SK281254B6

SK281254B6 - Použitie@kán-2-propánamínu, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie

Info

Publication number: SK281254B6
Application number: SK886-96A
Authority: SK
Inventors: Raymond E. Dagger; Carolyn W. Grady
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1995-07-13
Filing date: 1996-07-08
Publication date: 2001-01-18
Also published as: EP0753512B1; EA000037B1; HU9601918D0; KR100404832B1; NO962931D0; ES2113765T3; DE69600189T2; JP3949750B2; BG62359B1; MA23936A1; UA42749C2; CN1067378C; HUP9601918A2; CZ203696A3; AR003452A1; PL315191A1; SK88696A3; JPH09118618A; SG43383A1; TW419462B

Abstract

Je opisovaná dimaleátová soľ N,N-dietyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]-dekán-2-propánamínu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie na výrobu liečiva na indukciu imunomodulácie a na liečenie reumatoidnej artritídy.ŕ

Description

Vynález sa vzťahuje na zlepšenú imunomodulačnú látku, na dimaleátovú soľ N,N-dietyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]-dekán-2-propánamínu a na farmaceutický prostriedok s jej obsahom. Uvedená zlúčenina podľa tohto vynálezu je užitočná pri použití ako imunomodulačná látka, najmä pri liečbe reumatoidnej artritídy.

Doterajší stav techniky

N,N-Dietyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]dekán-2-propánamín je zlúčenina, ktorá je zverejnená a nárokovaná v patente USA číslo 4 963 557 spolu s jej farmaceutický prijateľnými soľami, hydrátmi a solvátmi ako užitočná imunomodulačná látka, najmä pri liečbe reumatoidnej artritídy. Úplný opis uvedeného vynálezu sa tu zahrnuje týmto odkazom. Medzi farmaceutický prijateľnými soľami opísanými v patente USA 4 963 557 je výhodná a ako jediná soľ v ňom pripravená je dihydrochlorid. N,N-Dietyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]dekán-2-propánamín (v ďalšom texte označovaný ako zlúčenina A) a dihydrochloridová soľ zlúčeniny A dihydrochlorid N,N-dietyl-8,8-dipropyI-2-azaspiro-[4.5]dekán-2-propánamínu (v ďalšom texte označovaná ako zlúčenina B) sa môžu pripraviť spôsobmi uvedenými v patente USA číslo 4 963 557.

Podstata vynálezu

Neočakávane sa zistilo, že dimaleátová soľ zlúčeniny A (dimaleát N,N-dietyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]dekán-2-propánamínu, v ďalšom texte uvádzaný ako zlúčenina C) je oveľa výhodnejšia ako dihydrochlorid.

Uvedený dimaleát je veľmi dobre rozpustný rovnako ako dihydrochlorid, je stálejší pri hromadnom skladovaní pred spracovaním, osobitne pred tabletovaním. Dihydrochlorid je hygroskopický a tak pri skladovaní pohlcuje vlhkosť. Znížená hygroskopickosť zlúčeniny C je veľmi dôležitá, pretože presnosť odvažovania z hromadného balenia zlúčeniny na spracovanie a na analytické účely, osobitne na tabletovanie, by bola nepriaznivo ovplyvňovaná, ak by do hmotnosti dávky zlúčeniny bola čiastočne zahrnutá aj hmotnosť hydratačnej vody. Pritom sa vyžaduje vykonávanie stálej kontroly na zabezpečenie správneho množstva účinného liečiva. Presnosť dávok je osobitne kritická, pretože liečivo je účinné už v malých dávkach.

Zatiaľ čo je zlúčenina B veľmi užitočná ako imunomodulačná látka, zlúčenina C má navyše výhodu v jej ľahkej syntéze, sama prispieva k presnejším spôsobom výroby, osobitne pri tabletovaní, a je oveľa menej hygroskopická, čoho výsledkom je väčšia fyzikálna stálosť a ľahšie stanovovanie obsahu liečiva.

Zlúčenina podľa tohto vynálezu, zlúčenina C, je prospešná ako imunomodulačná látka, najmä pri liečbe reu matoidnej artritídy. Zlúčenina C (účinná prísada) sa môže podávať v bežných dávkových liekových formách pripravených spojením zlúčeniny C s bežným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom podľa známych techník, tak ako sú napríklad opísané v patente USA číslo 4 963 557. Spôsob podávania môže byť orálny, parenterálny alebo topikálny. Výraz parenterálny sa tu používa vo význame, ktorý zahrnuje intravenózne, intramuskuláme, subkutánne, intranazálne, intrarektálne, intravaginálne alebo intraperitonálne podávanie. Všeobecne sa zvýhodňujú subkutánne a intramuskuláme formy parenterálneho podávania. Denný režim orálneho dávkovania bude výhodne od 0,01 do asi 10 mg na kilogram telesnej hmotnosti, výhodnejšie od asi 0,1 mg.kg'¹ do asi 1 mg.kg'¹. Každá orálna dávková jednotka bude výhodne obsahovať účinnú súčasť v množstve od asi 0,1 mg do asi 100 mg. Denný parenterálny dávkový režim bude výhodne od 0,01 do asi 10 mg na kilogram telesnej hmotnosti, výhodnejšie od asi 0,1 do asi 1 mg.kg'¹. Každá parenterálna dávková jednotka bude obsahovať účinnú súčasť v množstve od asi 0,1 mg do asi 100 mg. Denný topikálny dávkový režim bude výhodne od 1 mg do asi 100 mg per site podávania. Uvedené dávky sa vzťahujú na výhodné množstvo N,N-dietyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]dekán-2-propánamínu vyjadreného ako voľná báza. Skúsenému v danej oblasti je zrejmé, že najvhodnejšie množstvo a časový rozvrh jednotlivých dávok zlúčeniny C bude určovaný druhom a rozsahom liečeného stavu, formou, spôsobom a miestom podávania a najmä liečeným pacientom. Najvhodnejšie množstvo sa môže určiť bežným spôsobom. Skúseným v danom odbore je zrejmé, že vhodný režim liečby, to znamená počet dávok zlúčeniny C podávaných denne počas určeného počtu dní, sa môže zistiť na základe skúseností v tomto odbore, použitím bežných skúšok na určovanie priebehu liečenia.

Zlúčenina podľa tohto vynálezu sa vo všeobecnosti môže pripraviť rozpustením bázy, N,N-dietyl-8,8-dipropyl-2-aza-spiro[4.5]dekán-2-propánamínu vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je octan etylnatý zbavený kyslíka, a následným pridaním dvoch alebo viac ekvivalentov kyseliny maleínovej. Zlúčenina podľa tohto vynálezu sa odfiltruje a suší vo vákuu, alebo sa suší na vzduchu pri zvýšenej teplote.

Kyselinu maleínovú, 99 %-nú, dodáva spoločnosť Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA.

Ďalej uvedené príklady ozrejmujú tento vynález. Príklady v nijakom prípade neobmedzujú rozsah tohto vynálezu ako sa opisuje a ako je nárokovaný v ďalšom texte.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava dimaleátu N,N-dietyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]dekán-2-propánamínu

Do 12 litrovej trojhrdlovej banky vybavenej vzduchom poháňaným miešadlom sa pod pretlakom dusíka vložilo

458 g surového oleja obsahujúceho 89,1 % (hmotnostného)

SK 281254 Β6

N_JN-dietyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]-dckán-2-propánamínu (čistota stanovená HPLC analýzou; alebo 408 g,

1.21 molu čistej látky) a toto množstvo sa rozpustilo v octane etylnatom (6,9 litra) zbavenom kyslíka. Za silného miešania roztoku sa pridala kyselina maleínová (281,9 g, 2,43 molu). Suspenzia sa potom miešala pri teplote okolia počas 3 hodín a potom sa vzniknutá biela tuhá látka odfiltrovala. Biela tuhá látka sa premyla octanom etylnatým (500 ml) a sušila vo vysokom vákuu počas 120 hodín, čím sa získalo 667 g (1,17 molu, 96,7 % hmotn.) v nadpise uvedenej zlúčeniny. Získaná látka sa mlela v kužeľovom mlyne (Quadro) vybavenom sitom 18R a získalo sa 629,5 g (91,2 % hmotn.) v nadpise uvedenej zlúčeniny. Teplota topenia preparátu bola 141 až 142 °C; IR (KBr) 3400, 3100 až 3000, 3000 až 2800, 2679, 1646, 1584, 1504, 1386, 1367,1194, 876 a 864 cm’¹;

NMR (CDClj, 360 MHz) 5: 0,88 (s, 6H), 1,18 (s, 8H), 1,26 (m, 4H), 1,33 (t, 6H, J = 7,9, 10,9 Hz), 1,52 (m, 4H), 1,93 (t, 2H, J = 10,0, 14,1 Hz), 2,32 (m, 2H), 3,19 (m, 6H), 3,30 (m, 2H)a6,25 (s, 4H);

^I3C-NMR(CDC1₃, 360 MHz) 8: 8,4, 14,9, 16,1, 20,7, 31,7, 32,5, 34,0, 35,2, 38,8, 42,3, 46,6, 48,7, 52,6, 52,9, 63,7, 135,7 a 169,3.

Analýza počítaná pre ¢22^4^-2^4^04): 63,35 % C,

9.22 % H, 4,93 % N, stanovené: 63,17 % C, 9,28 % H, 4,92% N.

Fyzikálne vlastnosti zlúčeniny C sa porovnali s fyzikálnymi vlastnosťami zlúčeniny B.

Príklad 2

Teploty topenia zlúčeniny B a zlúčeniny C sa uvádzajú v nasledujúcej tabuľke 1.

Tabuľka 1

Látka	Teplota topenia
Zlúčenina B	240 až 245 C (rozklad)
Zlúčenina C	141 až 142 °C

Príklad 3

Hygroskopickosť

Rýchlosť pohlcovania vlhkosti zlúčeninou B a zlúčeninou C sa určovala jednotlivo pomocou integrovaného systému mikrováh, MODEL MB 300 G (VTI Corporation, Hialeah, Florida, USA) s použitím sprievodného softvérového vybavenia. Obidve zlúčeniny sa analyzovali za presne rovnakých podmienok, uvedených v ďalšom texte v tabuľke 2(a). Výsledky získané z obidvoch zlúčenín sa porovnávajú v ďalej uvedenej tabuľke 2(b).

Tabuľka 2(a)

Integrovaný mlkrovähový systém, nastavenie parametrov merania pre zlúčeniny B a C
Návažok vzorky	približne 10 mg
Teplota sušenia:	60 ’C
Rýchlosť ohrevu:	1Ô C.min;¹
Rovnovážne kritérium, (hmotn.):	βμ«
Rovnovážne kritérium, % (hmotn.):	0,006% z wg
Rovnovážne kritérium, čas:	240 min.
Vzortovaci interval:	2mn
Exp. teplote:	25 *C
Relatívna vlhkosť pri štarte:	10%
Relatívna vtekoaT maximálna:	100%
Krok v relatívnej vlhkostí:
Vysušovanie na:	<5OR
interval zberu údajov:	3mfri.

Tabuľka 2(b)

Udajä»k>	Relatívna vlhkosť %	Zlúčenina 6“ % prírastku hmotností	Zlúčenina C % prírastku hmotnosti
1	0	Ô	0
2	10	Ô5Ô	<21
3	15	1Λ1	-ô,U
4	žô	2,17	-0,08
5	25	2.84	-0,12
6	30	3,74	-0,06
7	55	3,15	-0,08
8	40	i,So	-ô.ôé
9	45	4,Ž4	338
10	50	5.49	-0Λ4
11	$5	ÍSŤ	ŠM---
12	éo	53Ô
13	65	9,50	Ô.1Ä
14	70	15,47	0.41
15	75	31,30	535
íé	80	86,53	0,89
(y	65	44,16	IjS
u	90	-	537
(ô	ÔS	-	42,88

Príklad 4

Porovnanie rozpustnosti

Rozpustnosti zlúčeniny B a zlúčeniny C sa stanovovali v troch rozdielnych prostrediach: vo vode, v 0,1 %-nej HCl a v metanole. Údaje sú zhrnuté v ďalej uvedenej tabuľke 3.

Tabuľka 3

Rozpúšťadlo	Robustnosť zlúčeniny B mg.mľ’	Rozpuatnoat zlúčeniny C mg.mľ'
Voda	>100	>160
0,1 %-ná Ha	>100	>100
Metanol	>100	>100

Do rozsahu tohto vynálezu sa zahrnujú farmaceutické kompozície obsahujúce ako účinnú súčasť zlúčeninu C v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom. Zlúčenina podľa tohto vynálezu sa môže podávať orálnym alebo parenterálnym spôsobom podávania a môže sa formulovať v dávkových formách vhodných na každý druh podávania vrátane kapsúl, tabliet, piluliek, práškov a granúl. V takýchto tuhých dávkových formách je účinná zložka zmiešaná s najmenej jedným inertným riedidlom, ako je sacharóza, laktóza alebo škrob. Orálne dávkové formy môžu tiež obsahovať, tak ako je to v praxi bežné, iné ďalšie látky ako inertné riedidlá, napríklad lubrikačné látky, ako je stearan horečnatý, zahusťovadlá, ako je koloidný oxid kremičitý, antioxidanty, ako je butylovaný hydizoxytoluén. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek môžu dávkové formy obsahovať tiež pufrovaciu látku. Tablety a pilulky sa môžu navyše pripravovať s pozvoľným uvoľňovaním účinnej zložky alebo sa môžu pripraviť ako povlečené.

Prípravky podľa tohto vynálezu na parenterálne podávané zahrnujú vodné roztoky, hoci sa môžu využiť aj nevodné suspenzie emulzií. Také dávkové formy môžu tiež obsahovať ďalšie prísady, ako sú konzervačné látky, zmáčadlá, látky na nastavenie osmotických vlastností, tlmivé roztoky, emulzné a disperzné látky. Môžu sa sterilizovať, napríklad filtráciou baktérie zachytávajúcim filtrom, zahrnutím sterilizačného činidla do kompozície, ožiarením kompozícií alebo ohrevom kompozícií.

Ďalej uvedené príklady ozrejmujú uvedené farmaceutické kompozície, ktoré sú tiež náplňou tohto vynálezu.

Príklad 5

Kompozícia na prípravu tabliet

Laktóza sa zmiešala spolu s mikrokryštalickou celulózou, sodným škrobovým glykolátom, stearanom horečnatým a so zlúčeninou C v takých pomeroch, ako sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 4. Zmesi sa potom lisovali do formy tabliet.

Tabuľka 4

Súčasť kompozície	mg
Dimaleát N,N-dletyl-8,8-dipropyl-2az88plrof4-5]-dekár>-2-propánamlmj	8,45
MkrokryôtaHcká celulóza	112
Laktóza	70
Sodný ikrobový fltykotót	8
Stearan horečnatý	2

Príklad 6

Injekčná parenterálna kompozícia

Injektovateľná forma na podávanie zlúčeniny C sa pripraví miešaním 5,0 mg dimaleátu N,N-dietyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]dekán-2-propánamínu v 1,0 ml bežného soľného roztoku.

Hoci sa tu ozrejmujú výhodné uskutočnenia tohto vynálezu, je pochopiteľné, že tento vynález sa neobmedzuje v texte uvedenými presnými návodmi a že je vyhradené právo na všetky úpravy v rámci rozsahu ďalej uvedených patentových nárokov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Dimaleát N,N-dietyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]dekán-2-propánamínu.
2. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje dimaleát N,N-dietyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]-dekán-2-propánamínu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
3. Použitie dimaleátu N,N-dietyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]-dekán-2-propánamínu podľa nároku 1 na výrobu liečiva na indukciu imunomodulácie.
4. Použitie podľa nároku 3, pričom zlúčenina je použitá na výrobu liečiva na liečbu reumatoidnej artírtídy.