CZ289617B6 - Dimaleát N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a pouľití této sloučeniny - Google Patents

Dimaleát N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a pouľití této sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ289617B6
CZ289617B6 CZ19962036A CZ203696A CZ289617B6 CZ 289617 B6 CZ289617 B6 CZ 289617B6 CZ 19962036 A CZ19962036 A CZ 19962036A CZ 203696 A CZ203696 A CZ 203696A CZ 289617 B6 CZ289617 B6 CZ 289617B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
azaspiro
dipropyl
decane
diethyl
Prior art date
Application number
CZ19962036A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ203696A3 (en
Inventor
Raymond E. Dagger
Carolyn W. Grady
Original Assignee
Anormed Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anormed Inc. filed Critical Anormed Inc.
Publication of CZ203696A3 publication Critical patent/CZ203696A3/cs
Publication of CZ289617B6 publication Critical patent/CZ289617B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54Spiro-condensed
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96Spiro-condensed ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Je pops n zlep en² p° pravek pro modulaci imunity, dimale tov s l N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu.\

Description

Dimaleát N,N-diethyl-8,8~dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaininu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití této sloučeniny
Oblast techniky
Tento vynález se týká dimaleátové soli N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu, která zlepšuje modulaci imunity. Sloučenina je representována vzorcem I
Vynález se dále týká farmaceutického prostředku, který obsahuje dimaleát, N,N-diethyl-8,8dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu, této sloučeniny pro použití v terapii a konečně použití této sloučeniny k výrobě léčiva pro ošetřování reumatoidní artritidy.
Dosavadní stav techniky
N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanamin je sloučenina, která je uvedena a chráněna, společně se svými farmaceuticky přijatelnými solemi, hydráty a solváty, v US patentu č. 4 963 557, a je vhodná jako přípravek pro modifikaci imunity, zvláště při ošetřování reumatoidní artritidy. Popis výše zmíněného patentu se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky. Zvláště výhodný z farmaceuticky přijatelných solí popsaných v US patentu č. 4 963 557 je dihydrochlorid, který je jedinou formou připravené soli. N,N-Diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanamin (zde dále také sloučenina A) a dihydrochlorid sloučeniny A (dihydrochlorid N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu, zde dále také sloučenina B) se mohou připravit způsoby, které jsou popsány v US patentu č. 4 963 557.
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením nalezeno, že forma dimaleátové soli sloučeniny A (tedy dimaleát N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu, zde dále také sloučenina C) má četné výhody oproti dihydrochloridu. Dimaleát, i když je tak vysoce rozpustný jako dihydrochlorid, je mnohem stabilnější, pokud se skladuje ve velkém množství před zpracováním, zvláště před tabletováním.
Předmětem tohoto vynálezu je sloučenina, kterou je dimaleát N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu.
-1 CZ 289617 B6
Předmětem tohoto vynálezu je dále farmaceutický prostředek, který obsahuje dimaleát N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku nebo ředidlo.
Předmět tohoto vynálezu tedy skýtá sloučeninu pro použití v terapii.
Použití sloučeniny podle tohoto vynálezu k výrobě léčiva pro ošetřování reumatoidní artritidy je další částí tohoto vynálezu.
Sloučenina podle tohoto vynálezu a její aplikace mají řadu předností oproti sloučeninám z dosavadního stavu techniky. Tak dihydrochlorid je hygroskopický a v důsledku toho přijímá vlhkost při skladování. Snížený sklon k hygroskopičnosti u sloučeniny C je velmi důležitý, protože přesné stanovení hmotnosti sloučeniny na základě jejího objemu pro přípravu a analytické účely, zvláště pro účely tabletování, by bylo doprovázeno nepříznivými vlivy, pokud by hmotnost 15 sloučeniny byla částečně přičítána vodě zhydratace. Tak by bylo vyžadováno nepřetržité zkoušení této sloučeniny k zajištění, že se dosáhne daného množství aktivního léčiva. Přesná dávka je zvláště rozhodující, protože léčivo je účinné v malých dávkách.
I když sloučenina B je velmi vhodná jako přípravek pro modifikaci imunity, sloučenina C má 20 přídavné výhody pro snadnější syntézu, sama umožňuje přesnější výrobní proces, zvláště při způsobech tabletování, a je dokonce méně hygroskopická, co má za výsledek větší fyzikální stabilitu a snadnější stanovení obsahu léčiva.
Využitelnost
Sloučenina podle tohoto vynálezu, tedy sloučenina C, je vhodná jako přípravek pro modifikaci imunity, zejména pro ošetřování reumatoidní artritidy. Sloučenina C (aktivní složka) se může podávat v obvyklé dávkové formě, připravené kombinací sloučeniny C s obvyklou farmaceuticky 30 přijatelnou nosnou látkou nebo ředidlem podle známých technických postupů, jako jsou popsány v US patentu č. 4 963 557.
Cesta podání může být orální, parenterální nebo lokální. Výraz parenterální, jak se zde používá, zahrnuje intravenózní, intramuskulámí, subkutánní, intranasální, intrarektální, intravaginální 35 nebo intraperitoneální podání. Subkutánní a intramuskulámí formy parenterálního podání jsou obecně výhodné.
Denní orální dávkový režim bude výhodně od přibližně 0,01 do zhruba 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti, výhodněji od přibližně 0,1 do zhruba 1 mg/kg. Výhodně každá orální dávková 40 jednotka bude obsahovat aktivní složku v množství od přibližně 0,1 do zhruba 100 mg. Denní režim parenterálního dávkování bude výhodně od přibližně 0,01 do zhruba 10 mg na kilogram celkové tělesné hmotnosti, výhodněji od přibližně 0,1 do zhruba 1 mg/kg. Výhodně každá parenterální dávka bude obsahovat aktivní složku v množství od přibližně 0,1 mg do zhruba 100 mg. Denní režim lokálních dávek bude výhodně od přibližně 1 do zhruba 100 mg v místě 45 podání. Výše uvedená dávka se týká výhodného množství N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu, vyjádřeného jako volná báze. Jak zjistí odborník v oboru, optimální množství a interval jednotlivých dávek sloučeniny C bude stanoven podle povahy a rozsahu stavu určeného k ošetřování, formy, cesty a místa podání a zvláště podle pacienta určeného k ošetřování a tak takové optimum se může stanovit obvyklým technickým postupem. 50 Odborník v oboru má také vzít v úvahu, že optimální průběh ošetřování, to znamená počet dávek sloučeniny C podávaných za den po určený počet dnů, může zjistit za použití obvyklých testů pro stanovení průběhu ošetřování.
Obecně uvedeno, sloučenina podle tohoto vynálezu se připravuje rozpuštěním báze, N,N55 diethyl-8,8-dipropyl-2_azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu, ve vhodném organickém rozpouš
-2CZ 289617 B6 tědle, jako je deoxygenovaný ethylacetát, s následujícím přidáním dvou nebo více ekvivalentů kyseliny maleinové. Sloučenina podle tohoto vynálezu se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku nebo při zvýšené teplotě.
Kyselina maleinová, o čistotě 99 %, je zakoupena u firmy Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin (USA).
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady blíže ilustrují tento vynález. Tyto příklady nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu vynálezu, jak je zde vymezen výše a nárokován dále.
Příklad 1
Způsob přípravy dimaleátu N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu
N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanamin, 458 g surového oleje obsahujícího zbytkové rozpouštědlo (čistota odpovídá 89,1 % hmotnostních, podle analýzy vysoko účinnou kapalinovou chromatografií, neboli 408 g /1,21 mol/ čisté sloučeniny) se vnese za přetlaku dusíku do skleněné trojhrdlé baňky o objemu 12 litrů a vybavené míchadlem poháněným vzduchem, a tato sloučenina se rozpustí v 6,9 litrech deoxygenovaného ethylacetátu. K intenzivně míchanému roztoku se přidá 281,9 g (2,43 mol) kyseliny maleinové. Suspenze se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a potom se odfiltruje bílá tuhá látka. Tato bílá tuhá látka se promyje 500 ml ethylacetátu a suší za vysokého vakua po dobu 120 hodin. Dostane se 667 g (1,17 mol, 96,7 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu. Tato sloučenina se umele na kuželovém mlýně (Quadro) se sítem 18R a dostane se 629,5 g (91,2 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která má teplotu tání 141 až 142 °C.
IČ (KBr): 3400, 3100-3000, 3000- 2800, 2679, 1646, 1584, 1504, 1386, 1367, 1194, 876 a864cm'1. ’HNMR (CDC13, 360 MHz): δ 0,88 (s, 6H), 1,18 (s, 8H), 1,26 (m, 4H), 1,33 (t,6H,J = 7,9, 10,9 Hz), 1,52 (m, 4H), 1,93 (t, 2H, J = 10,0, 14,1 Hz), 2,32 (m, 2H), 3,19 (m, 6H), 3,30 (m, 2H) a 6,25 (s, H) ppm. 13C NMR (CDC13, 360 MHz): δ 8,14, 14,9, 16,1, 20,7, 31,7,32,5,34,0,35,2,38,8,42,3,46,6,48,7, 5,6, 52,9,63,7,135,7 a 169,3.
Elementární analýza pro C22H44N2.2(C4H4O4):
vypočteno: 63,35 % C, 9,22 % H, 4,93 % N, nalezeno: 63,17 % C, 9,28 % H, 4,92 % N.
-3CZ 289617 B6
Fyzikální vlastnosti sloučeniny B a sloučeniny C jsou srovnatelné.
Příklad 2
Teploty tání
Teploty tání sloučeniny B a sloučeniny C jsou uvedeny v tabulce 1 dále.
Tabulka 1 sloučenina B sloučenina C
240 až 245 °C (za rozkladu)
141 až 142 °C
Příklad 3
Hygroskopičnost
Množství vlhkosti absorbované sloučeninou B a sloučeninou C se testuje individuálně v zařízení Integrated Microbalance Systém, Model MB 300 G (VTI Corporation, Hialeah, Florida /USA/), za použití připojeného softwarového manuálu. Obě sloučeniny se analyzují za identických podmínek, jak jsou uvedeny v tabulce 2(a) dále. Pro srovnání vlastností jsou výsledky u obou sloučenin shrnuty do tabulky 2(b), která je rovněž uvedena dále.
Tabulka 2(a)
Zařízení Integrated Microbalance Systém Parametry pro sloučeninu B a sloučeninu C
hmotnost vzorku: přibližně 10 mg
teplota sušení: 60 °C
rychlost zahřívání: 10 °C/min
rovnovážné kriterium, hmotnost: 6Ug
rovnovážné kriterium, % hmotnostní: 200 % hmotnostních
rovnovážné kriterium, čas: 240 min
interval vzorkování: 2 min
exp. teplota: 25 °C
% relativní vlhkosti, začátek: 10%
% relativní vlhkosti, maximum: 100%
% relativní vlhkosti, stupeň: 5%
rovnovážné kriterium, hmotnost: 6Ug
interval vzorkování: 2 minuty
des. frakce: 0 % relativní vlhkosti
interval shromažďování údajů: 3 minuty
-4CZ 289617 B6
Tabulka 2(b)
Absorpce vlhkosti
Experimentální bod č. % relativní vlhkosti sloučenina B zisk % hmotnostních sloučenina C zisk % hmotnostních
1 0 0 0
2 10 0,20 -0,21
3 15 1,81 -0,18
4 20 2,17 -0,08
5 25 2,84 -0,12
6 30 3,74 -0,08
7 35 3,15 -0,08
8 40 3,30 -0,08
9 45 4,74 -0,05
10 50 5,49 -0,04
11 55 9,07 0,04
12 60 9,26 0,1
13 65 9,50 0,18
14 70 15,47 0,41
15 75 31,30 0,56
16 80 36,53 0,89
17 85 44,16 1,70
18 90 5,37
19 95 42,88
Příklad 4
Relativní rozpustnost
Rozpustnost sloučeniny B a sloučeniny C se stanovuje ve třech rozdílných systémech: ve vodě, v 0,1 % kyselině chlorovodíkové a v methanolu. Údaje jsou shrnuty do tabulky 3 uvedené dále.
Tabulka 3
Rozpouštědlo voda
0,1 % HC1 methanol
Sloučenina B mg/ml
Sloučenina C mg/ml >100>100 >100>100 >100>100
Tento vynález zahrnuje do svého rozsahu farmaceutické prostředky, které jako aktivní složku obsahují sloučeninu C společně s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou nebo ředidlem. Sloučenina podle tohoto vynálezu se může podávat orální nebo parenterální cestou podání a může se zpracovávat na dávkové formy vhodné pro každou cestu podání, včetně kapslí, tablet, pilulek, prášků a granulí. V takových tuhých dávkových formách se aktivní sloučenina míchá s alespoň jedním inertním ředidlem, jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Orální dávkové formy mohou také zahrnovat, jak odpovídá normální praxi, další látky odlišné od inertních ředidel, například lubrikační přípravky, jako stearát hořečnatý, kluzné látky, jako koloidní oxid křemičitý a anti
-5CZ 289617 B6 oxidační činidla, jako je butylovaný hydroxytoluen. V případě kapslí, tablet a pilulek, dávkové formy mohou také obsahovat pufrovací prostředky. Tablety a pilulky se mohou kromě toho připravovat pro protrahované uvolňování nebo se mohou opatřit enterálními povlaky.
Prostředky podle tohoto vynálezu pro parenterální podání zahrnují sterilní vodné roztoky, třebaže nevodné suspenze nebo emulze se mohou také použít. Takové dávkové formy mohou také obsahovat pomocné látky, jako konzervační prostředky, smáčedla, látky upravující osmotický tlak, pufrovací prostředky a emulgační a dispergační činidla. Tyto prostředky se mohou sterilizovat, například filtrací přes filtr zadržující bakterie, vpravením sterilizačních přípravků do prostředků, 10 ozařováním prostředků nebo zahříváním prostředků.
Dále uvedené příklady blíže ilustrují farmaceutické prostředky, které tvoří znak tohoto vynálezu.
Příklad 5
Prostředek ve formě tablet
Laktóza, mikrokrystalická celulóza, natriumglykolát škrobu, stearát hořečnatý a sloučenina C se 20 smíchají v poměrech uvedených v tabulce 4 dále. Směs se potom slisuje do tablet.
Tabulka 4
Složkamg dimaleát N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu8,45 mikrokrystalická celulóza112 laktóza70 natriumglykolát škrobu8 stearát hořečnatý2
Příklad 6
Injikovatelný parenterální prostředek
Injikovatelná forma pro podání sloučeniny C se připraví rozmícháním 5,0 mg dimaleátu N,Ndiethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu v 1,0 ml normálního fyziologického roztoku.
I když výhodná provedení tohoto vynálezu jsou ilustrována výše, je třeba vzít v úvahu, že vynález není omezen přesnými předpisy zde uvedenými a že je rezervováno právo na všechny modifikace přicházející v rozsahu dále uvedených patentových nároků.

Claims (4)

  1. 5 1. Sloučenina, kterou je dimaleát N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu.
  2. 2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje dimaleát N,N-diethyl8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku io nebo ředidlo.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, pro použití v terapii.
  4. 4. Použití sloučeniny podle nároku 1, k výrobě léčiva pro ošetřování reumatoidní artritidy.
CZ19962036A 1995-07-13 1996-07-09 Dimaleát N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a pouľití této sloučeniny CZ289617B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US113995P 1995-07-13 1995-07-13
US1606596P 1996-04-23 1996-04-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ203696A3 CZ203696A3 (en) 1997-03-12
CZ289617B6 true CZ289617B6 (cs) 2002-03-13

Family

ID=26668617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19962036A CZ289617B6 (cs) 1995-07-13 1996-07-09 Dimaleát N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a pouľití této sloučeniny

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0753512B1 (cs)
JP (1) JP3949750B2 (cs)
KR (1) KR100404832B1 (cs)
CN (1) CN1067378C (cs)
AR (1) AR003452A1 (cs)
AT (1) ATE164154T1 (cs)
AU (1) AU716256B2 (cs)
BG (1) BG62359B1 (cs)
CA (1) CA2181006C (cs)
CZ (1) CZ289617B6 (cs)
DE (1) DE69600189T2 (cs)
DK (1) DK0753512T3 (cs)
EA (1) EA000037B1 (cs)
ES (1) ES2113765T3 (cs)
HK (1) HK1010052A1 (cs)
HU (1) HU226691B1 (cs)
IL (1) IL118815A (cs)
MA (1) MA23936A1 (cs)
MX (1) MX9602767A (cs)
NO (1) NO306672B1 (cs)
NZ (1) NZ286951A (cs)
PL (1) PL191019B1 (cs)
RO (1) RO117376B1 (cs)
SG (1) SG43383A1 (cs)
SK (1) SK281254B6 (cs)
TR (1) TR199600579A2 (cs)
TW (1) TW419462B (cs)
UA (1) UA42749C2 (cs)
UY (1) UY24283A1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100473645C (zh) * 2000-08-08 2009-04-01 第一制药株式会社 双环化合物的制备方法及其中间体
TW200505438A (en) * 2003-03-10 2005-02-16 Callisto Pharmaceuticals Inc Method of treating cancer with azaspirane compositions
CN104119321B (zh) * 2013-04-28 2017-09-08 齐鲁制药有限公司 二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3211397A1 (de) * 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US4430335A (en) * 1983-02-09 1984-02-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Substituted 1-azaspiro[4,5]decanes and their analgesic compositions
US4963557A (en) * 1987-09-28 1990-10-16 Smithkline Beecham Corporation Immunomodulatory azaspiranes
US4853409A (en) * 1988-04-13 1989-08-01 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
PT100566B (pt) * 1991-06-07 1999-06-30 Smithkline Beecham Corp Azaspiranos imunomoduladores, composicoes farmaceuticas que os contem, sua preparacao e seu uso
GB9122735D0 (en) * 1991-10-25 1991-12-11 Smithkline Beecham Corp Methods
GB9217116D0 (en) * 1992-08-13 1992-09-23 Smithkline Beecham Corp Methods
US5506232A (en) * 1994-03-28 1996-04-09 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt

Also Published As

Publication number Publication date
BG100710A (bg) 1997-03-31
MA23936A1 (fr) 1997-04-01
CZ203696A3 (en) 1997-03-12
HU9601918D0 (en) 1996-09-30
EA000037B1 (ru) 1998-02-26
CN1067378C (zh) 2001-06-20
CA2181006C (en) 2007-04-03
UA42749C2 (uk) 2001-11-15
SK88696A3 (en) 1997-06-04
RO117376B1 (ro) 2002-02-28
DE69600189T2 (de) 1998-10-15
MX9602767A (es) 1998-01-31
ES2113765T3 (es) 1998-05-01
EP0753512B1 (en) 1998-03-18
IL118815A0 (en) 1996-10-31
DE69600189D1 (de) 1998-04-23
SK281254B6 (sk) 2001-01-18
TR199600579A2 (tr) 1997-01-21
NZ286951A (en) 1998-02-26
PL191019B1 (pl) 2006-03-31
CA2181006A1 (en) 1997-01-14
HUP9601918A2 (en) 1997-09-29
EP0753512A1 (en) 1997-01-15
HU226691B1 (en) 2009-06-29
JP3949750B2 (ja) 2007-07-25
UY24283A1 (es) 2001-10-25
BG62359B1 (bg) 1999-09-30
NO306672B1 (no) 1999-12-06
EA199600048A3 (ru) 1997-03-31
HUP9601918A3 (en) 1998-01-28
AU5945596A (en) 1997-01-23
AU716256B2 (en) 2000-02-24
ATE164154T1 (de) 1998-04-15
NO962931L (no) 1997-01-14
EA199600048A2 (ru) 1996-12-30
DK0753512T3 (da) 1998-10-19
HK1010052A1 (en) 1999-06-11
SG43383A1 (en) 1997-10-17
PL315191A1 (en) 1997-01-20
KR970069987A (ko) 1997-11-07
JPH09118618A (ja) 1997-05-06
TW419462B (en) 2001-01-21
AR003452A1 (es) 1998-08-05
IL118815A (en) 2000-06-29
CN1140710A (zh) 1997-01-22
NO962931D0 (no) 1996-07-12
KR100404832B1 (ko) 2004-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111372920B (zh) N-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺的结晶形式
EP0545194B1 (en) Stable formulation of enalapril salt, a process for the preparation thereof and the use thereof
CZ289095B6 (cs) Besylátová sůl amlodipinu a farmaceutický prostředek
US6475525B1 (en) Oral preparations containing forskolin derivatives and process for producing pharmaceutical preparations
US6670370B1 (en) Dextromethorphan tannate
JPH1192369A (ja) 医薬品調製物、その製造方法及びシランセトロンの安定化のための酸性添加剤の使用
CZ289617B6 (cs) Dimaleát N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a pouľití této sloučeniny
US5952365A (en) 2- 2-(Dimethylamino)ethyl!-8,8-dipropyl-2-azaspiro 4.5!decane dimaleate
US5744495A (en) N, N-diethyl-8, 8-dipropyl-2-azaspiro 4.5! decane-2-propanamine
KR100476606B1 (ko) 결정질 아자비시클로(2,2,2)옥탄-3-아민 시트레이트의다형체 및 그의 제약 조성물
US6784315B2 (en) Stilbene derivative crystal and method for producing the same
US5939450A (en) N,N-dimethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro 4.5!decane-2-propanamine dimaleate
MXPA96002767A (en) Dimalate of n, n-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro [4,5] decane-2-propanam
KR100765464B1 (ko) 암로디핀 말레이트를 포함하는 약제조성물 및 그 제조 방법
WO2005023803A1 (en) Phosphoric acid salt of 5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl] methyl]- 2,4-thiazolidinedione
IE45197B1 (en) Improvements in or relating to organic compounds
WO2005023789A1 (en) Phosphoric acid salt of (s)-(+)-2-ethoxy-4-{[3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl]-methyl}-benzoic acid

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090709