BG62359B1 - N,n-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4,5]декан-2-пропанаминдималеат - Google Patents
N,n-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4,5]декан-2-пропанаминдималеат Download PDFInfo
- Publication number
- BG62359B1 BG62359B1 BG100710A BG10071096A BG62359B1 BG 62359 B1 BG62359 B1 BG 62359B1 BG 100710 A BG100710 A BG 100710A BG 10071096 A BG10071096 A BG 10071096A BG 62359 B1 BG62359 B1 BG 62359B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- azaspiro
- diethyl
- dipropyl
- decane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до подобрено имуномодулаторно средство М,1Ч-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро [4,5] декан-2-пропанаминдималеат.
Съединението е представено със структурна формула
То ще намери приложение като имуномодулаторно средство, по-специално при лечение на ревматоиден артрит.
Предшестващо състояние на техниката
М,М-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро [4, 5]декан-2-пропанамин е съединение, което е известно заедно с неговите фармацевтично приемливи соли, хидрати и солвати като приложимо имуномодулаторно средство, особено при лечение на ревматоиден артрит, от US 4 963 557. Особено предпочитана сред фармацевтично приемливите соли, описани в US 4 963 557 и единствената форма на сол, получена там, е дихидрохлоридът. М,Ь!-диетил-8,8дипропил-2-азаспиро [4,5] декан-2-пропанамин (по-нататък наричан съединение А) и хидрохлоридът на съединение А (М,ГЧ-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро [4,5] декан-2-пропанаминдихидрохлорид, по-нататък наричан съединение В), които могат да се получат по методи, описани в US 4 963 557.
Техническа същност на изобретението
Понастоящем беше открито, че дималеатът на съединение А М,1Ч-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4,5]декан-2-пропанаминдималеат (по-нататък наричан съединение С) има многобройни предимства пред дихидрохлорида. Дималеатът, който е разтворим, колкото дихид рохлоридът, е по-стабилен при съхранение в насипно състояние преди производство, особено преди таблетиране. Дихидрохлоридът е хигроскопичен и поема влага при съхранение. По-слабата склонност към хигроскопичност на съединение С е много важна поради това, че точността при теглене на съединение в насипно състояние за производствени и аналитични цели, особено за таблетиране, би се променила, ако в теглото на съединението се включи отчасти хидратационна вода. Така ще е необходимо постоянно измерване, за да се осигури точното количество активно вещество. Точността на дозировката е особено критична, тъй като лекарството е ефективно в малки дози.
Докато съединение В се използва основно като имуномодулаторно средство, съединение С има предимствата, че се синтезира лесно, дава възможност за по-точен производствен процес, особено таблетиране и е много по-слабо хигроскопично, което осигурява по-висока физическа стабилност и по-лесен анализ на съдържанието на активното вещество.
Съединението, съгласно това изобретение, съединение С, е полезно като имуномодулаторно средство, особено при лечение на ревматоиден артрит. Съединение С (активно вещество) може да се прилага в обичайни дозировъчни форми, получени чрез комбиниране на съединение С с обичаен фармацевтично приемлив носител или разредител по известни техники, като тези, описани в патент на US 4 963 557. Начинът на приложение може да е орален, парентерален или локален. Понятието парентерален, както е известно тук, включва интравенозно, интрамускулно, субкутанно, интраназално, интраректално, интравагинално или интраперитонеално прилагане. Обикновено се предпочитат субкутанните и интрамускулните форми на парентерално приложение. Дневната орална доза е предимно от около 0,01 mg/kg до около 10 mg/kg общо телесно тегло, по-специално от около 0,1 mg/kg до около 1 mg/kg. Всяка единица орална доза съдържа активното вещество в количество предимно от около 0,1 lg до около 100 mg. Дневната парентерална доза е предимно от около 0,01 до около 10 mg на килограм (kg) общо телесно тегло, по-специално от около 0,1 до около 1 mg/ kg. Всяка единица парентерална доза съдържа активното вещество в количество предимно от около 0,1 mg до около 100 mg. Дневната ло2 кална доза е предимно от около 1 mg до около 100 mg на мястото на приложение. Горните дози се отнасят за предпочитаното количество М,1Ч-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро [4, 5] декан-2-пропанамин като свободна база. Специалистът в областта ще разбере, че оптималното количество и интервалите на индивидуалните дози за съединение С ще се определят от природата и степента на заболяването, което се лекува, формата, начина и мястото на приложение и от отделния пациент, и че такива оптимални количества могат да се определят чрез обичайни методи. Предимство на изобретението е и това, че оптималният курс на лечение, т.е. броят дози на ден от съединение С за даден брой дни може да се установи от специалиста чрез използване на обичайни тестове за определяне курса на лечение.
Общо казано, съединението съгласно това изобретението се получава чрез разтваряне на базата М,М-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4,5]декан-2-пропанамин в подходящ ор20 ганичен разтворител, като например етилацетат, в който е отстранен кислородът, последвано от добавяне на два или повече еквивалента малеинова киселина, съединението съг5 ласно изобретението се филтрира и суши под вакуум или на въздух при повишена температура.
Малеиновата киселина 1 99%, се купува от Aldrich Chemical Companyq Milqaukee, 10 Wisconsin.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират допъл15 нително настоящото изобретение. Примерите не ограничават обхвата на изобретението, както е дефиниран по-горе и както се защитава подолу.
Пример 1
Получаване на 1Ч,М-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро [4,5] декан-2-пропанаминдималеат
М,М-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро [4, 5]декан-2-пропанамин, 458 g сурово масло, съдържащо остатъчен разтворител (89,1 тегл.% чисто съгласно анализа с високоразделителна течна хроматография или 408 g, 1,21 mol чисто съединение) се поставя в 12 1 тригьрлена стъклена колба под азотна атмосфера с повишено налягане, снабдена с пневматична бъркалка и се разтваря в етилацетат, от който е отстранен кислородът (6,9 1). Към интензивно разбърквания разтвор се прибавя малеинова киселина (281,9 g, 2,43 mol). Суспензията се бърка 3 h при стайна температура и след това се филтрира бяло твърдо вещество. Бялото твърдо вещество се измива с етилацетат (500 ml) и се суши във висок вакуум в продължение на 120 h, при което се получават 667 g (1,17 mol, 96,7%) от заглавното съединение. Този материал се смила през конусна мелни ца (Quadro) със сито 18R, при което се получават 629,5 g (91,2%) от заглавното съединение: Точка на топене: 141-142°С; IR (UBr) 3400, 3100-3000, 3000-2800, 2679-11646, 1584, 1504, 1386, 1367, 1194, 876 и 864 cm1; NMR (CDC13, 360 MHz) 0,88 (s, 6H), 1,18 (s, 8H), 1,26 (m, 4H), 1,33 (t, 6H, J=7,9, 10,9 Hz), 1,52 (m, 4H), 1,93 (t, 2H, J=10,0, 14,1 Hz), 2,32 (m, 2H), 3,19 (m, 6H), 3,30 (m, 2H) и 6,25 (s, 4H); 13C-NMR (CDC13, 360 MHz) 8,4, 14,9, 16,1,
20.7, 31,7, 32,5, 34,0, 35,2, 38,8, 42,3, 46,6,
48.7, 52,6, 52,9, 63,7, 135,7 и 169,3.
Аналитични изчисления за C22H44N22(С4Н404) С 63,35 Н 9,22 N 4,93
Намерено: С 63,17 Н 9,28 N 4,92
Сравняват се физичните свойства на съединение В и съединение С.
Пример 2
Точки на топене
Точките на топене на съединение В и съединение С са представени в таблица 1 подолу.
Таблица 1 5
| Съединението В | 240-245°С разлагане |
| Съединение С | 141-142°С |
Пример 3
Хигроскопичност
Скоростта на абсорбция на влага на съединение В или на съединение С се определя индивидуално на Integrated Microbalance System, MODEL MB 300 G (VTI Corporation, Hialeah, Florida) като се използва принадлежащото ръководство за Software. Двете съединения се анализират при еднакви условия, както е посочено в таблица 2(a) по-долу. Резултатите от двете съединения са сравнени в таблица 2(b).
Таблица 2(a)
| Integrated Microbalance System Set Up Параметри за съединения В и С | |
| Тегло на проба | приблизително 10 mg |
| Температура на сушене | 60°С |
| Скорост на загряване | 10°C/min |
| Равновесен критерий, тегловен | 6 Ug |
| Равновесен критерий, | |
| % нарастване на теглото | 200% нар.на тегл. |
| Равновесен критерий, време | 240 min |
| Интервал между пробите | 2 min |
| Температура | 25°С |
| % относителна влажност, начална | ю% |
| % относителна влажност, макс. | 100% |
| % относителна влажност, стъпка | 5% |
| Равновесен критерий, нарастване | |
| на теглото | 6 Ug |
| Интервал между пробите | 2 min |
| Прекъсване на програмата | 0% отн.влажност |
| Интервал за събиране на данни | 3 min |
Таблица 2(b)
Абсорбция на влага
| No. на измерване | % отн. влажност | съединение В % нарастване на теглото | съединение С % нарастване на теглото |
| 1 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 10 | 0.20 | -0.21 |
| 3 | 15 | 1.81 | -0.18 |
| 4 | 20 | 2.17 | -0.08 |
| 5 | 25 | 2.84 | -0.12 |
| 6 | 30 | 3.74 | -0.08 |
| 7 | 35 | 3.15 | -0.08 |
Таблица 2(a) (продължение)
| 8 | 40 | 3.30 | -0.08 |
| 9 | 45 | 4.74 | -0.05 |
| 10 | 50 | 5.49 | -0.04 |
| 11 | 55 | 9.07 | 0.04 |
| 12 | 60 | 9.26 | 0.1 |
| 13 | 65 | 9.50 | 0.18 |
| 14 | 70 | 15.47 | 0.41 |
| 15 | 75 | 31.30 | 0.56 |
| 16 | 80 | 36.53 | 0.89 |
| 17 | 85 | 44.16 | 1.70 |
| 18 | 90 | - | 5.37 |
| 19 | 95 | - | 42.88 |
Пример 4
Относителна разтворимост
Разтворимостта на съединение В и съединение С се определя в три различни системи: вода, 0,1 НС1 и метанол. данните са 25 представени в таблица 3 по-долу.
Таблица 3
| Разтворител | Съединение В mg/ml | Съединение С mg/ml |
| вода | 100 | 100 |
| 0,1% НС1 | 100 | 100 |
| метанол | 100 | 100 |
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтични състави, съдържащи съединение С като активен компонент, заедно с фармацевтично приемлив носител или разредител. 40 Съединението съгласно това изобретение може да се прилага орално или парентерално и може да се формулира в дози, подходящи за всеки начин на приложение, което включва капсули, таблетки, хапчета, прахове и гранули. 45 При такива твърди форми на дозировка, активното съединение се смесва с поне един инертен разредител като сукроза, лактоза или нишесте. Оралните форми на дозировка могат да съдържат също, както е нормалната прак- 50 тика, допълнителни вещества освен инертните разредители, например лубриканти като маг незиев стеарат, смазващи като колоиден силициев диоксид, антиоксиданти като бутилиран толуен, с максимално отстранен кислород. В случай на капсули, таблетки и хапчета, дозираните форми могат да съдържат и буфериращи средства. Таблетки и хапчета могат да се приготвят за поддържащо освобождаване или могат да се покрият с ентеросолвентни покрития.
Препаратите, съгласно това изобретение, за парентерално приложение включват стерилни водни разтвори, могат да се прилагат също и неводни суспензии на емулсии. Такива дозирани форми могат да съдържат също и помощни средства като предпазващи, умокрящи, осмотични, буфериращи, емулгиращи и диспергиращи средства. Те могат да се стерилизират например чрез филтриране през филтър, задържащ бактериите, чрез включване на стерилизиращи средства в съставите, облъчването или загряването им.
Следващите примери илюстрират допълнително фармацевтичните състави, които са характерни за това изобретение.
Пример 5
Състав за таблетки
Лактоза, микрокристалинна целулоза, натриев нишестен гликолат, магнезиев стеарат и съединение С се смесват в пропорциите, показани в таблица 4 по-долу. След това сместа се пресова в таблетки.
Таблица 4
| Компонент | mg |
| М,М-диетил-8,8-дипропил2-азаспиро [4,5] декан-2-пропанаминдималеат микрокристалинна целулоза лактоза натриев нишестен гликолат магнезиев стеарат | 8,45 112 70 8 2 |
Пример 6
Инжекционен парентерален състав
Инжекционна форма за приложение на 15 съединение С се получава чрез разбъркване на 5,0 mg 1Ч,М-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4,5] декан-2-пропанаминдималеат в 1,0 ml нормален солев разтвор.
Макар, че предпочитаните примерни из- 20 пълнения на изобретението са илюстрирани погоре, трябва да се знае, че изобретението не се ограничава от прецизните инструкции, описа ни тук и че правото за всички модификации, влизащи в обхвата на следващите претенции, е запазено.
Claims (4)
- Патентни претенции1. М,М-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро [4,5]декан-2-пропанаминдималеат и фармацевтично приемлив носител или разредител.
- 2. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа М,М-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро [4.5] декан-2-пропанаминдималеат и фармацевтично приемлив носител или разредител.
- 3. Метод за предизвикване на имуномодулация, характеризиращ се с това, че включва прилагане на ефективно имуномодулаторно количество от 1Ч,М-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро [4,5] декан-2-пропанаминдималеат на пациент, който се нуждае от такова лечение.
- 4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че пациентът се нуждае от лечение на ревматоиден артрит.
Експерт: Р.Йовович Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б Редактор: Т.Панчева Пор. № 39707 Тираж: 40 ЗС
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US113995P | 1995-07-13 | 1995-07-13 | |
| US1606596P | 1996-04-23 | 1996-04-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100710A BG100710A (bg) | 1997-03-31 |
| BG62359B1 true BG62359B1 (bg) | 1999-09-30 |
Family
ID=26668617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100710A BG62359B1 (bg) | 1995-07-13 | 1996-07-08 | N,n-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4,5]декан-2-пропанаминдималеат |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0753512B1 (bg) |
| JP (1) | JP3949750B2 (bg) |
| KR (1) | KR100404832B1 (bg) |
| CN (1) | CN1067378C (bg) |
| AR (1) | AR003452A1 (bg) |
| AT (1) | ATE164154T1 (bg) |
| AU (1) | AU716256B2 (bg) |
| BG (1) | BG62359B1 (bg) |
| CA (1) | CA2181006C (bg) |
| CZ (1) | CZ289617B6 (bg) |
| DE (1) | DE69600189T2 (bg) |
| DK (1) | DK0753512T3 (bg) |
| EA (1) | EA000037B1 (bg) |
| ES (1) | ES2113765T3 (bg) |
| HK (1) | HK1010052A1 (bg) |
| HU (1) | HU226691B1 (bg) |
| IL (1) | IL118815A (bg) |
| MA (1) | MA23936A1 (bg) |
| MX (1) | MX9602767A (bg) |
| NO (1) | NO306672B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ286951A (bg) |
| PL (1) | PL191019B1 (bg) |
| RO (1) | RO117376B1 (bg) |
| SG (1) | SG43383A1 (bg) |
| SK (1) | SK281254B6 (bg) |
| TR (1) | TR199600579A2 (bg) |
| TW (1) | TW419462B (bg) |
| UA (1) | UA42749C2 (bg) |
| UY (1) | UY24283A1 (bg) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100473645C (zh) * | 2000-08-08 | 2009-04-01 | 第一制药株式会社 | 双环化合物的制备方法及其中间体 |
| US20070015780A1 (en) * | 2003-03-10 | 2007-01-18 | Picker Donald H | Method of treating cancer with azaspirane compositions |
| CN104119321B (zh) * | 2013-04-28 | 2017-09-08 | 齐鲁制药有限公司 | 二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| US4430335A (en) * | 1983-02-09 | 1984-02-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 1-azaspiro[4,5]decanes and their analgesic compositions |
| US4963557A (en) * | 1987-09-28 | 1990-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Immunomodulatory azaspiranes |
| US4853409A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-01 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function |
| CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
| PT100566B (pt) * | 1991-06-07 | 1999-06-30 | Smithkline Beecham Corp | Azaspiranos imunomoduladores, composicoes farmaceuticas que os contem, sua preparacao e seu uso |
| GB9122735D0 (en) * | 1991-10-25 | 1991-12-11 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
| GB9217116D0 (en) * | 1992-08-13 | 1992-09-23 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
| US5506232A (en) * | 1994-03-28 | 1996-04-09 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
-
1996
- 1996-07-08 BG BG100710A patent/BG62359B1/bg unknown
- 1996-07-08 IL IL11881596A patent/IL118815A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 SK SK886-96A patent/SK281254B6/sk unknown
- 1996-07-08 SG SG1996010235A patent/SG43383A1/en unknown
- 1996-07-08 NZ NZ286951A patent/NZ286951A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-09 UA UA96072764A patent/UA42749C2/uk unknown
- 1996-07-09 CZ CZ19962036A patent/CZ289617B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-10 PL PL315191A patent/PL191019B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-10 TW TW085108324A patent/TW419462B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 DE DE69600189T patent/DE69600189T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-11 CA CA002181006A patent/CA2181006C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-11 ES ES96201943T patent/ES2113765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 KR KR1019960028016A patent/KR100404832B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 AT AT96201943T patent/ATE164154T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 RO RO96-01426A patent/RO117376B1/ro unknown
- 1996-07-11 EP EP96201943A patent/EP0753512B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 AR ARP960103537A patent/AR003452A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-11 AU AU59455/96A patent/AU716256B2/en not_active Ceased
- 1996-07-11 DK DK96201943T patent/DK0753512T3/da active
- 1996-07-12 NO NO962931A patent/NO306672B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 HU HU9601918A patent/HU226691B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 JP JP18305896A patent/JP3949750B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 EA EA199600048A patent/EA000037B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 MA MA24311A patent/MA23936A1/fr unknown
- 1996-07-12 TR TR96/00579A patent/TR199600579A2/xx unknown
- 1996-07-12 MX MX9602767A patent/MX9602767A/es unknown
- 1996-07-12 CN CN96110820A patent/CN1067378C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-15 UY UY24283A patent/UY24283A1/es unknown
-
1998
- 1998-09-18 HK HK98110743A patent/HK1010052A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2749579C (en) | 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester-methanesulphonate and use thereof as a medicament | |
| US4161595A (en) | Levulinic acid salt | |
| WO1999059997A1 (en) | Novel 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes | |
| EP0545194B1 (en) | Stable formulation of enalapril salt, a process for the preparation thereof and the use thereof | |
| US5952365A (en) | 2- 2-(Dimethylamino)ethyl!-8,8-dipropyl-2-azaspiro 4.5!decane dimaleate | |
| BG62359B1 (bg) | N,n-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4,5]декан-2-пропанаминдималеат | |
| US5744495A (en) | N, N-diethyl-8, 8-dipropyl-2-azaspiro 4.5! decane-2-propanamine | |
| US5939450A (en) | N,N-dimethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro 4.5!decane-2-propanamine dimaleate | |
| CN1146565C (zh) | 结晶性氮杂双环[2,2,2]辛烷-3-胺衍生物的柠檬酸盐的多晶型物及其药物组合物 | |
| AU5983998A (en) | Formulations and polymorphic forms of desferrioxamine and the preparation thereof | |
| MXPA96002767A (en) | Dimalate of n, n-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro [4,5] decane-2-propanam | |
| WO2004011435A1 (en) | Organic acid salt of amlodipine | |
| KR860000999B1 (ko) | N(2,6-디클로로페닐)아세트아미딘의 제조방법 | |
| WO2004011432A1 (en) | Organic acid salt of amlodipine | |
| WO2004011433A1 (en) | Organic acid salt of amlodipine | |
| SE455373B (sv) | Anvendning av 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydroklorid-dihydrat for framstellning av ett lekemedel |