CS241021B2 - Method of 2,6-dimethyl-4-(i8o-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyl acid's 3-methyl-5-ethylester production - Google Patents
Method of 2,6-dimethyl-4-(i8o-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyl acid's 3-methyl-5-ethylester production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241021B2 CS241021B2 CS794585A CS458579A CS241021B2 CS 241021 B2 CS241021 B2 CS 241021B2 CS 794585 A CS794585 A CS 794585A CS 458579 A CS458579 A CS 458579A CS 241021 B2 CS241021 B2 CS 241021B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- dimethyl
- dihydropyridine
- dichlorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- GCUMHOAQJSSYSV-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl GCUMHOAQJSSYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 4
- -1 chloro, methyl Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 3
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 206010069140 Myocardial depression Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LNCHVNAJMWMKCG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2,3-dichlorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1Cl LNCHVNAJMWMKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M potassium;4-amino-3,5,6-trichloropyridine-2-carboxylate Chemical compound [K+].NC1=C(Cl)C(Cl)=NC(C([O-])=O)=C1Cl ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Výroba nového 3-methyl-5-ethylesterii kyseliny 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové. Provádí se reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti amoniaku.
Uvedená nová sloučenina je antihypertenzním léčivem se specifickým svalově relaxačním účinkem na periferní vaskulární systém.
Vynález se týká způsobu výroby 3-methyl-5-ethylesteru kyseliny 2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorf enyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové, který je novou sloučeninou s cennými antihypertenzními vlastnostmi, pro které je vhodný ke snižování krevního tlaku u savců včetně lidí, а к výrobě farmaceutických preparátů pro uvedený účel. Tato nová sloučenina má vzorec I uvedený v dalším výkladu.
Cílem tohoto vynálezu tedy je získat novou antihypertenzní látku, která snižuje krevní tlak v periferních cévách v nižších dávkách, než jaké snižují krevní tlak v srdečních cévách, selektivní dílatací periferních krevních cév.
Je známo, že sloučeniny obecného vzorce
•v němž
R znamená nitro- nebo trifluormethylovou skupinu v poloze 2 nebo 3, mají cerebrální dilatační účinek, účinek proti angíně pectoris nebo účinek snižující krevní tlak.
Látek, které uvolňují vaskulární hladké svalstvo, lze používat к léčbě arteriální hypertenze, protože takoví pacienti trpí zvýšenou periferní rezistencí к průtoku krve. Sloučenin, které interferují s aktivitou vaskulárního hladkého svalstva, bylo užíváno klinicky po několik let. Jejich použitelnost byla však často omezena v důsledku nedostatečné účinnosti a/nebo nepříznivých účinků. Vedlejší účinky (mimo kardiovaskulární systém) byly spojovány často s vlastnostmi látky, jež se nevztahovaly к relaxačnímu účinku na hladké svalstvo. Vazodilatační látky mají mnohdy rovněž negativní vliv na kontraktilitu srdce.
Je zřejmé, že vývoj specifických relaxačních látek s účinkem na hladké svalstvo, prostých nepříznivých účinků, muže přinést výhody při léčbě arteriální hypertenze a pro léčbu ischemické srdeční choroby a akutní nedostatečnosti srdce. Dále, takové látky jsou rovněž použitelné při léčbě dalších stavů s nadměrnou aktivací hladkého svalstva viscerálního typu.
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že sloučenina vzorce I
má specifický relaxační účinek na svalstvo, týkající se periferního vaskulárního systému, přičemž tato sloučenina postrádá nepříznivé účinky.
Látka je určena к orální nebo parenterální aplikaci při akutní a chronické léčbě výše uvedených kardiovaskulárních poruch.
Biologické účinky nových sloučenin byly hodnoceny a různé provedené zkoušky budou uvedeny a vysvětleny níže.
Nová sloučenina vzorce I
se získává tak, že se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce II
C-H
II s hj:-c~c~c~or 3 II II o o (11) ve kterém
R5 znamená methyl, se sloučeninou obecného vzorce III \ * T.-r.CH-C < I \ 6
R OR (Ш) ve kterém
Ri znamená aminovou skupinu NH/ ' nebo kyslíkový atom s dvojnou vazbou,
R znamená vodíkový atom nebo nulu, tečkovaná čára .... znamená jednoduchou vazbu,R6 znamená methyl nebo ethyl, a · to s výhradou, že
R3 je methyl v případě, že R5 je ethyl, a . že
R6 je ethyl, pakliže R$ je methyl, přičemž používá-li se sloučeniny obecného vzorce III a R1 ve významu atomu kyslíku se dvojnou vazbou a s R ve významu atomu vodíku, provádí se reakce v přítomnosti amoniaku za .vzniku sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I.
Vynález se týká rovněž jakéhokoli provedení způsobu podle vynálezu, při kterém se vychází ze kterékoli sloučeniny získané jako meziprodukt ve kterémkoli stupni způsobu podle vynálezu a provádí se chybějící stupeň způsobu podle vynálezu, nebo se způsob v kterémkoliv stupni přerušuje nebo při kterém výchozí materiál se připravuje za reakčních podmínek, nebo při kterém . je potenciálně přítomna reakční složka ve formě soli. ”
Zmíněná nová sloučenina může být, podle výběru výchozích materiálů a způsobu výroby, přítomna ve formě optických antipodů nebo racemátu, nebo· obsahuje-li alespoň dva asymetrické atomy uhlíku, může být přítomna ve formě směsi isomerů (směsi racemátů).
Získané směsi isomerů (směsi racemátů) lze rozdělit, v závislosti na fyzikálněchemických rozdílech komponent, na dva stereoisómerní (diastereomerní) čisté racemáty, například chromatografií a/nebo frakční krystalizaci.
Získané racemáty lze dělit známými způsoby, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí .mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivními kyselinami tvořícími soli se sloučeninou a oddělením takto získaných solí, například na základě různé rozpustnosti diastereoiscrnerních solí, ze kterých lze uvolnit antipody působením vhodného činidla. Vhodně použitelné · .opticky aktivní kyseliny jsou například L- a D-formv kyseliny vinné, di-o-toluylvinné, · jablečné, mandlové, kafrsulfonové nebo chinové kyseliny. S výhodou se izoluje aktivní část z obou antipodů.
Výchozí . materiály jsou buď známé, nebo jsou-li nové, lze je získávat způsoby o sobě známými.
Sloučenina podle vynálezu · se používá klinicky obvykle orálně nebo rektálně ve formě farmaceutického . přípravku, který obsahuje účinnou složku jako volnou bázi, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Zmínky o nové sloučenině podle vynálezu se zde tudíž týká volné aminové báze, i když je sloučenina· obecně nebo specificky popisována, s výhradou, že by kontext, ve kterém se tohoto výrazu užívá, například v · příkladech, · neodpovídal tomuto širokému významu. Nosičem může být pevné,· polopevná nebo tekuté ředidlo nebo tobolka (kapsle). Tyto farmaceutické přípravky jsou dalším předmětem vynálezu. Obvykle se množství účinné sloučeniny pohybuje mezi 0,1 a 99 % hmot, přípravku, vhodně mezi 0,5 a 20 % hmot, u injekčního přípravku a mezi 2 a 50 % hmot, u přípravků pro orální podávání. .
Při výrobě farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu podle vynálezu . ve formě dávkových jednotek pro orální podání může být zvolená sloučenina smíchána s pevným, práškovitým nosičem, například laktózou, sacharózou, sorbitem, manitem, škrobem, například · s bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem, amylopektinem, s deriváty celulózy nebo želatinou, právě tak s kluznou látkou, například stearátern hořečnatým, stearátem · vápenatým, polyetlrylenglykolovými vosky a podobně a lisováním, v tablety. Požadují-li se potažené tablety · výše připravené jádro může být potaženo koncentrovaným roztokem cukru, kterýžto roztek může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, talek, kysličník titaničitý a podobně. Dále, tablety mohou být potaženy lakem rozpuštěným v lehce těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. K tomuto povlaku může být přidáno barvivo, aby byly snadno· rozlišitelné · tablety s různými účinnými sloučeninami nebo · s různým množstvím přítomné účinné sloučeniny.
Při výrobě měkkých želatinových tobolek (zavřené tobolky perličkovitého tvaru), které se skládají ze želatiny a například · glycerolu nebo při výrobě podobných ' uzavřených tobolek, se účinná sloučenina směšuje s rostlinným olejem. Tvrdé želatinové tobolky mohou obsahovat granulky účinné sloučeniny v kombinaci s pevným, práškovitým nosičem, například laktózou, sacharózou, sorbitem, manitem, škrobem (například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem), deriváty celulózy nebo· želatinou.
Dávkové jednotky pro rektální aplikaci lze vyrábět ve formě čípků, které obsahují účinnou látku ve směsi · s neutrální tukovou bází nebo je lze připravovat ve formě želatinových rektálních tobolek, které obsahují aktivní látku ve směsi s rostlinným olejem nebo parafinovým olejem.
Tekuté přípravky pro orální aplikaci mohou být ve · formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících asi od 0,2 % hmot, · až asi do 20 ,% hmot, popsané · aktivní látky, glycerin a propylenglykol. Je-li to žádoucí, takové tekuté přípravky mohou obsahovat barviva, aromatizační činidla, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušťovadlo.
Výroba farmaceutických tablet pro orální použití se provádí následujícím způsobem:
Pevné látky se rozmělní nebo sítují na určitou velikost částic. Pojidlo se homogenizuje a suspenduje v určitém množství rozpouštědla. Léčivá substance a nezbytná pomocná činidla se míchají za kontinuálního a konstantního míchání s roztokem pojidla a vlhčí se, takže roztok je jednostranně rozdělen v mase, aniž by kterákoliv část byla příliš navlhčena. Množství rozpouště-. dla se obvykle upravuje tak, že se získává masa připomínající konzistencí vlhký sníh. Zvlhčení práškovité směsi s pojidlem způsobí, že se částice do určité míry spojují v agregáty a vlastní granulační proces se provádí takovým způsobem, že hmota se protlačuje sítem tvaru sítě z nerezové oceli .a velikostí ok asi 1 mm. Hmota se potom umístí ve formě tenké vrstvy na mísu, ve které je sušena v sušárně. Sušení se provádí po dobu 10 hodin a musí být pečlivě standardizováno. protože stupeň vlhkosti granulátu má mimořádnou důležitost pro následující proces a vzhled tablet. Sušení lze provádět případně fluidním způsobem. V tomto případě se masa nedává na mísu, ale nasype do zásobníku se sífovitým dnem.
Po sušení se granule prosévají za účelem získání požadované velikosti částic. Za určitých okolností je nutné odstranit prach.
К takzvané finální směsi se přidávají desintegrační, 'antifrikční a antiadhezívní činidla. Po této úpravě musí mít směs správné složení pro stupen tabletování.
Vyčištěné tabletovací zařízení se opatří určitou sadou razidel a matric, nečž se zkouší vhodné nastavení na hmotnost tablety a lisovací tlak. Hmotnost tablet je rozhodující pro velikosti dávky v každé tabletě a počítá se tak, že se.vychází z množství léčiva v granulích. Lisovací tlak ovlivňuje velikost tablet, jejich pevnost a schopnost rozpadu ve vodě. Zejména se zřetelem na poslední dvě vlastnosti volba lisovacího tlaku (5,0 až 5 tun) představuje částečný kompromis. Když je zvoleno správné nastavení, začne se s výrobou tablet rychlostí 20 000 až 200 000 tablet za hodinu. Lisování tablet vyžaduje různou dobu a závisí na velikosti šarže.
Tablety se zbavují ulpělého prachu ve speciálním zařízení a skladují se v uzavřených baleních než se expedují. ·
Mnohé tablety, zejména ty, které jsou drsné nebo hořké chuti, se potahují potahem. To znamená, že jsou potahovány vrstvou cukru nebo jiným vhodným potahem.
Tablety se obvykle balí na strojích s elektronickým počítacím zařízením. Různé typy balení představují skleněné nebo plastické nádobky, rovněž však krabičky, tuby a speciálně upravené dávkovači balení.
Denní dávka aktivní Játky je rzůzná a je závislá n.a způsobu podání, obvykle je však 100 až 1 000 mg/den aktivní látky při orálním podání.
Následující příklady ilustrují podstatu a provádění vynálezu, aniž by jej omezovaly.
Teplota je udávána ve stupních Celsia.
Příklad 1
Výroba 3-methylesteru-5-ethylesteru kyseliny 2,6-dimethy 1-4- (2,3-dichlorfenyl) -I,4-dihydropyridm-3,5-dikarboxylové;
2,87 g methylešteru kyseliny 2,3-dichlorherizylidenacetyloctové a 1,3 g ethylesteru kyseliny 3-ammokrotonové bylo rozpuštěno v 10 ml terc.butanolu. Reakční směs byla ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 4 dní, načež byl terč.butanol odpařen a zbytek byl rozpuštěn a míchán s malým množstvím isopropyletheru, čímž látka zkrystalovala. Po překrystalování z isopropyletheru byl získán čistý 3-methylester-5-ethylester kyseliny 2,β-ύίηΐθΙ1ιγ1-4-(2,3-dichlorfenyl )-1,4 dihydropyridin-.3,5-dikarboxylové.
Teplota tání; 145 CC, výtěžek: 75 %.
P ř í к 1 a d 2
5,47 g methylešteru kyseliny 2,3-dichlorbenzylidenacetylové, 2,6 g ethylacetacetátu a 2,8 ml koncentrovaného amoniaku bylo rozpuštěno ye 25 ml terc.butanolu. Reakční směs byla ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 5 dní, potom byl terc.butanol odpařen a zbytek byl rozpuštěn v isopropyletheru. Po ochlazení látka zkrystalovala a po překrystalování z isopropyletheru byl získán čistý 3-methylester-5-ethylester kyseliny 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorf.enyl) -L,4-dihydropyridin-3,5 dikarboxylové.
Teplota tání: 145 eC, výtěžek: 59 °/o.
P ř í к 1 a d 3
Sirup obsahující 2 °/o (hmotnost na objem) aktivní látky byl připraven z následujících složek:
3-methylester-5-ethylester kyseliny 2,.6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)l,4 dihydropyridin-
| -3,5-dikarboxylové | 2,0 g |
| sacharin | 0,6 g |
| cukr | 30,0 g |
| glycerol | 5,0 g |
| aromatizační činidla | 0,1 g |
| ethanol 96% | 10,0 g |
| destilovaná voda do | 100.0 ml |
Cukr, sacharin a aktivní látka byly rozpuštěny v60g teplé vody. Po ochlazení byly přidány glycerin a roztok aromatízačních činidel rozpuštěných v ethanolu. Směs byla potom doplněna vodou do 100 ml.
Biologické zkoušky
Antihypertenzní účinek sloučeniny byl zkoušen na bdělých volně pohyblivých spontánně hypertenzních krysách (SHK) kmene . Okamoto. Zvířata byla připravena předchozí implantací katetru zavedeného do obdoxinální aorty femorální arterií. Střední tepenný krevní tlak (STKT) a srdeční frekvence byly kontinuálně hodnoceny. Po dvouhodinové kontrole byla zkoušená sloučenina podána orální Iutubací ve dvouhodinových intervalech, suspendovaná v roztoku methocelu (5 ml/kg tělesné hmotnosti). Kumulované dávky byly 1,5 a 24 ^mol/kg tělesné hmotnosti. Antihypertenzní reakce, tj. snížení krevního tlaku jednotlivou dávkou, bylo vyjádřeno v procentech počáteční kontroly hladiny kraveního tlaku a vyneseno proti dávce na logaritmické stupnici. Dávka, která by měla poskytnout 20% snížení krevního tlaku, byla - potom stanovena interpolací. Výsledky jsou uvedeny v tabulce následující na konci textu.
Specifický účinek na relaxaci hladkého svalstva byl hodnocen následujícím způsobem: preparát izolované portální vény krys kmene Wistar byl umístěn v lázni pro orgán, spolu s elektricky stimulovaným izolovaným papiláruím preparátem srdečního svalu téhož zvířete. Byly hodnoceny: integrovaná kontrakční aktivita hladkého svalu portální vény a maximální síla kontrakce papilárního myokardiálního preparátu. Příslušné aktivity během třicetiminutového kontrolního období byly vzaty jako 100 % a následující aktivity.-pod - vlivem sledované látky byly vyjádřeny procentuálně. Látka byla po, dávána v lOminutových intervalech a rozsah -vazodilatace (-log EDso portální vény) a myokardiální deprese (-log EDso papilárního svalu) byly stanoveny interpolací vztahu koncentrace—účinek, - stanoveného v každém pokusu. Hodnota „separace“ jednotlivé sloučeniny byla stanovena průměrováním rozdílu mezi -log EDso v pokusech. Logaritmická separační hodnota byla vyjádřena numericky a uvedena v následující tabulce.
Sloučenina podle vynálezu byla porovnána s Nifedipinem [3,5 dimethylester kyseliny 2,6-dimetnyl-4- (2-nitrof enyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové).
TABULKA
| Sloučenina | Krysy se spontánní hypertenzí EDso Poměr srdce vask. μΐηοΐ/kg tělesně hmotnosti |
| podle příkladu 1 Nifedipin | 4 98 5 15 |
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby 3-methyl-5-ethylesteru kyseliny 2,6-dimethy1-4-(2,3 -dichlorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové vzorce I (I) vyznačující se tím, že se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce II c-hII 5 hc-c-c-c-or d II II o o (II) ve kterém R5 znamená methyl, se sloučeninou obecného vzorce IIIR1- У0 '''c-ch-c'' iH3C R \ 6 QR (iii) ve kterémR1 znamená skupinu NH2 nebo kyslík se dvojnou vazbou,R znamená vodík nebo nulu, tečkovaná čára .... znamená jednoduchou vazbu,Rs znamená methyl nebo ethyl, a to s výhradou, že Rs jé methyl, je-li R5 ethyl, a R6 je ethyl, je-li R5 methyl, přičemž použije-li se -sloučeniny obecného vzorce III s R1 ve významu kyslíku s dvojnou vazbou a - R ve - významu vodíku, provádí - se reakce v přítomnosti amoniaku, za vzniku sloučeniny výše uvedeného- - obecného vzorce I.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS829181A CS241038B2 (cs) | 1978-06-30 | 1979-06-29 | Způsob výroby 3-methyl-5-ethylesteru kyseliny 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,S- -dikarboxylové |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7807404A SE429652B (sv) | 1978-06-30 | 1978-06-30 | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS241021B2 true CS241021B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=20335348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS794585A CS241021B2 (en) | 1978-06-30 | 1979-06-29 | Method of 2,6-dimethyl-4-(i8o-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyl acid's 3-methyl-5-ethylester production |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4264611A (cs) |
| EP (1) | EP0007293B1 (cs) |
| JP (1) | JPS559083A (cs) |
| AT (1) | ATE1237T1 (cs) |
| AU (1) | AU529116B2 (cs) |
| BG (1) | BG61420B2 (cs) |
| CA (1) | CA1117530A (cs) |
| CS (1) | CS241021B2 (cs) |
| CY (1) | CY1299A (cs) |
| DD (1) | DD144667A5 (cs) |
| DE (1) | DE2963150D1 (cs) |
| DK (1) | DK148978C (cs) |
| FI (1) | FI70573C (cs) |
| HK (1) | HK60585A (cs) |
| HU (1) | HU178568B (cs) |
| IE (1) | IE48650B1 (cs) |
| LU (2) | LU88666I2 (cs) |
| NL (2) | NL930054I2 (cs) |
| NO (3) | NO151965C (cs) |
| NZ (1) | NZ190809A (cs) |
| SE (1) | SE429652B (cs) |
| SG (1) | SG26085G (cs) |
| SU (2) | SU856380A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA792804B (cs) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| SE7910521L (sv) * | 1979-12-20 | 1981-06-21 | Haessle Ab | Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma |
| IL68604A0 (en) * | 1982-05-21 | 1983-09-30 | Haessle Ab | Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes |
| US4656181A (en) * | 1982-11-24 | 1987-04-07 | Cermol S.A. | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same |
| DE3307422A1 (de) * | 1983-03-03 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fluessigzubereitungen von dihydropyridinen, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen |
| AU561213B2 (en) * | 1983-06-02 | 1987-04-30 | Teijin Limited | 1, 4-dihydropyridine derivative |
| DE3339236A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag | Arzneimittelzubereitung |
| DE4342196A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| FI852359L (fi) * | 1984-06-27 | 1985-12-28 | Hoffmann La Roche | Dihydropyridinderivat. |
| US4757071A (en) * | 1984-12-14 | 1988-07-12 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases |
| DE3447169A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3447170A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mischung unterschiedlicher dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| NZ220022A (en) * | 1986-04-22 | 1990-04-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
| JPS63255071A (ja) * | 1987-04-14 | 1988-10-21 | 株式会社 岡田吾作郎商店 | 磁石内蔵健康棒 |
| AT391269B (de) * | 1988-12-30 | 1990-09-10 | Burghart Kurt | Pharmazeutische zubereitung |
| US5310917A (en) * | 1991-09-13 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| JPH07501551A (ja) * | 1991-12-02 | 1995-02-16 | セプラコア，インコーポレーテッド | 光学的に純粋なｓ（−）フェロジピンを用いる，高血圧，狭心症および他の疾患を治療するための方法および組成物 |
| DK0657432T3 (da) | 1993-12-10 | 2003-07-07 | Bayer Ag | Phenylsubstituerede 1,4-dihydropyridiner med cerebral aktivitet |
| DE4430639A1 (de) * | 1994-08-29 | 1996-03-07 | Bayer Ag | Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten |
| TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
| US5977369A (en) * | 1995-12-28 | 1999-11-02 | Napp Technologies, Inc. | Process to prepare dihydropyridine and derivatives thereof |
| SE9600086D0 (sv) * | 1996-01-10 | 1996-01-10 | Astra Ab | New manufacturing process |
| IT1283793B1 (it) * | 1996-08-23 | 1998-04-30 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione di diidropiridine |
| WO2000005209A1 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Lin, Tong-Ho | GUAIACOXYPROPANOLAMINES WITH α/β-ADRENERGIC BLOCKING ACTIVITY |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6569456B2 (en) | 2000-01-13 | 2003-05-27 | Osmotica Corp. | Osmotic device containing diltiazem and an ACE inhibitor or diuretic |
| PL201513B1 (pl) * | 2000-04-11 | 2009-04-30 | Sankyo Co | Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca bloker wapnia |
| US6653481B2 (en) * | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| KR100668539B1 (ko) | 2002-08-19 | 2007-01-16 | 화이자 프로덕츠 인크. | 과증식성 질환에 대한 조합요법 |
| KR20110117731A (ko) * | 2003-05-30 | 2011-10-27 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도 |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| MX2007000979A (es) * | 2004-07-26 | 2007-07-11 | Cotherix Inc | Tratamiento de la hipertension pulmonar por iloprost inhalado con una formulacion microparticulada. |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| ATE551059T1 (de) * | 2005-10-26 | 2012-04-15 | Asahi Kasei Pharma Corp | Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie |
| JP2009514851A (ja) * | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
| TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| AR059838A1 (es) * | 2006-03-14 | 2008-04-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina |
| TW200811101A (en) * | 2006-07-14 | 2008-03-01 | Ranbaxy Lab Ltd | Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof |
| CN101663262B (zh) | 2006-12-01 | 2014-03-26 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物 |
| US8748648B2 (en) * | 2007-09-06 | 2014-06-10 | Nektar Therapeutics | Oligomer-calcium channel blocker conjugates |
| US20090118258A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-07 | Bruce Damiano | Combination therapy comprising angiotensin converting enzyme inhibitors and vasopressin receptor antagonists |
| US8883844B2 (en) | 2010-09-24 | 2014-11-11 | Nitrogenix Inc. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| WO2012123966A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-20 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines |
| CN102827068A (zh) * | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 张锐豪 | 一种4-(2, 3-二氯苯基)-2, 6-二甲基-1, 4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的制备方法 |
| JP5898770B2 (ja) | 2011-08-26 | 2016-04-06 | ウォックハート リミテッド | 心血管疾患の治療方法 |
| HK1213886A1 (zh) | 2013-04-17 | 2016-07-15 | 辉瑞大药厂 | 用於治療心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物 |
| CN104177286A (zh) * | 2014-08-11 | 2014-12-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种地平类药物的制备方法 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| KR101824982B1 (ko) | 2015-10-07 | 2018-02-02 | 엘지전자 주식회사 | 차량 및 그 제어방법 |
| CN107952483B (zh) * | 2017-12-18 | 2020-07-28 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种催化剂，使用该催化剂的反应器，以及一种制备β-苯乙醇的方法 |
| CN108840819B (zh) * | 2018-04-02 | 2021-07-30 | 常州瑞明药业有限公司 | 一种非洛地平的制备方法 |
| CN112955965B (zh) | 2018-06-14 | 2024-04-09 | 阿斯利康(英国)有限公司 | 使用二氢吡啶类钙通道阻断剂医药组合物降低血压的方法 |
| PH12021551686A1 (en) | 2019-01-18 | 2022-05-16 | Astrazeneca Ab | Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3441648A (en) * | 1967-02-07 | 1969-04-29 | Smithkline Corp | Compositions and methods for lowering blood pressure with 1,4-dihydropyridines |
| DE1670824C3 (de) * | 1967-03-20 | 1978-08-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester |
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2117573C3 (de) * | 1971-04-10 | 1978-07-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2117572C3 (de) * | 1971-04-10 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2210672C3 (de) * | 1972-03-06 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
-
1978
- 1978-06-30 SE SE7807404A patent/SE429652B/sv unknown
-
1979
- 1979-06-06 ZA ZA792804A patent/ZA792804B/xx unknown
- 1979-06-12 DE DE7979850057T patent/DE2963150D1/de not_active Expired
- 1979-06-12 LU LU88666C patent/LU88666I2/fr unknown
- 1979-06-12 AT AT79850057T patent/ATE1237T1/de active
- 1979-06-12 EP EP79850057A patent/EP0007293B1/en not_active Expired
- 1979-06-12 CY CY1299A patent/CY1299A/xx unknown
- 1979-06-19 US US06/050,083 patent/US4264611A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-22 AU AU48316/79A patent/AU529116B2/en not_active Expired
- 1979-06-22 NO NO792112A patent/NO151965C/no unknown
- 1979-06-25 NZ NZ190809A patent/NZ190809A/xx unknown
- 1979-06-28 CA CA000330762A patent/CA1117530A/en not_active Expired
- 1979-06-28 DD DD79213967A patent/DD144667A5/de unknown
- 1979-06-29 DK DK275079A patent/DK148978C/da active
- 1979-06-29 HU HU79HE788A patent/HU178568B/hu unknown
- 1979-06-29 SU SU792781817A patent/SU856380A3/ru active
- 1979-06-29 FI FI792058A patent/FI70573C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-29 CS CS794585A patent/CS241021B2/cs unknown
- 1979-06-30 JP JP8206279A patent/JPS559083A/ja active Granted
- 1979-08-08 IE IE1217/79A patent/IE48650B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-15 SU SU802921246A patent/SU915799A3/ru active
-
1985
- 1985-04-06 SG SG260/85A patent/SG26085G/en unknown
- 1985-08-15 HK HK605/85A patent/HK60585A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-10 NL NL930054C patent/NL930054I2/nl unknown
- 1993-06-16 LU LU88306C patent/LU88306I2/fr unknown
-
1994
- 1994-02-25 BG BG098595A patent/BG61420B2/bg unknown
- 1994-06-29 NL NL940012C patent/NL940012I1/nl unknown
- 1994-12-21 NO NO1994026C patent/NO1994026I1/no unknown
-
1996
- 1996-06-24 NO NO1996006C patent/NO1996006I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS241021B2 (en) | Method of 2,6-dimethyl-4-(i8o-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyl acid's 3-methyl-5-ethylester production | |
| CZ289095B6 (cs) | Besylátová sůl amlodipinu a farmaceutický prostředek | |
| EP0031801A2 (en) | 6-Substituted 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diesters having hypotensive properties as well as process for their preparation and pharmaceutical preparations containing same | |
| RU2330843C2 (ru) | Амлодипина гентизат и способ его получения | |
| KR900006116B1 (ko) | 신규 디히드로피리딘의 제조 방법 | |
| EP2251337A1 (en) | Dihydropyridine calcium antagonist compounds, preparation methods and medical uses thereof | |
| CA1205471A (en) | Dihydropyridines | |
| EP0184841B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0249174B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| RU2192416C2 (ru) | Способ кристаллизации гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, полученные кристаллические формы и фармацевтическая композиция | |
| CS241038B2 (cs) | Způsob výroby 3-methyl-5-ethylesteru kyseliny 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,S- -dikarboxylové | |
| CS208734B2 (en) | Method of making the new amines | |
| JPS5852286A (ja) | 新規なジヒドロピリジン化合物 | |
| SE442298B (sv) | 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester i optisk aktiv form | |
| JPS6056974A (ja) | 環式ジチオジアセトアミドおよびその製造方法並びに薬剤 | |
| NO167455B (no) | Mellomprodukter | |
| JPH08208477A (ja) | 血管内皮保護剤 |