CS202035B2 - Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines - Google Patents

Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines Download PDF

Info

Publication number
CS202035B2
CS202035B2 CS75986A CS98675A CS202035B2 CS 202035 B2 CS202035 B2 CS 202035B2 CS 75986 A CS75986 A CS 75986A CS 98675 A CS98675 A CS 98675A CS 202035 B2 CS202035 B2 CS 202035B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
formula
compounds
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
CS75986A
Other languages
English (en)
Inventor
Enar I Carlsson
Nils H A Persson
Gustav B R Samuelsson
Kjell I L Wetterlin
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Priority to CS785580A priority Critical patent/CS202037B2/cs
Publication of CS202035B2 publication Critical patent/CS202035B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových p-hydroxyfenoxypropanolaminů významně účinných sloučenin stimulujících /Sreceptory.
Tyto nové sloučeniny, které jsou substituovanými p-hydroxyfenoxypropanolaminy, mají obecný vzorec I
OCHtCHOHCH^NHR
Ф
OR v němž
R znamená cykloalkylovou skupinu o nejvýše 6 uhlíkových atomech nebo zbytek
R3 R2
I I —C—C—R4 i I
СНзН v němž
R2 značí vodík nebo hydroxyl, přičemž R4 značí některý z následujících zbytků —OH, —C = O,
I
NHz —C = O,
I
OC2H5 zzy_°H nebo
Cl jestli že
R2 značí vodík, a přičemž
R4 značí některý z následujících zbytků
O· O*
nebo jestliže
R- značí hydroxyl, a
R3 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a methylu,
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a banzylu. *
C/kloalkylová skupina R je s výhodou cykloaikyl s 5 až 6 uhlíkovými atomy, jako cyklopentyl a cyklohexyl.
Mnohé choroby srdce jsou provázeny tak rozsáhlým poškozením myokardu, že dochází k srdeční nedostatečnosti. Základní složkou léčby srdeční nedostatečnosti je látka s pozitivně inotropním účinkem na srdce, tj. taková látka, která stupňuje kontraktilitu srdce a/nebo taková, která má pozitivně chronotropní účinek ' na srdce, tj. taková, která zvyšuje srdeční frekvenci. Mezi nejčastěji užívaná léčiva v současné době patří náprstníkové glykosidy s inotropním účinkem. Preparáty obsahující náprstníkové glykosidy však mají z terapeutického hlediska zřetelné nedostatky. Mají též úzkou · terapeutickou šíři. Jestliže jejich dávky překročí neznatelně dávkování vykazující pozitivní 1notropní účinnost, vyvolávají například arylmii srdce. Požadavek léčiv s pozitivním účinkem, která by nahradila nebo doplnila náprstníkové preparáty, je zřejmý. Podle výsledků docílených v pokusech na zvířatech, látky tohoto vynálezu představují právě taková činidla. P^s^ítivní účinek těchto· sloučenin závisí na aktivaci adrenergních receptorů kontrolujících ko^tzral^t^ilitu srdce.
Nové sloučeniny které se vyrábějí způsobem podle vynálezu jsou:
1- (2-fenyll2-hydroxx-l-methylethylamino) -3-p-hydrxxyf enoxypropynol-2, ethylester kyseliny 3-J3-p-Уydroxyf nnxxy-2-hydrxxyprxpylαmiУO) máselné, amid kyseliny 3-(3-p-hydrxxyf enxxy-2-hydrxxyprxpylaminx) máselné,
1-hydrxxy-tcrc.butylamino) -3-p-Уydroxyfenoxyprxpano--2,
1- (2-p-hydr xxyfeny i J · 1-me diy 1amino J ^-p-hydroxyf enoxypropanol-2,
1- [2-[p-hyУrxxyfenyl)-l,ldimetУylethylyminx]-3-p-1Lydoxxy2 eeyyl-:)ropanol-2,
1- (2-p< choTeny 1J --.-теШу СШуУamino) ^-p-hyyroxyf enoxyprxpynol-2, l-yy0--nУntylamine-3--yУr0rχyef enoxypropanol---,
1- [ 2-( p-hyclrxxχfenyl) --111 -dintУylntУylymiУO - -3- (x-chlxr-p( -Уydroxyf enoxy) propynol-2.
Následující selitvorné kyseliny mohou být použity pro přípravu terapeuticky použitelných solí těchto sloučenin:
kyseliny Уаlxgeyχvodíkxvé, .
kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina chloristá, alifatické, alicyklické, aromatické nebo Уeterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, glykolová, mléčná, jablečná.
vinná, citrónová, askorbová, maleinová, hydrxxymaleiyχvá nebo pyoxhrxzyová, fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, αytУoyyilxvá, p-aminosalicylová, salicylová nebo p(αminxsУαlicylová, kyselina embonová, mnthaysulfoyová, nthaysulfonová, Уydrxxyethαysblfχyχvá, ethylensbleχyχvá, halogenovaná kyselina benzeysulfonová, kyselina tolbensblfxnxvá, yαftylsulfχyχvá nebo sulfanilová, .
methioyiy, toypУxfay, lysin nebo arginin.
Tyto· sloučeniny jsou určeny k podávání perxrályě nebo pαrenteoályě při akutní · a chronické léčbě srdečního selhání, specielně selhání srdečních komor (choroba podmíněná snížením koutraktýlity komor, nižší než u zdravého srdce-, takové, že schopnost myokardu, za každé délky vlákna, vyvolat napětí nebo se zkrátit proti zátěži je zhoršeno natolik, že se to projeví v oběhu. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto určeny k zlepšení projevů a příznaků srdečního selhání jako je dyspyon, cyyyosa, plicní edém, zvýšený plicní tlak, zvýšení jater у periferní edém.
Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mohou být použity samotné nebo v kombinaci s jinými léky, například podání náprstníkových glykosidů a diuretik. Těchto sloučenin, v kombinaci s jinými léky, lze použít také pří léčbě kardiogenního šoku, stavu provázeného snížením arteriálního tlaku, což komplikuje často myokardiální infarkt. Další použití těchto sloučenin spočívá v léčbě bradykardie tj. za podmínek zpomalení srdečního rytmu, kde lze předpokládat therapeutickou hodnotu sloučenin se slabým pozitivním chronotropním efektem v kombinaci s pozitivní inotropní účinností.
Biologická aktivita nových sloučenin byla testována; různé provedené testy budou uvedeny a vysvětleny níže.
Příklad A β-Adrenergní účinky isoprenalinu a nových sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu. Testy na anestetizovaných kočkách po předchozím podání reserpinu.
Chronotrcpní (srdeční frekvence) a vasodilatační účinky: Kočkám o průměrné hmotnosti 4 kg byl aplikován reserpin (5 mg/kg tělesné hmotnosti intramuskulárně cca 16 hodin před testem). Tato aplikace eliminovala zcela reflexní sympatikovou kontrolu srdce a vaskulárního tonusu. V případě, že kočky byly anestetizovány Mebumalem 30 mg/kg tělesné hmotnosti i. p., bylo započato s umělým dýcháním. Oba bloudivé nervy byly přeťaty a krev procházející femorální tepnou byla vedena katetrem a čerpána zpět do distální části cévy. Paralelně byl zapojen snímač tlaku a perfuzí s konstantním průtokem a perfuzní tlak byl registrován. Po dobu perfuze s konstantním průtokem je perfuzní tlak přímo úměrný perifernímu odporu vaskulárního řečiště zadní končetiny.
Oběh krve v noze byl přerušen podvázáním. Srdeční frekvence byla registrována kardiotachometrem spouštěným EKG. Sloučeniny byly podávány nitrožilně ve stoupajících dávkách a registrovány křivky závislosti dávka—odezva srdeční frekvence a vasodilatace.
V tabulce I jsou udány hodnoty EDso tj. nalezené dávky, které poskytují 50 % maximálního účinku. Dále byl Jrčen poměr dávek (EDso pro vasodilataci/EDso pro srdeční frekvenci). Poměr dávky >1 ukazuje selektivní srdeční efekt. Udané hodnoty představují průměrné hodnoty 4 pokusů.
Tabulka 1
Sloučenina (číslováno^ podle příkladů) Afinita EDso ,«g/kg Selektivita EDso vasodilatace EDso srdeční frekvence Průniková účinnost max. 100 %
srdeční frekvence vasodilatace
Isoprenalin 0,05 0,01 0,2 100
I 30 >1000 >33 100
II 30 >1000 >33 86
III 62 >1000 >16 78
IV 32 > 1000 >31 86
V 11 >1000 >90 100
VI 10 >1000 >100 97
VII 32 >1000 >100 87
VIII 28 >1000 >35 87
Sloučeninyl I—VIII vykazují cča 1/200 nebo méně chronotropní aktivity isoprenalinu ale méně než 1/100 000 jeho vasodilatač-* ní aktivity. Odezva srdeční frekvence po aplikaci látek podle vynálezu je 80 % nebo více maxima isoprenalinové odezvy.
Nové sloučeniny se vyrábějí způsobem podle vynálezu, kterého podstatou je, že sloučenina obecného vzorce II x*
R<O -^-OC^Z
R6 (ID v němž
R1 má význam uvedený výše x1 značí hydroxyskupinu,
Z značí reaktivní, esterifikovanou skupinu nebo x1 a Z tvoří spolu epoxyskupinu, se uvádí v reakci s aminem vzorce
NH2—R, v němž
R má stejný význam jako uvedeno vpředu.
Reaktivní, esterifikovaná hydroxyskupina je zvláště hydroxyskupina esterifikovaná sil202035
Ί nou anorganickou nebo organickou kyselinou, výhodně kyselinou halogenovodíkovou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo jodovodíkovou, dále kyselinou sírovou nebo silnou organickou sulfonovou kyselinou jako aromatickou sulfonovou kyselinou, například kyselinou benzensulfonovou, 4-brombenzensulfonovou nebo 4-toluensulfonovou kyselinou. Z značí s výhodou atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Tato reakce se provádí obvyklým postupem. Použije-li se jako výchozího materiálu reaktivního esteru, příprava se uskuteční výhodně v přítomnosti bazického kondenzačního činidla a/nebo přebytku aminu. Vhodná bazická kondenzační činidla jsou například hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný nebo draselný, uhličitany alkalických kovů jako uhličitan draselný a alkoholáty alkalických kovů jako methylát sodný, ethylát draselný a terč, butylát draselný.
Výše uvedené reakce se . provádějí o sobě známým způsobem v přítomnosti zřeďovacích, kondenzačních a/nebo katalytických činidel za nízké, pokojové nebo zvýšené teploty, přičemž je možno je provádět v uzavřené nádobě.
V závislosti na způsobu přípravy a výchozím materiálu, konečný produkt se získá buď ve volné formě nebo ve formě ' adičních solí, což patří do rozsahu vynálezu.
Tak například bazické, . neutrální nebo smíšené soli mohou být získány ve formě hemiamino- seskvi- nebo polyhydrátů. Adiční soli kyselin nových sloučenin mohou být o sobě známým způsobem převedeny ve volné . sloučeniny, například bazickými činidly, například alkáliemi nebo iontoměničovými pryskyřicemi. Na druhé straně, volné získané báze mohou tvořit soli s organickými a anorganickými kyselinami. Pro přípravu adičních solí jsou používány takové kyseliny, které - tvoří vhodné terapeuticky použitelné soli. Takovými kyselinami jsou například kyseliny halogenovodíkové, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina chloristá, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, například ' kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová nebo kyselina pyrohroznová, kyselina fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminosalicylová, kyselina embonová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfonová, ethylensulfonová, halogenované benzensulfonové kyseliny, toluensulfonová, naftylsulfonová nebo sulfanilová, methiomn, tryptofan, lysin neboarginin.
Jiné soli nových sloučenin, jako například pikráty, mohou sloužit k přečištění volných bází tím způsobem, že volné - získané báze se převedou v soli, které se oddělí a ze solí se znovu uvolní báze. . V souhlase s blízkou příbuzností mezi novými sloučeninami ve volné formě - a ve formě jejich solí z výše a níže uvedeného . se rozumí, pokud možno, pod pojmem volné sloučeniny i příslušné so- li.
Nové sloučeniny, v závislosti na volbě výchozího materiálu a způsobu výroby, mohou být přítomny ve formě antipodů nebo- racemátů nebo jestliže obsahuje alespoň dva asymetrické uhlíkové - atomy, - mohou být přítomny jako směsi isomerů (racemátové směsi).
Směsi isomerů (racemátové směsi) mohou být v závislosti na fyzikálně chemických rozdílech složek rozděleny v oba stereoisomerní (diasteromerní) čisté racemáty, například - pomocí chromatografie a/nebo frakcionované krystalizace.
Racemáty takto získané mohou být rozděleny známými metodami, například pomocí rekrystalizace z opticky - aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů - nebo reakcí s opticky aktivními kyselinami tvořícími solí se sloučeninou a rozdělením solí takto získaných, například pomocí rozdílné rozpustnosti diastereomerů ze kterých lze uvolnit antipody vhodnými činidly. Vhodně použitelné opticky aktivní kyseliny jsou například L- a D-formy kyseliny vinné, kyseliny di-o-toluylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové nebo chinové. Izolace aktivnější složky ze dvou antipodů je výhodná.
K provedení reakcí podle vynálezu se používá vhodných výchozích látek, které vedou ke skupinám původně žádaných konečných produktů a zvláště ke konečným pro202035 duktům, které jsou specifikovány a preferovány.
Výchozí látky jsou známé nebo jsou-li nové, mohou být získány o sobě známým způsobem.
V klinické praxi se sloučeniny podle vynálezu podávají orálně, rektálně nebo injekčně ve formě farmaceutických preparátů, které obsahují aktivní složku buď ' jako volnou bázi nebo jako farmaceuticky přijatelnou, netoxickou adiční sůl, jako je například hydrochlorid, mléčnan, acetát, sulfamát nebo v podobné kombinaci s vhodným farmaceutickým nosičem.
Zde uvedené nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu se týkají jak volných amoniových bází, tak adičních solí kyselin uvedených volných bází, ať jsou popsány obecně nebo specificky i když kontext v němž jsou takové sloučeniny uvedeny, jako například, v příkladech vynálezu, nemusí odpovídat tomuto širokému významu. Jako. nosiče pro tyto sloučeniny lze použít pevných, polopevných, tekutých, zřeďovadel nebo oplatek. Množství aktivní složky še pohybuje mezi 0,1 až 95 hmot. °/o na hmotnost preparátu, vhodně mezi 0,5 až 20 hmot. % v injekčních preparátech a mezi 2 až 50 hmot. °/o v perorálních preparátech.
V přípravcích farmaceutických preparátů obsahující sloučeninu vyrobenou způsobem podle vynálezu ve formě dávkovačích jednotek pro orální aplikaci, může být vybraná sloučenina smíchána s vhodnými nosiči jako, například lakózou, sacharózou, sorbitem, mannitem, škrobem, jako bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem, amylopektinem, deriváty celulózy nebo želatiny, stejně jako kluzná Činidla jako stearan hořečnatý, stearan vápenatý, polyethylenglykolové vosky a podobné látky a mohou být tabletovány. Zádajj-li se potahované tablety, vpředu připravené jádro může být potaženo koncentrovaným roztokem cukru. Takový roztok může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, talek, kysličník titaničitý a podobně. Dále tablety mohou být potaženy lakem rozpuštěným ve snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. K tomu může být přidáno barvivo, aby byly snadno rozlišeny tablety s různými aktivními sloučeninami nebo s různým množstvím aktivní sloučeniny.
V preparátech s měkkými želatinovými tobolkami (tvaru perliček), které sestávají z želatiny a napřklad glycerinu nebo v preparátu podobně zavřených oplatek se mísí aktivní sloučenina s rostlinným olejem. Tvrdé želatiny a například glycerinu nebo· v prepale aktivní sloučeniny v kombinaci s pevným nosičem, jako je laktóza, sacharóza, sorbit, mannit, škrob (jako například bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin), deriváty celulózy nebo želatina.
Dávková jednotka pro rektální podání může být připravena ve formě čípků, které obsahují účinnou látku ve směsi s neutrálními tukovými základy, nebo může být připravena ve formě želatinových rektálních tobolek, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem, nebo parafinovým olejem.
Tekuté preparáty pro orální podání mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, jako například roztoků, obsahujících cca 0,2 % hmot, z 20 % hmot, popsané aktivní sloučeniny, přičemž . zbytek sestává z cukru, směsi ethylalkoholu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Je-li zapotřebí, takové tekuté preparáty mohou obsahovat chuťové přísady, sacharin a karboxymethylcelulózu ' jako plniva.
Injekční roztoky pro parénterální aplikaci mohou být připraveny jako vodné roztoky ve vodě rozpustných farmaceuticky přijatelných solí aktivní sloučeniny, výhodně v koncentraci od asi 0,5 % hmot, do 0,1 % hmot.
Tyto roztoky mohou obsahovat též stabilizační ' činidlo a/nebo pufry a být dostupná v různých dávkách v injekční formě.
Příprava farmaceuticky použitelných tablet pro orální aplikaci se provádí podle následujícího. postupu:
Pevné látky se melou nebo prosévají . na určitou velikost částic. Pojivo se homogenizuje a suspenduje v určitém množství rozpouštědla. Léčivo a nezbytná pomocná činidla se mísí kontinuálním a konstantním mícháním, spolu s roztokem obsahujícím pojivové činidlo a navlhčí se natolik, že roztok je rovnoměrně rozdělen v celé hmotě aniž by byla kterákoli částice navlhčena příliš. Množství rozpouštědla je přizpůsobeno ' tak, aby získaná hmota získala konsistenci připomínající vlhký sníh. Navlhčení směsi ' roztokem a pojidlovým činidlem způsobí, že částice se shlukují pomalu a tvoří agregát, který se protlačí sítem ve formě ok z nerezové oceli s rozměrem cca 1 mm. Hmota je pak umístěna v tenké vrstvě a suší se na sítech v sušicím boxu. Toto sušení trvá 10 hod. a je třeba je pečlivě standardizovat, neboť stupeň vlhkosti granulátu má rozhodující význam pro následující proceduru a tvar tablet. Lze použít i fluidního postupu sušení. V tomto případě se hmota nedává na sušicí tác ale umístí se do kontejneru, který má síťované dno.
Po sušicím stupni se granule prosévají, aby se získaly částice žádané velikosti. Za jistých okolností musí být odstraněn prach.
K tak zvané finální směsi se přidají desintegrační, antifrikční a antiadhezívní činidla. Po této úpravě má mít směs vhodné složení pro tabletování.
Vyčištěný tabletovací stroj se opatří sadou vhodných razidel a matric, načež se vyzkouší příprava na žádanou hmotnost tablet . a stupeň slisování. Hmotnost tablet je rozhodující pro velikost dávek v každé tabletě a vypočte se z množství terapeutického činidla přítomného v granulátu. Stupeň komprese ovlivní velikost tablet, jejich pevnost i schopnost rozpadávání ve vodě. Zvláště vzhledem ke dvěma · posledním vlastnostem volba kompresního tlaku (0,5 až 5 tun) je důležitá. Když ' je tabletovací . přístroj seřízen, začne příprava tablet rychlostí 20 000 až 200 000 tablet za hodinu. Příprava tablet vyžaduje různou dobu a závisí na velikosti šarže.
Tablety se zbaví ulpělého prachu speciálním zařízením · a skladují se potom v uzavřených obalech až do doby expedice.
Některé tablety, zvláště ty, které mají trpkou nebo nahořklou chuť, se povlékají. To znamená, že se povlékají vrstvou cukru nebo některého jiného vhodného povlaku.
Tablety jsou obvykle baleny na zařízení kombinovaném s elektronkovým počítačem. Balení sestává ze skleněných nebo plastikových . lahviček ale také krabiček, tub a obalů přizpůsobených zvláštním dávkám.
Denní dávky aktivní substance jsou pohyblivé a závisí na způsobu podávání ale jako obecné pravidlo platí, že pro orální aphkaci je to ·00 až 400 mg na den a při intravenózní aplikaci 5 až 20 mg na den.
V následující části popisu se objasňuje podstata a úprava vynálezu, aniž by se tím vynález omezoval. Teplota je udána ve stupních Celsia.
Příklad 1
Příprava l-(2-fenyl-2-hydroxy-l-methylethylamino)-3-p-hydroxyfenoxypropanolu-2-
2,5 g l,2-epoxy-3-p-benzyloxy-enoxypropanu se smísí s 1,5 g l-feny--3-aminopropan-lolu ve 25 ml isopropylalkoholu a vzniklý roztok se zahřívá k varu po dobu 1,5 hodiny. Roztok byl pak odpařen ve vakuu, zbytek byl rozpuštěn y 95 % ethanolu a roztok odbarven aktivním uhlím. Ethanolový roztok byl z-iltrován a hydrogenován za použití katalyzátoru Pd/C/10 % paládia na uhlí vodíkem za normálního tlaku. V roztoku byla odštěpena hydrogenací benzylová skupina a nahrazena vodíkem, potom byl zfiltrován a odpařen ve vakuu k suchu. Získaná báze byla rozpuštěna v acetonu a hydrochlorid byl sražen přidáním etherického roztoku chlorovodíku. Hydrochlorid byl odsát a promyt acetonitrilem. Bylo získáno 1,4 g l-(2-fenyl-2-hydroxy-l-methyle thylamino) -3-p-hydroxypropan-2-olu s teplotou tání 163 &C. Struktura byla potvrzena NMR-spektry.
Příklad 2
Ethylester kyseliny 3-[ (3-p-hydroxyfenoxy-2-hydroxy) propylamino] máselné byl připraven podle příkladu 1 za použití l,2-epo3y-3-benzxloeyfenoxopropanu a ethylesteru kyseliny 3-amiyomáselné jako výchozích látek. Báze získána ve formě ve vodě rozpustného oleje, struktura byla potvrzena pomocí NMR--spekter a určením ekviyalentové hmotnosti.
příklad 3
Amid kyseliny 3-(3-j}-hydroxyfenoxy-2hydroxy2ropylrmiyo) máselné byl připraven podle příkladu 1 za použití l^-epoxy^-pbenzyloxyfenoxyoropayu a amidu kyseliny
3-amrnomásolné jako výchozích látek. Báze byla získána ve formě ve vodě rozpustného oleje, její struktura byla určena NMR-spektry a stanovením ekvivalentové hmotnosti.
Píkladá
1- (Hydrooχlttlc.bbtylaminy o - -^-^-1^ уdmyfeyoxypro2an-2-ol byl připraven podle příkladu 1 za použití l,2-epoxy-3-p-benzyloxyflyoxypropayu a 2-αmino-2-malhy-propαn-l-olu jako výchozích surovin. Byla připravena sůl s kyselinou o-hydroxyblozoovou s teplotou táoí 190 °C.
P ř í k 1 a d 5
1- (2-p-Hy droxχ-elyll-l-mаlhу-efhy-аmioo)-3-p-hyrroxyferlOxyprooan-2-ol byl připraven podle příkladu 1 za použití 1,2-ipoxy-3-p-benzyloxyfeooxypropanu a 2-hydroxyfloyl-l-mlthylethylamiou jako výchozích látek. Teplota tání hyrrochloriru je 192 °C.
Příklad 6
142-( p-Hydro xyfeny!) -1,1+ϊιο€11ιχ1ιϊ1-1amlno] -3-p-hydroxyfeooxyoropan-2-ol byl
0řipravln podle příkladu 1 za použití 1,2-lpoxy-3-p-benzyloxyfenoxypropanu a 2-ohyrroxyfenyl-l,l-dimlthyllthylаmiou jako výchozích látek. Teplota tání hydrochloridu je 219 °C.
Příklad 7
142-( p-Chlor-6пу1 ) -1-methylethy lamino ] -3-p-hydroxyfeooxypro2ao-3-ol byl připraven podle příkladu 1 za použití l,2-epoxy-3-obenzyloxyfenoxyoropаnu a Z^j^-í^I^Ii^i^í^i^i^-^IiíImethyllthylаmiou jako výchozích látek. Teplota tání hydr-chloridu je 122 °C.
Příklad 8 l-CyklPlУntylamino-3-p-hrdfxxyfynoxypropan-3-ol byl připraven podle příkladu 1 za použití l,2-epoxy-3-beozyloxyfenoxyoropanu a cykloolntylamiou jako výchozích látek. Teplota tání hydr-chl-ridu je 165 °C.
Příklad 9
1- [ 2- 2p-Hyrroxyfloyl ] -1,1-dimethxlammo· ] -3-o-chlor-p-hyrroxyfenoxypropan-3-ol byl přiorαvlo. podle příkladu 1, za použití l,2-eooxy-3-o-chlor-p-benzyloxyfenoxypropanu a 2-p-hydroxy-enylll,l-dimlthylаmmu jako výchozích látek,
Příklad 10
Sirup obsahující 2 objemová · % účinné látky byl připraven z následujících složek:
hydrochlorid l-(2-fenyl-2-hydroxy-l-methylamino) -3-p-hydroxy-enoxypropan-2-olu 2,0g sacharin0,6 g cukr 30g glycerin 5,0g chuťové korige-ns 0,1g ethanol 96% 10,0 ml destilovaná voda do 100,0 ml
Cukr, sacharin a etherová sůl se rozpustí v 60 ml teplé vody. Po · ochlazení se přidá glycerin a chuťové korigens rozpuštěné v ethanolu. Směs se potom zředí vodou na 100 mililtrů.
Výše uvedené aktivní substance mohou být nahrazeny jinými -armaceuticky použitelnými adičními solemi s kyselinami.
Příklad 11 l-(2-p-Hydrxxyfenylll,l-dimethylethylamino-3-p-hydroxy-enoxypropan-2-ol hydrochlorid (250 g) se smíchá s laktczou (175,8 gramu), škrobem (169,7 g) a ko^idním kysličníkem křemičitým (32 g). Směs byla ovlhčena 10% roztokem želatiny a granulována sítem (“12 mesh“). Po usušení byl přimíšen. bramborový škrob (160 g), talek (50 g) a stearát horečnatý (5 g) a takto získaná směs se ztabletuje (10 000 tablet), které · obsahují 25 mg substance. Tablety určené pro praktické využití jsou opatřeny rýhou takže lze měnit dávkování a podávat méně nebo více než 25 mg.
Příklad 12
Granulát byl připraven z ^(Ьн^гоху!^., butylamino) l3-p-hyУdoxyУenoxχ2ropanl2lOIu ve· -ormě soli s kyselinou pihxdroxxbenzoi ovou· (250 g), laktózy (175,9 g) a alkoholického roztoku 2riyvinyl2χddrliУrnu (25 g). Po vysušení se granule smísí s talkem (25 g), bramborovým škrobem a stearanem horečnatým (2,50 g] a byly ztabletovány v 10 000 tablet dvojvypouklého tvaru. Tyto tablety se povlékají nejprve 10 % alkoholickým roztokem šelaku · a potom vodným 45% roztokem cukru, 5% roztokem arabské gumy, 4% roztokem a 0,2 % barviva. Talek a cukr byly použity · k poprášení po prvních 5 povlacích. Povlak byl potom ještě povlečen 66% cukerným sirupem a vyleštěn 10% roztokem karnaubského vosku v chloridu uhličitém.
příklad 13 l-Hχkl2mentχldmino-3-p-Hydrχyχfeoχyχpropan^-ol hydro^^d (1,0 g), 0,8 g chloridu sodného a 0,1 g kyseliny askorbové se rozpustí v dostatečném množství destilované vody, aby vzniklo 10 ml roztoků. Tento roztok, který obsahuje 10 mg účinné látky v ml, byl naplněn do ampulí, které byly sterilizovány zahříváním na 120 °C po dobu 20 minut.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby nových 2lhχУroxχУenoxy2rOl panolaminů obecného vzorce I r1° ~^^O-C4LCyO4CHíNl-1R (I) ve kterém —OH, —C = O,
    I
    NH2 —C = 0, I
    OC2H5
    R znamená cykloalkylovou skupinu o nejvýše 6 uhlíkových atomech, nebo zbytek nebo
    R3 R2
    I I —C—C—R4
    CH3 H v němž
    R2 značí vodík nebo hydroxyl, přičemž
    R4 značí některý ze zbxtků
    R2 značí vodík, a přičemž
    R4 značí některý ze zbytků jestliže
    Ό nebo
    O jestliže R2 značí hydroxyl,
    R3 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a methylu,
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a benzylu, jakož i fyziologicky neškodných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím že sloučenina obecného vzorce II
    X*
    R6 (I) v němž
    R1 má významy . uvedené výše,
    X1 značí hydroxyl a
    Z značí reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, nebo
    X1 a Z tvoří spolu epoxyskupinu, se uvádí do reakce s aminem vzorce
    NH2—R, v němž
    R má stejný význam, jak je uvedeno výše, načež, je-li to žádoucí, se získané směsi isomerů rozdělují na čisté isomery, a/nebo se získané racemáty rozdělují na . optické antipody, a/nebo se získané volné báze převádějí na své fyziologicky neškodné soli, nebo se získané soli převádějí na odpovídající volné báze.
CS75986A 1974-02-14 1975-02-14 Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines CS202035B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS785580A CS202037B2 (en) 1974-02-14 1978-08-28 Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7401958A SE388849B (sv) 1974-02-14 1974-02-14 Forfarande for framstellning av nya aminer med beta-receptorstimulerande verkan

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS202035B2 true CS202035B2 (en) 1980-12-31

Family

ID=20320208

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS75986A CS202035B2 (en) 1974-02-14 1975-02-14 Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines
CS785579A CS202036B2 (en) 1974-02-14 1978-08-28 Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS785579A CS202036B2 (en) 1974-02-14 1978-08-28 Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4244969A (cs)
JP (1) JPS50116433A (cs)
AT (1) AT334881B (cs)
AU (1) AU497441B2 (cs)
BE (1) BE825515A (cs)
CA (1) CA1052387A (cs)
CH (1) CH616648A5 (cs)
CS (2) CS202035B2 (cs)
DD (1) DD118614A5 (cs)
DE (1) DE2502993A1 (cs)
DK (1) DK135711B (cs)
FI (1) FI62055B (cs)
FR (1) FR2261000B1 (cs)
GB (1) GB1492647A (cs)
HU (1) HU169704B (cs)
IE (1) IE41350B1 (cs)
IT (1) IT7950875A0 (cs)
LU (1) LU71846A1 (cs)
NL (1) NL7501785A (cs)
NO (1) NO140628C (cs)
SE (1) SE388849B (cs)
SU (3) SU603332A3 (cs)
ZA (1) ZA75381B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4210653A (en) * 1978-06-27 1980-07-01 Merck & Co., Inc. Pyridyloxypropanolamines
SE8004088L (sv) 1980-06-02 1981-12-03 Haessle Ab Nya substituerade 3-fenoxi-l-alkoxikarbonylalkylamino-propanol-2-er med beta-receptorblockerande egenskaper samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma och metod att ...
US4396629A (en) * 1980-12-29 1983-08-02 Sterling Drug Inc. Compositions, processes and method
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
US5166218A (en) * 1983-10-19 1992-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof
SE457505B (sv) * 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
DE3544172A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Lentia Gmbh Neue kristalline salze von aryloxy-propanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
ATE67480T1 (de) * 1987-03-26 1991-10-15 Helopharm Petrik Co Kg Verfahren zur herstellung von 5-hydroxydiprafenon und seiner salze mit saeuren.
US6818660B2 (en) 1996-04-09 2004-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
DE69733649T2 (de) * 1996-04-09 2006-05-18 NPS Pharmaceuticals, Inc., Salt Lake City Calcylitische verbindungen
US5966498A (en) * 1996-08-07 1999-10-12 Lakewood Engineering And Manufacturing Company End closure assembly for oil-filled heater
TW483881B (en) 1996-12-03 2002-04-21 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
US7202261B2 (en) 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
JP4604583B2 (ja) * 2004-07-20 2011-01-05 ダイソー株式会社 １−アミド−３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−プロパノール誘導体、ならびに２−アミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法
IL165365A0 (en) 2004-11-24 2006-01-15 Q Core Ltd Finger-type peristaltic pump
JP4934287B2 (ja) * 2005-04-05 2012-05-16 花王株式会社 美白剤
FR2916441B1 (fr) * 2007-05-22 2009-08-28 Clariant Specialty Fine Chem Procede de racemisation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL301580A (cs) * 1962-12-11
GB1069345A (en) * 1963-07-19 1967-05-17 Ici Ltd New alkanolamine derivatives
DE1922003C3 (de) * 1969-04-30 1979-10-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-(3-Aryloxy-2-hydroxypropyl)-aminocarbonsäuren, deren Ester, Amide und Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herzinsuffizienz
BE790165A (fr) * 1971-12-14 1973-02-15 Parke Davis & Co Nouveaux aminoalcanols et procede pour les preparer

Also Published As

Publication number Publication date
CS202036B2 (en) 1980-12-31
IE41350B1 (en) 1979-12-19
HU169704B (cs) 1977-02-28
AT334881B (de) 1977-02-10
JPS50116433A (cs) 1975-09-11
FR2261000B1 (cs) 1978-07-21
GB1492647A (en) 1977-11-23
NO750468L (cs) 1975-08-15
BE825515A (fr) 1975-08-14
SE388849B (sv) 1976-10-18
LU71846A1 (cs) 1975-12-09
ZA75381B (en) 1976-01-28
FI750390A7 (cs) 1975-08-15
US4244969A (en) 1981-01-13
SU603332A3 (ru) 1978-04-15
AU7811675A (en) 1976-08-12
SU577971A3 (ru) 1977-10-25
NL7501785A (nl) 1975-08-18
ATA96475A (de) 1976-06-15
FI62055B (fi) 1982-07-30
IE41350L (en) 1975-08-14
DD118614A5 (cs) 1976-03-12
NO140628C (no) 1979-10-10
SU609460A3 (ru) 1978-05-30
SE7401958L (cs) 1975-08-15
CA1052387A (en) 1979-04-10
AU497441B2 (en) 1978-12-14
FR2261000A1 (cs) 1975-09-12
IT7950875A0 (it) 1979-11-21
DK135711C (cs) 1977-11-21
DE2502993A1 (de) 1975-09-04
NO140628B (no) 1979-07-02
US4336267A (en) 1982-06-22
DK53975A (cs) 1975-10-06
CH616648A5 (cs) 1980-04-15
DK135711B (da) 1977-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS202035B2 (en) Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines
BG61420B2 (bg) 3-метилов естер 5-етилов естер на 2,6-диметил-4-(2,3- дихлорофенил)-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина,притежаващ хипотензивни свойства,метод за неговото получаване и фармацевтични пре парати, които ги съдържат
AU600769B2 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives
JPH0236177A (ja) 新規鏡像体及びその単離法
US3930016A (en) Pharmaceutical preparations containing amines useful for treatment of cardiovascular diseases
EA007596B1 (ru) Кристаллическая натриевая соль телмисартана и её применение в качестве антагониста ангиотензина
JPH0469377A (ja) ジフェニルメチルピペラジン誘導体
US4460605A (en) 2-[2&#39;-Hydroxy-3&#39;-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-β-phenylpropiophenone, its physiologically acceptable acid addition salts, and pharmaceutical compositions
KR100661774B1 (ko) 광학적 활성 피리딜-4에이치-1,2,4-옥사디아진 유도체 및이것의 혈관 질환의 치료에서의 용도
US4683245A (en) Laevorotatory antipode of moprolol as an antihypertensive
CN1111631A (zh) 含3-苯磺酰基-3，7-二氮杂双环[3，3，1]壬烷的药物
CN114349745B (zh) 一种用于治疗心肌缺血的药物及其制备方法
CS208731B2 (en) Method of making the new amines
CS239935B2 (en) Precessing of substituted ncarboxyamidealkyl-fenoxypropan amine
JPS60202855A (ja) １，７―ジフェニル―３―メチルアザ―７―シアン―８―メチル―ノナン及びこれを含有する低酸素症治療剤
US4512994A (en) Long-acting theophylline in medicinal form
JP3762799B2 (ja) 抗不整脈剤及びその製法
HK175896A (en) Medicament for the treatment of cardiac insufficiency
US4145442A (en) Phenoxy-hydroxypropylamines, their preparation, and method and pharmaceutical preparations for treating cardiovascular diseases
CS202037B2 (en) Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines
JPH0153245B2 (cs)
US4173583A (en) Diastereoisomers of 5-(1-hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)ethyl)salicylamide
PL96042B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych aminopochodnych azydofenoli
US4644004A (en) Pyridynecarboxylic esters of dopamine and of its N-alkyl derivatives
US4016286A (en) Pharmaceutical compositions containing a 1-phenoxy-2-hydroxy-3-alkynylamino-propane and their use as adrenolytics and hypotensives