DE2502993A1

DE2502993A1 - Amine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2502993A1
Application number: DE19752502993
Authority: DE
Inventors: Enar Ingemar Carlsson; Nils Henry Alfons Persson; Gustav Benny Roger Samuelsson; Kjell Ingvar Leopold Wetterlin
Original assignee: Hassle AB
Current assignee: Hassle AB
Priority date: 1974-02-14
Filing date: 1975-01-25
Publication date: 1975-09-04
Also published as: CS202035B2; JPS50116433A; AU497441B2; IE41350B1; NO750468L; DK53975A; IT7950875A0; CH616648A5; HU169704B; SE7401958L; DK135711B; IE41350L; CA1052387A; FR2261000B1; AU7811675A; BE825515A; FR2261000A1; AT334881B; NO140628C; GB1492647A

Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath

Dr. Dieter Weber DipL-Pliys. Klaus Seiffert

PATENTANWÄLTE

D — 62 WIESBADEN 21. Jan. 1975 Postfach 1327

Gintav-Freytag-Strafie 25 11/Wh

β (06121) 372720 Telegrammadresse: WILLPATENT

KH 402-1

AB Hässle, S-431 20 Mölndal

Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Priorität: Schwedische Patentanmeldung Nr. 7401958-9 vom 14. Feb. 1974

Die vorliegende Erfindung betrifft neue wirksame ß-Rezeptorstimulierende Verbindungen sowie deren Herstellung und ein Verfahren zur Behandlung von Symptomen und Anzeichen von Herzfehlern durch Stimulieren der ß-Rezeptoren des Herzens durch Verabreichung dieser neuen Verbindungen an Säugetiere einschließlich Menschen.

Die neuen Verbindungen sind jene der allgemeinen Formel

OCH₂CHOHCH₂NHr
-R⁶

OR¹

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worin R eine Cyclöalkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe

R³ R²
-C-C- R⁴
CH₃ H

2
bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, R eine der Gruppen

-OH, -C=O, -C=O, -ff y, -ff y-OH oder -ff y-Cl ist, wenn

2 4

R ein Wasserstoffatom bedeutet, und R eine der Gruppen

~\ /' \ /"^{0H oder} ~\ /-Cl ist, wenn R eine Hydroxylgruppe bedeutet, und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe

bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe, Tosylgrup-

⁰ 5

pe, Mesylgruppe oder die Gruppe _,5" bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige aliphatische Alkylgruppe mit 1 bis-7 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, Benzylrest oder Phenyläthylrest bedeutet, wobei in diesen aromatischen Resten der Phenylkern auch durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome in irgendeiner Stellung substituiert sein kann, und R ein Wasserstoff atom, Halogenatom oder eine Allylgruppe bedeutet.

Die Cyclöalkylgruppe R ist vorzugsweise eine solche mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Die aliphatische Alkylgruppe R ist vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl,

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Amyl, Isoamyl, 2_r2-Dimethylpropyl, tert-Amyl, Hexyl, Isohexyl oder 1,1-Dimethy!butyl.

Wenn der Phenylkern in R durch Halogen substituiert ist, ist er in irgendeiner Stellung durch Chlor, Jod, Brom oder Fluor substituiert. Wenn er durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, ist er durch Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert-Butyl in irgendeiner Stellung substituiert. Wenn durch Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, kann er unter anderem durch Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder sec-Butoxy substituiert sein. Wenn der Phenylkern in R durch Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, kann er unter anderem durch Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Äthoxyäthyl, Methoxyäthyl, Methoxypropyl oder Methoxybutyl substituiert sein.

Viele Herzkrankheiten verursachen eine so starke Schädigung des Muskels des Myocard, daß eine Herzinsuffizienz auftritt. Eine fundamentale Komponente in der Therapie von Herzinsuffizienz ist ein Mittel, das eine positiv inotrope Wirkung auf das Herz hat, d.h. die Verbindung, die die Kontraktionskraft des Herzens steigert, und/oder eine positiv chronotrope Wirkung auf das Herz hat, d.h. die Herzschlagfrequenz steigert. Derzeit sind die am üblichsten verwendeten Mittel die Digitalisglycoside, die inotrope Wirkung haben. Die Digitalispräparate besitzen jedoch offensichtliche Nachteile vom therapeutischen Standpunkt.

Sie haben einen kleinen therapeutischen Bereich. Beispielsweise ·

sie
verursachen/im Herzen arrhythmogene Effekte, wenn Dosierungen

angewendet werden, die nur geringfügig jene Dosierungen tiberstei-

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gen, die einen positiv inotropen Effekt haben. Es besteht somit ein offensichtlicher therapeutischer Bedarf an positiv wirkenden Mitteln, die die Digitalispräparate ersetzen oder ergänzen können. Die Verbindungen nach der Erfindung stellen aufgrund der Ergebnisse, die man in Tierexperimenten erhielt, solche Mittel dar. Der positiv wirkende Effekt dieser Substanzen hängt von der Aktivierung der adrenergischen Rezeptoren ab, die die Kontraktibilität des Herzens kontrollieren.

Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind:

1 -/2-Pheny 1- 2 «-hydroxy-1 -me thy läthy Iamino7- 3-p-hydroxyphenoxypropanol-2

Äthy 1-3-/3'-p-hydroxyphenoxy-2-hydroxypropylamino7-butyrat 3-/3-p-Hydroxyphenoxy-2-hydroxypropylamino7-butyramid 1 -/Hydroxy *-tert-butylamin£7-3-p-hydroxyphenoxypropanol-2 1-/2- (p-Hydroxyphenyl) -1 -methyläthylamimV-S-p-hydroxyphenoxypropanol-2

1-/2-(p-Hydroxyphenyl)-1,1-dimethyläthylamino7-3-p-hydroxyphenoxypropano1-2

1 -/2- (p-Chlorphenyl) -1 -methyläthylaminoJ^-S-p-hydroxyphenoxypropano1-2

1-Cyclopentylamino-3-p-hydroxyphenoxypropanol-2 1-/5-(p-Hydroxyphenyl)-1, 1-dimethy la thyland.no/-3-(o-chlor-phydroxyphenoxy)-propanol-2 und

1-/2-Phenyl-1,1-dimethyläthylamino7-3-p-hydroxyphenoxypropanol-2«

Salzbildende Säuren können bei der Herstellung therapeutisch verträglicher Salze der Verbindungen verwendet werden, und diese sind Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäure,

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Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alizyklische, aromatische oder heterozyklische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Ä'thansulf onsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die Verbindungen sind für orale oder parenterale für akute oder chronische Behandlung von Herzkrankheiten bestimmt, besonders für ventrikuläre Myocardkrankheiten (Krankheitsbedingungen mit einer Verminderung der ventrikulären Kontraktibilität unter jene eines normalen Herzens, so daß die Kapazität des Myocards bei bestimmter Faserlänge, gegen eine Belastung eine Spannung zu ergeben oder sich zu verkürzen, so beeinträchtigt wird, daß die Zirkulation gefährdet wird).

Demnach sind die Verbindungen dazu bestimmt, Symptome und Anzeichen von Herzfehlern zu beseitigen, wie Dyspnoe, Cyanose, Lungenödem, erhöhten Venendruck, Leberve.rgrößerung und peripheres ödem.

Die Substanzen können allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen angewendet werden, wie mit einer Verabreichung von Digitalis und diuretischer Mittel. Auch können die Substanzen in Kombination mit anderen Maßnahmen bei der Be-

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handlung von cardiogenem Schock benutzt werden, der mit vermindertem arteriellem Blutdruck verbunden ist, welcher oftmals einen Myocardinfarkt kompliziert. Eine andere Vewendung für die Substanzen ist die Behandlung von Bradycardie, d.h. eine Erscheinung, die mit langsamem Herzrhythmus verbunden ist, wo der schwach positive chronotrope Effekt in Verbindung mit dem positiven inotropen Effekt der Verbindungen als therapeutisch wertvoll angesehen werden kann.

Die biologischen Wirkungen der neuen Verbindungen wurden getestet, und die verschiedenen ..aufgeführten Versuche werden nachfolgend gezeigt und erläutert.

Beispiel A

ß-adrenergieehe Wirkungen von Isoprenalin und Verbindungen nach der Erfindung bei einer mit Reserpin vorbehandelten

anästhesierten Katze ' '

Chronotrope (Herzfrequenz) und gefäßerweiterende Wirkungen: Katzen mit einem Durchschnittsgewicht von 3 kg wurden mit Reserpin (5 mg/kg Körpergewicht, intramuskulär) etwa 16 Stunden vor dem Test behandelt. Diese Behandlung schaltet vollständig die reflexsympathische Kontrolle des Herzens und den Gefäßtonus aus. Wenn die Katzen mit Mebumalv-/ (30 mg/kg Körpergewicht, intraperitoneal) anästhesiert waren, wurde eine künstliche Beatmung mit Luft begonnen. Die beiden Vagusnerven wurden durchschnitten, und das Blut, das durch eine Oberschenkelarterie ging, wurde über einen Katheter und eine Pumpe zu einem entfernten Teil des Gefäßes geschickt. Parallel wurde ein Druckwandler angeschlossen, mit dem der Perfusionsdruck bei konstantem

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Druck der Perfusion aufgezeichnet wurde. Bei einer Perfusion mit konstantem Fluß ist der Perfusionsdruck direkt proportional zum peripheren Widerstand der Gefäßschicht des Hintergliedes.

Die Blutzirkulation in dem Fuß wurde mit einer Äbbindung unterbrochen. Die Herzfrequenz wurde mit einem durch das EKG ausgelösten Cardiotachometer registriert. Die Substanzen wurden intravenös in steigenden Dosierungen verabreicht, und die Dosis-Ansprechkurven der Herzfrequenz und der Gefäßerweiterung wurden aufgezeichnet.

In der nachfolgenden Tabelle I sind ED_5o~Werte angegeben, d.h. die ermittelten Dosierungen, die 50 % des maximalen Effektes ergeben. Außerdem wurden die Dosisverhältnisse (ED₅₀ für Gefäßerweiterung/EDcQ für Herzfrequenz) berechnet. Ein Dosisverhältnis größer als 1 zeigt einen herzselektiven Effekt. Die angegebenen Werte sind Mittelwerte aus vier Experimenten.

	Tabelle I	_;Gefäßer- weiterung	Selektivität	Aktivität, maximal 100 %
		0,01	ED₅₀ der Gefäß erweiterung	1OO
Verbindung (gemäß Bei spiel)	Affinität, ED₅₀, ,ug/kg	>1OOO	ED₅₀ der Herz frequenz	100
Isoprenalin	Herzfre quenz	>1OOO	0,2	86
I	0,05	yiooo	>33	78
II	30	yiooo	>33	86
III	30	yiooo	>16	100
IV	62	>1000	>31	97
V	32		>90
VI	11	>1OO
	10

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VII 32 yiOOO >31 87

VIII 28 >1OOO >35 87

Die Verbindungen I bis VIII sind etwa 1/200 oder weniger so stark wie Isoprenalin bezüglich des chronotropen Effektes, doch weniger als 1/100.000 so stark wie Isoprenalin bezüglich des gefäßerweiternden Effektes. Das Ansprechen der Herzfrequenz auf die untersuchten Verbindungen nach der Erfindung betrug etwa 80 % oder mehr eines maximalen Isoprenalinansprechens.

Die neuen Verbindungen erhält man nach an sich bekannten Methoden. So wird beispielsweise eine Verbindung der Formel II

OCH₂CHCH₂Z II

1 6 1

worin R und R die obige Bedeutung haben, X eine Hydroxylgruppe ist, Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe ist oder X und Z zusammengenommen eine Epoxygruppe bedeuten, mit einem

Amin der allgemeinen Formel NH₂-R, worin R diejDbige Bedeutung hat, umgesetzt.

Eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe ist besonders eine Hydroxylgruppe, die mit einer starken anorganischen oder organischen Säure verestert ist, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder mit Schwefelsäure oder mit einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer starken aromatischen Sulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure. Somit ist Z vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod.

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Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. Bei der Verwendung eines reaktiven Esters als Ausgangsmaterial findet die Herstellung vorzugsweise in Gegenwart des basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuß eines Amins statt. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalihydroxide/ wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kalium-tert-butylat.

Außerdem kann eine Verbindung der Formel III

^r1°~X y-0CH₀CH0HCH_oNH_o III

R⁶
Λ (λ

worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel Z-R, worin R und Z die obige Bedeutung haben, mit Ausnahme des Falles, bei dem R Methyl ist, umgesetzt werden. Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder eines Aminüberschusses. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalialkoholate, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumalkoholat, oder auch Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.

Außerdem kann eine Verbindung der Formel IV

^r1° \ / ^{0H IV}

R⁶

1 6
worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel V

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χ¹

Z-CH₂CHCH₂-NH-R V

worin Z, X und R die obige Bedeutung haben/ umgesetzt werden. Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. In jenen Fällen, wo reaktive Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel IV zweckmäßig in der Form ihres Metallphenolates, wie Alkaliphenolats,vorzugsweise Natriumphenolats, verwendet werden, oder man arbeitet in Gegenwart eines Säurebindemittels, vorzugsweise eines Kondensationsmittels, das ein Salz der Verbindung der Formel IV bilden kann, wie in Gegenwart eines Alkalialkoholates.

Außerdem kann eine Verbindung der Formel IV

IV

worin R und R⁶ die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel VI

CH-N-R VI

I I

CH CH₉

OH

worin R die obige Bedeutung hat, umgesetzt werden. Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. So wird die Umsetzung unter alkalischen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzylalkohol, durchgeführt, indem man das Reaktionsgemisch einige Stunden kocht, Dabei wird das Phenol primär in sein Metällphenolat, wie Alkaliphenolat, umgewandelt, bevor es zu dem Acetidinol der Formel VI zugesetzt wird,

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Außerdem kann man einen Rest von einer Verbindung der obigen Formel I abspalten, worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat und worin das Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder die Hydroxylgruppen daran gebundene abspaltbare Reste tragen.

Solche abspaltbaren Reste sind besonders jene, die durch Solvolyse, Reduktion, Pyrolyse oder Fermentierung abgespalten werden können.

Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind vorzugsweise Reste, die durch Hydrolyse oder AmmonoIyse abspaltbar sind.

Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise Acylreste, die, wenn sie vorhanden sind, funktionell variierte Carboxygruppen sind, wie Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, wie der tert-Butoxycarbonylrest oder Äthoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste,wie Phenylniederalkoxycarbonylreste, wie ein Carbobenzyloxyrest/oder Halogencarbonylreste,wie ein Chlorkohlenstoff rest, außerdem Arylsulfonylreste, wie der Toluolsulfonylrest oder Brombenzolsulfonylrest, und gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte Niederalkanoylreste, wie der Formylrest, Acetylrest oder Trifluoracetylrest, oder ein Benzylrest oder Cyanogruppen oder Silylreste, wie der Trimethylsilylrest.

Von den oben erwähnten, an den Hydroxylgruppen stehenden Resten, die durch Hydrolyse abspaltbar sind, werden vorzugsweise die Oxycarbonylreste und die Niederalkanoylreste oder die Benzoylreste verwendet. Neben den oben erwähnten werden auch doppelt gebundene Reste, die durch Hydrolyse von der Aminogruppe abspaltbar sind, verwendet, wie Alkylidenreste oder Benzylidenreste oder eine Phosphorylidengruppe, wie eine Triphenylphosphoryli-

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dengruppe, wobei das Stickstoffatom dann eine positive Ladung erhält.

Von der Hydroxylgruppe und der Aminogruppe durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind weiterhin zweibindige Reste, wie im Falle von substituiertem Methylen. Als Substituenten an den Methylenresten können irgendwelche organischen Reste verwendet werden, wobei es bei der Hydrolyse gleichgültig ist, welche Verbindung der Substituent an dem Methylrest ist. Als Methylensubstituenten können beispielsweise aliphatische oder aromatische Reste, wie die oben erwähten Alkylgruppen, Arylreste, wie Phenyl, oder Pyridyl verwendet werden. Die Hydrolyse kann in irgendeiner üblichen Weise durchgeführt werden, zweckmäßig in einem basischen oder vorzugsweise in einem sauren Medium.

-en
Verbindung mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind auch

die Verbindungen gemäß der Formel VII

_RV^-VoCH,CH _Ch₂ VII

worin R, R und R die obige Bedeutung haben und Y ein Carbonyl- oder Thiocarbonylrest ist.

Die Hydrolyse erfolgt in analoger Weise, wie in Gegenwart eines hydrolysierenden Mittels, wie beispielsweise in Gegenwart eines sauren Mittels, wie verdünnter Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder in Gegenwart von basischen Mitteln, wie von Alkalihydroxiden, beispielsweise Natriumhydroxid. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in geeigneter Weise mit Hilfe saurer Mittel, wie mit Halogenwas-

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serstoffsäure, zweckmäßig Bromwasserstoffsäure, abgespalten werden. Vorzugsweise kann die Abspaltung unter Verwendung verdünnter Bromwasserstoffsäure erfolgen, gegebenenfalls in einem Gemisch mit Essigsäure« Cyanogruppen werden vorzugsweise mit Hilfe von Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, wie in siedender Bromwasserstoffsäure, gemäß der "Bromcyanmethode" (v. Braun) abgespalten. Außerdem kann beispielsweise ein tert-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden. Saure Mittel werden vorzugsweise bei einer Hydrolyse von Verbindungen der Formel VI verwendet.

Durch Ammonolyse abspaltbare Reste sind besonders die Halogencarbonylreste, wie der Chlorcarbonylrest. Die Ammonolyse kann in üblicher Weise erfolgen, wie mit Hilfe eines Amins, das wenigstens ein an das Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthält, wie mit Hilfe eines Mono- oder Diniederalkylamins, wie Methylamin oder Dimethylamin oder besonders Ammoniak, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Anstelle von Ammoniak kann man auch ein Mittel verwenden, das Ammoniak abgibt, wie Hexamethylentetramin.

Durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise ein οΕ,-Arylalkylrest, wie ein Benzylrest oder ein dv-Aralkoxycarbonylrest, wie ein Benzyloxycarbonylrest, die in üblicher Weise mit Hilfe einer Hydrogenolyse abgespalten werden können, besonders durch katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren, beispielsweise Raneynickel. Weitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind 2r-Halogenalkoxycarbonylreste, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylreste oder

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2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylreste, die in üblicher Weise abgespalten werden können, zweckmäßig mit Hilfe einer metallischen Reduktion (mit sogenanntem naszierendem Wasserstoff) . Naszierender Wasserstoff kann durch den Einfluß von Metallegierungen, wie Amalgam, auf Verbindungen, welche Wasserstoff abgeben, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhalten werden, wobei besonders Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure verwendet werden können. Hydrogenolyse von 2-Halogenalkoxycarbony!resten kann außerdem unter Verwendung von Chrom oder Chrom-(II)-Verbindungen, wie Chrom-(II)-Chlorid oder Chrom-(II)-acetat, erfolgen.

Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie eine Toluolsulfonylgruppe, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion unter Verwendung von naszierendem Wasserstoff abgespalten werden kann, wie mit Hilfe eines Alkalimetalles, wie mit Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak, und zweckmäßig kann dieser-Rest von einem Stickstoffatom abgespalten werden. Bei der Durchführung der Reduktion hat man auf die Tatsache zu achten, daß andere reduzierende Gruppen nicht beeinflußt werden.

Durch Pyrolyse, besonders vom Stickstoffatom, abspaltbare Reste sind gegebenenfalls substituierte, zweckmäßig aber unsubstituierte Carbaraoylgruppen. Geeignete Substituenten sind z.B. Niederalkylgruppen oder Arylniederalkylgruppen, wie Methyl oder Benzyl oder Aryl, wie Phenyl. Die Pyrolyse erfolgt in üblicher Weise, wobei man auf andere thermisch empfindliche Gruppen zu achten hat.

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Durch Fermentierung abspaltbare Reste, besonders vom Stickstoffatom abspaltbare Reste, sind gegebenenfalls substituierte, jedoch zweckmäßig unsubstituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise Niederalkylgruppen oder Arylniederalkylgruppen, wie Methyl oder Benzyl oder Aryl, wie Phenyl. Die Fermentierung erfolgt in üblicher Weise, wie mit Hilfe des Enzyms Urease oder mit Sojabohnenextrakt bei etwa 20° C oder leicht erhöhter Temperatur.

Außerdem kann eine Schiffsche Base der Formel VIII oder der Formel IX

OH

V-

OCH₂CH-CH=N-R VIII

OH

M/ V '

OCH₂CH-CH₂-N=R IX

R⁶

oder ein der Formel IX entsprechendes zyklisches Tautomer der Formel X

R¹O-^ 7-OCH₀CH CH₀ X

\ (■ 0 NH
R⁶ ^R¹ '

reduziert werden, worin R, R und R die obige Bedeutung haben, R aber nicht Methyl ist und R¹H die gleiche Bedeutung wie R hat. Die Verbindungen der Formeln IX und X können dabei auch zusammen vorliegen. Diese Reduktion erfolgt in üblicher Weise, wie unter Verwendung eines Dileichtmetallhydrids, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, unter Verwendung eines Hy-

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drids, wie Boran, mit Ameisensäure oder mit Hilfe katalytischer Hydrierung, wie mit Wasserstoff in Gegenwart von Raneynickel. Bei der Reduktion hat man auf die Tatsache zu achten, daß andere Gruppen nicht angegriffen werden sollen.

Außerdem kann die Oxogruppe in der Verbindung der Formel XI

O
^r1°~\ /-OCH₀C-CH₉NHR XI

R⁶

1 6

worin R, R und R die obige Bedeutung haben, zu einer Hydroxylgruppe reduziert werden. Diese Reduktion erfolgt in üblicher Weise, besonders unter Verwendung eines Dileichtmetallhydrids, wie oben erwähnt, oder nach der "Meerwein-Pondorf-Verley-Methode" oder nach einer Modifizierung derselben, zweckmäßig unter Verwendung eines Alkanols als Reaktionskomponente und als Lösungsmittel, wie unter Verwendung von Isopropanol, und unter Verwendung eines Metallalkanolates, wie Metallisopropanolat, z.B. Aluminiumisopropanolat.

Außerden kann man in einer Verbindung der Formel XII

,6

X-V 7-OCH₂CHOHCH₂NHr XII

6 2

worin R und R die obige Bedeutung haben und X ein Rest ist,

1 2

der in einen Rest RO überführt werden kann, die Gruppe X in R 0 umwandeln.

Außerdem kann man die Oxogruppe in einer Verbindung entsprechend der Formel I, doch mit einer Oxogruppe an einem an ein Stick-

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stoffatom gebundenen Kohlenstoffatom zu zwei Wasserstoffatomen reduzieren.

Diese Verbindungen sind beispielsweise solche der Formel XIII

QO
-OCh₂CHOHCNHR XIII

R⁶
worin R und R die obige Bedeutung haben.

Die Reduktion kann in der oben beschriebenen Weise unter Verwendung komplexer Metallhydride, wie von Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, erfolgen. Zweckmäßig findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, statt.

In üblicher Weise können die Substituenten an den im Endprodukt erhaltenen Verbindungen variiert werden, und in die erhaltenen Verbindungen können Substituenten eingeführt und von ihnen abgespalten werden, oder die Verbindungen können in üblicher Weise in andere Endprodukte umgewandelt werden.

So ist es möglich, C-C-Doppelbindungen oder C-C-Dreifachbindungen in C-C-Einfachbindungen mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Platin, Palladium oder Nikkei, wie Räneynickel, katalytisch zu hydrieren. Dabei hat man darauf zu achten, daß andere reduzierbare Gruppen nicht auch reduziert werden.

In erhaltenen Verbindungen, die eine C-C-Dreifachbindung enthalten, kann diese weiter in eine C-C-Doppeibindung umgewandelt und gegebenenfalls stereospezifisch in eine C-C-cis- oder C-C-

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trans-Doppelbindung hydriert werden. Die Hydrierung einer C-C-Dreifachbindung zu einer C-C-Doppelbindung kann beispielsweise unter Verwendung von 1 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines weniger aktiven Hydrierkatalysators, wie Eisen oder Palladium, beispielsweise Raney-Eisen oder Palladium mit Bariumsulfat, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, erfolgen. Die Hydrierung einer C-C-cis-Doppelbindung kann beispielsweise zwischen 1 Mol Wasserstoff und einem deaktivierten Katalysator, wie Palladium auf Aktivkohle und in Gegenwart von Chinolin, Palladium auf Calciumcarbonat in Gegenwart von Bleisalzen oder Raneynickel, erfolgen. Die Hydrierung zu einer C-C-trans-Doppelbindung kann mit Hilfe von Natrium in flüssigem Ammoniak erfolgen, wobei im Hinblick auf andere reduzierbare Gruppen kurze Reaktionszeiten verwendet werden und kein Überschuß des Reduktionsmittels verwendet wird und wobei gegebenenfalls ein Ammoniumhalogenid, wie Ammoniumchlorid, als Katalysator zugesetzt wird.

Bei der oben erwähnten Reduktion hat man darauf zu achten, daß keine weiteren reduzierbaren Gruppen reduziert werden. Bei der Reduktion unter Verwendung von Raneynickel und Wasserstoff hat man besonders eine gegebenenfalls vorhandene Halogenbindung am aromatischen Ring zu beachten, daß diese nicht durch Wasserstoff ersetzt wird. Außerdem hat man bei allen Reduktionen, besonders bei katalytischen Hydrierungen eventuell vorhandene Thioäthergruppen zu beachten. Vorzugsweise werden schwefelbeständige Katalysatoren verwendet, und im Einzelfall wird das zu absorbierende Wasserstoffvolumen berechnet, und wenn die berechnete Menge bei der Hydrierung absorbiert ist, wird die Reduktion beendet.

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Die oben erwähnten Umsetzungen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander in irgendeiner Reihenfolge durchgeführt werden.

Die oben erwähnten Reaktionen werden in an sich bekannter Weise in Anwesenheit oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder katalytischen Mitteln bei niedriger Temperatur, Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in einem geschlossenen Kessel durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedxngungen und dem Ausgangsmaterial erhält man das Endprodukt entweder in freier Form oder in der Form seines Säureadiitionssalzes, und diese Salze liegen innerhalb des Erfindungsgedankens. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze erhalten werden, wie Hämiamino-, Sesqui— oder Polyhydrate. Die Säureadditonssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in freie Verbindungen unter Verwendung basischer Mittel, wie Alkali oder Ionenaustauscher, überführt werden. Andererseits können die erhaltenen freien Basen auch Salze mit organischen oder anorganischen Säuren bilden. Bei der Herstellung von Säureadditonssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete therapeutisch verträgliche Salze bilden. Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alizyklische, aromatische oder heterozyklische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure,

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Antrani!säure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Sthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäuren, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulf onsäure, Naphthy!sulfonsäuren oder SuIfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie beispielsweise Picrate, können als Reinigungsmittel der erhaltenen freien Basen verwendet werden, indem man die freien Basen in ihre Salze überführt, diese trennt und die Basen dann aus den Salzen wieder freisetzt. Im Hinblick auf die enge Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in der freien Form und in der Form ihrer Salze sollen bei den obigen und nachfolgenden Ausführungen jeweils bei Erwähnung der freien Verbindung auch die entsprechenden Salze gemeint sein, wenn dies sinngemäß möglich ist.

Die Erfindung betrifft auch eine Ausführungsform des Verfahrens, bei der man von irgendeiner als Zwischenprodukt in irgendeiner Verfahrensstufe erhaltenen Verbindung ausgeht und nur noch die restlichen Verfahrensstufen durchführt oder bei der man das Verfahren in irgendeiner Stufe abbricht oder bei der man unter den Reaktionsbedingungen ein Ausgangsmaterial bildet oder bei der eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in der Form ihres Salzes vorliegt.

So kann man einen Aldehyd der allgemeinen Formel XIX

^r1° \ /~^0CH2^{CH0HCH0 X1X}

R⁶

worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel H₃N-R, worin R die obige Bedeutung hat, in

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Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines der oben erwähnten Reduktionsmittel, umsetzen. Dabei erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII als Zwischenprodukt, das dann nach der Erfindung reduziert wird.

Außerdem kann man in an sich bekannter Weise ein Min der allgemeinen Formel III mit einem Aldehyd oder einem Keton der Formel O-R¹, worin R¹ die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines der oben erwähnten, umsetzen. Dabei erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX oder X als Zwischenprodukt, das dann gemäß der Erfindung reduziert wird.

Die neuen Verbindungen können je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als optische Antipoden oder Racemat vorliegen oder, wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen.

Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können je nach den physikalisch-chemischen Unterschieden der Komponenten in die beiden stereoisomeren (diastereoisomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, wie beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Das erhaltene Racemat kann nach bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe eines Mikroorganismus oder durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren unter Bildung von Salzen der Verbindung und Trennung der so erhaltenen Salze, wie aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in den Diastereomeren, wo-

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nach aus den Salzen die Antipoden durch den Einfluß eines geeigneten Mittels freigesetzt werden können. Zweckmäßig brauchbare optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und D-Formen von Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert. .

Zweckmäßig werden für die Durchführung der Umsetzungen nach der Erfindung solche Ausgangsmaterialien verwendet, die zu Gruppen von Endprodukten führen, die primär besonders erwünscht sind- und besonders solche Verbindungen sind, die hier beschrieben und als bevorzugte Endprodukte angegeben sind./.

Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden.

Bei klinischer Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die eine aktive Komponente entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrochlorid, Lactat, Acetat, SuIfamat oder dergleichen, in Kombinätion mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten .

Dabei meint die Erwähnung der neuen Verbindungen nach der Erfindung entweder die freie Aminbase oder die Säureadditionssal ze der freien Base, selbst wenn die Verbindungen allgemein oder speziell beschrieben sind, vorausgesetzt, daß der Kontext, in dem solche Ausdrücke verwendet werden, wie etwa in den Beispielen, mit dieser breiten Bedeutung vereinbar ist. Das Trägermaterial

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- 23 - .

kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiteres Ziel der Erfindung. Gewöhnlich liegt die Menge an aktiver Verbindung zwischen 0,1 und 95 Gewichts-% des Präparates, zweckmäßig zwischen 0,5 und 20 Gewichts-% in Präparaten für die Injektion und zwischen 2 und 50 Gewichts-% in Präparaten für or »le Verabreichung.

Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der vorliegenden Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie mit einem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycolwachsen oder dergleichen vermischt und zu Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten bzw. Dragees erwünscht sind, können die oben hergestellten Kerne mit konzentrierter Zuckerlösung überzogen werden. Diese Lösung kann beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten. Außerdem können die Tabletten mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmitte lgemisch aufgelöst ist. Diesem überzog kann ein Farbstoff zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der enthaltenen aktiven Verbindung zu unterscheiden.

Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise GIy-

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cerin bestehen, oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem pflanzlichen Öl vermischt. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.

Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Sub-

grundbase stanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fett- enthalten, oder sie können in Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem pflanzlichen öl oder Paraffinöl enthalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie als Lösungen mit einem Gehalt von etwa 0,2 Gewichts-% bis etwa 20 Gewichts-% der beschriebenen aktiven Substanz, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.

Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 Gewichts-% bis etwa 0,10 Gewichts-% hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten und zweck-

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mäßig in Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheiten untergebracht werden.

Die Herstellung pharmazeutischer Tabletten für perorale Verwendung erfolgt gemäß der nachfolgenden Methode: Die benutzten festen Substanzen werden gemahlen und auf eine bestimmte Teilchengröße gesiebt. Das Bindemittel wird homogenisiert und in einer bestimmten Menge Lösungsmittel suspendiert. Die therapeutische Verbindung und erforderliche Hilfsstoffe werden während eines kontinuierlichen und konstanten Mischens mit der Bindemittellösung vermengt und befeuchtet, so daß die Lösung ohne überfeuchtung irgendwelcher Teile gleichmäßig in der Masse verteilt wird. Die Lösungsmittelmenge wird gewöhnlich so eingestellt, daß die Masse eine Konsistenz erhält, die an feuchten Schnee erinnert. Das Befeuchten des pulverförmigen Gemisches mit der Bindemittellösung bewirkt, daß die Teilchen sich etwas zu Aggregaten vereinigen, und das tatsächliche Granulierverfahren erfolgt in der Weise, daß die Masse durch ein Sieb in der Form eines rostfreien Stahlnetzes mit einer Maschengröße von etwa 1 mm gepreßt wird. Die Masse wird dann in dünnen Schichten auf einem Boden ausgebreitet, um in einer Trockenkammer getrocknet zu werden. Dieses Trocknen erfolgt während 10 Stunden und muß sorgfältig standardisiert werden, da der Dämpfungsgrad des Granulates von äußerster Wichtigkeit für das anschließende Verfahren und für die Merkmale der Tabletten ist. Trocknen in Wirbelschicht ist ebenfalls möglich. In diesem Fall wird die Masse nicht auf einem Boden ausgebreitet, sondern in einen Behälter mit einem Netzboden gegossen.

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Nach der Trockenstufe werden die Granalien derart gesiebt, daß die erwünschte Teilchengröße erhalten wird. Unter bestimmten Umständen muß Pulver entfernt werden.

Zu dem sogenannten Fertiggemisch werden zerlegende, die Reibung vermindernde und die Haftung vermindernde Mittel zugesetzt. Nach diesem Vermischen soll die Masse ihre fertige Zusammensetzung für die Tablettierungsstufe haben.

Die gereinigte Tablettenstanzmaschine wird mit einem bestimmten Satz von Stempeln und Preßwerkzeugen versehen, worauf die geeignete Einstellung für das Gewicht der Tabletten und den Kompressionsgrad ausgetestet wird. Das Gewicht der Tabletten ist entscheidend für die Größe der Dosierung in jeder Tablette und wird berechnet ausgehend von der Menge des therapeutischen Mittels in den Granalien. Der Kompressionsgrad beeinflußt die Größe der Tabletten, ihre Festigkeit und ihre Fähigkeit, in Wasser zu zergehen. Besonders bezüglich der beiden letzteren Eigenschaften stellt die Auswahl des Kompressionsdruckes (0,5 bis 5 t) etwas wie ein Gleichgewicht dar. Wenn die richtige Einstellung erreicht ist, beginnt die Tablettenherstellung, die mit einer Geschwindigkeit von 20.000 bis 200.000 Tabletten je Stunde erfolgt. Das Pressen der Tabletten erfordert unterschiedliche Zeiten und hängt von der Größe des Ansatzes ab.

Die Tabletten werden von anhaftendem Pulver in einer speziellen Apparatur befreit und dann in geschlossenen Packungen gelagert, bis sie ausgeliefert werden.

Viele Tabletten, besonders jene, die rauh oder bitter sind, werden mit einem Überzug versehen. Dies bedeutet, daß sie mit

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einer Zuckerschient oder einem anderen geeigneten Überzug beschichtet werden.

Die Tabletten werden gewöhnlich mit Maschinen mit einer elektronischen Zähleinrichtung verpackt. Die unterschiedlichen Verpackungstypen bestehen aus Glas- oder Kunststoffdosen, aber auch aus Schachteln, Röhrchen und speziellen, für bestimmte Dosierungen zugeschnittenen Verpackungen.

Die Tagesdosis der aktiven Substanz variiert und hängt von der Verabrei chungs art ab, doch besteht die allgemeine Regel, daß die Tagesdosis bei 100 bis 400 mg aktiver Substanz bei peroraler Verabreichung und bei 5 bis 2O mg bei intravenöser Verabreichung liegt.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In den Beispielen sind die Temperaturen als Celsiusgrade angegeben.

Beispiel 1

Herstellung von 1-/2"-Phenyl~2-hYdroxy-1-met&yläthylamino7-

3-p-hydoxyphenoxypropanol-2 .

2,5 g 1^-Epoxy-S-p-benzyloxyphenoxypropan wurden mit 1,5 g 1-Phenyl-2->aminopropanol-1 und 25 ml Isopropanol vermischt/ und die gesamte Lösung wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde darauf im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in 95 %-igem Äthanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. .Die Äthanollösung wurde filtriert und unter. Verwendung eines Pd/C-Katalysators (10 % Bd auf Kohle) und Wasserstoff von At-.mosphärendruck hydriert. Die so hydrierte Lösung, um die Ben-

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zylgruppe abzuspalten und gegen Wasserstoff auszutauschen, wurde filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die so erhaltene Base wurde in Aceton gelöst, und das Hydrochlorid wurde unter Verwendung von HCl in Äther ausgefällt. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Die Ausbeute an 1-/2-Phenyl-2-hydroxy-1-methylathylaminoZ-S-p-hydroxyphenoxypropanol-2 betrug 1,4 g. Der Schmelzpunkt lag bei 163° C. Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR-Spektroskopie bestimmt.

Beispiel 2

Äthyl-3-/"(3-p-hydroxyphenoxy-2-hydroxy) -propylamino7-butyrat wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-pbenzyloxyphenoxypropan und 3-Bu.ttersäureäthylester als Ausgangsmaterialien hergestellt. Die Base wurde als wasserlösliches öl erhalten, und ihre Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie und das Äquivalentgewicht bestimmt.

Beispiel 3

3-/3-p-Hydroxyphenoxy-2-hydroxypropylamino7-butyramid wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1^-Epoxy-S-p-benzyloxyphenoxypropan und 3-Aminobutyramid als Ausgangsmaterialien hergestellt. Die Base wurde als ein wasserlösliches öl erhalten, und ihre Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie und durch das Äquivalentgewicht bestimmt.

Beispiel 4

1-/Hydroxy-tert-butylaminoy-S-p-hydroxyphenoxypropanol^ wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,a-Epoxy-S-p-benzyloxyphenoxypropan und 2-Amino-2-methylpropanol-1 als Ausgangsmate-

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rialien hergestellt. Das p-Hydroxybenzoat wurde hergestellt. Schmelzpunkt 190° C.

Beispiel 5

1 -/2- (p-Hydroxyphenyl) -i-methylathylaminoy-S-p-hydroxyphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1/2-Epoxy-3-p-benzyloxyphenoxypropan und 2-p-Hydroxyphenyl-i-methyläthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids lag bei 192° C.

Beispiel 6

1-/2-(p-Hydroxyphenyl)-1,i-dimethyläthylamincV-B-p-hydroxyphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-p-benzyloxyphenoxypropan und 2-p-Hydroxyphenyl-T,1-dimethyläthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids lag bei 219° C.

Beispiel 7

1-_/2-(p-Chlorphenyl)-1-methyläthylamino7'-'3-p-hydroxyphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1>2-Epoxy-3-p-benzyloxyphenoxypropan und 2-p-Chlorphenyl-i-methyläthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt, der Schmelzpunkt des Hydrochlorids lag bei 122° C.

Beispiel 8

i-Cyclopentylamino-S-p-hydroxyphenoxypropanol^ wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-p-benzyloxyphenoxypropan und Cyclopentylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug 165° C.

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Beispiel 9

1-/2-(ρ-Hydroxyphenyl)-1,i-dimethyläthylaminoZ-S-o-chlor-phydroxyphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-chlor-p-benzyloxyphenoxypropan und 2-p-Hydroxypheny1-1,1-dimethyläthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 10

1- (2-Phenyl-1,1-dimethyläthylamino) -3-p-hydroxyphenoxypropanol-2 wurde gemäß dem obigen Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-p-benzyloxyphenoxypropan und 2-Pheny 1-1,1-dimethyläthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids lag bei 160° C.

Beispiel 11 (Methode B)

10 g p-Benzyloxyphenylglycidylather in 100 ml Äthanol wurden mit gasförmigem Ammoniak gesättigt, und das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem siedenden Wasserbad 4 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst, und HCl-Gas wurde eingeleitet. Das Hydrochlorid fiel dabei aus und wurde abfiltriert und in 50 ml Äthanol aufgelöst, welchem 2-Pheny 1-1 ,1-dimethyläthylamin und 15 g K₃CO₃ zugesetzt worden waren. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven 10 Stundenauf 130° C erhitzt,worauf das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit 100 ml 2 η HCl und 100 ml Äther vermischt wurde. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 2 η NaOH alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Lösungsmittelphase wurde über K₃CO₃ getrocknet, wobei 1-(2-Phenyl-1,1-dime-

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thyläthylamino)-3-(p-benzyloxyphenoxy)-propanol-2 erhalten wurde. Die Verbindung wurde in Äthanol aufgelöst und unter Verwendung eines Pd/C-Katalysators und von Wasserstoff gemäß Beispiel 1 hydriert. Die erhaltene Base wurde in ihr Hydrochlorid umgewandelt. Dieses 1-(2-Phenyl-1,1-dimethyläthylamino)-3-(4-hydroxyphenoxy)-propanol-2-hydrochlorid besaß einen Schmelzpunkt von 160° C.

Beispiel 12 (Methode C)

2,4 g Na wurden in 100 ml Äthanol gelöst, worauf 18,0 g p-Benzyloxyphenol und 21,7 g 1-(2-Phenyl-1,1-dimethyläthylamino)-3-chlorpropanol-2 zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem siedenden Wasserbad 15 Stunden erhitzt. Danach wurde es filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.

Der Rückstand wurde mit 2 η HCl angesäuert und mit Äther extrahiert, worauf die wäßrige Phase mit 2 η MaOH alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert wurde. Das Äthylacetat wurde tlber MgSOi getrocknet, und 1-i2-Phenyl-1»1-dimethyläthylamino)-3-/p-benzyloxyphenoxy/-propanol-2 wurde erhalten und hydriert und gemäß Beispiel 1 isoliert. Fp. - 160° C.

Beispiel 13 (Methode E)

Gemäß Beispiel 12 wurde N-Benzyl-1-{2-phenyl-1,1-dimethyläthylamino) -3-benzyloxyphenoxypropanol-2 aus p-Benzyloxyphenol und N-Benzyl-1- (1 -methyl-2-cyanoäthy 1) -amino-S-chlörpropanol^-phydroxybenzoat hergestellt. 10 g der so erhaltenen Verbindung wurden in 100 ml Äthanol aufgelöst, 0,5 g Pd/C (1O %-ig) als

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Katalysator wurden zugesetzt, und die Hydrierung erfolgte, bis die berechnete Menge H₂ absorbiert war. Nach dem Filtrieren wurde das Gemisch zur Trockene eingedampft, und als Rückstand wurde 1-(2-Phenyl-1,1-dimethyläthylamino-3-(ρ-hydroxyphenoxy)-propanol-2 erhalten.

Beispiel 14 (Methode F)

12 g 1-Amino-3-(p-benzyloxyphenoxy)-propanol-2, hergestellt gemäß Beispiel 11, wurden in 100 ml Methanol gelöst, welches 10 g p-Chlorbenzylmethylather enthielt. Die Lösung wurd auf einem Eisbad gekühlt, und 10 g Natriumborhydrid wurden in kleinen Anteilen zugesetzt« Die Temperatur ließ man auf Raumtemperatur ansteigen, und nach 1 Stunde wurden 200 ml H₃O zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wurde über K₂CO₃ getrocknet, und die Verbindung 1-(2-p-Chlorphenyl)-1-methyläthylamino)-3-/p-benzyloxyphenoxyy-propanol-2 wurde erhalten und dann hydriert und gemäß Beispiel 1 isoliert. Der Schmelzpunkt des Hydrochloride von 1-(2-p-Chlorpheny1-1-methyläthylamino)-3-p-hydroxyphenoxypropanol-2 betrug 122° C.

Beispiel 15 (Methode D)

11,6 g p-Benzyloxyphenol, 8,0 g 1-(2-Phenyl-1,1-dimethyläthyl)-3-acetidinol, 50 g Benzylalkohol und 0,3 g KOH wurden 6 Stunden unter Rühren auf 140° C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch mit 2 η HCl extrahiert. Die wäßrige Phase wurde alkalisch gemacht und die Verbindung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde getrocknet und eingedampft. Man erhielt 1-(-Phenyl-1,1-dimethyläthylamino)-3-(p-benzyloxyphenoxy)-propa-

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nol-2, und dieses wurde dann hydriert und als die p-Hydroxy-Verbindung gemäß Beispiel 1 isoliert.

Beispiel 16

Ein Sirup mit einem Gehalt von 2 % (Gewicht je Volumen) aktiver Substanz wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt;

1 -_/2-Phenyl-2-hydroxy-1 -methy läthylamino/-

3-p-hydroxyphenoxypropanol-2.HCl 2,0 g

Saccharin 0,6 g

Zucker 30,0 g

Glycerin 5,0 g

Geschmacksstoff 0,1 g

Äthanol, 96 %-ig 10,0 ml

Destilliertes Wasser auf 100,0 ml

Zucker, Saccharin und das Äthersalz wurden in 60 g warmem Wasser aufgelöst. Nach dem Kühlen wurden Glycerin und eine Lösung von Geschmacksstoffen, gelöst in Äthanol, zugesetzt. Zu dem Gemisch wurden dann 100 ml Wasser zugegeben.

Die oben bezeichnete aktive Substanz kann auch durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze ersetzt werden.

Beispiel 17

1-/2-p-Hydroxyphenyl-1,1-dimethyläthylamino*-3-p-hydroxyphenox£7~ propanol-2-hydrochlorid (250 g) wurde mit Lactose (175,8 g), Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer 10 %-igen Lösung von Gelatine befeuchtet und durch ein 12-Maschensieb granuliert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160 g), Talkum (50 g) und

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Magnesiumstearat (5 g) zugemischt, und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten UO.OOO) verpreßt, die 25 mg Substanz enthielten. Die Tabletten wurden auf dem Markt mit einer Bruchlinie verkauft, um andere Dosierungen als 25 mg oder ein Vielfaches hiervon zu ergeben, wenn sie entlang den Bruchlinien zerbrochen wurden.

Beispiel 18

Granalien wurden aus 1-(Hydroxy-tert-butylamino)-3-p-hydroxyphenoxypropanol-2-p-hydroxybenzoat (250 g), Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach der Trockenstufe wurden die Granalien mit Talkum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10.000 bikonvexen Tabletten verpreßt. Diese Tabletten wurden zunächst mit einer 10 %-igen alkoholischen Lösung von Schellack und darauf mit einer wäßrigen Lösung überzogen, die 45 % Saccharose, 5 % Gummi arabicum, 4 % Gelatine und 0,2 g Farbstoff enthielt. Talkum und Puderzucker wurden verwendet, um nach den ersten fünf überzogen zu bepudern. Der Überzug wurde dann mit einem 66 %-igen Zuckersirup überzogen und mit einer 10 %-igen Carnaubawachslösung in Tetrachlorkohlenstoff poliert.

Beispiel 19

i-Cyclopentylamino-S-p-hydroxyphenoxypropanol^-hydrochlorid (1 g) , Natriumchlorid (0,8 g) und Ascorbinsäure (0,1 g) wurden in einer ausreichenden Menge destillierten Wassers gelöst, um 100 ml Lösung zu ergeben. Diese Lösung, welche 10 mg aktive

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Substanz je ml enthielt, wurde zum Füllen von Ampullen verwendet, die durch Erhitzen auf 120° C während 20 Minuten sterilisiert wurden.

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Claims

Patentansprüche

1. Amine der allgemeinen Formel I

R¹O-V V-OCH₉CHOHCH₀NHr I

R⁶

und deren Salze, insbesondere therapeutisch verträgliche Salze, worin R eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe

Y f

-C-C-R⁴
CH₃ H

2
bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe

4
ist, R eine der Gruppen

-{? y , -ff y-OH oder -P y-

OH, -C=O, -C=O, -{? y , -ff y-OH oder NH₂ OC₂₅

2 4

ist, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet und R eine der Gruppen

y~r ~\ y-OH oder -(/ /-Cl ist, wenn R eine Hydroxylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe, To-

0 ₅

sylgruppe, Mesylgruppe oder die Gruppe _R5£_ bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige aliphatische Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen einen Phenylrest, Benzylrest oder Phenyläthylrest, worin die Phenylkerne auch durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, AIk-

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oxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome in irgendeiner Stellung substituiert sein können, und R ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Allylgruppe bedeutet.

2. Amine und deren Salze nach Anspruch T, worin R eine Cyclobutyl-

gruppe, Cyclopentylgruppe oder Cyclohexy!gruppe bedeutet und R und R Wasserstoffatome sind.

3. Amine und deren Salze nach Anspruch 1, worin R eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten.

4. Amine und deren Salze nach Anspruch 1, worin R die Gruppe

R³ R²

¹ ' 4
-C-C-R

CH₃ H

2 3

bedeutet und hierin R ein Wasserstoffatom, R ein Wasserstoff-

₄ -C=O -C=O

atom oder eine Methylgruppe, R die Gruppe ' oder ' „ be-

NH ^OCH

deutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder Halogenatom bedeutet.

5. Amine und deren Salze nach Anspruch 1, worin R die Gruppe

R³ R²

• · 4

-C-C-R

CH₃ H

2
bedeutet, worin R ein Wasser stoff atom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeu-

4
tet und R eine der Gruppen

-(' ^ , -tf y-OH oder -fl y-Cl bedeutet und R¹ eine Benzyl-

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gruppe oder ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom oder eine Allylgruppe bedeutet.

6. Amine und deren Salze nach Anspruch 1, worin R die Gruppe

R³ R² R⁴ I
-C - I
C - I I CH₃ H

bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe

3
bedeutet, R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet

4
und R eine der Gruppen

-V ^> -U ^-0H oder -P Λ-Cl bedeutet und R¹ eine Benzyl-

gruppe bedeutet und R ein Wasserstoff atom oder Chloratom ist.

7. Amine und deren Salze nach Anspruch 1, worin R die Gruppe

R³ R²

-C-C-R

I t

bedeutet,
2

CH₃ H

worin R ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet,

₃ eine ₄

R ein Wasser stoff atom oder/ Methylgruppe bedeutet, R die Gruppe

-/' ^-R bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-

1
gruppe oder ein Chloratom ist, R ein Wasserstoffatom oder exne

Benzylgruppe und R ein Wasserstoff atom oder Halogenatom bedeutet.

8. Amine und deren Salze nach Anspruch 1, worin R die Gruppe

3 2 R⁴ R R I
-C - •
C - ι I CH₃ H

bedeutet,

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worin R ein Wasserstoffatom, R ein Wasserstoffatom oder eine

4 1

Methylgruppe und R eine Hydroxylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder Halogenatom bedeutet.

9. Amine und deren Salze nach Anspruch 8, worin R die Gruppe -C(CHo)₂-C^OH, R eine Benzylgruppe oder ein Wasserstoff atom und R ein Wasserstoffatom bedeutet.

2 '

10. Amine und deren Salze nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.

11. Amine und deren Salze nach Anspruch 1 bis 10 in der Form der rechtsdrehenden oder linksdrehenden optischen Antipoden.

12. 1-/2-Pheny1-2-hydroxy-1-methyläthylaminoJ-S-p-hydroxyphenoxypropanol-2 und dessen therapeutisch verträgliche Salze.

13. Äthyl-3-/3-p-Hydroxyphenoxy_7-2-hydroxypropylaminobutyrat und dessen therapeutisch verträgliche Salze.

14. 3-/3-p-Hydroxyphenoxy-2"hydroxypropylamin£7-butyramid und dessen therapeutisch verträgliche Salze.

15.1 -/Hydroxy-terrbutylamino7-3-p-hydroxyphenoxypropanol-2 und dessen therapeutisch verträgliche Salze.

16. 1 -/2-(p-Hydroxyphenyl)-1-methyläthylamino/-3-p-hydroxyphenoxypropanol-2 und dessen therapeutisch verträgliche Salze.

17. 1-/2-(p-Hydroxyphenyl)-1,1-dimethyläthylamino7-3-p-hydroxyphen-■ oxypropanol-2 und dessen therapeutisch verträgliche Salze.

18. 1-/2-(p-Chlorphenyl)-1-methylathylaminoZ-S-p-hydroxyphenoxypropanol-2 und dessen therapeutisch verträgliche Salze.

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19. 1-Cyclopentylamino-3^p"hydroxyphenoxypropanol-2 und dessen therapeutisch verträgliche Salze.

20. 1 -/2- (p-Hydroxyphenyl) -1,1 -di
hydroxyphenoxy_7-propanol-2 und dessen therapeutisch verträgliche Salze.

21. 1-/2-Phenyl-1,1-dimethyläthylamino/-3-p-hydroxyphenoxypropanol-2 und dessen therapeutisch verträgliche Salze.

22. Verfahren zur Herstellung von Aminen und deren Salzen nach Anspruch 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

x¹

^r1°-\ Λ-0CH₉CHCH₀Z II

R⁶

1 ß 1

worin R und R die obige Bedeutung haben, X eine Hydroxylgruppe bedeutet und Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder X und Z zusammen eine Epoxygruppe bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel NH₉-R/ worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

^r1° \ /~^OCH2^CHOHCH2^NH2 ^1XI

R⁶-

worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-R, worin R und Z die obige

3 Bedeutung haben, ausgenommen den Fall, wo R Methyl ist, umsetzt oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

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- 41 -

\\-OH IV

R⁶

16

worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

X¹

Z-CH₂CHCH₂NHR V

worin Z, X und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

R¹O-/ y-OH IV

R⁶

worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

CH₀-N-R VI

CH CH₀

OH

worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt oder

1 6

e) von einer Verbindung der Formel I, worin R, R und R die obige Bedeutung haben, an das Stickstoffatom der Äminogruppe und/oder an die Hydroxylgruppe aber ein abspaltbarer Rest gebunden ist, diesen Rest abspaltet oder

f) eine Schiffsche Base der Formel VIII oder IX

° \ /~^0CH2^CH0HCH=:N~^R R⁶

° \ /~^OCH2^CHOHGH2^{N=:R IX}

R⁶

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oder eine der Verbindung der Formel IX entsprechendes zyklisches Tautomeres der Formel X

OCH₀CH CH₀ X

0_v NH

1 fi

worin R und R die obige Bedeutung haben, ausgenommen den Fall, wo R eine Methylgruppe ist, und R¹H die gleiche Bedeutung wie R hat, und die Verbindungen IX und X auch gleich zeitig vorliegen können, reduziert oder g) in einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

0
^r1°~V V-OCH₀CCH₉NHR XI

R⁶

worin R, R und R die obige Bedeutung haben, die Oxogruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert oder h) in einer Verbindung der allgemeinen Formel XII

/""^OCH2^CHOHCH2^NHR

6 2 1

worin R und R die obige Bedeutung haben und X einen in R 0-

2 der obigen Bedeutung überführbaren Rest bedeutet, X in die Gruppe R 0- überführt oder

i) in eine Verbindung entsprechend der Formel I mit einer Oxogruppe am Kohlenstoffatom in Nachbarschaft zum Stickstoffatom diese Oxogruppe zu zwei Wasserstoffatomen reduziert und bei den Methoden a) bis i) gegebenenfalls Substituenten einführt, abspaltet und/oder durch andere austauscht und/oder gegebenen-

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25Ü2993

falls erhaltene Isomerengemisehe in reine Isomere auftrennt
und/oder gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder gegebenenfalls die erhaltenen freien Basen in ihre therapeutisch verträglichen Salze oder die erhaltenen Salze in ihre freien Basen überführt.

23. Arzneimittel, enthaltend eine therapeutisch wirksame Dosis wenigstens eines Amins nach Anspruch 1 bis 21, vorzugsweise in
Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.

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