CZ289095B6 - Besylátová sůl amlodipinu a farmaceutický prostředek - Google Patents

Abstract

Besyl tov s l amlodipinu, tzn. 3-ethyl 5-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-1,4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-dikarboxyl tu. Tato l tka je vhodn pro p° pravu farmaceutick²ch prost°edk ve form tablet, kapsl a steriln ch vodn²ch roztok , kter slou k l en srde n ch onemocn n a hypertenze.\

Description

(57) Anotace:

Besylátová sůl amlodipinu, tzn. 3-ethyl 5-methyl 2-(2aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-1,4-dihydro-6methylpyridin-3,5-dikarboxylátu. Tato látka je vhodná pro přípravu farmaceutických prostředků ve formě tablet, kapslí a sterilních vodných roztoků, které slouží k léčení srdečních onemocnění a hypertenze.

CO in σ> o O) co CM

N O

Besylátová sůl amlodipinu a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká besylátové soli amlodipinu, konkrétně besylátové soli amlodipinu, které je možno použít pro přípravu farmaceutických prostředků obsahujících tuto sloučeninu. Rovněž se vynález týká použití besylátové soli amlodipinu k léčení srdečních onemocnění nebo hypertenze.

Dosavadní stav techniky

Podle dosavadního stavu techniky je známo, že amlodipin, neboli 3-ethyl 5-methyl 2—<2— aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-l,4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-dikarboxylát, je účinnou blokační látkou vápníkových kanálků s dlouhotrvajícím působením, která se používá jako antiischemické a antihypertenzní činidlo.

V evropské patentové přihlášce č. 89 167 se uvádí několik různých farmaceuticky přijatelných forem amlodipinu. Konkrétně je možno uvést, že se v této zveřejněné patentové přihlášce uvádí farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, které se vytvoří od kyselin, které tvoří netoxické adiční soli s kyselinami, a které obsahují farmaceuticky přijatelné anionty, jako je například hydrochloridová sůl, hydrobromidová sůl, sulfátová sůl, fosfátová sůl nebo kyselá fosfátová sůl, acetátová sůl, maleátová sůl, fumarátová sůl, laktátová sůl, tartátová sůl, citrátová sůl a glukonátová sůl. Ze skupiny těchto solí se v uvedené patentové přihlášce o maleátové soli uvádí, že je zejména výhodná.

Podstata vynálezu

Podstatou uvedeného vynálezu je besylátová sůl amlodipinu.

Do rozsahu vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek obsahující besylátovou sůl amlodipinu společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičovou látkou. Tento prostředek může být ve formě tablety, kapsle nebo sterilního vodného roztoku.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití besylátové soli amlodipinu při léčení srdečních onemocnění nebo hypertenze.

Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že benzensulfonátová sůl (která je v popisu uvedeného vynálezu označována jako besylátová sůl) má řadu výhod v porovnání s ostatními známými solemi amlodipinu, a kromě toho bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že tato benzensulfonátová sůl (neboli besylátová sůl) projevuje zcela jedinečnou kombinaci dobrých vlastností pro formulování této látky s ostatními činidly za účelem přípravy farmaceutických prostředků, což umožňuje zvlášť výhodnou přípravu farmaceutických prostředků na bázi amlodipinu.

Jak již bylo uvedeno, do rozsahu vynálezu náleží rovněž prostředek ve formě tablety obsahující besylátovou sůl amlodipinu ve směsi s excipientem. Ve výhodném provedení obsahuje tento prostředek uvedenou besylátovou sůl, zhutňovací prostředek, jako je například mikrokrystalická celulóza, dále aditivum k dosažení lesku tablety, jako je například bezvodý střední fosforečnan vápenatý, dále dezintegrační činidlo, jako je například sodná sůl škrobového glykolátu, a dále mazivo, jako je například stearát hořečnatý.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží, jak již bylo uvedeno, prostředek ve formě kapsle, který obsahuje uvedenou besylátovou sůl amlodipinu ve směsi s excipientem, neboli vehikulem. Ve výhodném provedení podle vynálezu obsahuje tato forma besylátovou sůl, inertní ředidlo, suchý dezintegrační prostředek a mazivo, jak bylo uvedeno výše.

Rovněž patří do rozsahu vynálezu besylátová sůl amlodipinu ve formě sterilního vodného roztoku pro parenterální podávání. Ve výhodném provedení obsahuje tento roztok od 10%

-1 CZ 289095 B6 objemových do 40% objemových propylenglykolu a výhodně rovněž dostatečné množství chloridu sodného k zabránění hemolýzy, to znamená asi 1 % hmot./obj.

Tuto besylátovou sůl amlodipinu podle uvedeného vynálezu je možno připravit reakcí amlodipinové báze s roztokem benzensulfonové kyseliny nebo sjejí amonnou solí v inertním 5 rozpouštědle, přičemž potom následuje oddělení besylátové soli amlodipinu.

Uvedeným inertním rozpouštědlem je podle výhodného provedení běžně průmyslově vyráběný methylovaný ethanol.

I přesto, že je amlodipin účinný jako volná báze, v praktických podmínkách je nejlepší jej podávat ve formě soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou. K tomu, aby daná látka byla vhodná 10 pro tento účel musí farmaceuticky přijatelná sůl splňovat čtyři fyziologická kritéria:

(1) dobrá rozpustnost, (2) dobrá stabilita, (3) nesmí být hygroskopická, (4) dobrá zpracovatelnost pro přípravu prostředků ve formě tablet, atd.

Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že i když mnoho z výše uvedených solí splňuje některá z těchto kritérií, žádná sůl nesplňuje všechna kritéria, a dokonce i maleát považovaný za výhodný, i když projevuje výbornou rozpustnost, má tendenci se rozpadat v roztoku po několika týdnech. Podle toho co bylo výše uvedeno byla sestavena řada farmaceuticky přijatelných solí amlodipinu, přičemž tyto látky byly zhodnoceny podle následujících kritérií:

(1) Všeobecně je z dosavadního stavu techniky známo, že dobrá stabilita ve vodném roztoku je nutná pro dobrou biologickou přijatelnost. Obvykle je požadována rozpustnost větší než 1 miligram na mililitr při pH v rozmezí od 1 do 7,5, přičemž vyšší hodnoty rozpustnosti se požadují pro přípravu injekcí. Kromě toho je třeba uvést, že jsou považovány za výhodné takové soli, které vytvářejí roztoky, jejichž hodnota pH se blíží hodnotě pH krve (to znamená 7,4), neboť tyto roztoky jsou snadno biologicky kompatibilní aje možno snadno je tlumit na hodnotu pH v požadovaném rozmezí aniž by docházelo ke změně jejich rozpustnosti.

Z následujících srovnávacích výsledků je zřejmé, že besylátová sůl amlodipinu projevuje dobrou rozpustnost a dále vhodné charakteristiky pH nasyceného roztoku v porovnání s ostatními solemi.

Tabulkal

Sůl	Rozpustnost (mg.mr1)	pH nasyceného roztoku
benzensulfonát (besylát)	4,6	6,6
toluensulfonát (tosylát)	0,9	5,9
methansulfonát (mesylát)	25	3,1
sukcinát	4,4	4,9
salicylát	1,0	7,0
maleát	4,5	4,8
acetát	50	6,6
hydrochlorid	50	3,5

(2) Dobrá stabilita v pevném stavu je velice důležitá pro přípravu tablet a kapslí, zatímco dobrá stabilita v roztoku je nutná pro přípravu injekcí.

Za účelem porovnání a vyhodnocení chemické stability byla každá z uvedených solí smíchána s práškovým vehikulem a potom byla tato směs zformována na tablety nebo na kapsle. V případě tablet bylo toto vehikulum tvořeno mikrokrystalickou celulózou v kombinaci s bezvodým 35 středním fosforečnanem vápenatým v poměru 50 : 50. V případě kapslí byla tímto vehikulem kombinace manitu a sušeného kukuřičného škrobu v poměru 4:1. Tyto produkty byly potom

-2CZ 289095 B6 skladovány v zapečetěných nádobách při teplotě 50 a 75 °C po dobu tří týdnů. Léčivo a případně veškerý podíl produktů rozkladu byly potom extrahovány směsí methanolu a chloroformu v poměru 50: 50 a látky byly separovány na silikagelových platech metodou chromatografie v tenké vrstvě, přičemž bylo použito různých rozpouštědlových systémů.

Tyto výsledky byly porovnány a výše uvedené soli byly podle provedeného vyhodnocení seřazeny podle počtu a množství produktů rozkladu vzniklých při tomto testování.

Z dále uvedených výsledků a ze sestavení pořadí je zřejmé, že besylátová sůl je nejstabilnější solí a hydrochloridová sůl je nejméně stabilní solí.

Tabulka 2

Sůl	Stabilita
besylát	nejstabilnější
mesylát
tosylát
sukcinát
salicylát
maleát
acetát	Ψ
hydrochlorid	nestabilní

(3) K tomu, aby byla připravena stabilní formulace, je nutné mít k dispozici nehygroskopickou sůl. V pevném stavu, kdy je koncentrace léčiva vysoká, může absorbovaný povlak vlhkosti působit jako vektor hydrolýzy a chemického rozkladu. Z výše uvedeného je tedy zřejmé, že je to právě tento hygroskopický charakter léčiva nebo soli tohoto léčiva, který přispívá k přítomnosti volné vlhkosti, která je běžně příčinou nestability.

Z uvedených solí pouze maleát, tosylát a besylát nezachycují a nevážou žádnou vlhkost, jestliže jsou vystaveny působení 75% relativní vlhkosti při teplotě 37 °C po dobu 24 hodin. Ani v případech, kdy jsou vystaveny působení 95% vlhkosti (relativní) při teplotě 30 °C po dobu 3 dní, nevážou besylát a maleát vlhkost a zůstávají bezvodými solemi, zatímco tosylát tvoří dihydrátovou sůl. Z výše uvedeného vyplývá, že besylát je možno považovat za nehygroskopickou sůl a tímto je možno z této soli připravovat stabilní formulace, přičemž se minimalizuje riziko vnitřního chemického rozpadu.

(4) Poslední charakteristikou, která charakterizuje přijatelnost dané soli, je zpracovatelnost, to znamená zhutňovací vlastnosti a rovněž schopnost nenalepovat se a neulpívat na částech zařízení, ve kterém se vyrábějí tablety.

Pro formulace s vysokým obsahem účinné látky je dobrá stlačitelnost velice důležitou vlastností k tomu, aby byly připraveny tablety dobrého vzhledu. Pro tablety s malým obsahem účinné látky může být požadavek na dobrou stlačitelnost do určité míry eliminován použitím vhodných ředicích vehikul, které jsou označovány jako stlačovací prostředky. Všeobecně používaným stlačovacím prostředkem je například mikrokrystalická celulóza. Ovšem bez ohledu na obsah účinné látky je nutno ve všech případech předejít adhezi léčivé formy na lisovník ve stroji na výrobu tablet. V případech, kdy se tato léčivá látka akumuluje na povrchu lisovníku, dochází k tomu, že je povrch tablet zvrásnělý a z tohoto důvodu jsou takto vyrobené tablety nepřijatelné. Rovněž nalepování léčivé látky tímto způsobem na lisovník má za následek nutnost použití větších vytlačovacích sil při vyjímání vyrobených tablet ze stroje na výrobu těchto tablet. V praktických podmínkách je možno zmenšit nalepování zhutňováním za vlhka, pečlivým výběrem vhodného vehikula a použitím vysokých dávek látek s antiadhezními vlastnostmi (činidla působící proti nalepování), jako je například stearát hořečnatý. Zvýše uvedeného je ovšem patrné, že výběrem vhodné soli jako účinné látky s dostatečnými antiadhezními vlastnostmi se tento problém minimalizuje.

-3CZ 289095 B6

Zá účelem zjištění nalepování různých solí amlodipinu na části zařízení, ve kterém se vyrábějí tablety, byl prováděn následující test, přičemž bylo použito běžného stroje na výrobu tablet. Podle tohoto testu bylo připraveno padesát tablet obsahujících dihydrát síranu vápenatého, mikrokrystalickou celulózu a amlodipinbesylát (v poměru 47,5 :47,5 : 5), přičemž materiál 5 nalepující se na lisovník tablet byl potom extrahován za použití methanolu a toto množství bylo potom zjišťováno spektrometrickou metodou. Tento postup byl potom opakován, přičemž bylo testováno postupně 100, 150, 200, 250 a 300 tablet. Po každém pokusu bylo množství materiálu nalepeného na lisovník tablet extrahováno methanolem a toto množství bylo potom zjišťováno jak je výše uvedeno. Takto získané hodnoty byly potom vyhodnoceny graficky a průměrná io hodnota byla vypočítána ze sklonu vzniklé úsečky.

Tento stejný postup byl potom opakován pro každou sůl amlodipinu. Množství amlodipinu zjištěné jako nalepený podíl na lisovníku tablet je uvedeno v následující tabulce Č. 3 pro každou sůl a hodnoty jsou vztaženy k maleátové soli.

Tabulka 3

Sůl	Nalepování pg amlodipinu cm-2 tableta-1	Vztaženo na maleát
mesylát	1,16	58%
besylát	1,17	59%
tosylát	1,95	98%
maleát	1,98	100 %
volná báze	2,02	102 %
sukcinát	2,39	121 %
hydrochlorid	2,51	127 %
salicylát	2,85	144%

Z uvedených výsledků je patrné, že besylát projevuje vynikající antiadhezivní vlastnosti v porovnání s maleátem. Vzhledem k tomu, že mesylát, který je rovněž dobře zpracovatelný, má tendenci při izolování v bezvodé formě vyskytovat se v rovnováze s monohydrátem, což vede k proměnlivému složení při výrobě této látky, způsobuje tato vlastnost, že je tato látka nepřijatelná pro použití při výrobě tablet.

Z výše uvedeného je patrné, že besylátová sůl amlodipinu projevuje zcela jedinečnou kombinaci dobré rozpustnosti, dobré stability, nehygroskopičnosti a dobré zpracovatelnosti, což znamená, že je tato látka výjimečně vhodná pro přípravu farmaceutických prostředků na bázi amlodipinu.

Příklady provedení

V dalším budou uvedeny praktické příklady provedení ilustrující uvedený vynález, přičemž tyto 25 příklady slouží k bližšímu objasnění uvedeného vynálezu aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly.

Příklad 1

Postup přípravy besylátové soli amlodipinu

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla báze amlodipinu (v množství 65,6 gramu, což 30 odpovídá 1,161 molu) suspendována v průmyslovém běžném methylovaném ethanolu (v množství 326,4 mililitru) a potom byla tato suspenze ochlazena na 5 °C. Potom byla kyselina benzensulfonová (v množství 26,2 gramu, což odpovídá 0,168 molu) rozpuštěna v běžném průmyslovém methylovaném ethanolu (v množství 65,6 mililitru) při teplotě 5 °C a tento roztok byl potom přidán k výše uvedené suspenzi báze amlodipinu. Takto získaná suspenze byla potom

-4CZ 289095 B6 granulována, zfíltrována a promyta dvěma objemy běžného průmyslového methylovaného ethanolu (v množství 65,6 mililitru). Získaná zvlhčená pevná látka byla potom suspendována při teplotě 5 °C po dobu 1 hodiny v běžném průmyslovém methylovaném ethanolu (v množství 327,6 mililitru), potom byla tato suspenze zfíltrována, promyta 2 objemy běžného průmyslového methylovaného ethanolu (v množství 65,6 mililitru) a potom byla pevná látka sušena za použití vakua při teplotě 55 °C po dobu 24 hodin. Tímto způsobem byl získán výtěžek 76,5 gramu (což odpovídá 83,8 %) požadované látky s následující analýzou:

Teplota tání: 201,0 °C.

Analýza (%): C ΗN vypočteno 55,07 5,514,94 nalezeno 54,91 5,464,93.

Příklad 2

Postup formulace tablet obsahujících besylátovou sůl amlodipinu

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl amlodipinbesylát smíchán se sodnou solí škrobového glykolátu a s bezvodým středním fosforečnanem vápenatým, přičemž toto promíchávání bylo prováděno po dobu 5 minut. Takto získaná směs byla potom proseta, potom byla opětně promíchána a znovu proseta, přičemž potom byla tato směs smíchána s mikrokrystalickou celulózou. Takto získaná výsledná směs byla potom znovu proseta a promíchána, přičemž toto promíchávání bylo prováděno po dobu 10 minut. Nakonec byl přidán stearát hořečnatý a tato celková směs byla promíchávána po dobu 5 minut. Takto připravená směs byla potom stlačována do formy tablet, přičemž bylo použito běžného stroje na výrobu tablet.

Tento výše uvedený postup byl použit pro přípravu tablet obsahujících různou koncentraci amlodipinbesylátové soli, jak je to uvedeno v následující tabulce č. 4.

Tabulka 4

Složení tablet

Besylátová sůl (mg)	Mikrokrystalická celulóza (mg)	Bezvodý střední fosforečnan vápenatý (mg)	Sodná sůl škrobového glykolátu (mg)	Stearát hořečnatý (mg)
1,736	63,514	31,750	2,00	1,00
3,472	62,028	31,500	2,00	1,00
6,944	124,056	63,000	4,00	2,00
13,889	248,111	126,000	8,00	4,00

Příklad 3

Postup formulování kapslí obsahujících besylátovou sůl amlodipinu

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byly mikrokrystalická celulóza a sušený kukuřičný škrob předběžně promíchány. Potom byla besylátová sůl amlodipinu promíchána s podílem této výše uvedené předběžné směsi a tato získaná směs byla potom proseta. Potom byl přidán zbytek uvedené předběžně připravené směsi a tato směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut. Tato směs byla potom znovu proseta a potom byla promíchávána po dobu dalších 5 minut.

Tento postup byl použit k přípravě směsi obsahující různou koncentraci amlodipinbesylátové soli, jak je to uvedeno v následující tabulce č. 5.

-5I

Tabulka 5

Složení kapslí

Besylátová sůl (mg)	Mikrokrystalická celulóza (mg)	Sušený kukuřičný škrob (mg)	Stearát hořečnatý (mg)	Celková hmotnost kapsle (mg)
1,736	38,014	10,00	0,250	50
3,472	76,028	20,00	0,500	100
6,944	72,556	20,00	0,500	100
13,889	145,111	40,00	1,00	200

Příklad 4

Postup přípravy sterilního vodného roztoku besylátové soli amlodipinu

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl chlorid sodný rozpuštěn ve vodě pro injekce a potom byl tento roztok smíchán s propylenglykolem. Potom byla přidána besylátová sůl amlodipinu a potom po rozpuštění této látky byl přidán další podíl vody pro injekce k úpravě objemu takovým způsobem, aby bylo dosaženo požadované koncentrace amlodipinu (1 miligram na mililitr). Tento roztok byl potom přefiltrován přes sterilní filtr a potom byl tento roztok plněn do vhodných sterilních obalů, to znamená do ampulek, a tyto dávky byly potom použity pro parenterální, například intravenózní, podávání.

Tento uvedený postup byl potom použit k přípravě směsí uvedených v následující tabulce č. 6.

Tabulka 6

Sterilní vodné roztoky

	(1)	(2)
besylátová sůl amlodipinu chlorid sodný propylenglykol voda pro injekce	1,389 g 9,000 g 200,000 g doplněk do 1 litru	1,389 g 9,000 g 400,000 g doplněk do 1 litru

Příklad 5

Alternativní postup přípravy besylátové soli amlodipinu

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl benzensulfonát amonný (v množství 0,943 gramu) přidán k suspenzi obsahující bázi amlodipinu (v množství 2 gramy) v běžném průmyslovém methylovaném ethanolu (v množství 10 mililitrů) a takto získaný výsledný roztok byl potom zahřát na teplotu varu pod zpětným chladičem a při této teplotě byl udržován po dobu 10 minut. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a granulována při teplotě 5 °C po dobu 1 hodiny. Takto získaný amlodipinbenzensulfonát byl potom zfiltrován, promyt běžným průmyslovým methylovaným ethanolem (ve formě dvou podílů po 2 mililitrech) a potom byl tento produkt sušen za použití vakua.

Výtěžek: 1,9 gramu (70 % teoretické hodnoty).

Teplota tání: 201,0 °C.

Analýza (%): C ΗN nalezeno 54,98 5,464,90 vypočteno 55,07 5,514,95.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Besylátová sůl amlódipinu.
2. 2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje besylátovou sůl amlódipinu podle nároku l, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičovou látkou.
3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 ve formě tablety, vyznačující se tím, že obsahuje besylátovou sůl amlódipinu podle nároku 1 ve směsi s vehikulem.
4. 4. Farmaceutický prostředek ve formě tablety podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedené vehikulum obsahuje zhutňovací prostředek, aditivum k dosažení lesku tablety, dezintegrační činidlo a mazivo.
5. 5. Farmaceutický prostředek ve formě tablety podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedené vehikulum obsahuje mikrokrystalickou celulózu, bezvodý střední fosforečnan vápenatý, sodnou sůl škrobového glykolátu a stearát hořečnatý.

   . /
6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 ve formě kapsle, vyznačující se tím, že obsahuje besylátovou sůl amlódipinu podle nároku 1 ve směsi s vehikulem.
7. 7. Prostředek ve formě kapsle podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedené vehikulum je tvořeno inertním ředidlem, suchým dezintegračním činidlem a mazivem.
8. 8. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedené vehikulum je tvořeno mikrokrystalickou celulózou, sušeným kukuřičným škrobem a stearátem hořečnatým.
9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 ve formě sterilního vodného roztoku, vyznačující se tím, že obsahuje besylátovou sůl amlódipinu podle nároku 1 pro parenterální podávání.
10. 10. Farmaceutický prostředek ve formě sterilního vodného roztoku podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 40 % hmot./obj. propylenglykolu.
11. 11. Farmaceutický prostředek ve formě sterilního vodného roztoku podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že obsahuje asi 1 % hmot./obj. chloridu sodného.
12. 12. Besylátová sůl amlódipinu pro použití při léčení srdečních onemocnění nebo hypertenze.