NO140628B

NO140628B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme aminer

Info

Publication number: NO140628B
Application number: NO750468A
Authority: NO
Inventors: Einar Ingemar Carlsson; Nils Henry Alfons Persson; Gustav Benny Roger Samuelsson; Kjell Ingvar Leopold Wetterlin
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1974-02-14
Filing date: 1975-02-13
Publication date: 1979-07-02
Also published as: SU603332A3; NL7501785A; DE2502993A1; LU71846A1; SE388849B; US4336267A; FR2261000B1; AU7811675A; HU169704B; FI62055B; IT7950875A0; NO140628C; IE41350L; GB1492647A; CA1052387A; CS202036B2; ZA75381B; AT334881B; JPS50116433A; DK135711B

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte for

fremstilling av nye terapeutisk virksomme aminer som er nye potente B-reseptorstimulerende forbindelser til behandling av symptomer og tegn på hjertefeil ved stimulering av B-reseptoren av hjertet ved administrering av forbindelsene til pattedyr innbe-fattende mennesker.

De nye terapeutisk virksomme aminer har den generelle formel:

hvor R er valgt fra gruppen bestående av cykloalkyl med maksimalt 6 C-atomer eller en gruppe med formel: hvor R 2 er hydrogen eller en hydroksygruppe, hvor R 4er valgt fra gruppen bestående av

når R^ er hydrogen, og hvor R^ er valgt fra gruppen bestående av:

når R 2 er hydroksy, og R 3 er hydrogen eller en metylgruppe,

R"*" er hydrogen, eller benzyl og R^ er hydrogen, halogen eller en allylgruppe.

Mange hjertesykdommer bevirker så kraftig skade på muskelen av myokardium det opptrer en hjerteinsuffisiens. En fundamental komponent i terapien av hjerteinsuffisiens er et stoff som har en positiv inotropisk virkning på hjertet, dvs. et som øker kontraksjonskraften av hjerte og/eller som har en positiv kronotropisk virkning på hjertet, dvs. en som øker hjerteslag-frekvensen. Tidligere var de mest vanlige anvendte stoffer glycosider av digitalis som har inotropisk virkning. Imidlertid viser digitalispreparater tydelig ulemper fra et terapeutisk syns-punkt. De har en lav terapeutisk grad. Eksempelvis bevirker de arrytmogeniske effekter i hjertet når dosene tilfredsstillende overskrider den dosse som har en positiv inotropisk effekt.

Følgelig er det et terapeutisk behov for pisitive virksomme

stoffer som kan erstatte eller komplementere digitalispreparatene. Stoffene ifølge oppfinnelsen utgjør slike forbindelser ifølge de oppnådde eksperimentelle resultater på dyr. Den positive virksomme effekt av disse stoffer avhenger av leveringen av adrener-ginreseptorene som kontrollerer hjertets kontraktivitet.

Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er: 1-/2-fenyl-2-hydroksy-lmetyletylaminq73-p-hydroksyfenoksy-propanol-2, etyl-3-/5-p-hydroksyfenoksy-2-hydroksypropylamino7-butyrat, 3-/3-p-hydroksyfenoksy-2-hydroksypropylaminq7-butyramid, l-/hydroksytert. butylamino7-3-p-hydroksyfenoksy-propanol-2, 1-/2-(p-hydroksyfenyl)-l-metyletylamino7-3-p-hydroksyfenoksypropa-nol-2, J.-/2-(p-hydroksyfenyl)-1,l-dimetyletylamino/-3-p-hydroksy-fenoksy-propanol-2 , 1-/2-(p-klorfenyl)-1-metyletylamino/-3-p-hydroksyfenoksy-propanol-2, l-cyklopentylamino-3-p-hydroksyfenoksypropanol-2, 1-/2-(p-hydroksyfenyl)-1,l-dimetyletylamino/-3-(o-klor-p-hydroksy-fenoksy)-propanol-2 og l-/2-fenyl-1,l-dimetyletylamino7-3-p-hydroksyfenoksy-propanol-2.

Saltdannende syrer kan benyttes ved fremstilling av terapeutisk tålbare salter og forbindelsene på disse er: hydrohalogensyrer, svovelsyrer, fosforsyre, salpetersyre, perklorsyre, alifatisk, alicyklisk, aromatisk eller heterocyklisk karboksyl eller sulfonsyrer som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, melkesyre, tartarsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre eller pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, antranilsyre, p-hydroksybenzosyre, salisylsyre eller p-aminosalisylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluerisulfonsyre, naftylsulfonsyre eller sulfanilsyre, metionin, tryptofan, lysin eller arginin.

Stoffene beregnet til å administreres oralt eller parenteralt for akutt og kronisk behandling av hjertesvikt,

spesielt ventrikulær myokardisk svikt (sykdomsbetingelser med en minskning i ventrikulær kontraktiviteten under denne for et nor-

malt hjerte slik at kapasiteten av myokardium ved enhver gitt fiberlengde til å utvikle tensjon eller forkortning overfor en belastning er så kompansert til å kompromisere sirkuleringen).

Følgelig er stoffene beregnet til å forbedre symptomer og tegn på hjertesvikt som dyspnea, cyanosis, pulmonær edema, øket vene-

trykk eller forstørrelse og perifert edema.

Forbindelsene kan benyttes alene og i kombinasjon

med andre terapeutiske midler som administrering av digitalis og diuretiske stoffer. Stoffene kan også benyttes i kombinasjon med andre forholdsregler til behandling av kardiogen sjokktilstand forbundet med nedsatt arterielt blodtrykk som ofte komplikerer myokardialt infarkt. En annen bruk av forbindelsen er behandling av bradykardia, dvs. tilstander med langsom hjerterytme, hvor svake positive kronotrope effekt i kombinasjon med den positive jonotrope effekt av forbindelsene kan ventes å være av terapeutisk verdi.

Biologiske virkninger av de nye forbindelsene er

blitt undersøkt og de forskjellige utførte prøver skal vises og forklares nedenfor.

Eksempel A. 3-adrenergisk effekt av isoprenalin og forbindelser ifølge oppfinnelsen. På anestisert katt forbehandlet med reserpin.

Kronotropisk (hjertefrekvens) og vasodilatene effekter: Katter med gjennomsnittlig vekt på 3 kg ble behandlet med reserpin (5 mg/kg legemsvekt intramuskulært) ca. 16 timer før prøven. Denne behandling eliminerer fullstendig refleks sympa-tetisk kontroll av hjertet og vaskulær tonus. Når kattene er blitt anestisert med "Mebumal R " 30 mg/kg legemsvekt intraperi-tonalt ble det startet kunstig åndedrett. De to vagusnerver ble kuttet og blodet som passerte gjennom en femoral arterie ble matet via et kateter og pumpet tilbake til karets distale parti. Paral-lelt med trykktransducer var forbundet med perfusjon en konstant strøm, hvorved perfusjonstrykket ble registrert. Ved en perfusjon med konstant strøm er perfusjonstrykket direkte proporsjonal med den perifere motstand av vaskulær stilling av baklemmet.

Blodsirkulasjon i foten ble avbrutt med en ligatur. Hjertefrekvens ble registrert med et kardiotachometer av trykket av ECG. Forbindelsene ble administrert intravenøst i økende doser og det ble opptegnet i dosisavhengige kurver av hjertefrekvens og vasodilatering.

I tabell 1 nedenfor er det angitt ED5Q-verdier, dvs.

i bestemte doser som gir 50% maksimal effekt. Videre beregnes doseforholdene (ED50 for vasodilatasjon/ED^Q for hjertefrekvens). Et doseforhold > 1 indikerer hjerteselektiveffekt. De angitte verdier representerer gjennomsnittsverdier av fire eksperimenter.

Forbindelsene I-VIII er ca. 1/200 eller mindre kraftig enn isoprenalin med hensyn til den kronotropiske effekt, men mindre enn 1/100.000 kraftig enn isoprenalin med hensyn til vaso-dilaterende effekt. Hjertefrekvensen oppnådd for forbindelsene ifølge oppfinnelsen som ble undersøkt, var ca. 80% eller mer enn maksimum isoprenalin reaksjon.

Følgende forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen: 1-(2-fenyl-2-hydroksy-l-metyletylamino)-3-(4-hydroksyfenoksy)-propanol-2

1-/2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylaminq7-3-(4-hydroksyfenoksy)-propanol-2

1-/2-(4-hydroksyfenyl)-l,l-dimetyletylaminq7-3-(4-hydroksyfenoksy)-propanol-2

1-/2-(4-hydroksyfenyl)-1,l-dimetyletylaminq7-3-(2-klor-4-hydroksy-fenoksy)-propanol-2

foretrekkes, da de har en intrinsik aktivitet som er 90-100% av isoprenalins, dvs. forbindelsene er nesten bare stimulerende. Videre har noen av dem overordentlig affinitet til hjertefrekvensen i kombinasjon med en lav affinitet til vasodilatasjon, hvilket innebærer en meget høy hjerteselektivitet, som er av betydning for klinisk behandling av tilstand av hjertefeil (cardiac failure) hvor inotropi og/eller kronotropi må økes uten at påvirkning skjer i perifere karleier.

De nye forbindelser oppnås etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Således blir en forbindelse méd formel II

hvori r<1> og R^ har ovennevnte betydning, X"*" betyr en hydroksygruppe, Z er en reaktiv forestret hydroksygruppe eller X og Z danner sammen en epoksygruppe omsatt med et amin med formel NH2-R/ hvori R har ovennevnte betydning.

En reaktiv forestret hydroksygruppe er spesielt en hydroksygruppe forestret med en sterk, uorganisk eller organisk syre, fortrinnsvis en hydrohalogensyre som hydroklorsyre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre, videre svovelsyre eller en sterkt organisk sulfonsyre som en sterkt aromatisk sulfonsyre, f.eks. benzen-sulfonsyre, 4-brombenzensulfonsyre og 4-toluensulfonsyre. Følge-lig er Z fortrinnsvis klor, brom eller jod.

Reaksjonen utføres på vanlig måte. Ved bruk av en

reaktiv ester som utgangsmateriale finner fremstillingen fortrinnsvis sted i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel og/eller med et overskudd av et amin. Egnede basiske kondenseringsmidler er f.eks. alkalimetallhydroksyder som natrium eller kaliumhydroksyd, alkalimetallkarbonater som kaliumkarbonat og alkalimetallalkoho-later som natriummetylat, kaliumetylat og kalium tert,-butylat.

Videre omsettes en forbindelse med formel III

hvori R"*" og R^ har ovennevnte betydning med en forbindelse med formel Z-R, hvori R og Z har ovennevnte betydning unntatt det tilfelle hvor R 3er metyl.

Denne reaksjon utføres på vanlig måte fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmidde1 og /eller et overskudd av et amin. Egnede basiske kondensasjonsmidler er f.eks. alkalialko-holater, fortrinnsvis natrium eller kaliumalkoholat, eller også alkalikarbonater som natrium eller kaliumkarbonat.

Videre omsettes en forbindelse med formelIV

hvori R<1> og R^ har ovennevnte betydning med en forbindelse med formel V

hvori Z, X^" og R har ovennevnte betydning.

Denne reaksjon utføres på vanlig måte. I de tilfeller hvor reaktive estere benyttes som utgangsmateriale, kan forbindelsen med formel IV hensiktsmessig benyttes i form av metallfenolatet som alkalimetallfenolat, fortrinnsvis natriumfenolat, eller det arbeides i nærvær av et syrebindende middel, fortrinnsvis kondensasjonsmiddel, som kan danne et salt med forbindelsen med formel IV som et alkalimetallalkoholat.

Videre omsettes en forbindelse med formel IV

hvori R<1> og R^ har ovennevnte betydning med en forbindelse med formel VI

hvori R har ovennevnte betydning.

Denne reaksjon utføres på vanlig måte. Således ut-føres reaksjonen under alkaliske betingelser i et egnet oppløs-ningsmiddel som benzylalkohol ved koking av reaksjonsblandingen i noen timer.

Derved overføres fenol primært til metallfenolatet som alkalimetallfenolat før det settes til acetidinolet med formel VI.

Videre kan man avspalte en rest av en forbindelse med formel I ovenfor, hvori R har samme betydning som tidligere og hvori nitrogenatomet i aminogruppen og/eller hydroksygruppene har forbundet til dem en avspaltbar rest.

Slike avspaltbare rester er spesielt de som kan avspaltes ved solvolyse, reduksjon, pyrolyse eller fermentering.

Rester som er avspaltbare ved solvolyse er fortrinnsvis rester som er avspaltbare ved hydrolyse eller ammonolyse.

Rester som er avspaltbare ved hjelp av hydrolyse er f.eks. en acylrest som når den er tilstede er funksjonelt modi-fiserte karboksygrupper f.eks. oksykarbonylrester som alkoksy-karbonylrester fe.ks. tert.-butoksykarbonylrest eller etoksykarbo-nylrest, aralkoksykarbonylrest som fenyllaverealkoksykarbonyl-rester, f.eks. en karbobenzyloksyrest, halogenkarbonylrest, f.eks. en klorkarbonrest, videre arylsulfonylrester som toluensulfonyl eller brombenzensulfonylrester og mulig som halogenerte, som fluorerte laverealkanoylrester som formyl-, acetyl eller trifluor-acetyl-rest eller en benzylrest eller cyanogruppe eller silylrest som trimetylsilylrest.

Av ovennevnte rester tilstedet ved hydroksygruppen, hvilke rester kan avspaltes ved hydrolyse, benyttes fortrinnsvis oksykarbonylrester og laverealkanoylrester eller benzoylrester.

Ved siden av de ovennevnte også dobbeltbundede rester som er avspaltbare ved aminogruppen ved hydrolysen benyttes f.eks. alkyliden eller benzylidenrest eller en fosforylidengruppe som en trifenylfosforylidengruppe, hvorved nitrogenatomet oppnår en positiv ladning.

Rester avspaltbare ved hydroksygruppen og aminogruppen ved hydrolyse er videre divalente rester som i enkelte tilfeller substituerte metylener. Som substituenter på metylenrestene kan det benyttes enhver organisk rest, hvorved det ikke betyr noe for hydrolysen hvilke forbindelser er substituent til metylenresten. Som metylensubstituenter kan det fortrinnsvis benyttes alifatiske eller aromatiske rester som alkyl som nevnt ovenfor, aryl f.eks. fenyl eller pyridyl. Hydrolysen kan utføres på en hvilken som helst vanlig måte, hensiktsmessig i et basisk eller fortrinnsvis surt medium.

Forbindelser som har rester som kan avspaltes ved hydrolyse er også forbindelser i henhold til formel VII

hvori R, R"*" og R^ har ovennevnte betydning og Y betyr en karbonyl eller tiokarbonylrest.

Hydrolysen utføres på analog måte, f.eks. i nærvær av et hydrolyserende stoff f.eks. i nærvær av et surt stoff som f.eks. fortynnet mineralsyre som svovelsyre eller hydrohalogensyre eller i nærvær av basiske stoffer som f.eks. alkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd. Oksykarbonylrester, arylsulfonylrester og cyanogrupper kan på egnet måte avspaltes ved hjelp av sure midler som ved hjelp av hydrohalogensyre fortrinnsvis hydrobromsyre. Fortrinnsvis finner avspaltningen sted idet det benyttes fortynnet hydrobromsyre, hvis mulig en blanding med eddiksyre. Cyanogrupper avspaltes fortrinnsvis ved hjelp av hydrobromsyre ved forhøyede temperaturer som i kokende hydrobromsyre ifølge "bromocyano-metoden" (v.Braun). Videre kan f.eks. en tert.-butoksykarbonyl-rest avspaltes under vannfrie betingelser ved hjelp av en behandling med en egnet syre som trifluoreddiksyre. Sure stoffer benyttes fortrinnsvis ved hydrolyse av forbindelser med formel VI.

Rester avspaltbare ved ammonolyse er spesielt halogen-karbonylrester som klorkarbonylresten. Ammonolysen kan utføres på vanlig måte f.eks. ved hjelp av et amin inneholdende minst et hydrogenatom bundet til hydrogenatomet som et mono- eller dilavere-alkylamin f.eks. metylamin eller dimetylamin, eller spesielt ammoniakk, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur. I stedet for ammoniakk kan det benyttes et stoff som danner ammoniakk som hexametylentetraamin.

Rester avspaltbare ved hjelp av en reduksjon, er f.eks. en a-arylalkylrest som en benzylrest eller en a-aralkoksykarbonylrest som en benzyloksykarbonylrest som på vanlig måte kan avspaltes ved hjelp av en hydrogenolyse, spesielt ved katalytisk aktivert hydrogen samt hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator f.eks. Raney-nikkel. Ytterligere rester avspaltbare ved hjelp av hydrogenolyse er 2-halogenalkoksykarbonylrester som 2,2,2-trikloretoksy-karbonylrester eller 2-jodetoksy- eller 2,2,2-tri-brometoksykarbonylrester som kan avspaltes på vanlig måte hensiktsmessig ved hjelp av en metallisk reduksjon (såkalt naskerende hydrogen). Naskerende hydrogen kan oppnås ved innvirkning av metallegeringer som amalgam og forbindelser som gir hydrogen som karboksysyrer, alkoholer eller vann, idet spesielt kan benyttes sink eller sinklegeringer sammen med eddiksyre. Hydrogenolyse av 2-halogenalkoksykarbonylrester kan videre finne sted ved å benytte krom eller krom(II)-forbindelser som krom(II)klorid eller krom(II)acetat.

En rest avspaltbar ved reduksjon kan også være en arylsulfonylgruppe som en toluensulfonylgruppe som på vanlig måte kan avspaltes ved reduksjon under anvendelse av naskerende hydrogen f.eks. ved hjelp av et alkalimetall som litium eller natrium i flytende ammoniakk, og hensiktsmessig kan avspaltes fra et nitrogenatom. Ved utføring av reduksjonen må man påse at andre redu-serende grupper ikke påvirkes.

Rester avspaltbare ved hjelp av pyrolyse, spesielt rester avspaltbare fra nitrogenatomet, er i inntredende tilfeller substituerte hensiktsmessig usubstituerte karbamoylgrupper.

Egnede substituenter er f.eks. laverealkyl eller aryllaverealkyl som metyl eller benzyl eller aryl, som fenyl. Pyrolysen utføres på vanlig måte, hvorved man må passe på andre termisk angripbare grupper.

Rester avspaltbare ved hjelp av fermentering, spesielt rester avspaltbare fra nitrogenatomet, er i egnede tilfeller substituerte imidlertid hensiktsmessig usubstituerte karbamoylgrupper. Egnede substituenter er f.eks. laverealkyl eller aryllaverealkyl, som metyl eller benzyl eller aryl som fenyl. Fermen-teringen utføres på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av enzymet urease eller soyabønneekstrakt ved ca. 20°C med svakt forhøyet temperatur.

Videre kan det reduseres en Schiffsk base med formel VIII eller IX

eller en cyklisk tautomer svarende til formel IX ved formel X

16 3

hvori R, R og R har ovennevnte betydning unntatt når R betyr metyl og R'H samme betydning som R og hvor forbindelsene med formel IX og X kan eksistere samtidig også. Denne reduksjon utføres på vanlig måte, dvs. ved å benytte di-lettmetallhydrid som natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid ved å benytte et hydrid som boran med maursyre eller ved hjelp av katalytisk hydrogenering som med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel. Under reduksjonen må det påsees andre grupper ikke angripes.

Videre kan oksogruppen i forbindelsen med formel XI hvori R, R"*" og R^ har ovennevnte betydning reduseres til en hydroksygruppe. Denne reduksjon utføres på vanlig måte spesielt idet det benyttes et di-lettmetallhydrid som nevnt ovenfor eller ifølge "Meerwin-Pondorf-Verley-metoden", ellen en modifikasjon herav, hensiktsmessig under bruk av en alkanol som reaksjonskom-

ponent og som oppløsningsmiddel som isopropanol, og anvendelse av et metallalkanolat som metallisopropanolat, f.eks. aluminium-isopropanolat.

Videre blir en forbindelse med formel XII

hvori R og R 6 har ovennevnte betydning og hvori X 2 betyr en rest som er istand til å overføres til en rest R1 O, X 2 overført til R^-0.

Videre kan oksogruppen i en forbindelse tilsvarende disse med formel I og som har en oksogruppe ved et karbonatom bundet til et nitrogenatom reduseres til to hydrogenatomer.

Nevnte forbindelser er f.eks. slike med formel XIII

hvori R og R^ har ovennevnte betydning.

Reduksjonen kan utføres overensstemmende med det som er nevnt ovenfor, idet det benyttes komplekse metallhydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid eller di-isobutylaluminiumhydrid. Hensiktsmessig finner reaksjonen sted i et inert oppløsningsmiddel som en eter, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran.

På vanlig måte kan substitutentene varieres fra forbindelsene oppnådd innen sluttproduktene såvel som forbindelser oppnådd kan innføres, avspaltes eller overføres i andre sluttprodukter på vanlig måte.

Således er det mulig å hydrogenere katalytisk C-C-dobbeltbinding eller C-C-trippelbindinger til C-C-enkeltbindinger ved hjelp av hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator,

f.eks. platina, palladium eller nikkel, som Raney-nikkel. Der må

det påsees at andre reduserbare grupper ikke reduseres.

I dannede forbindelser inneholdende C-C-trippelbinding

kan denne videre overføres til en C-C-dobbeltbinding og hvis ønsket hydrogeneres stereospesifikt til en C-C-cis eller C-C-trans dobbeltbinding. Hydrogeneringen av.en C-C trippelbinding til en C-C-dobbeltbinding kan eksempelvis utføres, idet det benyttes 1 mol hydrogen i nærvær av en mindre aktiv hydrogeneringskatalysator som jern eller palladium f.eks. Raney-jern eller palladium med barium-sulfat fortrinnsvis ved forhøyet temperatur. Hydrogeneringen til en C-C-cis-dobbeltbinding kan finne sted f.eks. mellom 1 mol hydrogen og en desaktivert katalysator som palladium på aktiv karbon og i nærvær av kinolin, palladium på kalsiumkarbonat i nær-

vær av blysalter eller Raney-nikkel. Hydrogeneringen til en C-C-

trans dobbeltbinding kan finne sted ved hjelp av natrium i fly-

tende ammoniakk, hvorved det med hensyn til andre reduserbare grupper korte reaksjonstid benytter og det benyttes ikke overskudd av reduseringsmiddel, mulig et ammoniumhalogenid som ammonium-

klorid, tilsettes som katalsyator.

Ved ovennevnte reduksjon må det påsees at ikke andre reduserbare grupper reduseres. Ved reduksjonen hvor det benyttes Raney-nikkel og hydrogen må det påsees spesielt mulig tilstede-

værende halogenatom bundet til den aromatiske ring således at det ikke erstattes med hydrogen. Videre ved alle reduksjoner, spe-

sielt katalytisk hydrogenering må det tas hensyn til enhver til-stedeværende tioetergruppe. Fortrinnsvis benyttes svovelresistente katalysatorer og i enkelte tilfeller beregnes volumet hydrogen som skal absorberes og når den beregnede mengde er absorbert ved hydrogeneringen avsluttes reduksjonen.

De ovennevnte reaksjoner kan også utføres samtidig

eller i en hvilken som helst rekkefølge.

De ovennevnte reaksjoner utføres på i og for seg

kjent måte i nærvær eller fravær av fortynningsmiddel, kondenseringsmiddel og/eller katalyserende stoffer ved lav temperatur, værelsetemperatur eller forhøyet temperatur eventuelt i et lukket kar.

Avhengig av reaksjonsbetingelsene og utgangsmaterial oppnås sluttproduktet enten i fri form eller i form av syreaddisjonssalter som også faller innenfor oppfinnelsens ramme. Således kan eksempelvis basiske nøytrale eller blandede salter oppnås såvel som hemiamino, sesqui- eller polyhydrater. Syreaddisjons-saltene av de nye forbindelser kan på i og for seg kjent måte overføres til frie forbindelser, idet det eksempelvis anvendes basiske stoffer som alkali eller ioneutvekslere. På den annen side kan de frie baser som oppnås danne salter med organiske eller uorganiske syrer. Ved fremstilling av syreaddisjonssalter benyttes fortrinnsvis alike syrer som danner egnede terapeutisk tålbare salter. Slike syrer er f.eks. hydrohalogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, perklorsyre, alifatisk, alicyklisk, aromatisk eller heterocyklisk karboksy eller sulfonsyrer som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre eller pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, antranilsyre, p-hydroksybenzosyre, salisylsyre eller p-aminosalisylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftylsulfonsyrer eller sulfanilsyre, metionin, tryptofan, lysin eller arginin.

Disse eller andre salter av de nye forbindelser som f.eks. pikrater kan benyttes som rensemidler for de dannede frie baser og de frie baser overføres i salter,disse adskilles og basene er deretter satt fri fra saltene igjen. På grunn av det nære forhold mellom de nye forbindélser i fri form og i form av deres salter skal det i det foregående og følgende salter omfattes av den fri forbindelse.

Oppfinnelsen vedrører også enhver utførelse av fremgangsmåten hvor man starter fra en forbindelse oppnådd som mellom-trinn, i hvilke som helst fremgangsmåtetrinn og utføre de reste-rende trinn, eller avbryter fremgangsmåten ved et hvilket som helst trinn eller hvor man danner et utgangsmateriale under reak-sjonsbetingelser eller hvor en reaksjonskomponent eventuelt er tilstede i form av salt.

Således kan man omsette et aldehyd med formel XIX hvori R<1> og R<6> har ovennevnte betydning med et amin med formel H2N-R, hvori R har ovennevnte betydning i nærvær av et egnet reduseringsmiddel som et av de ovennevnte. Derved oppnås en forbindelse med formel VII som mellomprodukt som deretter reduseres ifølge oppfinnelsen.

Videre kan man på i og for seg kjent måte omsette et amin med formel III med et aldehyd eller et keton med formel 0=R', hvori R' har ovennevnte betydning i nærvær av et egnet reduksjons-middel som et av de ovennevnte. Derved oppnås en forbindelse med formel IX eller X som mellomprodukt som deretter reduseres ifølge oppfinnelsen.

De nye forbindelser kan avhengig av valg av utgangsmateriale og fremgangsmåte være tilstede som optiske antipoder eller racemater eller hvis de inneholder minst to asymmetriske karbonatomer være tilstede som en isomer blanding (racematblanding).

Isomerblandingene (racematblandingene) som oppnås kan avhengig av fysikalsk-kjemiske forskjeller hos komponentene adskilles i begge stereoisomere (diastereomere) rene racemater f.eks ved hjelp av kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering.

De dannede racemater kan oppdeles i henhold til kjente metoder, f.eks. ved hjelp av omkrystallisering, fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel ved hjelp av mikroorganismer eller ved en omsetning med optisk aktive syrer som danner salter av forbindelsene og adskillelse av de således dannede salter f.eks. ved hjelp av deres forskjellige oppløselighet i diastereomere, hvorfra antipodene kan frigjøres ved påvirkning av et egnet middel.

Egnede anvendbare optisk aktive syrer er f.eks. L- og D-formen

av vinsyre, di-o-tolyl-vinsyre, maleinsyre, mandelsyre, kamfer-sulfonsyre og chinasyre. Fortrinnsvis isoleres den mest aktive av de to antipoder.

Egnede slike utgangsmaterialer benyttes for utføring

av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, hvilke materialer fører til grupper av sluttprodukter som er spesielt ønsket og spesielt til det spesielt omtalte og foretrukne sluttprodukter.

Utgangsstoffene er kjente og kan hvis de er nye oppnås ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter.

Til klinisk bruk av forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres de normalt oralt, rektalt eller ved injeksjon i form av et farmasøytisk preparat som inneholder en aktiv komponent enten som fri base eller som farmasøytisk tålbar ikke-toksisk syreaddi-sjonssalt som f.eks. hydrokloridlaktat, acetat, sulfamat eller lignende kombinasjon med en farmasøytisk tålbar bærer.

Derved er omtalen av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen enten forbundet med den fri aminbase eller syreaddisjons-saltene av den fri base, selv hvis forbindelsene generelt eller spesielt er omtalt forutsatt at innholdet i slike uttrykk er benyttet f.eks. i eksemplene skulle tilsvare med denne brede defini-sjon. Bæreren kan være en fast, halvfast eller flytende fortynning eller en kapsel. Disse farmasøytiske preparater er en ytterligere gjenstand for oppfinnelsen. Vanligvis er mengden av den aktive forbindelse mellom 0,1 og 95 vekt% av preparatet, fortrinnsvis mellom 0,5 og 2 0 vekt% i preparatet for injeksjon og mellom 2 og 5 0 vekt% i preparatet for oral administrering.

I preparater for farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen i form av en dosisenhet for oral administrering kan den valgte forbindelse blandes med en fast pulverformet bærer f.eks. med laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse som potetstivelse, kornstivelse amylopektin, cellulosederivater eller gelatin, såvel som med smøremiddel som magnesium-stearat, kalsiumstearat, polyetylenglykolvoks eller lignende og presses til tabletter. Hvis det ønskes belagte tabletter,kan ovenfor fremstilte kjerner belegges med konsentrerte sukkeropp-løsninger. Oppløsningene kan inneholde f.eks. gummi arabikum, gelatin, talkum, titandioksyd eller lignende. Videre kan tablettene belegges med en lakk oppløst i en lett flyktig organisk oppløsnings-middel eller blanding av oppløsningsmidler. Til disse belegg kan det settes farve for lett å adskille mellom tabletter med forskjellig aktive forbindelser eller med forskjellig mengder av aktive forbindelser tilstede.

Ved fremstilling av bløte gelatinkapsler (perle-formet, lukkede kapsler) som består av gelatin og f.eks. glycerol eller for fremstillingen av tilsvarende lukkede kapsler, blandes den aktive forbindelse med en vegetabilsk olje. Harde gelatinkapsler kan inneholde granuler av den aktive forbindelse i kombinasjon med en fast pulverformet bærer som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse (som f.eks. potetstivelse, kornstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin.

Doseenheter for rektal administrering kan fremstilles

i form av suppositorier som inneholder det aktive stoff i en blanding med en nøytral fettbase, eller de kan fremstilles i form av gelatinrektalkapsler som inneholder det aktive stoff i en blanding med en vegetabilsk olje eller parafinolje. . Flytende preparater for oral administrering kan fore-ligge i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger inneholdende fra ca. 0,2 vekt% til ca. 20 vekt% av det aktive stoff, idet resten består av sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol og propylenglykol. Hvis ønsket kan slike flytende preparater inneholde farvestoffer, smaksstoffer, sakkarin og karboksymetylcellulose som fortykningsmiddel.

Oppløsninger for parenteral administrering ved injeksjon kan fremstilles som vanlig oppløsning av et vannoppløselig farmasøytisk tålbart salt av det aktive stoff, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra ca. 0,5 vekt% til ca. 0,10 vekt%. Disse opp-løsninger kan også inneholde stabiliseringsstoffer og/eller puffer-stoffer og kan hensiktsmessig være tilgjengelig i forskjellige doseringsenhetsampuller.

Fremstillingen av farmasøytiske tabletter for peroralt bruk utføres i henhold til følgende fremgangsmåte: De faste stoffer som er innbefattet males eller siktes til en viss partikkelstørrelse. Bindemidlet homogeniseres og suspenderes i en viss mengde oppløsningsmiddel. Den farmasøytiske forbindelse og nødvendige hjelpestoffer blandes under en kontinuer-lig og konstant blanding med bindemiddeloppløsningen og fuktes således at oppløsningen jevnt fordeles i massen uten å overfukte noen deler. Mengden oppløsningsmiddel er vanligvis tilpasset således at massen oppnår en konsistens som minner om våt sne. Fukt-ningen av den pulverformede blanding med bindemiddeloppløsningen bevirker at partiklene kleber sammen lett til aggregater og den virkelige granuleringsprosess utføres således at massen presses gjennom en sikt i form av et nett av rustfritt stål med en maske-størrelsé på ca. 1 mm. Massen plasseres deretter i tynne lag på et brett for tørking i et tørkeskap. Denne tørking finner sted i 10 timer og må omhyggelig standardiseres da dampgraden av granu-latet er meget viktig for den etterfølgende fremgangsmåte og for tablettenes konsistens. Tørking i fluidisert lag kan eventuelt benyttes. I dette tilfelle haes massen ikke på et brett, men helles i en beholder som har en nettformet bunn.

Etter tørketrinnet siktes granulene således at det oppnås den ønskede partikkelstørrelse. Under visse omstendigheter måpulver fjernes.

Til den såkalte sluttblanding settes oppløsnings-midler, smøremidler og antilevermidler. Etter denne blanding skal massen ha den riktige sammensetning for tabletteringstrinnet.

Den resede tablettstempelmaskin utstyres med et visst sett av stempler, hvorpå utprøves den egnede innstilling for vekten av tablettene og kompressjonsgraden. Tablettenes vekt er avgjørende for dosisstørrelsen i hver tablett og beregnes idet det gåes ut fra mengden terapeutisk stoff i granulat. Kompresjons-graden påvirker tablettens størrelse, styrke og evne til å falle sammen i vann. Spesielt med hensyn til de to sistnevnte egen-skaper betyr valg av kompresjonstrykk (0,5 til 5 tonn) noe av et balansetrinn. Når den riktige innstilling er funnet, startes tablettfremstillingen som utføres ved en hastighet på 20.000 til 200.000 tabletter pr. time. Pressing av tabletter krever forskjellig tid og avhenger av porsjonsstørrelsen. Tablettene befris for vedhengende pulver i en spesiell apparatur og lagres deretter i lukkede pakninger inntil utlevering.

Mange tabletter, spesielt de som er ru eller bitre,

er belagt med et belegg. Dette vil si at disse belegges med et lag av sukker eller annet egnet belegg.

Tablettene pakkes vanligvis av maskiner som har en elektronisk telleinnretning. De forskjellige pakningstyper består av glass eller plastbeholdere, men også bokser, rør og spesielle dosistilpassede pakker.

Den daglige dose av det aktive stoff varierer og er avhengig av administreringstypen, men generelt bør benyttes 100 til 4 00 mg/dag aktivt stoff ved peroral administrering og 5 til 2 0 mg/ dag ved intravenøs administrering.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling av 1^ ( 2- fenyl- 2- hydroksy- l- metyletyl- amino)-3- p- hydroksyfenoksypropanol- 2.

2,5 g 1,2-epoksy-3-p-benzyloksyfenoksypropan ble blandet med 1,5 g l-fenyl-2-amino-propanol-l og 25 ml isopropanol,

og den totale oppløsning ble tilbakeløpskokt i 1^ time. Oppløs-ningen ble deretter fordampet i vakuum, residuet ble oppløst i 95% etanol og behandlet med aktivt karbon. Etanoloppløsningen ble filtrert og hydrogenert, idet det ble benyttet en Pd/C-katalysator (10% Pd på karbon) og hydrogen ved atmosfærisk trykk. Oppløsningen som således var hydrogenert for å avspalte benzyl-gruppen og overføre den til hydrogen, ble filtrert og fordampet til tørrhet i vakuum. Basen som således ble oppnådd ble oppløst i aceton og hydrokloridet ble utfelt under anvendelse av HC1 i eter. Hydrokloridet ble frafiltrert og vasket med acetonitril. Utbytte av 1-(2-fenyl-2-hydroksy-l-metyletylamino)-3-p-hydroksy-fenoksypropanol-2 var 1,4 g. Smp. 163°C. Strukturen ble bestemt ved hjelp av NMR.

E ksempel 2

Etyl-2-/"(3-p-h<y>droks<y>fenoks<y>-2-h<y>droks<y>) -propylamin<q>/- butyrat ble fremstilt ifølge Eks. 1, idet det ble benyttet 1,2-epoksy-3-p-benzyloksy-fenoksy-propan og 3-amino-smørsyreetylester som utgangsmateriale. Basen ble oppnådd som en vannoppløselig olje og strukturen ble bestemt ved hjelp av NMR og ekvivalent vekt.

E ksempel 3

3-(3-p-hydroksyfenoksy-2-hydroksy-propylamino)-butyramid ble fremstilt ifølge Eks. 1, idet det ble benyttet 1,2-epoksy-3-p-benzyloksyfenoksy-propan og 3—amino-butyramid som utgangsmateriale. Basen fremkom som vannoppløselig olje og strukturen ble bestemt

ved hjelp av NMR og ekvivalent vekt.

Eksempel 4

1-(hydroksy-tert.-butylamino)-3-p-hydroksyfenoksy-propanol-2 ble fremstilt ifølge Eks. 1, idet det ble benyttet 1,2-epoksy—3,p-benzyloksyfenoksypropan og 2-amino-2-metylpropanol-l som utgangsmateriale. p-hydroksybenzoat ble fremstilt. Smp. 190°C.

Eksempel 5

1-/2-(p-hydroksyfenyl)-l-metyletylaminq7-3-p-hydroksy-

fenoksypropanol-2 ble fremstilt ifølge Eks. 1, idet det ble benyttet 1,2-epoksy-3-p-benzyloksyfenoksypropan og 2-p-hydroksyfenyl-1- metyletylamin som utgangsmateriale. Hydrokloridets smeltepunkt er 192°C.

Eksempel 6

1-/2- (p-hydroksyfenyl)-1,l-dimetyletylamino7-3-p-hydroksyfenoksypropanol-2 ble fremstilt ifølge Eks. 1, idet det ble benyttet 1,2-epoksy-3-p-benzyloksyfenoksypropan og 2-p-hydroksy-fenyl-1,1-dimetyletylamin som utgangsmateriale. Hydrokloridets smeltepunkt er 219°C.

E ksempel 7

1-/ 2-(p-klorfenyl)-l-metyletylamino/-3-p-hydroksy-fenoksypropanol-2 ble fremstilt ifølge Eks. 1, idet det ble benyttet 1,2-epoksy-3-p-benzyloksyfenoksypropan og 2-p-klorfenyl-1-metyletylamin som utgangsmateriale. Hydrokloridets smeltepunkt er 122°C.

Eksempel 8

l-cyklopentylamino-3-p-hydroksyfenoksypropanol-2 ble fremstilt ifølge Eks. 1, under anvendelse av 1,2-epoksy-3-p-benzyl-oksyfenoksypropan og cyklopentylamin som utgangsmateriale. Hydrokloridets smeltepunkt er 165°C.

Eksempel 9

1-/2-(p-hydroksyfenyl)-1,l-dimetyletylaminq7-3-o-klor-p-hydroksyfenoksypropanol-2 ble fremstilt ifølge Eks. 1, under anvendelse av 1,2-epoksy-3-o-klor-p-benzyloksyfenoksypropan og 2- p-hydroksyfenyl-l,1-dimetyletylamin som utgangsmateriale.

E ksempel 10

1-(2-fenylrl,1-dimetyletylamino)-3-p-hydroksyfenoksy-propanol-2 ble fremstilt ifølge Eks. 1 under anvendelse av 1,2-epoksy-3-p-benzyloksyfenoksypropan og 2-fenyl-l,1-dimetyletylamin som utgangsmateriale. Smp. er 160°C som hydroklorid.

Eksempel 11 (Metode B)

10 g p-benzyloksyfenylglycidyleter i 10 0 ml etanol

ble mettet med gassformet ammoniakk og blandingen ble oppvarmet i en autoklav på et kokende vannbad i 4 timer. Oppløsningen ble fordampet og residuet oppløst i etylacetat og HCl-gass ble inn-ført. Hydrokloridet falt ut og ble frafiltrert og oppløst i 50 ml etanol, hvortil det var satt 2-fenyl-l,1-dimetyletylamin og 15 g K2C03. Blandingen ble oppvarmet i en autoklav ved 130°C i 10 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet ble blandet med 100 ml 2N HC1 og 100 ml eter. Den vandige fase ble adskilt og gjort alkalisk med 2N NaOH og ekstrahert med etylacetat. Oppløs-ningsfasen ble tørket over K^CO^/ hvorpå det ble oppnådd 1-(2-fenyl-l,1-dimetyletylamino)-3-(p-benzyloksyfenoksy)propanol-2. Forbindelsen ble oppløst i etanol og hydrogenert, idet det ble benyttet Pd/C-katalysator og hydrogen overensstemmende med Eks. 1. Den dannede base ble overført til hydrokloridet 1-(2-fenyl-l,1-dimetyletylamino) -3- (4-hydroksyfenoksy)-propanol-2-hydroklorid med smp. 16 0°C.

Eksempel 12 (Metode C)

2,4 g Na ble oppløst i 100 ml etanol, hvorpå det ble tilsatt 18,0 g p-benzyloksyfenol og 21,7 g 1-(2-fenyl-l,1-dimetyl-etylamino)-3-klorpropanol-2. Blandingen ble oppvarmet i autoklav på et kokende vannbad i 15 timer. Derpå ble det filtrert og fil-tratet fordampet til tørrhet. Residuet ble gjort surt med 2 N HCl og ekstrahert med eter, hvorpå den vandige fase ble gjort alkalisk med 2N NaOH og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble tørket over MgSO^ og det ble dannet l-(2-fenyl-l,1-dimetyletylamino)-3-/p-benzyl-oksyfenoksy7-propanol-2 og ble hydrogenert og isolert overensstemmende med Eks. 1. Smp. 160°C.

Eksempel 13 (Metode E)

Overensstemmende med Eks. 12 ble N-benzyl-1-(2-fenyl-1,1-dimetyletylamino)-3-benzyloksyfenoksy)-propanol-2 fremstilt fra p-benzyloksyfenol og N-benzyl-1-(l-metyl-2-cyanoetyl)-amino-3-klorpropanol-2-p-hydroksybenzoat, 10 mg av den således dannede forbindelse ble oppløst i 100 ml etanol ble tilsatt 0,5 g Pd/C (10%) katalysator og hydrogenering ble utført inntil det hadde blitt absorbert beregnet mengde H2. Etter filtrering ble blandingen fordampet til tørrhet og residuet 1-(2-fenyl-l,1-dimetyletylamino-3-p-hydroksyfenoksy)-propanol-2 ble dannet.

Eksempel 14 (Metode F)

12 g l-amino-3-(p-benzyloksyfenoksy)-propanol-2 frem-

stilt ifølge Eks. 11 ble oppløst i 100 ml metanol inneholdende

10 g p-klor-benzylmetyleter. Oppløsningen ble avkjølt på et is-

bad og 10 g natriumborhydrid ble satt til litt etter litt. Tempe-

raturen fikk stige til værelsetemperatur og etter 1 time ble det tilsatt 200 ml H20 og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble tørket over I^CO^ og det fremkom l-(2-p-klor-fenyl-l-metyletylamino)-3-(p-benzyloksyfenoksy)-propanol-2, og deretter hydrogenert og isolert overensstemmende med Eks. 1.

Smeltepunktet av hydrokloridet av 1-(2-p-klorfenyl-l-metyletyl-amino|-3-p-hydroksyfenoksypropanol-2 var 12 2°C.

E ksempel 15 (Metode D)

11,6 g p-benzyloksyfenol, 8,0 g 1-(2-fenyl-l,1-dimetyl-etyl)-3-acetidinol, 50 g benzylalkohol og 0,3 g KOH ble oppvarmet til 140°C i 6 timer under omrøring. Etter avkjøling ble blandingen ekstrahert med 2N HC1. Den vandige fase ble gjort alkalisk og forbindelsen ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble tørket og fordampet. Det ble oppnådd 1-(2-fenyl-l,1-dimetyletylamino)-3-(p-benzyloksyfenoksy)-propanol-2 som ble hydrogenert og isolert som p-hydroksyforbindelsen ifølge Eks. 1.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk virksomme aminer med formel:

hvor R er valgt fra gruppen bestående av cykloalkyl med maksimalt 6 C-atomer eller en gruppe med formel hvor R 2 er hydrogen eller en hydroksygruppe, hvor R 4 er valgt fra gruppen bestående av når R<2> er hydrogen, og hvor R<4> er valgt fra gruppen bestående av: når R 2 er hydroksy, og R 3 er hydrogen eller en metylgruppe, R er hydrogen, eller benzyl og R er hydrogen, halogen eller en allylgruppe, karakterisert ved at enten a) en forbindelse med formel II hvor R"*" og R^ har ovennevnte betydning, X^" betyr en hydroksygruppe og Z er en reaktiv, forestret hydroksygruppe eller X"<*>" og Z danner sammen en epoksygruppe, omsettes med et amin med formel NH2~R# hvor R har ovennevnte betydning, eller b) en forbindelse med formel III hvor R^" og R^ har ovennevnte betydning omsettes med en forbindelse med formel Z-R, hvori R og Z har ovennevnte betydning, unntatt det tilfelle når R er metyl eller c) en forbindelse med formel IV hvor R"*" og R^ har ovennevnte betydning omsettes med en forbindelse med formel V hvor Z, X"*" og R har ovennevnte betydning, eller d) en forbindelse med formel IV hvor R"*" og R^ har ovennevnte betydning omsettes med en forbindelse med formel VI hvor R har ovennevnte betydning eller e) fra en forbindelse med formel I, hvor R, R<1> og R^ har ovennevnte betydning, og som har avspaltbar rest bundet til nitrogenatomet i aminogruppen og/eller har en avspaltbar rest bundet til oksygenatomet i hydroksygruppen, avspaltes denne rest eller f) en Schiffsk baske med formel VIII eller IX eller en cyklisk tautomer av formel X tilsvarende til forbindelsen med formel IX 16 3 hvor R og R har ovennevnte betydning unntatt når R er metyl, og R'H har samme betydning som R, og hvor forbindelsen IX og X kan være tilstede samtidig,.reduseres, eller g) i en forbindelse med formel XI hvor R, R^" og R^ har ovennevnte betydning, reduseres oksogruppen til en hydroksygruppe eller h) i en forbindelse med formel XII 6 2 hvor R og R har ovennevnte betydning og hvor X betyr en rest overførbar i R 1 0- som har ovennevnte betydning overføres X 2 til R^O eller i) i en forbindelse med formel XIII hvor R og R^ har ovennevnte betydning, reduseres denne oksogruppe til to hydrogenatomer, og hvis ønsket overføres forbindelser dannet i andre sluttprodukter og/eller isomerblandinger oppdeles i rene isomere og/eller dannede racemater oppdeles i optiske antipoder og/eller frie baser overføres i deres terapeutisk tålbare salter eller dannede salter overføres i deres frie baser.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 3-(4-hydroksyfenoksy)-1,2-epoksypropan omsettes med 2-fenyl-2-hydroksy-l-metyletylamin for dannelse av 1-(2-fenyl-2-hydroksy-l-metyletylamino)-3-(4-hydroksyfenoksy)-propanol-2.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 3-(4-hydroksyfenoksy)-1,2-epokstpropan omsettes med 2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletylamin for dannelse av 1-/2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylaminq7-3-(4-hydroksyfenoksy)-propanol-2.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 3-(4-hydroksyfenoksy)-1,2-epoksipropan omsettes med 2-(4-hydroksyfenyl)-1,1-dimetyletylamin for dannelse av 1-/2- (4-hydroksyfenyl)-l,1-dimetyletylamino./-3- (4-hydroksy-fenoksy) -propanol-2.

5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 3-(2-klor-4-hydroksyfenoksy)-1,2-epoksy-propan omsettes med 2-(4-hydroksyfenyl)-1,1-dimetyletylamin for dannelse av 1-/2-(4-hydroksyf enyl)-1, l-dimetyletylamino_7-3-(2-klor-4-hydroksyfenoksy)propanol-2.