KR100765464B1 - 암로디핀 말레이트를 포함하는 약제조성물 및 그 제조 방법 - Google Patents

암로디핀 말레이트를 포함하는 약제조성물 및 그 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암로디핀 말레이트를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 암로디핀 말레이트 염을 유효성분으로 하고 이 유효성분을 토코페롤 또는 부틸 하이드록시톨루엔(BHT)과 제피제(하이드록시프로필 셀룰로오즈등)로 연합하여 안정성이 양호한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
암로디핀 말레이트, 부틸하이드록시톨루엔, 토코페롤, 유연물질

Description

암로디핀 말레이트를 포함하는 약제조성물 및 그 제조 방법 {Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate and method thereof}
본 발명은 암로디핀 말레이트를 유효성분으로 함유하는 약제조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 암로디핀 말레이트를 유효성분으로 하고 이 유효성분을 토코페롤 또는 부틸 하이드록시톨루엔(BHT)과 제피제(하이드록시프로필 셀룰로오즈등)로 연합하여 안정성이 양호한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
암로디핀(Amlodipine)은 3-에틸-5-메틸-2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실산-3-에틸5-메틸에스테르의 화학명을 가지고 있으며, 칼슘 채널 차단제(calcium-channel blocker)로서 허혈성 심장질환과 고혈압의 치료를 목적으로 사용되고 있으며, 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 유용하고 효율적인 물질로 공지되어 있다.
칼슘 채널 차단제는 고혈압을 치료하는 데 유용하다. 특히 EP 089 167호 및 대응 미국 특허 제4,572909호에는 유용한 칼슘 채널 차단제인 것으로서 치환 디히드로피리딘 유도체의 부류가 개시되어 있다. 이들 특허에서 바람직한 화합물 중 하 나가 통상적으로 알려진 암로디핀 이다. 암로디핀은 인체 내에서 장기간 작용하는 칼슘 채널 차단제로서 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심장 혈관계 질환의 치료에 유용한 물질이다.
약학적인 용도로 사용되는 경우 암로디핀은 유리 염기형태 (free form)인 것이 유용하나 무정형으로써 화합물의 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용 가능한 산과의 염형태로 가장 적합하게 투여된다. 피처사가 미국 식품 의약국에 제출한 NORVASC(암로디핀 베실레이트)와 함께 EP 089 167호의 실시예 8, 11, 12 및 22는 말레이트염 형태의 암로디핀의 합성을 보여주며 말레이트염이 바람직한 산 부가염인 것으로 확인되었다. 그러나 가장 바람직한 약제학적 형태로 제시되고 있는 말레이트 조차도 용해도는 매우 높으나 수주일 후에 용액 내에서 분해되는 문제점이 있는 것으로 밝혀졌다. 그만큼 암로디핀은 상기한 모든 물리화학적 기준을 충족시키면서 약제학적으로 허용 가능한 산과의 염 형태로 제조하기가 용이하지 않는 단점이 있다.
상기와 같이 암로디핀 말레이트를 포함하는 약학적 조성물은 pH 수준에 의해 암로디핀 아스파르테이트로 분해를 조장하거나 혹은 암로피리딘 그리고 여러 유연 물질 등이 생성된다고 알려져 있다. 국제공개특허 WO2002/53134에서는 안정한 암로디핀 말레이트 약학 조성물을 발견하고자 하였다. 이것은 약학적 유효량의 암로디핀 말레이트 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며 특히 1종 이상의 부형제 중에서 부형제의 pH는 약학 조성물의 전체 pH가 약 5.5 내지 7.0의 범위 내에 있도록 하는 약학 조성물이다. 그러나 주성분과 부형제가 반응함으로써 유연물질의 생성이 증가하는 것을 확인하였다. 따라서 상기의 공지된 암로디핀 산부가염들보다 독성은 더욱 낮으면서, 안정성, 용해도, 비흡습성, 가공성 등이 더욱 우수한 암로디핀 산부가염에 대한 연구가 필요하다.
본 발명은 상기한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 제안된 것으로, 본 발명의 목적은 안정성을 가지는 암로디핀 말레이트를 유효성분으로 함유하는 약제조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 암로디핀 말레이트를 토코페롤 혹은 부틸하이드록시톨루엔 등을 포함한 제피제로 연합함으로써 안정적인 암로디핀 말레이트를 포함하는 약제조성물의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 암로디핀 말레이트를 유효성분으로 하고, 상기 유효성분을 토코페롤 또는 부틸 하이드록시톨루엔(BHT)으로 제피한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명에 의하면 바람직하게는 상기 토코페롤 또는/및 부틸 하이드록시톨루엔(BHT)은 제제 총 중량 중 0.01~1.5% 범위에 해당하는 양으로 제피되어진다.
또한 본 발명은 암로디핀 말레이트를 토코페롤 또는/및 부틸 하이드록시톨루엔(BHT)으로 연합하거나, 이들을 함유하는 제피액에 혼합하여 상기 암로디핀 말레 이트를 제피하는 것을 특징으로 하는 약제조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 의하면 바람직하게는 상기 토코페롤 또는/및 부틸 하이드록시톨루엔(BHT)은 제제 총 중량 중 0.01~1.5% 범위에 해당하는 양으로 제피되어진다.
본 발명은 암로디핀 말레이트를 포함하는 약제조성물은 경구용 제제로서 정제, 환제, 산제, 과립제, 캅셀제의 형태를 포함한다.
이하, 본 발명의 내용을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 하기 화학식 (1)(C24H29ClN2O9: 524.95)로 표시되는 암로디핀 말레이트를 유효성분으로 포함하는 약제조성물을 포함한다.
(화학식 1)
Figure 112005068026719-pat00001
본 발명에서 상기 암로디핀 말레이트의 안정성을 개선하는 조성물의 연구를 거듭한 결과, 주성분인 암로디핀 말레이트가 담체들과 반응하여 유연물질의 생성에 영향을 준다는 것을 확인하였다. 이를 해결하기 위해서 주성분과 담체를 분리시켜 안정화할 수 있는 기술을 이용하여 문제점을 극복할 수 있다.
이를 위해 본 발명에 따른 화학식 (1)으로 표시되는 암로디핀 말레이트는 담체와의 분리를 위해 항산화제인 토코페롤, 부틸하이드록시톨루엔의 단독 또는 혼합물질로 제피된다. 이때 항산화제의 함량은 제제 총 중량 중 0.1~1.5% 범위에 해당 하는 양으로 하는 것이 좋다.
본 발명의 약제학적 조성물의 제형화를 위해서 당 업계에서 공지된 다양한 담체를 사용할 수 있다. 전형적인 담체의 예로는 미결정셀룰로오스, 무수인산칼슘, 세토스테릴알콜과 같은 부형제; 전분글리콜산과 같은 붕해제; 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 결합제; 및 콜로이드성 이산화규소, 스테아린산마그네슘과 같은 활택제 등이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 에탄올에 히드록시프로필셀룰로오스를 용해한 제피제 액 또는 아세톤에 세토스테아릴 알콜을 용해한 제피제 액에 토코페롤 또는/및 부틸하이드록시톨루엔을 혼합한 것과 암로디핀 말레이트를 연합하여 건조하고, 소정의 담체를 상기 제피제 액으로 연합하여 건조한 것을 혼합하여 제형화한다.
상기한 바와 같이 주성분인 암로디핀 말레이트를 토코페롤 혹은/및 부틸하이드록시톨루엔을 이용하여 제피함으로써 안정성을 개선할 수 있다. 본 발명에 의하면 현재 안정성 지표물질로 널리 사용되고 있는 암로디핀 말레이트 제제로부터 유연물질 D (3-에틸 5-메틸 2-[(2-아미노에톡시) 메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸 피리딘- 3,5-디카르복실레이트), 유연물질 E(2,6-디메틸 4-(2-클로로페닐) 3,5-디에틸-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트) 그리고 총 유연물질의 양이 시간의 경과에 따라 최소화될 수 있도록 안정성을 확보할 수 있다.
본 발명에 의하면 조성물의 안정성은 35±2℃/60±5%와 실온 (23±3℃/75±5%)에서 안정성을 평가한 결과, 유연물질 D와 E는 물론 총 유연물질에서도 안정한 것으로 밝혀졌으며, 시중 제품과 비교하여서도 우수한 결과를 나타낸다. 3개월, 더욱 바람직하게는 6개월 후에 유연물질 D는 0.3% 이하, E는 0.1% 이하, 총 유연물질(유연물질 D를 제외)은 0.3% 이하를 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명의 약제 조성물은 경구 투여된다. 투여 제형에는 특별한 제한은 없지만, 환자의 연령, 성별 또는 다른 상태 및 질환의 경중뿐만 아니라 제형에 따라 결정될 것이다. 경구용의 제제로는 예를 들면, 정제, 환제, 산제, 과립제, 캅셀제의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제조성물의 유효성분의 용량은 칼슘 채널 차단제로써 고혈압의 예방 또는 치료하는데 사용되는 경우, 환자의 증상, 연령, 체중 및 다른 질환의 유무와 투여 경로 등에 따라 다양하다. 몸무게 70kg의 성인에게 경구 투여하는 경우, 하루에 암로디핀으로서 1일 1회 5mg 또는 최고 10mg까지 증량하여 투여할 수 있다.
이하 본 발명의 실시예를 통하여 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 무수인산수소칼슘을 부형제로 포함하면서 세토스테릴 알코올을 포함하거나 혹은 포함하지 않는 암로디핀 말레이트 정제
a) 제조방법에 따른 정제 조성물
No. 성 분 뱃 치 번 호
(A), (C), (E) (B), (D), (F)
1 주성분 암로디핀 말레이트 6.4㎎ 6.4㎎
2 부형제 미결정 셀룰로오스 120.6㎎ 120.0㎎
3 무수인산수소칼슘 60.0㎎ 60.0㎎
4 세토스테릴알콜 0㎎ 0.6㎎
5 붕해제 전분글리콜산나트륨 4.0㎎ 4.0㎎
6 결합제 히드록시프로필셀룰로오스 4.0㎎ 4.0㎎
7 활택제 콜로이드성이산화규소 2.0㎎ 2.0㎎
8 스테아린산마그네슘 3.0㎎ 3.0㎎
9 용매 에탄올 57.8㎕ 57.8㎕
10 아세톤 0㎕ 13.2㎕
b) 제조절차
뱃치 (A)는 다음과 같이 제조하였다.
1) 암로디핀 말레이트와 다른 부형제들을 16 mesh 체로 처리하였다.
2) 에탄올에 히드록시프로필셀룰로오스를 용해하여 이 액을 스테아린산 마그네슘을 제외한 모든 부형제와 주성분을 15분 동안 연합한 후 55℃, 수분 3%의 건조기에서 5시간 동안 건조하였다.
3) 건조 후 2)의 건조 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 최종 혼합하였다.
4) 혼합 후 200㎎ 중량으로 타정하였다.
뱃치 (B)는 다음과 같이 제조하였다.
1) 암로디핀 말레이트와 다른 부형제들을 16 mesh 체로 처리하였다.
2) 먼저 에탄올에 히드록시프로필셀룰로오스를 용해하여 제피제 액을 제조하였다.
3) 아세톤에 세토스테아릴 알코올을 용해한 액을 제조하였다.
4) 주성분인 암로디핀 말레이트에 2)의 액으로 15 분 정도 연합한 후 55℃, 수분 3%의 건조기에서 5 시간 동안 건조하였다.
5) 스테아린산마그네슘을 제외한 부형제를 15 분간 혼합한 후 3)의 액으로 과립 후 15 분 정도 연합하여 55℃, 수분 3%의 건조기에서 5 시간 동안 건조하였다.
6) 스테아린산마그네슘과 4) 그리고 5)의 혼합물들을 최종 혼합한다.
7) 혼합 후 200㎎ 중량으로 타정하였다.
뱃치 (C)는 뱃치 (A)의 방법으로, 뱃치 (D)는 뱃치 (B)의 방법으로, 주성분을 각각 (B)의 2)의 액과 붕해제를 1/2 혼합하고 (B)의 5)에서 1/2을 혼합하여 같은 방법으로 타정하였다.
뱃치 (E)는 뱃치 (A)의 방법으로 제조하되 주성분과 부형제를 분리과립하여 제조한다.
뱃치 (F)는 뱃치 (E)의 방법으로 제조하되 붕해제를 (A)의 2)에서 1/2 혼합하고, 3)에서 1/2을 투여하여 제조한다.
[실시예 2] 암로디핀 말레이트를 토코페롤을 포함한 제피제로 처리한 정제
a) 토코페롤 처리된 정제 조성물
No. 성분 뱃 치 번 호
(G) (H) (I)
1 주성분 암로디핀 말레이트 6.4㎎ 6.4㎎ 6.4㎎
2 부형제 미결정 셀룰로오스 120㎎ 120.6㎎ 120㎎
3 무수 인산수소칼슘 60㎎ 60㎎ 60㎎
4 세토스테아릴알콜 0.6㎎ 0㎎ 0㎎
5 붕해제 전분글리콜산 나트륨 4.0㎎ 4.0㎎ 4.0㎎
6 결합제 히드록시프로필셀룰로오스 4.0㎎ 4.0㎎ 0㎎
7 활택제 콜로이드성 SiO2 2.0㎎ 2.0㎎ 2.0㎎
8 스테아린산 Mg 3.0㎎ 3.0㎎ 3.0㎎
9 항산화제 토코페롤 3.0㎎ 3.0㎎ 0㎎
10 용매 에탄올 57.5㎕ 57.3㎕ 0㎕
11 아세톤 13.1㎕ 0㎕ 0㎕
b) 제조절차
뱃치 (G)는 다음과 같이 제조하였다.
1) 암로디핀 말레이트와 다른 부형제들을 16 mesh 체로 처리하였다.
2) 먼저 에탄올에 히드록시프로필셀룰로오스를 용해한 액을 제조한다.
3) 아세톤에 세토스테아릴 알코올을 용해한 제피제 액에 토코페롤을 혼합한다.
4) 주성분을 3)의 액으로 15분 정도 연합한 후 55 ℃, 수분 3 %의 건조기에서 10 시간 동안 건조한다.
5) 스테아린산마그네슘과 전분 글리콜산나트륨의 일부를 제외하고 (이 과정에서는 2/3을 투입) 부형제를 혼합한 후 2)의 액으로 연합 후 55 ℃, 수분 3 %의 건조기에서 5 시간 동안 건조한다.
6) 스테아린산마그네슘 및 5) 과정에서 남은 전분글리콜산나트륨 그리고 과정 4)와 과정 5)의 혼합물들을 최종 혼합한다.
7) 혼합 후 200㎎ 중량으로 타정하였다.
뱃치 (H)는 다음과 같이 제조하였다.
1) 암로디핀 말레이트와 다른 부형제들을 16 mesh 체로 처리하였다.
2) 먼저 최소 적당량(히드록시프로필셀룰로오스가 모두 용해될 정도)의 일부 에탄올에 총 히드록시프로필셀룰로오스 중 3.2%에 해당하는 양을 용해하고 여기에 토코페롤을 다시 용해시켜 제피제 액을 제조한다.
3) 주성분인 암로디핀 말레이트를 2)의 액으로 연합한 후 55℃, 수분 3%의 건조기에서 10 시간 동안 건조한다.
4) 2)의 과정에서 남은 96.8%의 히드록시프로필셀룰로오스와 에탄올을 용해한 액을 제조한다.
5) 스테아린산마그네슘과 전분글리콜산나트륨을 제외한 모든 부형제를 4)의 액으로 연합하여 55℃, 수분 3%의 건조기에서 5시간 동안 건조한다.
6) 스테아린산마그네슘 및 전분글리콜산나트륨 그리고 3)과 5)를 최종 혼합한 후 200㎎ 중량으로 타정하였다.
뱃치 (H)는 다음과 같이 제조하였다.
(G)와 같이 제조하되 주성분과 부원료를 모두 혼합한 후 바로 타정하였다.
[실시예 3] 암로디핀 말레이트를 부틸하이드록시톨루엔 혹은 토코페롤과 부틸하이드록시톨루엔을 포함하는 제피제로 처리한 정제
a) 제피제로 처리한 정제된 정제 조성물
No. 성분 뱃 치 번 호
(J) (K)
1 주성분 암로디핀 말레이트 6.4㎎ 6.4㎎
2 부형제 미결정 셀룰로오스 120.6㎎ 120.6㎎
3 무수 인산수소칼슘 60㎎ 60㎎
4 붕해제 전분글리콜산 나트륨 4.0㎎ 4.0㎎
5 결합제 히드록시프로필셀룰로오스 4.0㎎ 4.0㎎
6 활택제 콜로이드성 SiO2 2.0㎎ 2.0㎎
7 스테아린산 Mg 3.0㎎ 3.0㎎
8 항산화제 부틸하이드록시톨루엔 40㎍ 60㎍
10 토코페롤 20㎍ 0㎍
11 용매 에탄올 57.5㎕ 57.3㎕
b) 제조절차
뱃치 (J)는 다음과 같이 제조하였다.
1) 암로디핀 말레이트와 다른 부형제들을 16 mesh 체로 처리하였다.
2) 먼저 에탄올에 히드록시프로필셀룰로오스를 용해한 액을 제조하였다.
3) 2)의 혼합액 중 일부를 토코페롤과 부틸하이드록시톨루엔의 총량중 2/3의 양을 혼합한 제피제 액을 제조한다.
4) 3)의 액으로 주성분을 연합한 후 55 ℃, 수분 3 %의 건조기에서 10 시간 동안 건조한다.
5) 스테아린산마그네슘을 제외하고 부형제와 전분글리콜산나트륨 중 1/2를 2)의 나머지 액에 부틸하이드록시톨루엔 1/3을 혼합한 액으로 연합 후 55 ℃, 수분 3 %의 건조기에서 5 시간 동안 건조한다.
6) 스테아린산마그네슘 및 5) 과정에서 남은 전분글리콜산나트륨 그리고 과정 4)와 과정 5)의 혼합물들을 최종 혼합한다.
7) 혼합 후 200 mg 중량으로 타정하였다.
뱃치 (K)는 다음과 같이 제조하였다.
1) 암로디핀 말레이트와 다른 부형제들을 16 mesh 체로 처리하였다.
2) 먼저 에탄올에 히드록시프로필셀룰로오스를 용해한 액을 제조하였다.
3) 2)의 혼합액 중 일부를 부틸하이드록시톨루엔의 총량중 1/2의 양을 혼합한 제피제 액을 제조한다.
4) 3)의 액으로 주성분을 연합한 후 55 ℃, 수분 3 %의 건조기에서 10 시간 동안 건조한다.
5) 2)의 나머지 액에 부틸하이드록시톨루엔 나머지 1/2을 혼합한 액을 제조한다.
6) 스테아린산마그네슘을 제외하고 부형제와 전분글리콜산 나트륨 중 1/2를 를 5)의 혼합액으로 과립 후 55 ℃, 수분 3%의 건조기에서 5 시간 동안 건조한다.
7) 스테아린산마그네슘 및 4), 6)과 나머지 전분글리콜산나트륨을 최종 혼합 후 200㎎ 중량으로 타정하였다.
[실시예 4] 암로디핀 말레이트 정제에 대한 안정성 연구
실시예 1에서 제조된 뱃치에 대한 안정성 연구는 100±2 ℃ 개방 접시상의 가혹조건에서 수행하였다. 실험에 따른 유연물질 즉 불순물의 함량 분석은 암로디핀 말레이트의 기본 물질과 주 분해 불순물을 이용하여 HPLC 방법에 의해 수행하였다.
HPLC 분석 조건은 다음과 같았다.
검출기 : 자외선 흡광도 (측정파장 237 ㎚)
칼럼 : 실리카겔 C18 (15㎝×4.6 ㎜, 5 ㎛) 엑스테라 컬럼
이동상 : pH 3.0 인산염 완충액 (정제수 : 트리에틸아민 = 1000 : 7을 인산으로 pH 조절) : 아세토니트릴 : 메탄올 = 50 : 15 : 35
유속 : 1.0 ㎖/분
온도 : 40 ℃
암로디핀 아스파르테이트 (3-에틸 5-메틸 2-[(2-아미노에톡시) 메틸]-4-(2-클로로페틸)-6-메틸 피리딘- 3,5-다이카르복실레이트): 유연물질 D
2,6-다이메틸-4-(2-클로로페닐-3,5-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트 : 유연물질 E
달리 검출된 불순물/분해 산물의 함량은 총 유연물질 양(유연물질 D를 제외)으로 산출하였다. 하기 표에서, 불순물의 함량은 백분율로 표시하였다.
a) 안정성 연구를 100±2 ℃에서 2 시간 동안 방치하여 시행하였다(가혹조건).
뱃치 번호 유연물질 D 유연물질 E 총 유연물질(유연물질 D를 제외)
초기 100 ℃* 초기 100 ℃ 초기 100 ℃
암로디핀 원료 0.07 0.09 0.00 0.00 0.00 0.00
(A) 0.48 0.61 0.00 0.00 0.25 4.13
(B) 0.31 0.28 0.00 0.00 0.18 0.20
(C) 0.49 0.65 0.00 0.06 0.29 3.88
(D) 0.49 0.69 0.00 0.00 0.24 3.52
(E) 0.32 0.30 0.00 0.00 0.21 0.33
(F) 0.32 0.28 0.00 0.00 0.20 0.30
0.3 % 이하 0.1 % 이하 0.3 % 이하
[실시예 5] 실시예 2에서 제조된 뱃치에 대한 안정성 연구
실시예 4의 결과를 토대로 실시예 2에서 제조된 뱃치에 대한 안정성 연구는 먼저 100±2 ℃ 상의 가혹조건에서 수행하였다.
뱃 치 번호 유연물질 D 유연물질 E 총 유연물질(유연물질 D를 제외)
초기 2* 17** 초기 2 17 초기 2* 17
원료 0.07 0.09 0.24 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.49
(G) 0.08 0.14 0.10 0.00 0.29 0.78 0.03 0.44 3.30
(H) 0.08 0.14 0.13 0.00 0.14 0.78 0.02 0.26 2.94
(I) 0.10 0.17 0.70 0.00 0.90 0.10 0.00 1.07 2.67
0.3 % 이하 0.1 % 이하 0.3 % 이하
* 100 ℃, 2시간 방치
** 100 ℃, 17시간 방치
실시예 2에서 제조된 뱃치에 대하여 실내 (23±3 ℃/ 75±5 % RH) 에서 개방 접시, 그리고 (35±2 ℃/ 60±5 % RH)로 조절, 수행되는 개방 접시상에서 1주간 방치 후 유연물질 생성정도를 알아보기 위해 실험을 수행하였다.
뱃 치 번호 유연물질 D 유연물질 E 총 유연물질 (유연물질 D를 제외)
초기 실내 35 ℃ 초기 실내 35 ℃ 초기 실내 35 ℃
(G) 0.08 0.39 0.34 0.00 0.00 0.00 0.03 0.00 0.00
(H) 0.08 0.30 0.34 0.00 0.00 0.00 0.02 0.02 0.00
(I) 0.10 0.37 0.33 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
0.3 % 이하 0.1 % 이하 0.3 % 이하
실시예 2에서 제조된 배치에 대하여 35±2℃/ 60±5% RH의 개방 접시상에서 장기 보존 실험을 수행하였다.
뱃 치 번호 유연물질 D 유연물질 E 총 유연물질(유연물질 D를 제외)
초기 1달 3달 6달 초기 1달 3달 6달 초기 1달 3달 6달
(G) 0.08 0.31 0.15 0.15 0.00 0.00 0.00 0.04 0.03 0.00 0.09 0.36
(H) 0.08 0.34 0.11 0.14 0.00 0.00 0.00 0.03 0.02 0.00 0.07 0.31
(I) 0.10 0.32 0.48 0.52 0.00 0.00 0.02 0.05 0.00 0.00 0.09 0.40
0.3 % 이하 0.1 % 이하 0.3 % 이하
실시예 2에서 제조된 배치가 포장에 의해서 안정성이 유지되는가를 확인하기 위하여 PE 용기 포장을 실시하여 안정성 연구를 35±2℃/ 60±5% RH에서 수행하였다.
뱃 치 번 호 유연물질 D 유연물질 E 총 유연물질(유연물질 D를 제외)
초기 1달 3달 6달 초기 1달 3달 6달 초기 1달 3달 6달
(G) 0.09 0.10 0.11 0.11 0.00 0.00 0.00 0.00 0.02 0.13 0.06 0.10
(H) 0.09 0.09 0.09 0.10 0.00 0.00 0.00 0.00 0.02 0.02 0.06 0.11
(I) 0.12 0.12 0.21 0.34 0.00 0.00 0.00 0.00 0.02 0.03 0.10 0.44
0.3 % 이하 0.1 % 이하 0.3 % 이하
[실시예 6] 실시예 3)의 안정성 연구
실시예 3)의 안정성 연구를 위해 100℃, 2시간의 가혹조건, 35±2℃/ 60±5% RH에서 3개월 동안 개방접시와 PE 용기로 보관된 포장 뱃치 상태에서 3개월경과 후 실험을 실시하였다.
뱃치번호 (J)
조건 유연물질 D 유연물질 E 총 유연물질(유연물질 D를 제외)
초기 0.01 0.02 0.11
100 ℃, 2 hr 0.01 0.02 0.08
35 ℃, 3개월후(포장) 0.01 0.00 0.13
개방후, 3개월후 0.13 0.03 1.25
뱃치번호 (K)
조건 유연물질 D 유연물질 E 총 유연물질(유연물질 D를 제외)
초기 0.09 0.00 0.06
100 ℃, 2 hr 0.11 0.02 0.14
35 ℃, 3개월후(포장) 0.10 0.00 0.71
개방후, 3개월후 0.12 0.03 0.03
0.3 % 이하 0.1 % 이하 0.3 % 이하
[실시예 7] 가혹조건 실험 및 안정성 실험
실시예 3의 뱃치 중 가장 안정하다고 판단되는 (H)의 일반용기로 보관된 포장 뱃치와 시중에서 시판되고 있는 기존의 제품과의 안정성 연구를 위해 뱃치 (H) 의 장기보존 실험과 시판 제품인 S 정 (시판 암로디핀 말레이트 정제)을 100℃, 2시간의 가혹조건, 6개월 동안의 개방접시에서 그리고 포장상태에서 6개월경과 후 실험을 실시하였다.
가혹조건 실험 (100℃)
뱃치 번호 유연물질 D 유연물질 E 총 유연물질(유연물질 D를 제외)
Control 2* 17** Control 2 17 Control 2 17
원료 0.07 0.09 0.24 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.49
S 정 0.23 0.50 0.91 0.00 0.00 0.23 0.44 3.77 20.89
0.3 % 이하 0.1 % 이하 0.3 % 이하
실온 (23±3℃/ 75±5 % RH)에서 PTP 포장된 뱃치 상태의 S정을 보관 후 원료와 비교하여 안정성 실험을 실시하였다.
뱃치 번호 유연물질 D 유연물질 E 총 유연물질(유연물질 D를 제외)
초기 2달 4달 초기 2달 4달 초기 2달 4달
원료 0.07 0.07 0.09 0.00 0.00 0.00 0.03 0.03 0.09
S 정 0.23 0.36 0.41 0.00 0.02 0.02 0.44 1.72 1.92
0.3 % 이하 0.1 % 이하 0.3 % 이하
안정성 실험 (실온 (23±3℃/ 75±5% RH)), PE 용기로 보관된 포장 뱃치 상태)
뱃 치 번 호 유연물질 D 유연물질 E 총 유연물질 (유연물질 D를 제외)
초기 2주 1달 3달 6달 초기 2주 1달 3달 6달 초기 2주 1달 3달 6달
(H) 0.08 0.09 0.09 0.10 0.11 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.02 0.05 0.05 0.07 0.05
0.3 % 이하 0.1 % 이하 0.3 % 이하
이상에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 암로디핀 말레이트를 유효성분으로 포함하는 약제조성물은 주성분인 암로디핀을 토코페롤 혹은 부틸하이드록시톨루엔 등을 포함한 제피제로 연합함으로써 안정성을 갖는다. 이러한 효과는 상기의 약제조 성물이 우수한 안정성을 가져 장기간 보관이 가능함으로 산업화하는데 유용한 물질이 될 것이다.

Claims (4)

  1. 암로디핀 말레이트를 유효성분으로 하는 정제에서 0.01~1.5중량%의 토코페롤을 하이드록시프로필 셀루로오즈와 함께 용해시켜 연합하여 제조하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 암로디핀 말레이트를 유효성분으로 하는 정제에서 0.01~1.5중량%의 부틸 하이드록시톨루엔을 하이드록시프로필 셀루로오즈와 함께 용해시켜 연합하여 제조하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
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