestellt <SEP> gemäss <SEP> der <SEP> Erfindung <SEP> 2 <SEP> Gew. <SEP> -Teile
<tb> Stearinsäure <SEP> 6 <SEP> Gew. <SEP> -Teile
<tb> Traubenzucker <SEP> 592 <SEP> Gew. <SEP> -Teile
<tb> 
 
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 600 mg Gewicht verarbeitet. Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden. 



   Suppositorien
Zusammensetzung : 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> Wirkstoff <SEP> hergestellt <SEP> gemäss <SEP> der <SEP> Erfindung <SEP> 100 <SEP> Gew.-Teile
<tb> Laktose, <SEP> gepulvert <SEP> 45 <SEP> Gew.-Teile
<tb> Kakao-Butter <SEP> 1555 <SEP> Gew.-Teile
<tb> 
 Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet. 



  Kapseln Zusammensetzung : 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> Wirkstoff <SEP> hergestellt <SEP> gemäss <SEP> der <SEP> Erfindung <SEP> 10 <SEP> Gew.-Teile
<tb> Laktose <SEP> 490 <SEP> Gew.-Teile
<tb> Maisstärke <SEP> 400 <SEP> Gew.-Teile
<tb> 
 
Je 1000 mg der fein pulverisierten Mischung werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt. 



   Beispiel :1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-[2-(benzimidazolidin-2-on-1yl)-äthylamino]-äthanol
3, 15 g 3, 5-Diacetoxy-w-bromacetophenon werden in 150 ml Essigsäureäthylester mit 6, 34 g N-   [2- (Benzimidazolidin-2-on-l-yl)-äthyl]-benzylamin 15   min unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und die Mutterlauge im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Äthanol aufgenommen und portionsweise bei 10 bis 150C mit 1, 2 g Natriumborhydrid versetzt und über Nacht stehengelassen. Die mit wässeriger Salzsäure angesäuerte Lösung wird eingeengt, mit 
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 beute von 4, 7 g isoliert (Pikrat, Fp.   107 C).   



   Die nicht kristalline Base wird in Methanol gelöst und mit 0,8 g Palladium/Kohle bei Normaldruck hydriert. Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 80%   d. Th.   als Formiat (Fp.   214 C)   isoliert. 

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  Tabelle 
 EMI4.1 
 

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 Tabelle (Fortsetzung) 
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 Tabelle (Fortsetzung)

   
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Ausbeute Base Salz SalzTabelle (Fortsetzung) 
 EMI21.1 
 

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 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI22.1 
 

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 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI23.1

Claims

Th. sPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylheterocyclen der allgemeinen Formel EMI24.1 in der Q einen der Reste EMI24.2 darstellt, worin R i und R :, die auch gleich sein können, Wasserstoff, Halogen, Trifluor- methyl oder Methoxy, Ri auch Amino, A einen bivalenten Rest NH, NCH3, OCH2 (wobei der Sauerstoff an den Benzolring gebunden ist), 0 oder -CH2-CH2- bedeu- ten, n für eine ganze Zahl von 2 bis 6, R3'R. und Rs, die auch gleich sein können, für Chlor, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Me- thyl, Nitro, Nitrilo, CONH2, CONHCHa, COOCH,, Hydroxy, Methoxy und auch, falls nicht einer oder beide restlichen Substituenten R 3 bis Ru Chlor oder Trifluormethyl darstellen, für NR6-SO2-CH3,R3 und R,

auch für Wasserstoff EMI24.3 -OCH2O-, -CH=CH-CH=CH-,Re für Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, gegebenenfalls in Form von Racematen oder einzelnen optischen Antipoden, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI24.4 in der Q, n und R, bis R, die obige Bedeutung haben, den CHz-Aryl-Rest reduktiv, z. B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platin, Palla- <Desc/Clms Page number 25> dium oder Nickel, entfernt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat der allgemeinen Formel (I) in die optischen Antipoden auftrennt und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.