CZ289617B6

CZ289617B6 - Dimaleát N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a pouľití této sloučeniny

Info

Publication number: CZ289617B6
Application number: CZ19962036A
Authority: CZ
Inventors: Raymond E. Dagger; Carolyn W. Grady
Original assignee: Anormed Inc.
Priority date: 1995-07-13
Filing date: 1996-07-09
Publication date: 2002-03-13
Also published as: IL118815A0; CN1067378C; ES2113765T3; SG43383A1; AR003452A1; HUP9601918A3; BG62359B1; NO962931D0; ATE164154T1; AU5945596A; EP0753512A1; NO306672B1; EA000037B1; CA2181006C; MA23936A1; KR100404832B1; SK281254B6; HU226691B1; EA199600048A2; DE69600189D1

Abstract

Je pops n zlep en² p° pravek pro modulaci imunity, dimale tov s l N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu.\

Description

Dimaleát N,N-diethyl-8,8~dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaininu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití této sloučeniny

Oblast techniky

Tento vynález se týká dimaleátové soli N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu, která zlepšuje modulaci imunity. Sloučenina je representována vzorcem I

Vynález se dále týká farmaceutického prostředku, který obsahuje dimaleát, N,N-diethyl-8,8dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu, této sloučeniny pro použití v terapii a konečně použití této sloučeniny k výrobě léčiva pro ošetřování reumatoidní artritidy.

Dosavadní stav techniky

N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanamin je sloučenina, která je uvedena a chráněna, společně se svými farmaceuticky přijatelnými solemi, hydráty a solváty, v US patentu č. 4 963 557, a je vhodná jako přípravek pro modifikaci imunity, zvláště při ošetřování reumatoidní artritidy. Popis výše zmíněného patentu se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky. Zvláště výhodný z farmaceuticky přijatelných solí popsaných v US patentu č. 4 963 557 je dihydrochlorid, který je jedinou formou připravené soli. N,N-Diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanamin (zde dále také sloučenina A) a dihydrochlorid sloučeniny A (dihydrochlorid N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu, zde dále také sloučenina B) se mohou připravit způsoby, které jsou popsány v US patentu č. 4 963 557.

Podstata vynálezu

Nyní bylo s překvapením nalezeno, že forma dimaleátové soli sloučeniny A (tedy dimaleát N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu, zde dále také sloučenina C) má četné výhody oproti dihydrochloridu. Dimaleát, i když je tak vysoce rozpustný jako dihydrochlorid, je mnohem stabilnější, pokud se skladuje ve velkém množství před zpracováním, zvláště před tabletováním.

Předmětem tohoto vynálezu je sloučenina, kterou je dimaleát N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu.

-1 CZ 289617 B6

Předmětem tohoto vynálezu je dále farmaceutický prostředek, který obsahuje dimaleát N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku nebo ředidlo.

Předmět tohoto vynálezu tedy skýtá sloučeninu pro použití v terapii.

Použití sloučeniny podle tohoto vynálezu k výrobě léčiva pro ošetřování reumatoidní artritidy je další částí tohoto vynálezu.

Sloučenina podle tohoto vynálezu a její aplikace mají řadu předností oproti sloučeninám z dosavadního stavu techniky. Tak dihydrochlorid je hygroskopický a v důsledku toho přijímá vlhkost při skladování. Snížený sklon k hygroskopičnosti u sloučeniny C je velmi důležitý, protože přesné stanovení hmotnosti sloučeniny na základě jejího objemu pro přípravu a analytické účely, zvláště pro účely tabletování, by bylo doprovázeno nepříznivými vlivy, pokud by hmotnost 15 sloučeniny byla částečně přičítána vodě zhydratace. Tak by bylo vyžadováno nepřetržité zkoušení této sloučeniny k zajištění, že se dosáhne daného množství aktivního léčiva. Přesná dávka je zvláště rozhodující, protože léčivo je účinné v malých dávkách.

I když sloučenina B je velmi vhodná jako přípravek pro modifikaci imunity, sloučenina C má 20 přídavné výhody pro snadnější syntézu, sama umožňuje přesnější výrobní proces, zvláště při způsobech tabletování, a je dokonce méně hygroskopická, co má za výsledek větší fyzikální stabilitu a snadnější stanovení obsahu léčiva.

Využitelnost

Sloučenina podle tohoto vynálezu, tedy sloučenina C, je vhodná jako přípravek pro modifikaci imunity, zejména pro ošetřování reumatoidní artritidy. Sloučenina C (aktivní složka) se může podávat v obvyklé dávkové formě, připravené kombinací sloučeniny C s obvyklou farmaceuticky 30 přijatelnou nosnou látkou nebo ředidlem podle známých technických postupů, jako jsou popsány v US patentu č. 4 963 557.

Cesta podání může být orální, parenterální nebo lokální. Výraz parenterální, jak se zde používá, zahrnuje intravenózní, intramuskulámí, subkutánní, intranasální, intrarektální, intravaginální 35 nebo intraperitoneální podání. Subkutánní a intramuskulámí formy parenterálního podání jsou obecně výhodné.

Denní orální dávkový režim bude výhodně od přibližně 0,01 do zhruba 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti, výhodněji od přibližně 0,1 do zhruba 1 mg/kg. Výhodně každá orální dávková 40 jednotka bude obsahovat aktivní složku v množství od přibližně 0,1 do zhruba 100 mg. Denní režim parenterálního dávkování bude výhodně od přibližně 0,01 do zhruba 10 mg na kilogram celkové tělesné hmotnosti, výhodněji od přibližně 0,1 do zhruba 1 mg/kg. Výhodně každá parenterální dávka bude obsahovat aktivní složku v množství od přibližně 0,1 mg do zhruba 100 mg. Denní režim lokálních dávek bude výhodně od přibližně 1 do zhruba 100 mg v místě 45 podání. Výše uvedená dávka se týká výhodného množství N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu, vyjádřeného jako volná báze. Jak zjistí odborník v oboru, optimální množství a interval jednotlivých dávek sloučeniny C bude stanoven podle povahy a rozsahu stavu určeného k ošetřování, formy, cesty a místa podání a zvláště podle pacienta určeného k ošetřování a tak takové optimum se může stanovit obvyklým technickým postupem. 50 Odborník v oboru má také vzít v úvahu, že optimální průběh ošetřování, to znamená počet dávek sloučeniny C podávaných za den po určený počet dnů, může zjistit za použití obvyklých testů pro stanovení průběhu ošetřování.

Obecně uvedeno, sloučenina podle tohoto vynálezu se připravuje rozpuštěním báze, N,N55 diethyl-8,8-dipropyl-2_azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu, ve vhodném organickém rozpouš

-2CZ 289617 B6 tědle, jako je deoxygenovaný ethylacetát, s následujícím přidáním dvou nebo více ekvivalentů kyseliny maleinové. Sloučenina podle tohoto vynálezu se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku nebo při zvýšené teplotě.

Kyselina maleinová, o čistotě 99 %, je zakoupena u firmy Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin (USA).

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady blíže ilustrují tento vynález. Tyto příklady nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu vynálezu, jak je zde vymezen výše a nárokován dále.

Příklad 1

Způsob přípravy dimaleátu N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu

N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanamin, 458 g surového oleje obsahujícího zbytkové rozpouštědlo (čistota odpovídá 89,1 % hmotnostních, podle analýzy vysoko účinnou kapalinovou chromatografií, neboli 408 g /1,21 mol/ čisté sloučeniny) se vnese za přetlaku dusíku do skleněné trojhrdlé baňky o objemu 12 litrů a vybavené míchadlem poháněným vzduchem, a tato sloučenina se rozpustí v 6,9 litrech deoxygenovaného ethylacetátu. K intenzivně míchanému roztoku se přidá 281,9 g (2,43 mol) kyseliny maleinové. Suspenze se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a potom se odfiltruje bílá tuhá látka. Tato bílá tuhá látka se promyje 500 ml ethylacetátu a suší za vysokého vakua po dobu 120 hodin. Dostane se 667 g (1,17 mol, 96,7 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu. Tato sloučenina se umele na kuželovém mlýně (Quadro) se sítem 18R a dostane se 629,5 g (91,2 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která má teplotu tání 141 až 142 °C.

IČ (KBr): 3400, 3100-3000, 3000- 2800, 2679, 1646, 1584, 1504, 1386, 1367, 1194, 876 a864cm'¹. ’HNMR (CDC13, 360 MHz): δ 0,88 (s, 6H), 1,18 (s, 8H), 1,26 (m, 4H), 1,33 (t,6H,J = 7,9, 10,9 Hz), 1,52 (m, 4H), 1,93 (t, 2H, J = 10,0, 14,1 Hz), 2,32 (m, 2H), 3,19 (m, 6H), 3,30 (m, 2H) a 6,25 (s, H) ppm. ¹³C NMR (CDC13, 360 MHz): δ 8,14, 14,9, 16,1, 20,7, 31,7,32,5,34,0,35,2,38,8,42,3,46,6,48,7, 5,6, 52,9,63,7,135,7 a 169,3.

Elementární analýza pro C22H44N2.2(C4H4O₄):

vypočteno: 63,35 % C, 9,22 % H, 4,93 % N, nalezeno: 63,17 % C, 9,28 % H, 4,92 % N.

-3CZ 289617 B6

Fyzikální vlastnosti sloučeniny B a sloučeniny C jsou srovnatelné.

Příklad 2

Teploty tání

Teploty tání sloučeniny B a sloučeniny C jsou uvedeny v tabulce 1 dále.

Tabulka 1 sloučenina B sloučenina C

240 až 245 °C (za rozkladu)

141 až 142 °C

Příklad 3

Hygroskopičnost

Množství vlhkosti absorbované sloučeninou B a sloučeninou C se testuje individuálně v zařízení Integrated Microbalance Systém, Model MB 300 G (VTI Corporation, Hialeah, Florida /USA/), za použití připojeného softwarového manuálu. Obě sloučeniny se analyzují za identických podmínek, jak jsou uvedeny v tabulce 2(a) dále. Pro srovnání vlastností jsou výsledky u obou sloučenin shrnuty do tabulky 2(b), která je rovněž uvedena dále.

Tabulka 2(a)

Zařízení Integrated Microbalance Systém Parametry pro sloučeninu B a sloučeninu C

hmotnost vzorku:	přibližně 10 mg
teplota sušení:	60 °C
rychlost zahřívání:	10 °C/min
rovnovážné kriterium, hmotnost:	6Ug
rovnovážné kriterium, % hmotnostní:	200 % hmotnostních
rovnovážné kriterium, čas:	240 min
interval vzorkování:	2 min
exp. teplota:	25 °C
% relativní vlhkosti, začátek:	10%
% relativní vlhkosti, maximum:	100%
% relativní vlhkosti, stupeň:	5%
rovnovážné kriterium, hmotnost:	6Ug
interval vzorkování:	2 minuty
des. frakce:	0 % relativní vlhkosti
interval shromažďování údajů:	3 minuty

-4CZ 289617 B6

Tabulka 2(b)

Absorpce vlhkosti

Experimentální bod č.	% relativní vlhkosti	sloučenina B zisk % hmotnostních	sloučenina C zisk % hmotnostních
1	0	0	0
2	10	0,20	-0,21
3	15	1,81	-0,18
4	20	2,17	-0,08
5	25	2,84	-0,12
6	30	3,74	-0,08
7	35	3,15	-0,08
8	40	3,30	-0,08
9	45	4,74	-0,05
10	50	5,49	-0,04
11	55	9,07	0,04
12	60	9,26	0,1
13	65	9,50	0,18
14	70	15,47	0,41
15	75	31,30	0,56
16	80	36,53	0,89
17	85	44,16	1,70
18	90	—	5,37
19	95	—	42,88

Příklad 4

Relativní rozpustnost

Rozpustnost sloučeniny B a sloučeniny C se stanovuje ve třech rozdílných systémech: ve vodě, v 0,1 % kyselině chlorovodíkové a v methanolu. Údaje jsou shrnuty do tabulky 3 uvedené dále.

Tabulka 3

Rozpouštědlo voda

0,1 % HC1 methanol

Sloučenina B mg/ml

Sloučenina C mg/ml >100>100 >100>100 >100>100

Tento vynález zahrnuje do svého rozsahu farmaceutické prostředky, které jako aktivní složku obsahují sloučeninu C společně s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou nebo ředidlem. Sloučenina podle tohoto vynálezu se může podávat orální nebo parenterální cestou podání a může se zpracovávat na dávkové formy vhodné pro každou cestu podání, včetně kapslí, tablet, pilulek, prášků a granulí. V takových tuhých dávkových formách se aktivní sloučenina míchá s alespoň jedním inertním ředidlem, jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Orální dávkové formy mohou také zahrnovat, jak odpovídá normální praxi, další látky odlišné od inertních ředidel, například lubrikační přípravky, jako stearát hořečnatý, kluzné látky, jako koloidní oxid křemičitý a anti

-5CZ 289617 B6 oxidační činidla, jako je butylovaný hydroxytoluen. V případě kapslí, tablet a pilulek, dávkové formy mohou také obsahovat pufrovací prostředky. Tablety a pilulky se mohou kromě toho připravovat pro protrahované uvolňování nebo se mohou opatřit enterálními povlaky.

Prostředky podle tohoto vynálezu pro parenterální podání zahrnují sterilní vodné roztoky, třebaže nevodné suspenze nebo emulze se mohou také použít. Takové dávkové formy mohou také obsahovat pomocné látky, jako konzervační prostředky, smáčedla, látky upravující osmotický tlak, pufrovací prostředky a emulgační a dispergační činidla. Tyto prostředky se mohou sterilizovat, například filtrací přes filtr zadržující bakterie, vpravením sterilizačních přípravků do prostředků, 10 ozařováním prostředků nebo zahříváním prostředků.

Dále uvedené příklady blíže ilustrují farmaceutické prostředky, které tvoří znak tohoto vynálezu.

Příklad 5

Prostředek ve formě tablet

Laktóza, mikrokrystalická celulóza, natriumglykolát škrobu, stearát hořečnatý a sloučenina C se 20 smíchají v poměrech uvedených v tabulce 4 dále. Směs se potom slisuje do tablet.

Tabulka 4

Složkamg dimaleát N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu8,45 mikrokrystalická celulóza112 laktóza70 natriumglykolát škrobu8 stearát hořečnatý2

Příklad 6

Injikovatelný parenterální prostředek

Injikovatelná forma pro podání sloučeniny C se připraví rozmícháním 5,0 mg dimaleátu N,Ndiethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu v 1,0 ml normálního fyziologického roztoku.

I když výhodná provedení tohoto vynálezu jsou ilustrována výše, je třeba vzít v úvahu, že vynález není omezen přesnými předpisy zde uvedenými a že je rezervováno právo na všechny modifikace přicházející v rozsahu dále uvedených patentových nároků.

Claims

5 1. Sloučenina, kterou je dimaleát N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu.
2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje dimaleát N,N-diethyl8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku io nebo ředidlo.
3. Sloučenina podle nároku 1, pro použití v terapii.
4. Použití sloučeniny podle nároku 1, k výrobě léčiva pro ošetřování reumatoidní artritidy.