BG61420B2 - 3-метилов естер 5-етилов естер на 2,6-диметил-4-(2,3- дихлорофенил)-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина,притежаващ хипотензивни свойства,метод за неговото получаване и фармацевтични препарати, които ги съдържат - Google Patents

3-метилов естер 5-етилов естер на 2,6-диметил-4-(2,3- дихлорофенил)-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина,притежаващ хипотензивни свойства,метод за неговото получаване и фармацевтични препарати, които ги съдържат Download PDF

Info

Publication number
BG61420B2
BG61420B2 BG98595A BG9859594A BG61420B2 BG 61420 B2 BG61420 B2 BG 61420B2 BG 98595 A BG98595 A BG 98595A BG 9859594 A BG9859594 A BG 9859594A BG 61420 B2 BG61420 B2 BG 61420B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
formula
dimethyl
dihydropyridine
pharmaceutical preparations
Prior art date
Application number
BG98595A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Berntsson
Stig Carlsson
Jan Gaarden
Bengt Ljung
Original Assignee
Aktiebolaget Haessle
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20335348&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG61420(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aktiebolaget Haessle filed Critical Aktiebolaget Haessle
Publication of BG61420B2 publication Critical patent/BG61420B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

2. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че като активен ингредиент съдържа терапевтично ефективно количество от антихипертензивно съединение,което проявява релаксиращ ефект върху гладкия мускул на кръвоносните съдове и има следната формула.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящото изобретение се отнася до ново съединение, което има ценни антихипертензивни свойства, метод за неговото получаване, метод за понижаване на кръвното налягане у бозайници, включително и човека и фармацевтични препарати, които съдържат посоченото съединение.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ
НА ТЕХНИКАТА
Съединения със следната формула:
в която R означава нитрогрупа или трифлуорметил в положение 2 или 3, са известни, че имат церебрален вазодилатиращ ефект, ефект срещу ангина пекторис или понижаващ кръвното налягане ефект.
В патент US S/N 3 799 936 е показано, че асиметричните 2,6-диметил-4-/заместен фенил /-1,4 -дихидропиридин- 3,5-дикарбоксилати имат кардиоваскуларни свойства. Този US патент съответства главно на DE 2,117,572 и 2, 117,573 по отношение на описаните съединения.
По-нататък е известно от DE S/N 2 629 892, че съединения с подобна структура имат кардиоваскуларни свойства. В съответствие с основната идея на посоченото патентно описание в него са разкрити симетрични съединения по отношение на естерните функции на
3,5-дикарбоксиловата киселина.
Средства, които отпускат гладкия мускул на кръвоносните съдове, могат да се използват за лечение на артериална хипертония, тъй като такива пациенти страдат от повише на периферна устойчивост на кръвния поток / съпротивление/. Съединения, които влияят върху активността на гладкия мускул на кръвоносните съдове, са използвани в клинични условия от години. Обаче тяхното пълно използване често е ограничавано поради недостатъчна ефективност и/или поради неблагоприятни странични ефекти. Страничните ефекти /извън сърдечносъдовата система/ често са свързани със свойствата на средството, несъответстващи на релаксиращия ефект върху гладкия мускул. Понякога вазодилатиращите средства проявяват също неблагоприятен ефект върху способността на сърцето да контрактира.
Изглежда, че развитието на релаксанти за специфични гладки мускули, лишени от неблагоприятни ефекти, може да предложи предимства при лечението на артериалната хипертония, при лечението на исхемичната болест на сърцето и при остра сърдечна недостатъчност. Нещо повече, такива средства могат също да бъдат полезни и при лечението на други състояния с повишена активация на гладките мускули от висцерален тип.
ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
С изненада се установи, че съединението с формула I
н има специфичен, релаксиращ мускулите, ефект, свързан с периферната кръвоносна система, при което съединението избягва неблагоприятните ефекти.
Съединението е предназначено да се въвежда орално или парентерално при лечение на остри или хронични форми на споменатите по-горе разстройства на сърдечносъдовата система.
Биологичните ефекти на новото съединение са изследвани и са проведени различни тестове, които ще бъдат показани и обяснени по-долу в текста.
Новото съединение се получава по известни, сами по себе си методи. Така:
а/ съединение с формула Па:
Па
Н-ССССОСН, взаимодейства със съединение с формула Ша:
О //
NH, \
С=СН—С
Z \ Ша
СН, ОС,Н, до получаването на съединение с формула 1, или а2/ съединение с формула Пб
взаимодейства със съединение с формула П1б:
NH, о \ V с=сн—с / \ 1ПЬ сн, осн, до образуването на съединение с формула I, или б/ съединение с формула IV:
IV взаимодейства със съединения с от формулите Va и Ша
X с—сн, /
сн.
Va
NH, \ с=сн—с
Z X сн, ос,н,
Illa до получаването на съединение с формула I, или б2/ съединение с формула IV, посочена по-горе, реагира със съединения с формули V6 и V16:
Ζ сн,
С,Н, ;—сн,—с
Vb
ОСН,
VIb
NH^ с—снс / X сн, о до получаване на съединение с формула I;
или в1/ съединение с формула Па взаимодейства със съединение с формула Via:
не
X / с—сн,—с
Ζ X Via
СН, ОС,Н, в присъствието на амоняк до получавана съединение с формула I, или в2/ Съединение с формула Пб взаимодейства със съединение с формула VI6:
VIb в присъствието на амоняк до получаването на съединение с формула I; или г/ съединение с формула IV, посочена по-горе, взаимодейства със съединения от формулите Va и V6, посочени по-горе в присъствието на амоняк до получаване на съединение с формула I.
Новите съединения могат, в зависимост от избора на изходните продукти и метода, да присъстват като оптически антиподи или рацемат, или, ако съдържат поне два асиметрични въглеродни атома, да присъстват като изомерна смес /рацематна сместа/.
Изомерната смес /рацематната смес/, която се получава, може да се раздели в зависимост от физико-химичните различия на компонентите на двата чисти стереоизомера /диастереомера/, например посредством хроматография и/или посредством фракционна кристализация.
Полученият рацемат може да се раздели съгласно известните методи, например посредством прекристализация из оптически активен разтворител с помощта на микроорганизми, или чрез взаимодействие с оптически активни киселини които образуват соли със съединението и разделяне на така получените соли например използвайки различната разтворимост на диастереомерните соли, от които антиподите могат да се освободят под действието на подходящо средство. Подходящи оптически активни киселини, които могат да се използват, са например
L- и D - формите на винената киселина, на ди-о-толилвинената киселина, на ябълчната киселина, на бадемовата киселина, на камфорсулфоновата киселина или на хиновата киселина. За предпочитане по-активната част на двата антипода се изолира.
Изходните продукти са известни вещества или ако са нови, те могат да се получат по известни, сами по себе си методи.
В клиничната практика съединението съгласно изобретението обикновено се дава орално или ректално под формата на фармацевтични препарати, които съдържат активния компонент като свободна база в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
Така, споменаването на новото съединение съгласно изобретението, тук е свързано със свободната аминобаза, дори и ако съединението е общо или по-подробно описано, при условие че контекстът, в който са използвани такива изрази, например в примера, не би трябвало да съответства на такова широко значение. Носителят може да бъде твърд, полутвърд или течен разредител или капсула. Тези препарати също са допълнителен обект на изобретението.
Обикновено, количеството на активното вещество е между 0.1 и 99% спрямо теглото на препарата, съответно между 0.5 и 20% спрямо теглото на препаратите за инжекции и между 2 и 50% спрямо теглото в препаратите за орално приложение.
При приготвяне на фармацевтичните препарати, съдържащи съединенията съгласно настоящото изобретение, под формата на дозажни единици за орално приложение, съединението се смесва с твърд, прахообразен носител, като например лактоза, захароза, манитол, нишесте, такова като картофено нишесте, царевично нишесте, амилопектин, целулозни производни или желатин, сорбитол, както и с ан тифрикционно средство /омасляващо/, такова като магнезиев стеарат, калциев стеарат, полиетиленгликолови восъци или други подобни и се пресова в таблетки. Ако се желаят покрити таблетки, приготвената по-горе сърцевина може да се покрие с концентриран разтвор на захар, който разтвор може да съдържа гума арабика, желатин, талк, титанов диоксид или други подобни. По-нататък таблетките могат да бъдат покрити с лакове, разтворени в лесно летлив органичен разтворител или смес от разтворители. Към това покритие може да се прибави багрило за по-лесно различаване на таблетките с различни активни съединения или с различни количества от активното съединение.
При приготвяне на меки желатинови капсули /с формата на перла, затворени капсули/, които са съставени от желатин и например глицерин или при приготвяне на подобни затворени капсули, активното съединение се смесва с растително масло. Твърдите желатинови капсули могат да съдържат гранули на активното вещество в комбинация с твърд, прахообразен носител, като лактоза, захароза, сорбитол, манитол, нишесте/като напр. картофено нишесте, царевично нишесте или амилопектин/, целулозни деривати или желатин.
Дозажните единици за ректално приложение се приготвят по формата на супозитории, които съдържат активното вещество в смес с неутрална мастна база или те могат да се приготвят под формата на желатинови капсули за ректално приложение, които съдържат активното вещество в смес с растително масло или с парафиново масло.
Течните препарати за орално приложение могат да бъдат под формата на сиропи или суспензии, например, разтвори, съдържащи от около 0,2% спрямо теглото до около 20% спрямо теглото активното вещество, описано по-горе, глицерол и полиетиленгликол. При желание, такива течни препарати могат да съдържат оцветяващи средства, средства, придаващи аромат и вкус, захарин и карбоксиметилцелулоза като сгъстяващо средство.
Получаването на фармацевтични таблетки за перорална употреба се осъществява в съответствие със следния метод.
Включените твърди вещества се смилат или пресяват до определен размер на частичките. Свързващото средство се хомогенизира и суспендира в определено количество разтворител. Терапевтичното съединение и необходимите помощни средства се смесват при непрекъснато и постоянно примесване със свързващото средство във вид на разтвор и се овлажняват така, че разтворът да е разпределен равномерно в цялата маса, без да има преовлажнени части. Количеството на разтворителя обикновено е така предвидено, че масата се получава с консистенция, напомняща тази на мокър сняг. Овлажняването на прахообразната смес с разтвора на свързващото средство води до слепване на частичките и до леко агрегиране и истинският процес на гранулиране се осъществява по такъв начин, че масата се пресова през сито, под формата на мрежа от неръждаема стомана, което има размер на отворите от около 1 mm. След това масата се разстила на тънки слоеве в тави, за да се изсуши в сушилната камера. Това сушене се осъществява за около 10 h и трябва внимателно да се стандартизира, тъй като процентът на влажност на гранулата е от изключително значение за следваща процес и за качествата на таблетката. Може също да се използва и сушенето във флуидизиран слой. В този случай масата не се излива върху тави, а се излива в контейнер, който има мрежесто дъно.
След сушенето гранулите се пресяват така, че да се постигне желаният размер на частичките. При някои условия прахообразното вещество трябва да се отстрани.
Към така наречената крайна смес се прибавят дезинтегриращи, омасляващи и противозалепващи средства. След това масата от тази смес ще има точния състав за етапа на таблетиране.
Почистената машина за таблетиране се снабдява с подходящ комплект гнезда и бутала, след което се изпробва подходящото нагласяване за теглото на таблетките и за степента на натиска /налягането/. Теглото на таблетката е решаващо за големината на дозата във всяка таблетка и се изчислява, като се излезе от количеството на терапевтичното средство в гранулите. Степента на компресия влияе върху размера на таблетките, тяхната якост и способността им да се дезинтегрират във вода. По-специално по отношение на двете последни качества на таблетките изборът на налягането /0.5 до 5 t/ за пресоването, понякога означава компромис. Когато прецизното нагла сяване е направено, пресоването на таблетките започва и се осъществява със скорост от 20,000 до 200,000 таблетки/час. Пресоването на таблетките изисква различно време и зависи от големината на партидата.
Таблетките се освобождават от полепналия прах в специален апарат и след това се съхраняват в затворени пакети, докато се доставят.
Много таблетки, особено онези, които са горчиви или кисели, се покриват с покритие. Това означава, че те се покриват със слой от захар или някакво друго подходящо покритие.
Таблетките обикновено се пакетират с машини, които имат електронно броячно устройство. Различните типове на опаковка биват стъклени или пластмасови шишенца, но също и кутии, туби, и специфични приспособени опаковки за специални дозировки.
Дневната доза от активното вещество се променя и зависи от начина на приложение, но обикновено е в границите от 100 до 1000 мг/ ден активно вещество при орално приложение.
Най-добрият начин за осъществяване на изобретението
Следното илюстрира принципа и приспособяването на изобретението, без обаче да го ограничава. Температурата е дадена в целзиеви градуси.
Пример 1. /Метод а1, а2/
Получаване на 3-метилов естер-5-етилов естер на 2,6-диметила-4-/2,3-дихлорофенил /-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина
2.87 g метилов естер на 2,3-дихлоробензилиденацетил оцетната киселина и 1,3 g етилов естер на 3-аминокротоновата киселина се разтварят в 10 ml терц.-бутанол. Реакционната смес се оставя да престои при стайна температура в продължение на 4 дни, след което трет.-бутанол се изпарява и остатъкът се разтваря и се разбърква в малко количество изопропилов етер, при което съединението кристализира. След прекристализация из изопропилов естер се получава чистият 3-метилов естер -5-етилов естер на 2,6-диметил-4-/2,3-дихлорофенил/-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина, т.т. 145°С. Добив 75%.
Пример 2. /Метод в1,в2/
5.74 g от метилов естер на 2,3-дихлоробензилиденацетилоцетната киселина, 2.6 g етилацетоацетат и 2.8 ml конц.амоняк се разтва рят в 25 ml трет.-бутанол. Реакционната смес се оставя да престои при стайна температура в продължение на 5 дни, след което трет.-бутанол се изпарява и остатъкът се разтваря в изопропилов етер. След охлаждане съединението кристализира и след прекристализация из изопропилов етер се получава чистият 3-метилов естера-5-етилов естер на 2,6-диметил-4-/2,3-дихлорофенил/-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина. Т.т. 145°С.Добив 59%.
Пример 3. Сироп, съдържащ 2%/тегл./ об./ от активното вещество се приготвя от следните ингредиенти в g:
З-метилестер-5-етилестер
на 2,6-диметил-4-/2,3-
дихлорофенил/1,4-дихид-
ропиридин-3,5-дикарбо-
ксилова киселина 2.0
захарин 0.6
захар 30.0
глицерин 5.0
ароматизиращо
средство 0.1
етанол 96%-ен 10.0
дестилирана
вода до 100.0 ml
Захарта, захаринът и активното вещество се разтварят в 60 g топла вода. След охлаждане се прибавят глицеринът и разтворът на ароматизиращите средства, разтворени в етанол. След това към сместа се прибавя вода до 100 ml.
Биологични тестове
Антихипертензивният ефект на съединението се изследва при естествено хипертензивни плъхове /SHR/ от вида OKamoto, които са в съзнание, неупоени. Животните се подготвят чрез предварително имплантиране на катетри в коремната аорта през бедрената артерия. Средното артериално кръвно налягане /МАВР/ и сърдечният пулс се записват непрекъснато. След двучасов контролен период изследваното съединение се дава орално на интервали от по 2 h, суспендирано в метилцелулозен разтвор/5 mg/kg телесно тегло/. Кумулативните дози са 1,5 и 25 pmol/kg телесно тегло. Антихипертензивният отклик, т.е. понижаването на кръвното налягане за всяка доза, се изрязва като процент от първоначалното контролирано ниво на кръвното налягане и се нанася графично срещу дозата върху логаритмична скала. Чрез интерполация се определя дозата, която би довела до 20% понижаване на кръвното налягане. Получените резултати са показани в таблица 1.
Спецификата при релаксацията на гладките мускули се изследва по следния начин. Препарат от изолирана портална вена от плъх Wistar се закрепя в органова баня заедно с препарат от изолиран папиларен сърдечен мускул от същото животно. Записват се общата контрактивна активност на гладкия мускул на порталната вена и пиковата сила на амплитудата на папиларния, миокардиален препарат. Съответните активности по време на 30-минутния контролен период са приети за 100% и следващите активности, под влиянието на действието на изследваното вещество, се изразяват като процент от тях. Средството се въвежда на интервали от по 10 min и силата за вазодилатация -Log EDJ0 на порталната вена/ и тази на миокардиалната депресия /log EDJ0 на папиларния мускул/ се определят чрез интерполация от зависимостта концентрацияефект, определена при всеки опит. “Отделна” стойност е определена за всяко съединение посредством усредняване на различията на log EDJ0 стойностите за вазодилатация и миокардиална депресия, съответно, получени при опитите. Тази логаритмична “отделна” стойност се трансформира в цифров формат и е посочена в таблица 1.
Съединението съгласно изобретението се сравнява с нифедипин /3,5-диметилестер на
2,6-диметил-4-/2-нитрофенил/-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина/.
Таблица 1.
Съединение от пример SHR ЕО20 pmol/kg телесно тегло Отношение сърце / кръвоносен СЪД
1 4 98
Нифепидин 5 15

Claims (3)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула I: антихипертензивното съединение, което има релаксиращи свойства върху гладкия мускул на кръвоносните съдове и има следната формула:
  2. 2. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че като активен инградиент съдържа терапевтично ефективно количество от
  3. 3. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съединението с формула 1 съставлява 0.1 до 99% спрямо теглото на препарата.
BG98595A 1978-06-30 1994-02-25 3-метилов естер 5-етилов естер на 2,6-диметил-4-(2,3- дихлорофенил)-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина,притежаващ хипотензивни свойства,метод за неговото получаване и фармацевтични препарати, които ги съдържат BG61420B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7807404A SE429652B (sv) 1978-06-30 1978-06-30 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG61420B2 true BG61420B2 (bg) 1997-07-31

Family

ID=20335348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98595A BG61420B2 (bg) 1978-06-30 1994-02-25 3-метилов естер 5-етилов естер на 2,6-диметил-4-(2,3- дихлорофенил)-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина,притежаващ хипотензивни свойства,метод за неговото получаване и фармацевтични препарати, които ги съдържат

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4264611A (bg)
EP (1) EP0007293B1 (bg)
JP (1) JPS559083A (bg)
AT (1) ATE1237T1 (bg)
AU (1) AU529116B2 (bg)
BG (1) BG61420B2 (bg)
CA (1) CA1117530A (bg)
CS (1) CS241021B2 (bg)
CY (1) CY1299A (bg)
DD (1) DD144667A5 (bg)
DE (1) DE2963150D1 (bg)
DK (1) DK148978C (bg)
FI (1) FI70573C (bg)
HK (1) HK60585A (bg)
HU (1) HU178568B (bg)
IE (1) IE48650B1 (bg)
LU (2) LU88666I2 (bg)
NL (2) NL930054I2 (bg)
NO (3) NO151965C (bg)
NZ (1) NZ190809A (bg)
SE (1) SE429652B (bg)
SG (1) SG26085G (bg)
SU (2) SU856380A3 (bg)
ZA (1) ZA792804B (bg)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2935451A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
IL68604A0 (en) * 1982-05-21 1983-09-30 Haessle Ab Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
DE3307422A1 (de) * 1983-03-03 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluessigzubereitungen von dihydropyridinen, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen
AU561213B2 (en) * 1983-06-02 1987-04-30 Teijin Limited 1, 4-dihydropyridine derivative
DE3339236A1 (de) * 1983-10-28 1985-05-09 Bayer Ag Arzneimittelzubereitung
DE4342196A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine
IE57810B1 (en) * 1984-03-27 1993-04-21 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use
FI852359L (fi) * 1984-06-27 1985-12-28 Hoffmann La Roche Dihydropyridinderivat.
US4757071A (en) * 1984-12-14 1988-07-12 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases
DE3447170A1 (de) * 1984-12-22 1986-07-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mischung unterschiedlicher dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE3447169A1 (de) * 1984-12-22 1986-07-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
NZ220022A (en) * 1986-04-22 1990-04-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4920225A (en) * 1986-12-22 1990-04-24 Laboratoires Syntex S.A. Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives
JPS63255071A (ja) * 1987-04-14 1988-10-21 株式会社　岡田吾作郎商店 磁石内蔵健康棒
AT391269B (de) * 1988-12-30 1990-09-10 Burghart Kurt Pharmazeutische zubereitung
US5310917A (en) * 1991-09-13 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines
JPH07501551A (ja) * 1991-12-02 1995-02-16 セプラコア，インコーポレーテッド 光学的に純粋なｓ（−）フェロジピンを用いる，高血圧，狭心症および他の疾患を治療するための方法および組成物
US5834496A (en) * 1991-12-02 1998-11-10 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine
PT657432E (pt) * 1993-12-10 2003-07-31 Bayer Ag 1,4-di-hidropiridinas fenil-substituidas com actividade cerebral
DE4430639A1 (de) * 1994-08-29 1996-03-07 Bayer Ag Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten
TW483763B (en) * 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
US5977369A (en) * 1995-12-28 1999-11-02 Napp Technologies, Inc. Process to prepare dihydropyridine and derivatives thereof
SE9600086D0 (sv) * 1996-01-10 1996-01-10 Astra Ab New manufacturing process
IT1283793B1 (it) * 1996-08-23 1998-04-30 Lusochimica Spa Processo per la preparazione di diidropiridine
AU8430098A (en) * 1998-07-23 2000-02-14 Ing-Jun Chen Guaiacoxypropanolamines with alpha/beta-adrenergic blocking activity
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US6569456B2 (en) 2000-01-13 2003-05-27 Osmotica Corp. Osmotic device containing diltiazem and an ACE inhibitor or diuretic
AU2001246883B2 (en) * 2000-04-11 2004-08-12 Sankyo Company, Limited Stabilized pharmaceutical compositions containing calcium channel blockers
US6653481B2 (en) * 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
AU2003250483A1 (en) 2002-08-19 2004-03-11 Pfizer Products Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
CA2753318A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
EP1796653A2 (en) * 2004-07-26 2007-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
ATE551059T1 (de) * 2005-10-26 2012-04-15 Asahi Kasei Pharma Corp Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US8026377B2 (en) * 2005-11-08 2011-09-27 Ranbaxy Laboratories, Limited Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
TW200811101A (en) * 2006-07-14 2008-03-01 Ranbaxy Lab Ltd Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
US8748648B2 (en) * 2007-09-06 2014-06-10 Nektar Therapeutics Oligomer-calcium channel blocker conjugates
WO2009061786A2 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Combination therapy comprising angiotensin converting enzyme inhibitors and vasopressin receptor antagonists
WO2012037665A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
WO2012123966A1 (en) 2011-03-04 2012-09-20 Arch Pharmalabs Limited Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines
CN102827068A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 张锐豪 一种4-(2, 3-二氯苯基)-2, 6-二甲基-1, 4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的制备方法
AU2012303683B2 (en) 2011-08-26 2016-09-08 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorders
JP2016516804A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 ファイザー・インク 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体
CN104177286A (zh) * 2014-08-11 2014-12-03 广东东阳光药业有限公司 一种地平类药物的制备方法
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
KR101824982B1 (ko) 2015-10-07 2018-02-02 엘지전자 주식회사 차량 및 그 제어방법
CN107952483B (zh) * 2017-12-18 2020-07-28 万华化学集团股份有限公司 一种催化剂，使用该催化剂的反应器，以及一种制备β-苯乙醇的方法
CN108840819B (zh) * 2018-04-02 2021-07-30 常州瑞明药业有限公司 一种非洛地平的制备方法
US11417416B2 (en) 2018-06-14 2022-08-16 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering blood pressure with a dihydropyridine-type calcium channel blocker pharmaceutical composition
JOP20210193A1 (ar) 2019-01-18 2023-01-30 Astrazeneca Ab مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3441648A (en) * 1967-02-07 1969-04-29 Smithkline Corp Compositions and methods for lowering blood pressure with 1,4-dihydropyridines
DE1670824C3 (de) * 1967-03-20 1978-08-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester
DE2117572C3 (de) * 1971-04-10 1980-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2117573C3 (de) * 1971-04-10 1978-07-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2210672C3 (de) * 1972-03-06 1980-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HK60585A (en) 1985-08-23
LU88306I2 (fr) 1994-05-04
DK275079A (da) 1979-12-31
FI70573B (fi) 1986-06-06
US4264611B1 (bg) 1984-07-17
SG26085G (en) 1986-01-24
JPS559083A (en) 1980-01-22
EP0007293A1 (en) 1980-01-23
FI70573C (fi) 1986-09-24
DK148978B (da) 1985-12-09
NL940012I1 (nl) 1994-08-01
NO1994026I1 (no) 1994-12-21
AU529116B2 (en) 1983-05-26
SE7807404L (sv) 1979-12-31
DD144667A5 (de) 1980-10-29
US4264611A (en) 1981-04-28
CS241021B2 (en) 1986-03-13
DK148978C (da) 1986-08-18
SE429652B (sv) 1983-09-19
NO151965B (no) 1985-04-01
NO792112L (no) 1980-01-03
DE2963150D1 (en) 1982-08-12
ATE1237T1 (de) 1982-07-15
EP0007293B1 (en) 1982-06-23
IE791217L (en) 1979-12-30
AU4831679A (en) 1980-02-07
CA1117530A (en) 1982-02-02
ZA792804B (en) 1980-06-25
NL930054I1 (nl) 1993-09-01
NO1996006I1 (no) 1996-06-24
NL930054I2 (nl) 1994-02-16
IE48650B1 (en) 1985-04-03
NZ190809A (en) 1982-03-09
HU178568B (en) 1982-05-28
CY1299A (en) 1985-10-18
SU856380A3 (ru) 1981-08-15
JPS6121550B2 (bg) 1986-05-27
SU915799A3 (en) 1982-03-23
NO151965C (no) 1985-07-10
LU88666I2 (fr) 1996-02-01
FI792058A (fi) 1979-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61420B2 (bg) 3-метилов естер 5-етилов естер на 2,6-диметил-4-(2,3- дихлорофенил)-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина,притежаващ хипотензивни свойства,метод за неговото получаване и фармацевтични препарати, които ги съдържат
CS202035B2 (en) Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines
EP0031801A2 (en) 6-Substituted 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diesters having hypotensive properties as well as process for their preparation and pharmaceutical preparations containing same
US4859665A (en) Antihypertensive combination products containing a dihydropyridine and a pyridazodiazepine
JP2002532498A (ja) 光学活性ピリジル−４ｈ−１，２，４−オキサジアジン誘導体およびその血管疾患の治療における使用
KR900006116B1 (ko) 신규 디히드로피리딘의 제조 방법
RU2330843C2 (ru) Амлодипина гентизат и способ его получения
US4512994A (en) Long-acting theophylline in medicinal form
EP0370902B1 (fr) Utilisation de dérivés du chromanne pour preparer un medicament utile pour le traitement des états dépressifs
FR2544614A1 (fr) Nouvelle association medicamenteuse pour le traitement de l'hypertension
CS208734B2 (en) Method of making the new amines
EP0095451A2 (en) Novel dihydropyridines
US4173583A (en) Diastereoisomers of 5-(1-hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)ethyl)salicylamide
JPH0153245B2 (bg)
US4529733A (en) Antihypertensive 3-furoyl-1,4-dihydropyridines
EP0249174A1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
CS241038B2 (cs) Způsob výroby 3-methyl-5-ethylesteru kyseliny 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,S- -dikarboxylové
JPS5852286A (ja) 新規なジヒドロピリジン化合物
JPS6089420A (ja) 血管拡張剤
JPH04235168A (ja) 強心薬
BE897763A (fr) Sel de l'acide piperidinyl-cyclopentanol heptenoique
GB2137622A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
JPH08208477A (ja) 血管内皮保護剤