JPH09118618A - N,n−ジエチル−8,8−ジプロピル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−プロパンアミン・二マレイン酸塩 - Google Patents
N,n−ジエチル−8,8−ジプロピル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−プロパンアミン・二マレイン酸塩Info
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Abstract
免疫調節剤の提供。 【解決手段】 N,N−ジエチル−8,8−ジプロピル−
2−アザスピロ[4.5]デカン−2−プロパンアミン・
二マレイン酸塩と、医薬上許容される担体または希釈体
とからなる医薬組成物。
Description
剤であるN,N−ジエチル−8,8−ジプロピル−2−ア
ザスピロ[4.5]デカン−2−プロパンアミンの二マ
レイン酸塩に関する。
リウマチ様関節炎の治療にて有用である。
2−アザスピロ[4.5]デカン−2−プロパンアミン
は、その医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物と
共に、米国特許第4,963,557号(出典明示により
その全開示を本明細書の一部とする)において、免疫調
節剤として、特にリウマチ様関節炎の治療にて有用であ
ると開示され、かつ特許請求されている。米国特許第
4,963,557号に記載された医薬上許容される塩の
うち特に好ましい塩であって、その明細書中で製造され
ている唯一の塩は二塩酸塩である。N,N−ジエチル−
8,8−ジプロピル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2
−プロパンアミン(以下、化合物Aという)および化合
物Aの二塩酸塩(N,N−ジエチル−8,8−ジプロピル
−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−プロパンアミン
・二塩酸塩(以下、化合物Bという))は、例えば、米
国特許第4,963,557号に記載されている方法によ
り製造できる。
物Aの二マレイン酸塩の形態(N,N−ジエチル−8,8
−ジプロピル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−プ
ロパンアミン・二マレイン酸塩(以下、化合物Cとい
う))が、その二塩酸塩に比べて多くの利点を有するこ
とが見いだされた。二マレイン酸塩は、二塩酸塩と同じ
ように高溶解性であるが、製造前に、特に錠剤化の前に
大量に貯蔵した場合、より安定である。二塩酸塩は吸湿
性であり、保管の間に水分を吸収する。化合物の重量
が、一部、水和した水のよるものである場合、製造し、
分析する目的の、特に錠剤化する目的の秤量した大量の
化合物の正確性に影響を及ぼすため、化合物Cの吸湿性
に対する減少傾向は非常に重要なことである。すなわ
ち、活性薬剤を正確な量で供給するには、分析結果とし
て一定の含有量を示すことが必要とされる。薬剤は少量
にて効果的であるため、投与量が正確であることは特に
重要である。
るが、化合物Cは合成が容易であるという付加的な利点
を有し、より厳密な製造工程、特に錠剤化に役立ち、吸
湿性がほとんど無く、その結果、より大きな物理安定性
および薬剤含量の検定におけるより大きな容易性が得ら
れる。
Cは免疫調節剤、特にリウマチ様関節炎の治療にて有用
である。化合物C(活性成分)は、米国特許第4,96
3,557号に記載されているような公知技法に従っ
て、化合物Cを通常の医薬上許容される担体または希釈
体と合することによって製造される通常の投与形にて投
与することができる。投与経路は経口、非経口または局
所投与とすることができる。本明細書にて用いる非経口
なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、経鼻内、経直腸内、
経膣内または腹腔内投与を包含する。皮下および筋肉内
投与形の非経口投与が、一般に好ましい。一日の経口用
投与量は、好ましくは、総体重の約0.01〜約10m
g/kg、最も好ましくは、約0.1mg/kg〜約1
mg/kgである。好ましくは、各経口用投与量は活性
成分を約0.1〜約100mgの量にて含有する。一日
の非経口用投与量は、好ましくは、総体重の約0.01
〜約10mg/kg、最も好ましくは、約0.1〜約1
mg/kgである。好ましくは、各非経口用投与単位は
約0.1mg〜約100mgの量の活性成分を含有す
る。一日の局所用投与量は、好ましくは、約1mg〜約
100mg/投与部位である。前記した投与量は、遊離
塩基として表わされるN,N−ジエチル−8,8−ジプロ
ピル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−プロパン
アミンの好ましい量と関連する。化合物Cの最適量およ
び投与の間隔は、治療される症状の性質および程度、投
与の形態、経路および部位、および治療される個々の患
者により決定され、そのような最適量は常法により決定
できることは当業者であれば認識するであろう。また、
治療の最適コース、すなわち、所定の日数の間、一日当
たりに投与される化合物Cの投与回数は、通常の治療決
定試験に従って確かめることができることも当業者に明
らかである。
あるN,N−ジエチル−8,8−ジプロピル−2−アザス
ピロ[4.5]デカン−2−プロパンアミンを、適当な
有機溶媒、例えば、脱酸素化した酢酸エチルに溶かし、
その後、2またはそれ以上の当量のマレイン酸を添加す
ることにより製造される。本発明の化合物を濾過し、高
温で真空乾燥するかまたは風乾する。マレイン酸(99
%)を、ウィスコンシン州、ミルウォーキー、アルドリ
ッチ・ケミカル・カンパニー(Aldrich Chemical Compa
ny)より購入する。以下の実施例は本発明をさらに詳し
く説明するものである。実施例は、前記した、および後
記する請求の範囲に記載した、本発明の範囲を限定する
ものではない。
[4.5]デカン−2−プロパンアミン・二マレイン酸塩
の製造
8,8−ジプロピル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2
−プロパンアミン、458g(HPLC分析によれば8
9.1重量%の純度、または純化合物408g、1.21
モル)を、過剰の窒素圧下、空気駆動式撹拌機を備えた
12Lの三ツ口ガラス容器に入れ、脱酸素化した酢酸エ
チル(6.9L)に溶かした。マレイン酸(281.9
g、2.43モル)をこの激しく撹拌した溶液に加え
た。スラリーを外界温度で3時間撹拌し、ついで白色固
体を濾過した。該白色固体を酢酸エチル(500ml)
で洗浄し、高真空下で120時間乾燥し、標記化合物6
67g(1.17モル、96.7%)を得た。この物質を
18Rシーブのコーンミル(クアドロ(Quadro))を介
して粉砕し、標記化合物629.5g(91.2%)を得
た:
400、3100−3000、3000−2800、2
679、1646、1584、1504、1386、1
367、1194、876および864cm-1;NMR
(CDCl3,360MHz)δ0.88(s,6H)、1.
18(s,8H)、1.26(m,4H)、1.33(t,
6H,J=7.9,10.9Hz)、1.52(m,4H)、
1.93(t,2H,J=10.0,14.1Hz)、2.3
2(m,2H)、3.19(m,6H)、3.30(m,2
H)および6.25(s,4H);13C−NMR(CDC
l3,360MHz)δ8.4、14.9、16.1、20.
7、31.7、32.5、34.0、35.2、38.8、
42.3、46.6、48.7、52.6、52.9、63.
7、135.7および169.3。元素分析(C22H44N
2・2(C4H4O4)として);計算値(%):C,63.3
5;H,9.22;N,4.93、測定値(%):C,6
3.17;H,9.28;N,4.92。
た。 実施例2 融点 化合物Bと化合物Cの融点を以下の表1に示す。
フトウェア・マニュアルを用いるインテグレイテッド・
ミクロバランス・システム、MODEL MB300G
(フロリダ州、ハイアレア、VTIコーポレイション)
にて試験した。以下の表2に示す、同一パラメーターに
ついて2つの化合物を分析した。比較する目的で、両方
の化合物の結果を以下の表3に要約する。
1 HClおよびメタノールにて測定した。そのデータを
以下の表4に要約する。
化合物Cを、医薬上許容される担体または希釈体と組み
合わせてなる医薬組成物を包含する。本発明の化合物は
経口または非経口的投与経路により投与することがで
き、カプセル、錠剤、ピル、散剤および顆粒を包含する
各投与経路に適する投与形に処方することができる。か
かる固体投与形において、活性化合物をシュークロー
ス、ラクトースまたは澱粉のような少なくとも1種の不
活性希釈体と混合する。経口用投与形はまた、慣習どお
りに、不活性希釈体以外の添加物、例えば、ステアリン
酸マグネシウムのような滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ
素のような滑動剤、ブチル化ヒドロキシトルエンのよう
な抗酸化剤から構成させることもできる。カプセル、錠
剤およびピルの場合、投与形はまた緩衝剤からなってい
てもよい。加えて、錠剤およびピルは、徐放性のあるよ
うに調製することもでき、あるいは腸溶性コーティング
剤を用いて調製してもよい。
マルジョン懸濁液を用いることもできるが、滅菌水溶液
を包含する。このような投与形はまた、保存剤、湿潤
剤、浸透剤、緩衝剤、乳化剤および分散剤のようなアジ
ュバントを含有してもよい。該投与形は、例えば、細菌
保持フィルターを介する濾過により、滅菌剤をその組成
物中に配合するか、該組成物を照射することにより、ま
たは該組成物を加熱することにより滅菌することができ
る。
徴である医薬組成物を説明する。 実施例5 錠剤組成物 ラクトース、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナト
リウム、ステアリン酸マグネシウムおよび化合物Cを以
下の表5に示す割合にて混合する。ついで、該混合物を
打錠する。
−8,8−ジプロピル−2−アザスピロ[4.5]デカン−
2−プロパンアミン・二マレイン酸塩(5.0mg)
を、標準セイライン(1.0ml)中で撹拌することに
より調製される。本発明の好ましい具体例を前記にて説
明するが、本発明は、本願明細書に開示されている説明
その物に限定されるものではなく、後記する請求の範囲
内にあるあらゆる修飾に対する権利を保持するものであ
る。
Claims (4)
- 【請求項1】 N,N−ジエチル−8,8−ジプロピル−
2−アザスピロ[4.5]デカン−2−プロパンアミン
・二マレイン酸塩である化合物。 - 【請求項2】 N,N−ジエチル−8,8−ジプロピル−
2−アザスピロ[4.5]デカン−2−プロパンアミン
・二マレイン酸塩と、医薬上許容される担体または希釈
体とからなる医薬組成物。 - 【請求項3】 免疫調節有効量のN,N−ジエチル−8,
8−ジプロピル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2
−プロパンアミン・二マレイン酸塩を、免疫調節を必要
とする患者に投与することからなる免疫調節を誘発する
方法。 - 【請求項4】 患者がリウマチ様関節炎の治療を必要と
する請求項3記載の方法。
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