BG61420B2 - 3-метилов естер 5-етилов естер на 2,6-диметил-4-(2,3- дихлорофенил)-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина,притежаващ хипотензивни свойства,метод за неговото получаване и фармацевтични пре парати, които ги съдържат - Google Patents
3-метилов естер 5-етилов естер на 2,6-диметил-4-(2,3- дихлорофенил)-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина,притежаващ хипотензивни свойства,метод за неговото получаване и фармацевтични пре парати, които ги съдържат Download PDFInfo
- Publication number
- BG61420B2 BG61420B2 BG098595A BG9859594A BG61420B2 BG 61420 B2 BG61420 B2 BG 61420B2 BG 098595 A BG098595 A BG 098595A BG 9859594 A BG9859594 A BG 9859594A BG 61420 B2 BG61420 B2 BG 61420B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dimethyl
- dihydropyridine
- pharmaceutical preparations
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- -1 2,6-dimethyl-4- (substituted phenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylates Chemical class 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010069140 Myocardial depression Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BUMNIEQNRVFXLA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2,3-dichlorophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1Cl BUMNIEQNRVFXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMZQSAMHIQBMLW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RMZQSAMHIQBMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093858 ethyl acetoacetate Drugs 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
2. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че като активен ингредиент съдържа терапевтично ефективно количество от антихипертензивно съединение,което проявява релаксиращ ефект върху гладкия мускул на кръвоносните съдове и има следната формула3 претенции
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящото изобретение се отнася до ново съединение, което има ценни антихипертензивни свойства, метод за неговото получаване, метод за понижаване на кръвното налягане у бозайници, включително и човека и фармацевтични препарати, които съдържат посоченото съединение.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ
НА ТЕХНИКАТА
Съединения със следната формула:
в която R означава нитрогрупа или трифлуорметил в положение 2 или 3, са известни, че имат церебрален вазодилатиращ ефект, ефект срещу ангина пекторис или понижаващ кръвното налягане ефект.
В патент US S/N 3 799 936 е показано, че асиметричните 2,6-диметил-4-/заместен фенил /-1,4 -дихидропиридин- 3,5-дикарбоксилати имат кардиоваскуларни свойства. Този US патент съответства главно на DE 2,117,572 и 2, 117,573 по отношение на описаните съединения.
По-нататък е известно от DE S/N 2 629 892, че съединения с подобна структура имат кардиоваскуларни свойства. В съответствие с основната идея на посоченото патентно описание в него са разкрити симетрични съединения по отношение на естерните функции на
3,5-дикарбоксиловата киселина.
Средства, които отпускат гладкия мускул на кръвоносните съдове, могат да се използват за лечение на артериална хипертония, тъй като такива пациенти страдат от повише на периферна устойчивост на кръвния поток / съпротивление/. Съединения, които влияят върху активността на гладкия мускул на кръвоносните съдове, са използвани в клинични условия от години. Обаче тяхното пълно използване често е ограничавано поради недостатъчна ефективност и/или поради неблагоприятни странични ефекти. Страничните ефекти /извън сърдечносъдовата система/ често са свързани със свойствата на средството, несъответстващи на релаксиращия ефект върху гладкия мускул. Понякога вазодилатиращите средства проявяват също неблагоприятен ефект върху способността на сърцето да контрактира.
Изглежда, че развитието на релаксанти за специфични гладки мускули, лишени от неблагоприятни ефекти, може да предложи предимства при лечението на артериалната хипертония, при лечението на исхемичната болест на сърцето и при остра сърдечна недостатъчност. Нещо повече, такива средства могат също да бъдат полезни и при лечението на други състояния с повишена активация на гладките мускули от висцерален тип.
ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
С изненада се установи, че съединението с формула I
н има специфичен, релаксиращ мускулите, ефект, свързан с периферната кръвоносна система, при което съединението избягва неблагоприятните ефекти.
Съединението е предназначено да се въвежда орално или парентерално при лечение на остри или хронични форми на споменатите по-горе разстройства на сърдечносъдовата система.
Биологичните ефекти на новото съединение са изследвани и са проведени различни тестове, които ще бъдат показани и обяснени по-долу в текста.
Новото съединение се получава по известни, сами по себе си методи. Така:
а/ съединение с формула Па:
Па
Н-ССССОСН, взаимодейства със съединение с формула Ша:
О //
NH, \
С=СН—С
Z \ Ша
СН, ОС,Н, до получаването на съединение с формула 1, или а2/ съединение с формула Пб
взаимодейства със съединение с формула П1б:
NH, о \ V с=сн—с / \ 1ПЬ сн, осн, до образуването на съединение с формула I, или б/ съединение с формула IV:
IV взаимодейства със съединения с от формулите Va и Ша
X с—сн, /
сн.
Va
NH, \ с=сн—с
Z X сн, ос,н,
Illa до получаването на съединение с формула I, или б2/ съединение с формула IV, посочена по-горе, реагира със съединения с формули V6 и V16:
Ζ сн,
С,Н, ;—сн,—с
Vb
ОСН,
VIb
NH^ с—снс / X сн, о до получаване на съединение с формула I;
или в1/ съединение с формула Па взаимодейства със съединение с формула Via:
не
X / с—сн,—с
Ζ X Via
СН, ОС,Н, в присъствието на амоняк до получавана съединение с формула I, или в2/ Съединение с формула Пб взаимодейства със съединение с формула VI6:
VIb в присъствието на амоняк до получаването на съединение с формула I; или г/ съединение с формула IV, посочена по-горе, взаимодейства със съединения от формулите Va и V6, посочени по-горе в присъствието на амоняк до получаване на съединение с формула I.
Новите съединения могат, в зависимост от избора на изходните продукти и метода, да присъстват като оптически антиподи или рацемат, или, ако съдържат поне два асиметрични въглеродни атома, да присъстват като изомерна смес /рацематна сместа/.
Изомерната смес /рацематната смес/, която се получава, може да се раздели в зависимост от физико-химичните различия на компонентите на двата чисти стереоизомера /диастереомера/, например посредством хроматография и/или посредством фракционна кристализация.
Полученият рацемат може да се раздели съгласно известните методи, например посредством прекристализация из оптически активен разтворител с помощта на микроорганизми, или чрез взаимодействие с оптически активни киселини които образуват соли със съединението и разделяне на така получените соли например използвайки различната разтворимост на диастереомерните соли, от които антиподите могат да се освободят под действието на подходящо средство. Подходящи оптически активни киселини, които могат да се използват, са например
L- и D - формите на винената киселина, на ди-о-толилвинената киселина, на ябълчната киселина, на бадемовата киселина, на камфорсулфоновата киселина или на хиновата киселина. За предпочитане по-активната част на двата антипода се изолира.
Изходните продукти са известни вещества или ако са нови, те могат да се получат по известни, сами по себе си методи.
В клиничната практика съединението съгласно изобретението обикновено се дава орално или ректално под формата на фармацевтични препарати, които съдържат активния компонент като свободна база в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
Така, споменаването на новото съединение съгласно изобретението, тук е свързано със свободната аминобаза, дори и ако съединението е общо или по-подробно описано, при условие че контекстът, в който са използвани такива изрази, например в примера, не би трябвало да съответства на такова широко значение. Носителят може да бъде твърд, полутвърд или течен разредител или капсула. Тези препарати също са допълнителен обект на изобретението.
Обикновено, количеството на активното вещество е между 0.1 и 99% спрямо теглото на препарата, съответно между 0.5 и 20% спрямо теглото на препаратите за инжекции и между 2 и 50% спрямо теглото в препаратите за орално приложение.
При приготвяне на фармацевтичните препарати, съдържащи съединенията съгласно настоящото изобретение, под формата на дозажни единици за орално приложение, съединението се смесва с твърд, прахообразен носител, като например лактоза, захароза, манитол, нишесте, такова като картофено нишесте, царевично нишесте, амилопектин, целулозни производни или желатин, сорбитол, както и с ан тифрикционно средство /омасляващо/, такова като магнезиев стеарат, калциев стеарат, полиетиленгликолови восъци или други подобни и се пресова в таблетки. Ако се желаят покрити таблетки, приготвената по-горе сърцевина може да се покрие с концентриран разтвор на захар, който разтвор може да съдържа гума арабика, желатин, талк, титанов диоксид или други подобни. По-нататък таблетките могат да бъдат покрити с лакове, разтворени в лесно летлив органичен разтворител или смес от разтворители. Към това покритие може да се прибави багрило за по-лесно различаване на таблетките с различни активни съединения или с различни количества от активното съединение.
При приготвяне на меки желатинови капсули /с формата на перла, затворени капсули/, които са съставени от желатин и например глицерин или при приготвяне на подобни затворени капсули, активното съединение се смесва с растително масло. Твърдите желатинови капсули могат да съдържат гранули на активното вещество в комбинация с твърд, прахообразен носител, като лактоза, захароза, сорбитол, манитол, нишесте/като напр. картофено нишесте, царевично нишесте или амилопектин/, целулозни деривати или желатин.
Дозажните единици за ректално приложение се приготвят по формата на супозитории, които съдържат активното вещество в смес с неутрална мастна база или те могат да се приготвят под формата на желатинови капсули за ректално приложение, които съдържат активното вещество в смес с растително масло или с парафиново масло.
Течните препарати за орално приложение могат да бъдат под формата на сиропи или суспензии, например, разтвори, съдържащи от около 0,2% спрямо теглото до около 20% спрямо теглото активното вещество, описано по-горе, глицерол и полиетиленгликол. При желание, такива течни препарати могат да съдържат оцветяващи средства, средства, придаващи аромат и вкус, захарин и карбоксиметилцелулоза като сгъстяващо средство.
Получаването на фармацевтични таблетки за перорална употреба се осъществява в съответствие със следния метод.
Включените твърди вещества се смилат или пресяват до определен размер на частичките. Свързващото средство се хомогенизира и суспендира в определено количество разтворител. Терапевтичното съединение и необходимите помощни средства се смесват при непрекъснато и постоянно примесване със свързващото средство във вид на разтвор и се овлажняват така, че разтворът да е разпределен равномерно в цялата маса, без да има преовлажнени части. Количеството на разтворителя обикновено е така предвидено, че масата се получава с консистенция, напомняща тази на мокър сняг. Овлажняването на прахообразната смес с разтвора на свързващото средство води до слепване на частичките и до леко агрегиране и истинският процес на гранулиране се осъществява по такъв начин, че масата се пресова през сито, под формата на мрежа от неръждаема стомана, което има размер на отворите от около 1 mm. След това масата се разстила на тънки слоеве в тави, за да се изсуши в сушилната камера. Това сушене се осъществява за около 10 h и трябва внимателно да се стандартизира, тъй като процентът на влажност на гранулата е от изключително значение за следваща процес и за качествата на таблетката. Може също да се използва и сушенето във флуидизиран слой. В този случай масата не се излива върху тави, а се излива в контейнер, който има мрежесто дъно.
След сушенето гранулите се пресяват така, че да се постигне желаният размер на частичките. При някои условия прахообразното вещество трябва да се отстрани.
Към така наречената крайна смес се прибавят дезинтегриращи, омасляващи и противозалепващи средства. След това масата от тази смес ще има точния състав за етапа на таблетиране.
Почистената машина за таблетиране се снабдява с подходящ комплект гнезда и бутала, след което се изпробва подходящото нагласяване за теглото на таблетките и за степента на натиска /налягането/. Теглото на таблетката е решаващо за големината на дозата във всяка таблетка и се изчислява, като се излезе от количеството на терапевтичното средство в гранулите. Степента на компресия влияе върху размера на таблетките, тяхната якост и способността им да се дезинтегрират във вода. По-специално по отношение на двете последни качества на таблетките изборът на налягането /0.5 до 5 t/ за пресоването, понякога означава компромис. Когато прецизното нагла сяване е направено, пресоването на таблетките започва и се осъществява със скорост от 20,000 до 200,000 таблетки/час. Пресоването на таблетките изисква различно време и зависи от големината на партидата.
Таблетките се освобождават от полепналия прах в специален апарат и след това се съхраняват в затворени пакети, докато се доставят.
Много таблетки, особено онези, които са горчиви или кисели, се покриват с покритие. Това означава, че те се покриват със слой от захар или някакво друго подходящо покритие.
Таблетките обикновено се пакетират с машини, които имат електронно броячно устройство. Различните типове на опаковка биват стъклени или пластмасови шишенца, но също и кутии, туби, и специфични приспособени опаковки за специални дозировки.
Дневната доза от активното вещество се променя и зависи от начина на приложение, но обикновено е в границите от 100 до 1000 мг/ ден активно вещество при орално приложение.
Най-добрият начин за осъществяване на изобретението
Следното илюстрира принципа и приспособяването на изобретението, без обаче да го ограничава. Температурата е дадена в целзиеви градуси.
Пример 1. /Метод а1, а2/
Получаване на 3-метилов естер-5-етилов естер на 2,6-диметила-4-/2,3-дихлорофенил /-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина
2.87 g метилов естер на 2,3-дихлоробензилиденацетил оцетната киселина и 1,3 g етилов естер на 3-аминокротоновата киселина се разтварят в 10 ml терц.-бутанол. Реакционната смес се оставя да престои при стайна температура в продължение на 4 дни, след което трет.-бутанол се изпарява и остатъкът се разтваря и се разбърква в малко количество изопропилов етер, при което съединението кристализира. След прекристализация из изопропилов естер се получава чистият 3-метилов естер -5-етилов естер на 2,6-диметил-4-/2,3-дихлорофенил/-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина, т.т. 145°С. Добив 75%.
Пример 2. /Метод в1,в2/
5.74 g от метилов естер на 2,3-дихлоробензилиденацетилоцетната киселина, 2.6 g етилацетоацетат и 2.8 ml конц.амоняк се разтва рят в 25 ml трет.-бутанол. Реакционната смес се оставя да престои при стайна температура в продължение на 5 дни, след което трет.-бутанол се изпарява и остатъкът се разтваря в изопропилов етер. След охлаждане съединението кристализира и след прекристализация из изопропилов етер се получава чистият 3-метилов естера-5-етилов естер на 2,6-диметил-4-/2,3-дихлорофенил/-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина. Т.т. 145°С.Добив 59%.
Пример 3. Сироп, съдържащ 2%/тегл./ об./ от активното вещество се приготвя от следните ингредиенти в g:
| З-метилестер-5-етилестер | |
| на 2,6-диметил-4-/2,3- | |
| дихлорофенил/1,4-дихид- | |
| ропиридин-3,5-дикарбо- | |
| ксилова киселина | 2.0 |
| захарин | 0.6 |
| захар | 30.0 |
| глицерин | 5.0 |
| ароматизиращо | |
| средство | 0.1 |
| етанол 96%-ен | 10.0 |
| дестилирана | |
| вода | до 100.0 ml |
Захарта, захаринът и активното вещество се разтварят в 60 g топла вода. След охлаждане се прибавят глицеринът и разтворът на ароматизиращите средства, разтворени в етанол. След това към сместа се прибавя вода до 100 ml.
Биологични тестове
Антихипертензивният ефект на съединението се изследва при естествено хипертензивни плъхове /SHR/ от вида OKamoto, които са в съзнание, неупоени. Животните се подготвят чрез предварително имплантиране на катетри в коремната аорта през бедрената артерия. Средното артериално кръвно налягане /МАВР/ и сърдечният пулс се записват непрекъснато. След двучасов контролен период изследваното съединение се дава орално на интервали от по 2 h, суспендирано в метилцелулозен разтвор/5 mg/kg телесно тегло/. Кумулативните дози са 1,5 и 25 pmol/kg телесно тегло. Антихипертензивният отклик, т.е. понижаването на кръвното налягане за всяка доза, се изрязва като процент от първоначалното контролирано ниво на кръвното налягане и се нанася графично срещу дозата върху логаритмична скала. Чрез интерполация се определя дозата, която би довела до 20% понижаване на кръвното налягане. Получените резултати са показани в таблица 1.
Спецификата при релаксацията на гладките мускули се изследва по следния начин. Препарат от изолирана портална вена от плъх Wistar се закрепя в органова баня заедно с препарат от изолиран папиларен сърдечен мускул от същото животно. Записват се общата контрактивна активност на гладкия мускул на порталната вена и пиковата сила на амплитудата на папиларния, миокардиален препарат. Съответните активности по време на 30-минутния контролен период са приети за 100% и следващите активности, под влиянието на действието на изследваното вещество, се изразяват като процент от тях. Средството се въвежда на интервали от по 10 min и силата за вазодилатация -Log EDJ0 на порталната вена/ и тази на миокардиалната депресия /log EDJ0 на папиларния мускул/ се определят чрез интерполация от зависимостта концентрацияефект, определена при всеки опит. “Отделна” стойност е определена за всяко съединение посредством усредняване на различията на log EDJ0 стойностите за вазодилатация и миокардиална депресия, съответно, получени при опитите. Тази логаритмична “отделна” стойност се трансформира в цифров формат и е посочена в таблица 1.
Съединението съгласно изобретението се сравнява с нифедипин /3,5-диметилестер на
2,6-диметил-4-/2-нитрофенил/-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина/.
Таблица 1.
| Съединение от пример | SHR ЕО20 pmol/kg телесно тегло | Отношение сърце / кръвоносен СЪД |
| 1 | 4 | 98 |
| Нифепидин | 5 | 15 |
Claims (3)
- Патентни претенции1. Съединение с формула I: антихипертензивното съединение, което има релаксиращи свойства върху гладкия мускул на кръвоносните съдове и има следната формула:
- 2. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че като активен инградиент съдържа терапевтично ефективно количество от
- 3. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съединението с формула 1 съставлява 0.1 до 99% спрямо теглото на препарата.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7807404A SE429652B (sv) | 1978-06-30 | 1978-06-30 | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG61420B2 true BG61420B2 (bg) | 1997-07-31 |
Family
ID=20335348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098595A BG61420B2 (bg) | 1978-06-30 | 1994-02-25 | 3-метилов естер 5-етилов естер на 2,6-диметил-4-(2,3- дихлорофенил)-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина,притежаващ хипотензивни свойства,метод за неговото получаване и фармацевтични пре парати, които ги съдържат |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4264611A (bg) |
| EP (1) | EP0007293B1 (bg) |
| JP (1) | JPS559083A (bg) |
| AT (1) | ATE1237T1 (bg) |
| AU (1) | AU529116B2 (bg) |
| BG (1) | BG61420B2 (bg) |
| CA (1) | CA1117530A (bg) |
| CS (1) | CS241021B2 (bg) |
| CY (1) | CY1299A (bg) |
| DD (1) | DD144667A5 (bg) |
| DE (1) | DE2963150D1 (bg) |
| DK (1) | DK148978C (bg) |
| FI (1) | FI70573C (bg) |
| HK (1) | HK60585A (bg) |
| HU (1) | HU178568B (bg) |
| IE (1) | IE48650B1 (bg) |
| LU (2) | LU88666I2 (bg) |
| NL (2) | NL930054I2 (bg) |
| NO (3) | NO151965C (bg) |
| NZ (1) | NZ190809A (bg) |
| SE (1) | SE429652B (bg) |
| SG (1) | SG26085G (bg) |
| SU (2) | SU856380A3 (bg) |
| ZA (1) | ZA792804B (bg) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| SE7910521L (sv) * | 1979-12-20 | 1981-06-21 | Haessle Ab | Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma |
| IL68604A0 (en) * | 1982-05-21 | 1983-09-30 | Haessle Ab | Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes |
| US4656181A (en) * | 1982-11-24 | 1987-04-07 | Cermol S.A. | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same |
| DE3307422A1 (de) * | 1983-03-03 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fluessigzubereitungen von dihydropyridinen, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen |
| AU561213B2 (en) * | 1983-06-02 | 1987-04-30 | Teijin Limited | 1, 4-dihydropyridine derivative |
| DE3339236A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag | Arzneimittelzubereitung |
| DE4342196A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| FI852359L (fi) * | 1984-06-27 | 1985-12-28 | Hoffmann La Roche | Dihydropyridinderivat. |
| US4757071A (en) * | 1984-12-14 | 1988-07-12 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases |
| DE3447169A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3447170A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mischung unterschiedlicher dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| NZ220022A (en) * | 1986-04-22 | 1990-04-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
| JPS63255071A (ja) * | 1987-04-14 | 1988-10-21 | 株式会社 岡田吾作郎商店 | 磁石内蔵健康棒 |
| AT391269B (de) * | 1988-12-30 | 1990-09-10 | Burghart Kurt | Pharmazeutische zubereitung |
| US5310917A (en) * | 1991-09-13 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| CA2125149A1 (en) * | 1991-12-02 | 1993-06-10 | James W. Young | Methods and compositions for treating hypertension, angina, and other disorders using optically pure s(-) felodipine |
| DE59410255D1 (de) | 1993-12-10 | 2003-04-17 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine mit cerebraler Aktivität |
| DE4430639A1 (de) * | 1994-08-29 | 1996-03-07 | Bayer Ag | Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten |
| TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
| US5977369A (en) * | 1995-12-28 | 1999-11-02 | Napp Technologies, Inc. | Process to prepare dihydropyridine and derivatives thereof |
| SE9600086D0 (sv) * | 1996-01-10 | 1996-01-10 | Astra Ab | New manufacturing process |
| IT1283793B1 (it) * | 1996-08-23 | 1998-04-30 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione di diidropiridine |
| AU8430098A (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-14 | Ing-Jun Chen | Guaiacoxypropanolamines with alpha/beta-adrenergic blocking activity |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6569456B2 (en) | 2000-01-13 | 2003-05-27 | Osmotica Corp. | Osmotic device containing diltiazem and an ACE inhibitor or diuretic |
| IL152021A0 (en) * | 2000-04-11 | 2003-04-10 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions containing pyridine derivatives |
| US6653481B2 (en) * | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| GEP20074134B (en) | 2002-08-19 | 2007-06-25 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy for hyperproliferative diseases |
| NZ543741A (en) * | 2003-05-30 | 2009-10-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| RU2007106714A (ru) * | 2004-07-26 | 2008-09-10 | Байер Шеринг Фарма Аг (De) | Лечение легочной гипертензии путем ингаляции илопростата с препаратом микрочастиц |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| EP2111863B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-03-28 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination with bosentan for the treament of pulmonary arterial hypertension |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| US8026377B2 (en) * | 2005-11-08 | 2011-09-27 | Ranbaxy Laboratories, Limited | Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
| TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| AR059838A1 (es) * | 2006-03-14 | 2008-04-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina |
| WO2008010087A2 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof |
| ATE547394T1 (de) | 2006-12-01 | 2012-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen |
| WO2009032286A2 (en) | 2007-09-06 | 2009-03-12 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer-calcium channel blocker conjugates |
| EP2211906A2 (en) * | 2007-11-07 | 2010-08-04 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Combination therapy comprising angiotensin converting enzyme inhibitors and vasopressin receptor antagonists |
| WO2012037665A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Oral Delivery Technology Ltd. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| WO2012123966A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-20 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines |
| CN102827068A (zh) * | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 张锐豪 | 一种4-(2, 3-二氯苯基)-2, 6-二甲基-1, 4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的制备方法 |
| AU2012303683B2 (en) | 2011-08-26 | 2016-09-08 | Wockhardt Limited | Methods for treating cardiovascular disorders |
| SG11201507496UA (en) | 2013-04-17 | 2015-11-27 | Pfizer | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| CN104177286A (zh) * | 2014-08-11 | 2014-12-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种地平类药物的制备方法 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| KR101824982B1 (ko) | 2015-10-07 | 2018-02-02 | 엘지전자 주식회사 | 차량 및 그 제어방법 |
| CN107952483B (zh) * | 2017-12-18 | 2020-07-28 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种催化剂，使用该催化剂的反应器，以及一种制备β-苯乙醇的方法 |
| CN108840819B (zh) * | 2018-04-02 | 2021-07-30 | 常州瑞明药业有限公司 | 一种非洛地平的制备方法 |
| CA3103616A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for lowering blood pressure with a dihydropyridine-type calcium channel blocker pharmaceutical composition |
| SG11202107614PA (en) | 2019-01-18 | 2021-08-30 | Astrazeneca Ab | Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3441648A (en) * | 1967-02-07 | 1969-04-29 | Smithkline Corp | Compositions and methods for lowering blood pressure with 1,4-dihydropyridines |
| DE1670824C3 (de) * | 1967-03-20 | 1978-08-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester |
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2117572C3 (de) * | 1971-04-10 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2117573C3 (de) * | 1971-04-10 | 1978-07-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2210672C3 (de) * | 1972-03-06 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
-
1978
- 1978-06-30 SE SE7807404A patent/SE429652B/sv unknown
-
1979
- 1979-06-06 ZA ZA792804A patent/ZA792804B/xx unknown
- 1979-06-12 LU LU88666C patent/LU88666I2/fr unknown
- 1979-06-12 DE DE7979850057T patent/DE2963150D1/de not_active Expired
- 1979-06-12 AT AT79850057T patent/ATE1237T1/de active
- 1979-06-12 CY CY1299A patent/CY1299A/xx unknown
- 1979-06-12 EP EP79850057A patent/EP0007293B1/en not_active Expired
- 1979-06-19 US US06/050,083 patent/US4264611A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-22 NO NO792112A patent/NO151965C/no unknown
- 1979-06-22 AU AU48316/79A patent/AU529116B2/en not_active Expired
- 1979-06-25 NZ NZ190809A patent/NZ190809A/xx unknown
- 1979-06-28 DD DD79213967A patent/DD144667A5/de unknown
- 1979-06-28 CA CA000330762A patent/CA1117530A/en not_active Expired
- 1979-06-29 HU HU79HE788A patent/HU178568B/hu unknown
- 1979-06-29 FI FI792058A patent/FI70573C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-29 DK DK275079A patent/DK148978C/da active
- 1979-06-29 CS CS794585A patent/CS241021B2/cs unknown
- 1979-06-29 SU SU792781817A patent/SU856380A3/ru active
- 1979-06-30 JP JP8206279A patent/JPS559083A/ja active Granted
- 1979-08-08 IE IE1217/79A patent/IE48650B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-15 SU SU802921246A patent/SU915799A3/ru active
-
1985
- 1985-04-06 SG SG260/85A patent/SG26085G/en unknown
- 1985-08-15 HK HK605/85A patent/HK60585A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-10 NL NL930054C patent/NL930054I2/nl unknown
- 1993-06-16 LU LU88306C patent/LU88306I2/fr unknown
-
1994
- 1994-02-25 BG BG098595A patent/BG61420B2/bg unknown
- 1994-06-29 NL NL940012C patent/NL940012I1/nl unknown
- 1994-12-21 NO NO1994026C patent/NO1994026I1/no unknown
-
1996
- 1996-06-24 NO NO1996006C patent/NO1996006I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG61420B2 (bg) | 3-метилов естер 5-етилов естер на 2,6-диметил-4-(2,3- дихлорофенил)-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина,притежаващ хипотензивни свойства,метод за неговото получаване и фармацевтични пре парати, които ги съдържат | |
| CS202035B2 (en) | Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines | |
| EP0031801A2 (en) | 6-Substituted 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diesters having hypotensive properties as well as process for their preparation and pharmaceutical preparations containing same | |
| US4859665A (en) | Antihypertensive combination products containing a dihydropyridine and a pyridazodiazepine | |
| JP2002532498A (ja) | 光学活性ピリジル−４ｈ−１，２，４−オキサジアジン誘導体およびその血管疾患の治療における使用 | |
| KR900006116B1 (ko) | 신규 디히드로피리딘의 제조 방법 | |
| RU2330843C2 (ru) | Амлодипина гентизат и способ его получения | |
| US4512994A (en) | Long-acting theophylline in medicinal form | |
| EP0370902B1 (fr) | Utilisation de dérivés du chromanne pour preparer un medicament utile pour le traitement des états dépressifs | |
| FR2544614A1 (fr) | Nouvelle association medicamenteuse pour le traitement de l'hypertension | |
| CS208734B2 (en) | Method of making the new amines | |
| EP0095451A2 (en) | Novel dihydropyridines | |
| US4173583A (en) | Diastereoisomers of 5-(1-hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)ethyl)salicylamide | |
| JPH0153245B2 (bg) | ||
| EP0124777B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| EP0249174A1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| CS241038B2 (cs) | Způsob výroby 3-methyl-5-ethylesteru kyseliny 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,S- -dikarboxylové | |
| JPS5852286A (ja) | 新規なジヒドロピリジン化合物 | |
| JPS6089420A (ja) | 血管拡張剤 | |
| JPH04235168A (ja) | 強心薬 | |
| BE897763A (fr) | Sel de l'acide piperidinyl-cyclopentanol heptenoique | |
| JPH08208477A (ja) | 血管内皮保護剤 | |
| CS202037B2 (en) | Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines |