HU226691B1 - N,n-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]decane-2-propanamine dimaleate and use of it in the manufacture or pharmaceutical composition - Google Patents
N,n-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]decane-2-propanamine dimaleate and use of it in the manufacture or pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- HU226691B1 HU226691B1 HU9601918A HUP9601918A HU226691B1 HU 226691 B1 HU226691 B1 HU 226691B1 HU 9601918 A HU9601918 A HU 9601918A HU P9601918 A HUP9601918 A HU P9601918A HU 226691 B1 HU226691 B1 HU 226691B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- dipropyl
- decane
- diethyl
- azaspiro
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- FBXLRBYUAFJHSU-UHFFFAOYSA-N 4-methyldodecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCC(C)CCCN FBXLRBYUAFJHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- DYNIYVFWMGUSIM-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]decan-1-yl)-N,N-diethylpropan-1-amine Chemical compound C(C)N(CCCC1NCCC12CCC(CC2)(CCC)CCC)CC DYNIYVFWMGUSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- -1 N, N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro [4,5] decane-2-propanamine compound Chemical class 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- SERHTTSLBVGRBY-UHFFFAOYSA-N atiprimod Chemical compound C1CC(CCC)(CCC)CCC11CN(CCCN(CC)CC)CC1 SERHTTSLBVGRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPVMBJQISRGJSR-VIBDZMCESA-N (Z)-but-2-enedioic acid decane propan-2-amine Chemical compound CC(C)N.OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCCCCCCCCC UPVMBJQISRGJSR-VIBDZMCESA-N 0.000 description 1
- WWCRKTZNNINNOT-SPIKMXEPSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-(8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CC(CCC)(CCC)CCC11CN(CCCN(CC)CC)CC1 WWCRKTZNNINNOT-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány részletes leírása
Az N,N-dietil-8,8-dipropil-2-aza-spiro[4,5]dekán-2propán-amin-vegyületet leírták, és szabadalmi oltalmat is igényeltek rá - gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóival, hidrátjaival és szolvátjaival együtt -, mint immunmodulátorként használható vegyületre, elsősorban reumatoid arthritis kezelésében. Ezt az US 4 963 557 sz. szabadalmi leírás ismerteti, melynek leírására referenciaként hivatkozunk. Az említett USAbeli szabadalmi leírás szerint különösen előnyösnek tartják a sókat, a leírásból egyetlen só előállítása, nevezetesen a dihidrokloridsó előállítása ismerhető meg. Az N,N-dietil-8,8-dipropil-2-aza-spiro[4,5]dekán-2-propán-amin (a következőkben „A” vegyület) és ezen vegyület dihidrokloridsója (a következőkben „B” vegyület) a 4 963 557 sz. US szabadalmi leírásban leírt módszerekkel állítható elő.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az „A vegyület dimaleátformája (N,N-dietil-8,8-dipropil-2-aza-spiro[4,5]dekán-2-propán-amin-dimaleát - a következőkben „C vegyület) számos előnyt mutat a dihidrokloridvegyülettel szemben. A dimaleát ugyanolyan jó oldékonysággal rendelkezik, mint a dihidroklorid, ugyanakkor a feldolgozás, főként tablettázás előtt nagy tömegben raktározva sokkal stabilabb annál. A dihidroklorid higroszkópos, így raktározás közben nedvességet vesz fel magába. A „C” vegyület csökkentett tendenciát mutató higroszkópossága igen lényeges, mert a nagy tömegben tárolt anyagból a felhasználáshoz és analitikai célokra, elsősorban a tablettázáshoz való kimérés pontossága nagymértékben befolyásolódik, ha a vegyület súlya részben a hidratált vízből adódik. Ezért állandó vizsgálatra lenne szükség annak biztosítására, hogy a megfelelő hatóanyag-mennyiség biztosítva legyen. A dózis pontossága különösen kritikus, mert a hatóanyag hatékony már kis mennyiségekben is.
Amíg a „B” vegyület kiemelkedően hasznos immunmoduláló szer, a „C” vegyületnek még további előnyei is vannak, amennyiben egyszerűen állítható elő, pontosabb előállíthatóságot kölcsönöz az előállítási eljárás, főként tablettázási eljárás számára, és sokkal kevésbé higroszkópos, ami nagyobb fizikai stabilitást és nagyobb biztonsággal állandó hatóanyag-tartalmat eredményez.
A találmány szerinti vegyület, a „C” vegyület immunomodulátor hatóanyagként hasznos, főleg reumatoid arthritis kezelésében. A „C vegyület (hatóanyag) adagolható szokásos dózisformában úgy, hogy a „C” vegyületet szokásos, gyógyászatilag alkalmazható vivőanyaggal vagy hígítókkal, ismert technikák szerint készítjük el, mint amilyenek az US 4 963 557 sz. szabadalmi leírásból váltak ismertté. Az adagolás módja lehet orális, parenterális vagy topikális. A parenterális kifejezést abban az értelemben használjuk, hogy az magában foglalja az intravénás, intramuszkuláris, szubkután, intranazális, intrarektális, intravaginális vagy intraperitoneális adagolást egyaránt. A parenterális adagolás szubkután és intramuszkuláris formái általában előnyösebbek. A napi orális dózis előnyösen kb. 0,01-10 mg/teljes testtömeg-kg, még előnyösebben kb. 0,1-1 mg/kg. Előnyösen mindegyik orális dózisegység a hatóanyagot kb. 0,1-100 mg mennyiségben tartalmazza. A napi parenterális dózis előnyösen kb. 0,01-10 mg/teljes testtömeg-kg, előnyösebben kb. 0,1-1,0 mg/kg. Előnyösen valamennyi parenterális dózisegység a hatóanyagot kb. 0,1 mg-tól 100 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza. A napi topikális dózis előnyösen kb. 1 mg-100 mg, az alkalmazási helyre adagolva. A fenti dózisok az N,N-dietil-8,8-dipropil-2aza-spiro[4,5]dekán-2-propánamid előnyös mennyiségét a szabad bázisra vonatkoztatva fejezik ki. A szakember tudja, hogy a „C vegyület adagolásának az optimális mennyisége és időközei a kezelendő állapot természetének és mértékének, az alkalmazás módjának és helyének, és főleg a kezelt beteg állapotának figyelembevételével határozandó meg, és az adott körülményekre tekintettel az optimumok a szokásos technikákkal megállapíthatók. A szakember belátja azt is, hogy a kezelés optimális menete, azaz a „C vegyületből adott napi dózisok száma meghatározott számú napra, a szakterületen szokásos kezelési folyamatok és meghatározó tesztek segítségével állapítható meg.
Általánosságban beszélve, a találmány szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy N,N-dietil-8,8-dipropil-2aza-spiro[4,5]dekán-propán-amin-bázist megfelelő szerves oldószerben oldunk, így például dezoxigénezett etil-acetátban, majd ezt követően két vagy több ekvivalensnyi maleinsavat adagolunk. A találmány szerinti vegyületet leszűrjük és vákuumban szárítjuk, vagy levegőn emelt hőmérsékleten szárítjuk.
Az eljáráshoz 99%-os maleinsavat alkalmaztunk, amelyet az Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin cégtől szereztünk be.
A következő példák a találmány jobb megértését szolgálják. A példák nem korlátozzák a találmány körét, céljuk csupán, hogy illusztrálják a találmányt.
1. példa
N, N-Dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[5,4]dekán-2-propán-amin-dimaleát-só előállítása
Az előállítást közelebbről az 1. reakcióvázlat mutatja be.
Az eljárást úgy végezzük, hogy N,N-dietil-8,8-dipropil-2-aza-spiro[4,5]dekán-2-propán-amint, mint 458 g nyers olajat, mely maradék oldószert tartalmaz (89,1% tisztaságú, HPLC analízis szerint; vagy 408 g, 1,21 mól tiszta vegyület) 12 literes, háromnyakú üveg edénybe helyezünk, nitrogénnyomás alatt, mely edény levegővel hajtott keverővei van ellátva, és az anyagot dezoxigénezett etil-acetátban (6,9 I) oldjuk. Maleinsavat
HU 226 691 Β1 (281,9 g, 2,43 mól) adunk az erőteljes keverésben tartott oldathoz. Az elegyet környezeti hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd a fehér szilárd anyagot leszűrjük. A kapott fehér szilárd anyagot 500 ml etil-acetáttal mossuk, és nagyvákuumban 120 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 667 g (1,17 mól, 96,7%) cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt az anyagot kúpos malomban (Quano) őröljük, 18R szitát használva, így 629,5 g (91,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 141-142 ’C; IR (KBr) 3400, 3100-3000, 3000-2800, 2679, 1646, 1584, 1504, 1386, 1367, 1194, 876, és 864 cm-1; NMR (CDCI3, 360 MHz), δ 0,88 (s, 6H), 1,18 (s, 8H), 1,26 (m, 4H), 1,33 (t, 6H, J=7,9, 10,9 Hz), 1,52 (m, 4H), 1,93 (t, 2H, J=10,0, 14,1 Hz), 2,32 (m, 6H), 3,30 (m, 2H) és 6,25 (s, 4H); 13C-NMR (CDCI3, 360 MHz) δ 8,4, 14,9, 16,1, 20,7, 31,7, 32,5, 34,0, 35,2, 38,8, 42,3, 46,6, 48,7, 52,9, 63,7,135,7 és 169,3.
Analízis a C22H44N2 - 2(C4H4O4) összegképletre: számított: C: 63,35; H: 9,22; N: 4,93%;
talált: C: 63,17; H: 9,28; N: 4,92%.
Összehasonlítottuk a „B és „C vegyületek fizikai tulajdonságait.
2. példa Olvadáspontok
A „B és „C vegyületek olvadáspontjait az alábbi,
1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
| „B vegyület | 240-245 °C, bomlik |
| „C” vegyület | 141-142 ’C |
3. példa
Higroszkóp tulajdonság
A „B” és „C” vegyületek nedvességabszorpcióját MODEL MB 300 G (VTI Corporation, Hialeah, Florida) integrált mikrobalansz rendszerben teszteltük, a kísérő szoftverutasításokat használva. A két vegyületet azonos paraméterek között analizáltuk, amint ezt a 2(a) táblázatban, a következőkben bemutatjuk, összehasonlítás céljából a két vegyülettel kapott eredményeket az alábbi 2(b) táblázatban összegezzük.
2(a) táblázat
Integrált mikrobalansz rendszer, „B” és „C vegyületre felállított paraméterek
| Minta tömege | Hozzávetőlegesen 10 mg |
| Szárítási hőmérséklet | 60 ’C |
| Melegítési sebesség | 10 °C/min |
| Egyensúlyi kritérium, tömeg | 6 Ug |
| Egyensúlyi kritérium, tömeg% | 200 tömeg% |
| Egyensúlyi kritérium, idő | 240 min |
| Minták között intervallum | 2 min |
| Hőmérséklet | 25 ’C |
| Relatív nedvességtart. %, start | 10% |
| Relatív nedvességtart. %, max. | 100% |
| Relatív nedvességtart. %, fokozat | 5% |
| Egyensúlyi kritérium, tömeg | 6 Ug |
| Minták között intervallum | 2 perc |
| Desz. veszteség | 0% relatív nedv. tart. |
| Adatgyűjtési intervallum | 3 min. |
2(b) táblázat Nedvességabszorpció
| Adatpont- szám | %-os relatív nedvességtart. | „B” vegyület t% növekedés | „C vegyület t% növekedés |
| 1. | 0 | 0 | 0 |
| 2. | 10 | 0,20 | -0,21 |
| 3. | 15 | 1,81 | -0,18 |
| 4. | 20 | 2,17 | -0,08 |
| 5. | 25 | 2,84 | -0,12 |
| 6. | 30 | 3,74 | -0,08 |
| 7. | 35 | 3,15 | -0,08 |
| 8. | 40 | 3,30 | -0,08 |
| 9. | 45 | 4,74 | -0,05 |
| 10. | 50 | 5,49 | -0,04 |
| 11. | 55 | 9,07 | 0,04 |
| 12. | 60 | 9,26 | 0,1 |
| 13. | 65 | 9,50 | 0,18 |
| 14. | 70 | 15,47 | 0,41 |
| 15. | 75 | 31,30 | 0,56 |
| 16. | 80 | 36,53 | 0,89 |
| 17. | 85 | 44,16 | 1,70 |
| 18. | 90 | - | 5,37 |
| 19. | 95 | - | 42,88 |
4. példa
Relatív oldhatóság
A „B” és „C” vegyületek oldhatóságát három különböző rendszerben, éspedig vízben, 0,1 %-os HCI-ban és metanolban határoztuk meg. Az adatokat az alábbi, 3. táblázatban összegezzük.
3. táblázat
| Oldószer | „B” vegyület mg/ml | „C” vegyület mg/ml |
| Víz | >100 | >100 |
| 0,1 %-os HCI | >100 | >100 |
| Metanol | >100 | >100 |
A találmány kiterjed a hatóanyagként „C” vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményekre is, melyek a
HU 226 691 Β1 hatóanyag mellett gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmaznak. A találmány szerinti vegyület adagolható orálisan vagy parenterálisan, és formulázható mindegyik adagolási módnak megfelelően, beleértve a kapszulákat, pilulákat, tablettákat, porokat és granulátumokat. Ilyen szilárd adagolási formákban a hatóanyagot legalább egy inért hígítóval, mint szukrózzal, laktózzal vagy keményítővel keverjük. Az orális dózisformák tartalmazhatnak, amint ez a normál gyakorlatban szokásos, az inért hígítón kívüli adalékokat is, például kenőanyagokat, mint magnézium-sztearát, csúsztatóanyagokat, mint kolloid szilícium-dioxid, antioxidánsokat, így butilezett hidroxi-toluol. Kapszulák, tabletták és pilulák esetében a dózisformák pufferanyagot is tartalmazhatnak. A tabletták, pilulák, kapszulák ezenkívül késleltetett kibocsátású készítményként vagy bélben oldódó bevonattal ellátott készítményként is előállíthatok.
A találmány szerinti, parenterális adagolásra szánt készítmények steril vizes oldatok, bár nemvizes szuszpenziók, emulziók is alkalmazhatók. Ilyen dózisformák tartalmazhatnak adalékokat, mint konzerválószerek, nedvesítőszerek, ozmózist elősegítő anyagok, pufferanyagok, emulgeáló- és diszpergálószerek. Ezek a készítmények sterilizálhatok, például baktérium-visszatartó szűrőn át történő szűréssel, sterilezőszernek a készítménybe való bevitelével, a kompozíció besugárzásával vagy melegítésével.
A következő példák tovább szemléltetik a találmány szerinti gyógyászati készítményeket.
5. példa
Tablettakompozíció
Laktózt, mikrokristályos cellulózt, nátrium-keményítő-glikolátot, magnézium-sztearátot és a „C” vegyületet összekeverjük, az alábbi, 4. táblázatban megadott részarányokat alkalmazva. Ezután a keverékből tablettákat sajtolunk.
4. táblázat
| Hatóanyag | mg |
| N,N-Dietil-8,8-dipropil-2-aza-spi- ro[4,5]dekán-2-propán-amin-dimaleát | 8,45 |
| Mikrokristályos cellulóz | 112 |
| Nátrium-keményítő-glikolát | 70 |
| Magnézium-sztearát | 2 |
6. példa
Injektálható parenterális kompozíció
A „C” vegyület injektálhatóan adagolható formában való elkészítését 5,0 mg N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]dekán-2-propán-amin-dimaleát 1,0 ml normál sóoldathoz való keverésével állítjuk elő.
A találmány szerinti készítmény előnyös megtestesítéseit mutattuk be a fentiekben, érthető azonban, hogy a találmány nem korlátozódik a leírt konkrét utasításokra, és az igénypontok körén belüli módosítások bármikor elvégezhetőek.
Claims (4)
1. N,N-Dietil-8,8-dipropil-2-aza-spiro[4,5]dekán-propil-amin-dimaleát.
2. Gyógyászati készítmény, amely N,N-dietil-8,8-dipropil-2-aza-spiro[4,5]dekán-propil-amln-dimaleátot és gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy hígítót tartalmaz.
3. N,N-Dietil-8,8-dipropil-2-aza-spiro[4,5]dekán-propil-amin-dimaleát alkalmazása immunmoduláció kiváltására alkalmas gyógyszer előállítására.
4. N,N-Dietil-8,8-dipropil-2-aza-spiro[4,5]dekán-propil-amin-dimaleát 3. igénypont szerinti alkalmazása reumatoid arthritis kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US113995P | 1995-07-13 | 1995-07-13 | |
| US1606596P | 1996-04-23 | 1996-04-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9601918D0 HU9601918D0 (en) | 1996-09-30 |
| HUP9601918A2 HUP9601918A2 (en) | 1997-09-29 |
| HUP9601918A3 HUP9601918A3 (en) | 1998-01-28 |
| HU226691B1 true HU226691B1 (en) | 2009-06-29 |
Family
ID=26668617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9601918A HU226691B1 (en) | 1995-07-13 | 1996-07-12 | N,n-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]decane-2-propanamine dimaleate and use of it in the manufacture or pharmaceutical composition |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0753512B1 (hu) |
| JP (1) | JP3949750B2 (hu) |
| KR (1) | KR100404832B1 (hu) |
| CN (1) | CN1067378C (hu) |
| AR (1) | AR003452A1 (hu) |
| AT (1) | ATE164154T1 (hu) |
| AU (1) | AU716256B2 (hu) |
| BG (1) | BG62359B1 (hu) |
| CA (1) | CA2181006C (hu) |
| CZ (1) | CZ289617B6 (hu) |
| DE (1) | DE69600189T2 (hu) |
| DK (1) | DK0753512T3 (hu) |
| EA (1) | EA000037B1 (hu) |
| ES (1) | ES2113765T3 (hu) |
| HK (1) | HK1010052A1 (hu) |
| HU (1) | HU226691B1 (hu) |
| IL (1) | IL118815A (hu) |
| MA (1) | MA23936A1 (hu) |
| MX (1) | MX9602767A (hu) |
| NO (1) | NO306672B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ286951A (hu) |
| PL (1) | PL191019B1 (hu) |
| RO (1) | RO117376B1 (hu) |
| SG (1) | SG43383A1 (hu) |
| SK (1) | SK281254B6 (hu) |
| TR (1) | TR199600579A2 (hu) |
| TW (1) | TW419462B (hu) |
| UA (1) | UA42749C2 (hu) |
| UY (1) | UY24283A1 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100895421B1 (ko) * | 2000-08-08 | 2009-05-07 | 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 | 쌍환 화합물의 제조방법 및 이의 중간체 |
| CA2518357A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Callisto Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating cancer with azaspirane compositions |
| CN104119321B (zh) * | 2013-04-28 | 2017-09-08 | 齐鲁制药有限公司 | 二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| US4430335A (en) * | 1983-02-09 | 1984-02-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 1-azaspiro[4,5]decanes and their analgesic compositions |
| US4963557A (en) * | 1987-09-28 | 1990-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Immunomodulatory azaspiranes |
| US4853409A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-01 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function |
| CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
| PT100566B (pt) * | 1991-06-07 | 1999-06-30 | Smithkline Beecham Corp | Azaspiranos imunomoduladores, composicoes farmaceuticas que os contem, sua preparacao e seu uso |
| GB9122735D0 (en) * | 1991-10-25 | 1991-12-11 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
| GB9217116D0 (en) * | 1992-08-13 | 1992-09-23 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
| US5506232A (en) * | 1994-03-28 | 1996-04-09 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
-
1996
- 1996-07-08 NZ NZ286951A patent/NZ286951A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 IL IL11881596A patent/IL118815A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 SG SG1996010235A patent/SG43383A1/en unknown
- 1996-07-08 BG BG100710A patent/BG62359B1/bg unknown
- 1996-07-08 SK SK886-96A patent/SK281254B6/sk unknown
- 1996-07-09 CZ CZ19962036A patent/CZ289617B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-09 UA UA96072764A patent/UA42749C2/uk unknown
- 1996-07-10 TW TW085108324A patent/TW419462B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-10 PL PL315191A patent/PL191019B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 AR ARP960103537A patent/AR003452A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-11 CA CA002181006A patent/CA2181006C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-11 AT AT96201943T patent/ATE164154T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 AU AU59455/96A patent/AU716256B2/en not_active Ceased
- 1996-07-11 ES ES96201943T patent/ES2113765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 EP EP96201943A patent/EP0753512B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 DK DK96201943T patent/DK0753512T3/da active
- 1996-07-11 KR KR1019960028016A patent/KR100404832B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 RO RO96-01426A patent/RO117376B1/ro unknown
- 1996-07-11 DE DE69600189T patent/DE69600189T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 HU HU9601918A patent/HU226691B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 JP JP18305896A patent/JP3949750B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 NO NO962931A patent/NO306672B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 TR TR96/00579A patent/TR199600579A2/xx unknown
- 1996-07-12 MA MA24311A patent/MA23936A1/fr unknown
- 1996-07-12 CN CN96110820A patent/CN1067378C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 EA EA199600048A patent/EA000037B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 MX MX9602767A patent/MX9602767A/es unknown
- 1996-07-15 UY UY24283A patent/UY24283A1/es unknown
-
1998
- 1998-09-18 HK HK98110743A patent/HK1010052A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20120108620A1 (en) | Forms of rifaximin and uses thereof | |
| UA72791C2 (uk) | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА N-[4-[2-(2-АМІНО-4,7-ДИГІДРО-4-ОКСО-3H-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИН-5-ІЛ)ЕТИЛ]БЕНЗОЇЛ]-L-ГЛУТАМІНОВОЇ КИСЛОТИ ТА СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ | |
| NZ578586A (en) | 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridine-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester methane sulphonate and use thereof as a medicament | |
| EP0545194B1 (en) | Stable formulation of enalapril salt, a process for the preparation thereof and the use thereof | |
| HU226691B1 (en) | N,n-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]decane-2-propanamine dimaleate and use of it in the manufacture or pharmaceutical composition | |
| US5744495A (en) | N, N-diethyl-8, 8-dipropyl-2-azaspiro 4.5! decane-2-propanamine | |
| US5952365A (en) | 2- 2-(Dimethylamino)ethyl!-8,8-dipropyl-2-azaspiro 4.5!decane dimaleate | |
| US5939450A (en) | N,N-dimethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro 4.5!decane-2-propanamine dimaleate | |
| MXPA96002767A (en) | Dimalate of n, n-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro [4,5] decane-2-propanam | |
| WO1994020143A1 (en) | Optical isomerization inhibitor | |
| US20030065035A1 (en) | Novel stilbene derivative crystal and method for producing the same | |
| WO2004011432A1 (en) | Organic acid salt of amlodipine | |
| AU2019402422A1 (en) | New Form of Isoquinoline Sulfonamide | |
| US7001886B2 (en) | Hot melt method for preparing diphenhydramine tannate | |
| IE45197B1 (en) | Improvements in or relating to organic compounds | |
| CN1225630A (zh) | 由色胺衍生的药用芳基哌嗪甲磺酸盐及其溶剂化物 | |
| KR100765464B1 (ko) | 암로디핀 말레이트를 포함하는 약제조성물 및 그 제조 방법 | |
| WO2000066174A2 (en) | Compounds | |
| IE83226B1 (en) | An adduct containing clarithromycin and ranitidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |