CN1293054C

CN1293054C - 双环化合物的制备方法和中间体

Info

Publication number: CN1293054C
Application number: CNB018168078A
Authority: CN
Inventors: 中山敬司; 武藤真; 斋藤立; 谷雄一郎; 秋叶敏文
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-08-08
Filing date: 2001-08-07
Publication date: 2007-01-03
Anticipated expiration: 2021-08-07
Also published as: AU2001276750A1; EP1310487A4; EP1310487A1; CN100473645C; WO2002014278A1; CN101544581A; NO20030640D0; DE60125780D1; NO20030640L; JP5052729B2; CN1468218A; KR20030031967A; CN1680294A; EP1310487B1; US20040019223A1; ATE350362T1; US7074837B2; US20050272797A1; CN101544581B; KR100895421B1

Abstract

从化合物(I)或(X)经化合物(II)，制备中间体化合物(VII)和化合物(VIII)和(XIV)的方法，这些化合物可用作合成抗菌化合物的原料；本发明还涉及在此方法中使用的新化合物。

Description

双环化合物的制备方法和中间体

技术领域

本发明涉及氨基-取代的氮杂螺环烷化合物的新的制备方法，此种化合物用作制备作为优良抗菌药的喹诺酮衍生物的原料使用(JP-A-2-231475和JP-A-3-95176，本文所用术语“JP-A”为未审查公开的日本专利申请)，并涉及此制备方法中有用的中间体化合物。

发明背景

通式(VIII)代表的化合物(氨基-取代的氮杂螺环烷)：

(其中，n代表2-5的整数)可通过乙酰乙酸乙酯为原料经多步反应方便地合成(JP-A-2-231475)。由上述化合物的单个异构体组成的对映体化合物已通过将此化合物的外消旋体转变成具有旋光活性保护基的非对映体混合物，通过制备性高效液相色谱分离所需异构体然后脱去保护基(JP-A-3-95176)。但是此方法操作繁琐和对于工业生产还存在一些需要改进的地方。

利用斯特雷克尔反应(Strecker)或迪克曼反应(Dieckmann)的制备方法被发展，但是因为反应步骤长并且不对称合成不容易进行，所以仍不能满足工业生产的需要。

本发明的目的是通过简化和缩短的反应步骤制备具有螺环结构的氨基取代的氮杂环化合物，特别是旋光活性氨基-取代的氮杂螺[2.4]庚烷衍生物提供一种有利的工业生产方法。

发明公开

鉴于上述情况，本发明人发现从下式代表的化合物(特别是其中n＝2的已知化合物)

和一个醛基选择性缩醛化的通式(I)化合物可以容易地以高产率制备：

并且通式(I)的化合物易于转变成通式(II)的化合物：

本发明人还发现通式(II)的化合物也易于通过氧化和缩醛化通式(XI)的化合物方便地获得：

此化合物也可以通过转化通式(X)的化合物方便的获得：

本发明人还发现一种制备通式(VIII)化合物的方法：

它是通过将上述通式(II)的化合物还原成通式(III)的化合物：

然后制备通式(IV)的化合物：

然后制备通式(VII)的化合物：

本发明人还发现一种方便地将通式(VII)化合物的氨基的保护基转化成其它基团的方法。

在通式(II)化合物中，键合氨基的碳原子是不对称碳，也就是，当取代基R¹具有不对称性时，存在非对映体。本发明人还发现制备的通式(II)化合物为非对映体混合物时，在一对非对映体中显示不同的收率，其中一种非对映体相对与另一种可优选得到。他们还发现此发现使选择性获得所需的立体异构体成为可能。

另外，本发明人还发现当加热作为非对映体混合物的通式(II)化合物时，特别在质子溶剂中加热时，一个非对映体发生差向异构化，导致制备的混合物优选含另一种非对映体。换句话说，此异构化作用可将不需要的立体化合物转化成需要的立体化合物，因此可有效制备所需立体异构体。

基于以上所述发现，完成了本申请的发明。

本发明涉及的制备方法如下所述。

制备通式(VIII)化合物或其盐、或此化合物或盐的水合物的方法，

包括通过下述方法A或B之一获得通式(II)化合物：

还原所得化合物的氰基制备通式(III)的化合物：

在酸催化剂的存在下水解所得化合物制得通式(III-ALD)的化合物：

将所得化合物在中性或碱性条件下进行分子内闭环制备通式(IV)的化合物：

还原所得的化合物得到通式(VII)的化合物：

和当所得化合物的R¹不是氢原子时，将R¹转化成氢原子。

方法A：

在酸催化剂的存在下，使下式的化合物与缩醛化试剂反应，

如果需要，可在一种添加剂存在下进行，制备通式(I)化合物：

并使所得化合物与通式(VI)化合物或其盐，和氰化剂反应。

H₂N-R¹ VI

方法B：

通式(X)的化合物与通式(VI)的化合物或其盐和氰化剂反应制备通式(XI)的化合物：

H₂N-R¹ VI

氧化所得化合物得到通式(II-ALD)化合物：

并在酸催化剂的存在下，使所得化合物与缩醛化剂反应，如果需要在添加剂的存在下反应。

{在上述各个通式中，n代表2-5的整数，

R¹代表氢原子或下式基团：

[其中R^a、R^b和R^c各自独立地代表苯基、苄基、萘基(这些基团的芳基部分可以具有一个或多个取代基，他们可是相同的或不同的，选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素原子和硝基)、氢原子或C_1-4烷基]，和

R²和R³各自独立地代表C_1-4烷氧基或可结合形成下式的基团：

-O-(CH₂)_m-O-

(其中m是1-4的整数)}；

以上所述的制备方法，其中通式(II)的化合物通过方法A制备；

以上所述的制备方法，其中通式(II)的化合物通过方法B制备；

以上所述的制备方法，其中使用催化氢化反应或金属氢化物将氰基还原；

上述制备方法，其中使用催化氢化反应还原氰基；

上述制备方法，其中酸催化剂是盐酸；

上述制备方法，其中环闭合反应是在中性或碱性条件下进行；

上述制备方法，其中R²和R³各自独立地代表C_1-4烷氧基；

上述制备方法，其中R²和R³各自独立地代表乙氧基；

上述制备方法，其中通式(IV)的化合物是通过催化氢化反应或金属氢化物还原；

上述制备方法，其中通式(IV)的化合物是通过催化氢化反应还原；

上述制备方法，其中催化剂是阮内镍或阮内钴；

一种制备通式(VIII)化合物或其盐的方法，其中包括：

将通式(I)的化合物与通式(VI)的化合物或其盐和氰化剂反应制备通式(II)的化合物：

H₂N-R¹ VI

还原所得化合物的氰基制备通式(III)代表的化合物：

在酸催化剂的存在下将所得化合物水解制备通式(III-ALD)的化合物：

并将所得化合物在中性或碱性条件下进行分子内闭合，制备通式(IV)的化合物：

将此化合物还原成通式(VII)的化合物：

当所得化合物的R¹不是氢原子时，将R¹转化成氢原子{在上述各个通式中，n代表2-5的整数，

R¹代表氢原子或下式基团：

[其中R^a、R^b和R^c各自独立的代表苯基、苄基、萘基(这些基团的芳基部分可以具有一个或多个取代基，他们可是相同的或不同的，选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素原子和硝基)、氢原子或C_1-4烷基]，和

-O-(CH₂)_m-O-

(其中m是1-4的整数)}；

上述制备方法中，其中通式(I)的化合物是通式(I-R)的化合物：

(其中，R代表C_1-4烷氧基和n代表2-5的整数)；

上述制备方法中，其中通式(I-R)的化合物可通过在酸催化剂的存在下，如果需要在添加剂的存在下，将下式化合物与缩醛化剂反应获得；

(其中n是2-5的整数)；

上述制备方法中，其中通式(I-R)的化合物可通过在酸催化剂的存在下，将下式的化合物

(其中n代表2-5的整数)与HC(R)₃(其中R代表C_1-4烷氧基)反应来获得；

上述制备方法中，其中添加剂是HC(R)₃代表的化合物(其中R代表C_1-4烷氧基)或脱水剂；

上述制备方法中，其中通式(I-R)的化合物可通过在酸催化剂的存在下并使用脱水剂作为添加剂，将下式的化合物

(其中n代表2-5的整数)与HR(其中R代表C_1-4烷氧基)反应获得；

上述制备方法中，其中脱水剂为无水无机盐，

上述制备方法中，其中脱水剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠；

上述制备方法中，其中通式(I-R)的化合物可通过在酸催化剂和作为添加剂的催化量的HC(R)₃(其中R代表C_1-4烷氧基)的存在下，将下式的化合物

与HR(其中R代表C_1-4烷氧基)反应来获得；

上述制备方法中，其中酸催化剂是磺酸化合物；

上述制备方法中，其中R代表乙氧基；

上述制备方法中，其中氰化剂是氰化氢或丙酮合氰化氢；

上述制备方法中，其中氰化剂为氰化氢；

上述制备方法中，其中氰化剂为丙酮合氰化氢；

上述制备方法中，其中通式(II)化合物的氰基经催化氢化还原；

上述制备方法中，其中通式(IV)的化合物被金属氢化物或催化氢化还原；

通式(I)化合物的制备方法：

{其中，n是2-5的整数，

-O-(CH₂)_m-O-

(其中m是1-4的整数)}，

该方法包括在酸催化剂的存在下，如果需要，在添加剂的存在将下式化合物

(其中，n是2-5的整数)与缩醛化剂反应；

上述制备方法中，其中R²和R³各自独立地代表C_1-4烷氧基；

上述制备方法中，其中通式(I)的化合物可通过在酸催化剂的存在下，将下式的化合物

(其中n代表2-5的整数)与HC(R)3(其中R代表C_1-4烷氧基)反应来获得；

上述制备方法中，其中添加剂是HC(R)₃(其中R代表C_1-4烷氧基)或脱水剂；

上述制备方法中，其中通式(I)的化合物可通过在酸催化剂的存在下，并使用脱水剂作为添加剂将下式的化合物

(其中n代表2-5的整数)与HR(其中R代表C_1-4烷氧基)反应获得；

上述制备方法中，其中脱水剂为无水无机盐，

上述制备方法中，其中脱水剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠；

上述制备方法中，其中通式(I)的化合物可通过在酸催化剂和作为添加剂的催化量的HC(R)₃(其中R代表C_1-4烷氧基)的存在下，将下式的化合物

与HR(其中R代表C_1-4烷氧基)反应来获得；

上述制备方法中，其中酸催化剂是磺酸化合物；

上述制备方法中，其中R代表乙氧基；

通式(II)化合物的制备方法：

[其中，n是2-5的整数，

R¹代表氢原子或下式基团：

[其中，R^a、R^b和R^c各自独立地代表苯基、苄基、萘基(这些基团的芳基部分可以具有一个或多个取代基，他们可是相同的或不同的，选自含C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素原子和硝基)、氢原子或C_1-4烷基]，和

-O-(CH₂)_m-O-

(其中m是1-4的整数)}，

该方法包括下式(I)化合物与通式(VI)化合物或其盐与氰化剂反应：

[其中，n、R²和R³定义同上]：

H₂N-R¹ VI

(其中，R¹定义同上)；

上述制备方法中，其中氰化剂是氰化氢丙酮合氰化氢；

上述制备方法中，其中氰化剂为氰化氢；

上述制备方法中，其中氰化剂为丙酮合氰化氢；

通式(II)化合物的制备方法：

{其中，n是2-5的整数，

R¹代表氢原子或下式基团：

-O-(CH₂)_m-O-

(其中m是1-4的整数)}，

该方法包括下式(X)化合物与通式(VI)化合物或其盐与氰化剂反应制备通式(XI)化合物：

H₂N-R¹ VI

将所得化合物氧化成通式(II-ALD)的化合物：

并使所得化合物在酸催化剂的存在下，和如果需要在添加剂的存在下，与缩醛化剂反应。

上述制备方法中，其中氧化剂是科林试剂、氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶、Dess-Martin、或高碘烷(Periodinane)；

上述制备方法中，其中氧化剂是氯铬酸吡啶；

在上述制备方法中，其中通式(II)化合物是通式(II-R)的化合物：

{其中，n是2-5的整数，

R¹代表氢原子或下式基团：

R代表C_1-4烷氧基}：

在上述制备方法中，其中通式(II-R)的化合物在酸催化剂的存在下，通过通式(II-ALD)化合物：

与HC(R)₃(其中，R代表C_1-4烷氧基)反应制得；

上述制备方法中，其中R代表乙氧基；

上述制备方法中，其中酸催化剂是磺酸化合物；

上述制备方法中，其中氰化剂是氰化氢或丙酮合氰化氢；

上述制备方法中，其中氰化剂为氰化氢；

在上述制备方法中，其中R¹是下式基团：

[其中，R^a、R^b和R^c各自独立地代表苯基、苄基、萘基(这些基团的芳基部分可以具有一个或多个取代基，他们可是相同的或不同的，选自含C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素原子和硝基)、氢原子或C_1-4烷基]，

通式(III)化合物的制备方法：

[其中，n是2-5的整数，

R¹代表氢原子或下式基团：

-O-(CH₂)_m-O-

(其中m是1-4的整数)}，其包括还原下式(II)化合物或其盐的氰基：

{其中，n、R¹、R²和R³具有同上的定义}；

在上述制备方法中，其中还原反应是使用催化氢化反应或金属氢化物进行；

在上述制备方法中，其中还原反应是使用催化氢化反应进行；

在上述制备方法中，其中通式(III)的化合物是立体化学的单一化合物；

在上述制备方法中，其中通式(III)的化合物具有以下构型：

(其中，n、R¹、R²和R³具有同上的定义)；

通式(IV)化合物或其盐的制备方法：

[其中，n是2-5的整数，和

R¹代表氢原子或下式基团：

[其中，R^a、R^b和R^c各自独立地代表苯基、苄基、萘基(这些基团的芳基部分可以具有一个或多个取代基，他们可是相同的或不同的，选自含C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素原子和硝基)、氢原子或C_1-4烷基]，该方法包括将通式(III)的化合物进行闭环反应：

{其中，n和R¹定义同上，和

-O-(CH₂)_m-O-

(其中m是1-4的整数)}；

在上述制备方法中，其中通式(III)的化合物在酸催化剂存在下水解，接着将所得水解产物闭环；

在上述制备方法中，其中水解产物是通式(III-ALD)化合物：

{其中，n是2-5的整数，和

R¹代表氢原子或下式基团：

[其中，R^a、R^b和R^c各自独立地代表苯基、苄基、萘基(这些基团的芳基部分可以具有一个或多个取代基，他们可是相同的或不同的，选自含C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素原子和硝基)、氢原子或C_1-4烷基]}；

在上述制备方法中，其中酸催化剂是盐酸；

在上述制备方法中，其中环闭合反应是在中性或碱性条件下进行；

在上述制备方法中，其中通式(IV)的化合物是立体化学的单一化合物；

在上述制备方法中，其中通式(IV)的化合物具有以下构型：

(其中，n和R¹定义同上)；

在上述制备方法中，其中R²和R³各自代表C_1-4烷氧基：

在上述制备方法中，其中R²和R³各自代表乙氧基；

通式(VII)化合物的制备方法：

{其中，n是2-5的整数，

R¹代表氢原子或下式基团：

[其中，R^a、R^b和R^c各自独立地代表苯基、苄基、萘基(这些基团的芳基部分可以具有一个或多个取代基，他们可是相同的或不同的，选自含C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素原子和硝基)、氢原子或C_1-4烷基]，和R²和R³定义同上}，该方法包括还原通式(IV)的化合物：

[其中，n和R¹定义同上]；

在上述制备方法中，其中催化剂是阮内镍；

在上述制备方法中，其中通式(VII)的化合物是立体化学的单一化合物；

在上述制备方法中，其中通式(VII)的化合物具有以下构型：

(其中，n、R¹具有同上的定义)；

异构体混合物的制备方法，其包括处理在通式(II)化合物的氰基键合于不对称碳原子上的异构体混合物：

{其中，n是2-5的整数，

R¹代表氢原子或下式基团：

-O-(CH₂)_m-O-

(其中m是1-4的整数)}，和此混合物含下式化合物的一种异构体的量小于另一种异构体：

(其中，n、R¹、R²和R³具有同上的定义)；因此使前种异构体的含量大于后种异构体的含量；

在上述制备方法中，其中处理方法是加热；

在上述制备方法中，其中处理是在极性溶剂中加热；

在上述制备方法中，其中极性溶剂是醇；

在上述制备方法中，其中醇是乙醇；

下式异构体化合物的制备方法：

{其中，n是2-5的整数，

R¹代表氢原子或下式基团：

-O-(CH₂)_m-O-

(其中m是1-4的整数)}，该方法包括将通式(I)化合物与通式(VI)化合物或其盐(H₂N-R¹)和氰化剂反应，

[其中，n、R²和R³具有同上的定义]，从所得通式(II)的化合物中分离所得化合物：

(其中n、R¹、R²和R³具有同上的定义)，一个异构体化合物以下式表示：

[其中n、R¹、R²和R³具有同上的定义]，另一个异构体化合物以下式表示：

[其中n、R¹、R²和R³具有同上的定义]并在分离后保留；

在上述制备方法中，其中反应是在醇中进行；

在上述制备方法中，其中氰化剂是氰化氢或丙酮合氰化氢；

在上述制备方法中，其中氰化剂是氰化氢；

在上述制备方法中，其中氰化剂是丙酮合氰化氢；

在上述制备方法中，其中通过向反应混合物中加入水使异构体沉淀，而从通式(II)的化合物中分离出下式的异构体化合物；

[其中n、R¹、R²和R³具有同上的定义]

[其中n、R¹、R²和R³具有同上的定义]

在上述制备方法中，其中保留以下式表示的异构体化合物的异构化反应是通过加热进行的：

[其中n、R¹、R²和R³具有同上的定义]；

在上述制备方法中，其中n为2。

在上述制备方法中，其中R^a、R^b和R^c各自选自甲基、乙基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二硝基苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二硝基苯基和萘基；

在上述制备方法中，其中R^a、R^b和R^c各自为不同的基团；

在上述制备方法中，其中取代基R¹选自(R)-1-苯基乙基、(S)-1-苯基乙基、(R)-1-苯基丙基、(S)-1-苯基丙基、(R)-1-苯基-2-(对-甲苯基)乙基、(S)-1-苯基-2-(对-甲苯基)乙基、(R)-1-(1-萘基)乙基、(S)-1-(1-萘基)乙基、(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、(R)-1-(4-氯苯基)乙基、(S)-1-(4-氯苯基)乙基、(R)-1-(4-硝基苯基)乙基、(S)-1-(4-硝基苯基)乙基、(R)-1-(2，4-二氯苯基)乙基、(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙基、(R)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基、(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基、(R)-1-(3，5-二氯苯基)乙基、(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基、(R)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基、和(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基；

在上述制备方法中，其中取代基R¹是(R)-1-苯基乙基或(S)-1-苯基乙基等。

此外，本申请涉及以下化合物。

通式(I)的化合物：

{其中，n是2-5的整数，

-O-(CH₂)_m-O-

(其中m是1-4的整数)}；

在上述化合物中，其中R²和R³各自代表C_1-4烷氧基；

在上述化合物中，其中R²和R³各自代表乙氧基；

通式(II)的化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物：

[其中，n是2-5的整数，

R¹代表氢原子或下式基团：

-O-(CH₂)_m-O-

(其中m是1-4的整数)}；

在上述化合物中，其中通式(II)的化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物具有以下构型：

(其中n、R¹、R²和R³具有同上的定义)；

通式(II-AD)的化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物：

{其中，n是2-5的整数，和

R¹代表氢原子或下式基团：

[其中，R^a、R^b和R^c各自独立地代表苯基、苄基、萘基(这些基团的芳基部分可以具有一个或多个取代基，他们可是相同的或不同的，选自含C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素原子和硝基)、氢原子或C_1-4烷基]；

上述化合物，其中通式(II-AD)的化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物具有下式构型：

(其中n、R¹具有同上的定义)；

通式(III)的化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物：

{其中，n是2-5的整数，

R¹代表氢原子或下式基团：

-O-(CH₂)_m-O-

(其中m是1-4的整数)}；

上述化合物，其中通式(III)的化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物具有以下构型：

(其中n、R¹、R²和R³具有同上的定义)；

上述化合物或其盐，其中R²和R³各自代表C_1-4烷氧基；

上述化合物或其盐，其中R²和R³各自代表乙氧基；

通式(III-ALD)的化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物：

{其中，n是2-5的整数，和

R¹代表氢原子或下式基团：

上述化合物，其中通式(III-ALD)的化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物具有下式构型：

(其中n、R¹具有同上的定义)；

通式(IV)的化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物：

{其中，n是2-5的整数，和

R¹代表氢原子或下式基团：

上述化合物，其中通式(IV)的化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物具有以下构型：

(其中n、R¹具有同上的定义)；

通式(XI)的化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物：

{其中，n是2-5的整数，和

R¹代表氢原子或下式基团：

上述化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物，其中n为2；

上述化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物，其中R¹代表下

式基团：

上述化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物，其中R^a、R^b和R^c被此为不同的基团；

上述化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物，其中R^a、R^b和R^c各自选自氢原子、甲基、乙基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二硝基苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二硝基苯基和萘基；

上述化合物，其中取代基R¹选自(R)-1-苯基乙基、(S)-1-苯基乙基、(R)-1-苯基丙基、(S)-1-苯基丙基、(R)-1-苯基-2-(对-甲苯基)乙基、(S)-1-苯基-2-(对-甲苯基)乙基、(R)-1-(1-萘基)乙基、(S)-1-(1-萘基)乙基、(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、(R)-1-(4-氯苯基)乙基、(S)-1-(4-氯苯基)乙基、(R)-1-(4-硝基苯基)乙基、(S)-1-(4-硝基苯基)乙基、(R)-1-(2，4-二氯苯基)乙基、(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙基、(R)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基、(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基、(R)-1-(3，5-二氯苯基)乙基、(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基、(R)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基、和(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基；

上述化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物，其中取代基R¹是(R)-1-苯基乙基或(S)-1-苯基乙基。

本发明实施方案

本发明将在以下更具体地描述。在本申请的说明书中，术语“旋光单一”或“立体化学单一”是指化合物具有允许存在多种异构体的结构，但是它是由这些异构体中的任何一种组成。这不仅包括化合物完全不含另一异构体，也包括含化学纯量的该异构体的化合物。换句话说，该化合物可以含另一种异构体的量在不影响化合物的物理常数或生理活性的范围内。

按本申请的本发明的制备方法将在下文中描述。

首先叙述的是通式(II)化合物的制备方法。通式(II)化合物可以通过一或两种方法制备，即是方法A和方法B。

方法A

通式(I)的化合物：

可以通过下式代表的醛类化合物之一种的选择缩醛化获得：

上式的二醛化合物(其中n是2)是已知的(JP-A-8-133997)。本发明的选择缩醛化可通过在催化剂的存在下，如果需要，在添加剂的存在下，将二醛化合物与缩醛化剂反应进行。作为缩醛化剂，可以使用原甲酸烷基酯或醇，同时作为添加剂，脱水剂如可以使用无水无机盐或可加入原甲酸烷基酯自身作为添加剂以加速反应。

本发明使用的催化剂可以是酸。可以使用有机酸或无机酸。无机酸的实例包括盐酸和硫酸。也可使用路易斯酸如氯化铝、氯化锌和三氟化硼。有机酸的实例包括可具有取代基的羧酸和可具有取代基的磺酸。作为具有取代基的羧酸，优选三氟乙酸等，作为具有取代基的磺酸，可以使用可具有取代基的芳族磺酸和可具有取代基的脂族磺酸。具有取代基的芳族磺酸化合物的实例包括苯磺酸和对甲苯磺酸，具有取代基的脂族磺酸化合物的实例包括甲磺酸、三氟甲磺酸和樟脑磺酸。作为酸催化剂，优选磺酸化合物。可以催化量加入。

因为溶剂对此反应没有副作用，所以本反应对所用溶剂未作特别限制。溶剂的实例包括芳香烃(苯、甲苯、氯苯等)，脂族烃(戊烷、己烷、环己烷等)，醚(乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷等)，酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等)，卤代烃(二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等)，酯(乙酸乙酯等)，乙腈等。反应也可以在酮(丙酮、丁酮等)中进行。

本反应可以在约-50至100℃进行，优选0-60℃。

选择缩醛化如下所述进行。可将其划分为两种类型。

一种是在酸催化剂的存在下将二醛化合物与原甲酸烷基酯反应。在此反应中，原甲酸烷基酯作为缩醛化剂。可以使用通式(I)化合物的具有取代基R²和R³的相应结构的原甲酸烷基酯。具体地说，作为原甲酸烷基酯，当R²和R³各自代表甲氧基时可选择原甲酸甲酯，当他们各自代表乙氧基时可选择原甲酸乙酯。原甲酸烷基酯的加入量相对于二醛化合物为1当量至2当量，优选1-1.5当量。当在0-30℃反应时，此方法可以优良产率和选择性制备目标化合物(I)(单缩醛化合物)。例如，使用对甲苯磺酸作为催化剂，使原甲酸乙酯(1.1当量)和1，1-环丙烷二甲醛在甲苯中反应，以95％或更高的选择性进行单缩醛化(指二醛化合物中的一个醛基缩醛化)。

其次，在所述酸催化剂的存在下从二醛化合物和醇制备缩醛化合物。当在添加剂的存在下进行此方法时，可获得以优良产率和选择性。

首先叙述，加脱水剂作为添加剂的方法。脱水剂可以有效地立即除去缩醛化中产生的水，使反应平衡向形成缩醛的方向移动。

可以使用对于本反应惰性的任何脱水剂。例如，可以使用无机酸酐，特别优选具有高脱水能力的。具体的实例包括无水硫酸镁。也可使用无水硫酸钠或分子筛。虽然加入范围可以从足以捕集形成的水的量至远远过量，但习惯以二醛基化合物的等当量使用。

类似于原甲酸酯，可以使用通式(I)化合物的具有取代基R²和R³的相应结构的醇。例如作为醇，当R²和R³各自代表甲氧基时可选择甲醇，当他们各自代表乙氧基时可选择乙醇。醇的加入量相对于二醛化合物为从2当量至远远过量(该醇可作为溶剂使用)。

例如，反应可以使用也可作为溶剂的乙醇，在无水硫酸镁(等当量)和催化量的对甲苯磺酸的存在下，以约9∶1的选择性获得目标化合物(I)。

在从二醛化合物和醇制备缩醛化合物的方法中，使用原甲酸烷基酯作为添加剂可以获得优良效果。在此情况下，认为原甲酸烷基酯作为反应加速剂。醇可以化学计算量(或更多)加入，而原甲酸烷基酯以催化量加入。例如，可以相对于二醛基化合物约为0.1-0.2当量加入。

上述通式(I)化合物的制备方法适用于制备取代基R²和R³为相同的烷氧基的化合物(I)。取代基R²和R³为不同烷氧基的化合物或具有亚烷基二氧基的化合物可以通过制备具有相同烷氧基(R²和R³)的缩醛化合物，接着经缩醛转移作用获得。另外，此种化合物可以通过首先制备半缩醛，然后再与另一种缩醛化剂反应获得。

从化合物(I)到化合物(II)的步骤

以下将描述通式(II)的化合物制备方法：

通过所谓的斯特雷克尔反应获得此混合物，也就是说，在通式(VI)化合物或其盐的存在下，将通式(I)化合物与氰化剂反应获得：

H₂N-R¹ VI

(R¹基团定义如上)。

可以使用酸加成盐作为通式(VI)化合物的盐。实例包括无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐和硝酸盐。当使用这些盐时，有必要分开加入足量的碱使它们转变成相应的游离碱。

作为通式(VI)的化合物，优选具有不对称碳的，更优选具有两种旋光异构体中的一种，也就是说，旋光单一化合物。

通式(VI)化合物的实例包括(R)-或(S)-1-苯乙基胺、(R)-或(S)-1-苯丙基胺、(R)-或(S)-1-苯基-2-(对-甲苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(1-萘基)乙胺、(R)-或(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(4-氯苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙胺、和(R)-或(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙胺。

此步骤中使用的氰化剂可以是氰化氢或氰基化合物。

当此反应使用氰化氢时，可以在反应系统的外部产生气体并导入到反应系统中，或直接在反应系统中产生气体。当在反应系统中产生时，可利用在水中碱金属氰化物如氰化钾、氰化钠或氰化锂和酸物质如盐酸间的盐交换反应。通过向碱金属氰化物中加入还原剂如亚硫酸氢钠可以产生气体。

在此反应中，可以使用各种氰基化合物代替氰化氢。此氰基化合物的实例包括氰醇化合物如丙酮合氰化氢和环己酮氰醇，有机氰基化合物如三甲基硅烷基氰化物和磷酸二乙酯氰化物，和有机金属氰基化合物如二乙基氰化铝和三丁基氰化锡。因为只要加到反应混合物中就引起反应，所以这些氰基化合物是方便的，此外他们具有很高的安全性，因此他们对此步反应有利。

在本反应中，可以使用对反应无副作用的任何溶剂。醇的实例包括甲醇、乙醇和丙醇，醚如四氢呋喃和二烷，酮如丙酮，含氮溶剂如乙腈，芳族烃如甲苯，脂族烃如己烷和环己烷，酯如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，和卤代烃如二氯甲烷和氯仿。这些溶剂可以溶剂混合物的形式使用，或如果需要为含水溶剂。优选使用醇或含水醇作为溶剂。

当此步骤使用氰化氢时，优选考虑方便地在溶剂中混合通式(I)的化合物、通式(VI)的化合物、作为氰化氢发生源的化合物(如上述碱金属氰化物、有机氰化物或有机金属氰化物)，然后再向所得溶液中加入氰化氢发生剂。

当本步骤使用氰基化合物如丙酮合氰化氢时，为使本步骤更方便地进行，不必要加入氰化氢发生剂。

本步骤在任何情况下，可以在约-20至100℃温度范围内进行，优选约室温至溶剂的沸点。

当本反应是以旋光单一胺进行时，产物为两种非对映体的混合物，并且其中一种非对映体比另一种优选形成。非对映体选择性是本反应的特征。例如，当(S)-1-苯乙胺作为胺使用时，产物为(2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}乙腈和其非对映体(2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}乙腈的混合物。他们的形成比为2∶1(当时用(R)-1-苯乙胺时，产物为(2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}乙腈和其非对映体(2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}乙腈的混合物，他们的形成比例推测为约1∶2)。

可以通过惯用的方法分离两种非对映体。例如，通过结晶(当化合物为晶体形式时)，也可通过硅胶柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱分离。

通过分离获得旋光活性物质，通过在极性溶剂中处理，引起差向异构很容易将非必要异构体转变成含必要异构体的非对映体混合物，换句话说，通过转变与氨基和氰基键合的碳原子的构型来完成。从此混合物中，可以分离得到目标构型的化合物。

可以使用对本反应无副作用的任何极性溶剂。优选质子溶剂。具体实例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。另外，也可以使用这种质子溶剂与另一种溶剂的混合物。另一种溶剂的实例包括醚如四氢呋喃，酮如丙酮和含氮溶剂如乙腈。

差向异构作用可以通过加热进行。加热在乙醇中的(2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-萘乙基]氨基}乙腈，得到2.9∶1的(2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-萘乙基]氨基}乙腈和(2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-萘乙基]氨基}乙腈的混合物。因此，可以很容易地转变成具有目标构型的旋光活性物质。

基于其中一个非对映体易于以晶体形式(固体)沉淀的事实，可以将另一种非对映体转变成前一种非对映体，本申请发明人认为，转变，和非对映体的结晶和分离可通过一系列步骤进行。换句话说，他们认为结晶和非对映体的转化可以连续进行，进行完斯特雷克尔反应后，向反应混合物中加入水或类似物以降低在溶剂中的溶解性，然后加热。通过上述方法，可以成功地以高产率制备目标非对映体。具体描述，通过降低反应混合物在溶剂中的溶解性，促进一种非对映体沉淀。另一种在反应混合物中有高溶解性的非对映体，以溶解的形式存在，加热促进其转化成前一种非对映体。得到的非对映体由于溶解度小，故形成沉淀。此沉淀进一步促进了向前一种非对映体的转化进程。

为进行上述方法，有必要在斯特雷克尔完成反应后，向反应混合物中加入能降低此反应中所用溶剂的溶解性的物质。只要与反应溶剂可溶混和对产物无副作用，对此物质无特别限制。对于与水可溶混的溶剂如醇、二烷、四氢呋喃、乙腈或丙酮，可以加入水。对于与水不溶混的溶剂，可以加入烃例如己烷或苯。此种为降低溶剂溶解性的物质的加入量，应在不引起不需要的非对映体沉淀发生的范围内。

在此步骤中加热可以在不引起沉淀的结晶再溶解的温度范围内进行，但是优选较低温度。例如，优选在约30-60℃加热，更优选在约40-50℃加热。

具有取代基R¹(烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基或，脂族或芳族酰基)的化合物(II)容易通过具有取代基R¹(氢原子)的通式(II)化合物以常规取代基反应转化获得。

方法B

从化合物(X)到化合物(XI)的步骤

通过所说的斯特雷克尔反应可获得通式(XI)的化合物，更具体地说，通过将通式(X)化合物与氰化剂在通式(VI)化合物的存在下反应：

H₂N-R¹ VI

通式(X)的化合物(其中n为2)可以通过参考实施例2或参考实施例3的方法(日本专利申请2001-044405)获得。

在此反应中，氰化氢或氰基化合物可以用作氰化剂。

当在此反应中使用氰化氢时，可以在反应系统外产生氰化氢气体后导入或在反应系统中直接产生。当在反应系统中直接产生时，可以使用在水中碱金属氢化物如氰化钾、氰化钠或氰化锂和酸物质间的盐交换反应。可以通过向碱金属氰化物中加入还原剂如亚硫酸氢钠来产生气体。

当反应使用氰基化合物时，实例包括氰醇化合物如丙酮合氰化氢，有机氰基化合物如三甲基甲硅烷基氰化物和有机金属氰基化合物如二乙基氰化铝。

通式(VI)代表的化合物的实例包括(R)-或(S)-1-苯乙基胺、(R)-或(S)-1-苯丙基胺、(R)-或(S)-1-苯基-2-(对-甲苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-萘基乙胺、(R)-或(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(4-氯苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙胺、(R)-或(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙胺、和(R)-或(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙胺。

在本发明中，可以使用对此反应无副作用的任何溶剂。实例包括醇如甲醇、乙醇和丙醇，醚如乙醚、四氢呋喃和二烷，酮如丙酮，含氮溶剂如乙腈，芳族烃如苯和甲苯，脂族烃如己烷和环己烷，酯如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，和卤代烃如二氯甲烷和氯仿。这些溶剂可以溶剂混合物的形式使用，或如果需要为含水溶剂。优选使用含水醇作为溶剂。

本反应可以在约-20至100℃范围内进行，优选约室温至溶剂沸点。

从化合物(XI)到化合物(II-ALD)的步骤

通式(II-ALD)的化合物可以作为通式(XI)的氧化剂得到，并使伯羟基的氧化终止于醛的阶段。

本反应可以使用能使伯羟基的氧化终止于醛阶段的任何氧化剂。实例包括科林试剂、氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、Dess-Martin、或高碘烷。优选使用重铬酸吡啶。另外，可以采用Swern氧化或类似的氧化反应将伯羟基转化成醛基。

在此反应中，可以使用对此反应无副作用的任何溶剂。实例包括醚如乙醚、四氢呋喃和二烷，酮如丙酮，含氮溶剂如乙腈，芳族烃如苯和甲苯，脂族烃如己烷和环己烷，酯如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，和卤代烃如二氯甲烷和氯仿。在这些溶剂中，优选卤代烃，特别优选二氯甲烷。

本反应可以在约-78℃至溶剂沸点温度范围内进行，这取决于氧化反应的条件。

从化合物(II-ALD)至化合物(II)的步骤

通式(II)的化合物可以在酸催化剂的存在下以原甲酸烷基酯使通式(II-ALD)化合物缩醛化制得，如果需要，加入醇。

作为原甲酸烷基酯，其烷基部分可以用通式(II)化合物的相应于R²和R³取代基的结构。例如，当R²和R³各自是甲氧基时，原甲酸烷基酯的烷基部分是甲基，当R²和R³各自是乙氧基时，原甲酸烷基酯的烷基部分是乙基。如果加入醇，可以使用与原甲酸烷基酯的烷基部分类似的醇，例如，对于原甲酸甲酯加甲醇，对于原甲酸乙酯加乙醇。

作为本反应的酸催化剂，可以使用有机酸或无机酸。有机酸的实例包括羧酸如乙酸和三氟乙酸，和磺酸如甲磺酸、对-甲苯磺酸和三氟甲磺酸。无机酸的实例包括盐酸和硫酸。也可使用路易斯酸如四氯化钛和三氟化硼。其中优选对-甲苯磺酸。酸催化剂的用量可以相对于化合物(II-ALD)为1/10至1/100。

在此反应中，可以使用对此反应无副作用的任何溶剂。实例包括醚如乙醚、四氢呋喃和二烷，酮如丙酮，含氮溶剂如乙腈，芳族烃如苯和甲苯，脂族烃如己烷和环己烷，酯如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，和卤代烃如二氯甲烷和氯仿。

本反应在任何情况下，可以在约室温至100℃温度范围内进行。

上述通式(II)的化合物适用于制备R²和R³为相同的烷氧基的通式(II)化合物。R²和R³为不同的烷氧基或具有亚烷基二氧基的的化合物可以通过制备R²和R³为相同的烷氧基的缩醛化合物，接着进行缩醛交换而得。

从化合物(II)至化合物(III)的步骤

以下为从通式(II)化合物制备通式(III)化合物方法的说明：

标题化合物可以通过还原通式(II)化合物的氰基来制备。此还原反应可以在氢气气氛下在酸催化剂的存在下通过催化氢化进行。可以使用对于R¹为惰性并能将氰基还原成氨基甲基的任何反应。催化氢化反应可使用的催化剂的实例为钯/炭、氢氧化钯、阮内镍和阮内钴。其中特别优选阮内镍和阮内钴。

在本反应中，可以使用对反应无副作用的任意溶剂。优选的实例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇和醚如1，4-二烷。此溶剂可以含溶解在其中的碱组分，例如氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，或氨。在此情况下，溶剂可以与水混合。含氨溶剂可以通过将氨气或氨水混合在溶剂中制备。

催化氢化反应可以在0-50℃进行，优选5℃至约室温。催化氢化时的氢气压力可以为常压至100atm。当催化氢化在约室温下进行时，闭环反应可以在所需的约50-180℃下连续加热进行。

另外，通式(III)的化合物可以通过通式(II)化合物的氢化物还原反应获得。对于氢化物还原反应，按通常使用的方法可以使用氢化锂铝、二异丁基氢化铝、双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠、氰基硼氢化钠和硼氢化钠中的任意一种。

从化合物(III)至化合物(IV)的步骤

以下叙述一种从通式(III)化合物制备通式(IV)化合物的方法。

标题化合物可以通过从通式(III)化合物除去缩醛制备，由此使其成为相应的醛化合物，然后将此醛化合物闭环。

缩醛可以在酸存在下将通式(III)化合物与水作用除去。在此反应中可以使用有机酸或无机酸，但是优选使用盐酸、硫酸、对-甲苯磺酸、乙酸等。

在常用溶剂的存在下除去缩醛。对于本反应无副作用的溶剂没有特别的限制。作为溶剂，优选使用水或水可溶混的溶剂。与水溶混的溶剂的实例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，醚如四氢呋喃和二烷，酮如丙酮和含氮溶剂如乙腈。

本反应可以在-50℃至溶剂沸点的温度下进行，优选从0℃至约室温下进行。

除去缩醛的化合物的闭环反应在中性或碱性条件下进行。闭环反应在除去缩醛后，使反应混合物保持中性或碱性下进行。另外，闭环反应可以在中和后在脱水剂的存在下进行，然后用溶剂萃取分离。在闭环反应步骤中可使用的溶剂无特别限制，对此反应无副作用的溶剂都可用。实例包括芳族烃、脂族烃、醚、酰胺、卤代烃，此外还可使用乙腈、丙酮和乙酸乙酯。闭环可在-50℃至溶剂沸点的温度下进行，优选从0℃至约室温下进行。

从化合物(IV)至化合物(VII)的步骤

以下将叙述从通式(IV)化合物制备通式(VII)化合物的方法。

此化合物可以通过通式(IV)化合物催化氢化或氢化物还原来制备。

催化氢化反应可使用的催化剂的实例包括钯碳、氢氧化钯、阮内镍和阮内钴。其中特别优选阮内镍和阮内钴。氢化物还原剂的实例包括金属氢化铝化合物和金属硼氢化物，如氢化锂铝、二异丁基氢化铝、双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠、氰基硼氢化钠和硼氢化钠。其中优选金属硼氢化物，特别优选氰基硼氢化钠。

在本反应中，可以使用对反应无副作用的任意溶剂。优选的实例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇和醚如四氢呋喃。本反应也可以在上述溶剂加入水进行。

本反应可以在-50℃至100℃的温度下进行，优选从0℃至约室温下进行。对于催化氢化，氢气压可以为1-100atm。

从化合物(VII)至化合物(VIII)的步骤

通式(VIII)的化合物可以通过将通式(VII)化合物的R¹(除氢原子外)通过常用方式如催化氢解转化成氢原子来制备。

当采用催化氢解反应时，可以使用钯/炭、氢氧化钯、阮内镍等作为催化剂，但是特别优选钯碳和氢氧化钯。作为溶剂，可以使用对反应无副作用的任意溶剂。优选的实例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇和醚如四氢呋喃。本反应可以在上述溶剂中加水进行。在某些情况下。可以向反应中加入酸如乙酸或盐酸。

本反应可以在0℃至100℃的温度下进行，优选从5℃至50℃进行。对于本反应，氢气压可以为1-100atm，优选1-50atm。

通过本发明制备方法获得的通式(VIII)的化合物可以通过JP-A-2-231475和JP-A-3-95176所述方法转化为具有优良活性的抗菌药。

从化合物(VII)至化合物(XII)的步骤

以下描述从通式(VII)化合物制备通式(XII)化合物的方法。

通过将通式(VII)化合物的构成吡咯烷环的氨基进行酰化、烷氧基羰基化、芳烷基化等反应制备标题化合物。通过此反应，可以在氨基上引入取代基，对其进行保护。优选R⁴和R¹为不同基团，优选他们为在不同条件下除去的基团。

作为酰化使用的酰化剂，可以使用酸酐和酰基卤。酸酐的实例包括乙酸酐、三氟乙酸酐、苯乙酸酐、丙酸酐和苯甲酸酐。酰基卤的实例包括乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯和苯甲酰氯。烷氧基羰基化剂的实例包括二碳酸酸二叔丁基酯，芳烷氧基羰基化剂包括苄氧基羰基氯化物和芳烷基剂包括苄基氯和苄基溴。

为引入保护剂需加入此反应的试剂的量相对于化合物(VII)为1当量至过量，优选从1-2当量。优选使用至少1当量叔胺或含氮杂环化合物如优选三乙胺或吡啶。

在本反应中，可以使用对此反应无副作用的任意溶剂。实例包括芳族烃、脂族烃、醚、酰胺、卤代烃、乙腈、丙酮和乙酸乙酯。

本反应可以在约-50℃至100℃的温度下进行，优选从-20℃至室温下进行。

化合物(XII)至化合物(XII-a)的步骤

以下将描述通式(XII-a)化合物的制备方法：

此化合物可以通过催化氢解或类似方法从通式(XII)化合物上除去R¹来制备。

当使用催化氢解反应时，可以使用钯碳、氢氧化钯、阮内镍或类似物作为催化剂，但是特别优选钯碳和氢氧化钯。

在本发明中，可以使用对反应无副作用的任意溶剂。优选的实例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇和醚如四氢呋喃。本反应可以在上述溶剂中加水进行。在某些情况下。可以向反应中加入酸如乙酸或盐酸。

本反应可以在0℃至100℃的温度下进行，优选从约室温至溶剂沸点下进行。对于本反应，氢气压可以为1-100atm，优选1-50atm。

化合物(XII-a)至化合物(XIII)的步骤

以下将描述通式(XIII)化合物的制备方法。

可以通过常用的取代反应将通式(XII-a)化合物的伯氨基转变成相应的烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或脂族或芳族酰基。在此反应中，优选R⁵和R⁴为不同基团，优选在不同反应条件下除去不同的基团。

烷氧基羰基化剂的实例包括二碳酸二叔丁基酯，芳烷氧基羰基化剂包括苄氧基羰基氯化物，酰化剂包括乙酸酐、三氟乙酸酐、苯乙酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐、乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯和苯甲酰氯，和芳烷基剂包括苄基氯和苄基溴。

此反应发生剂可以相对于化合物(XII-a)的加入量为1当量至远远过量。优选使用叔胺或含氮杂环化合物如三乙胺或吡啶。

在本反应中，可以使用对此反应无副作用的任意溶剂。实例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，醚如四氢呋喃和二烷，酮如丙酮，含氮溶剂如乙腈，芳族烃如甲苯，脂族烃如己烷，酯如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺和卤代烃如二氯甲烷。上述溶剂如果需要，可以为含水溶剂。

本反应可以在约-20℃至100℃的温度下进行，优选从室温至溶剂沸点下进行。

化合物(XIII)至化合物(XIV)的步骤

以下将描述通式(XIV)化合物的制备方法。

此化合物可以通过除去通式(XIII)化合物的R⁴保护基来获得。当R⁴为酰基或烷氧基羰基时可以通过水解脱保护，和当R⁴为芳烷基或芳烷氧基羰基时，可以通过氢解脱保护。

对于脱保护，可以使用对此反应无副作用的任意溶剂。实例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，醚如四氢呋喃和二烷，酮如丙酮，含氮溶剂如乙腈，芳族烃如甲苯，脂族烃如己烷，酯如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺和卤代烃如二氯甲烷。上述溶剂如果需要，可以为含水溶剂。与水溶混的溶剂包括醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，醚如四氢呋喃和二烷，酮如丙酮，含氮溶剂如乙腈。

本反应可以在约-50℃至100℃的温度下进行，优选从0℃至约溶剂沸点下进行。

本发明制备方法获得的通式(XIV)的化合物可以通过JP-A-2-231475和JP-A-3-95176所述方法转化为具有优良的抗菌药。

以下将描述本申请的化合物。

通式(I)化合物：

其中，n是2-5的整数。取代基R²和R³各自独立地代表C_1-4烷氧基或一起可结合形成亚甲基二氧基或多亚甲基二氧基(亚烷基二氧基)。当R²和R³各自为烷氧基时，他们可以是相同或不同的，或可以是直链或支链的。作为R²和R³，烷氧基优选如甲氧基、乙氧基或丙氧基，最优选乙氧基。R²和R³各自为乙氧基的化合物便于制备。

通式(I)的化合物是具有其中偕二醛化合物的一个醛基已选择性缩醛化的结构的化合物。本发明的一个特征是二醛化合物中一个醛基的选择缩醛化作用并容易地得到单缩醛化合物(指一个醛基缩醛化的二醛化合物)。

本发明通式(II)化合物：

其中，n是2-5的整数。取代基R¹代表氢原子或下式基团：

[其中，R^a、R^b和R^c各自独立地代表苯基、苄基、萘基(这些基团的芳基部分可以具有一个或多个取代基，他们可是相同的或不同的，选自含C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素原子和硝基)、氢原子或C_1-4烷基]。

当R¹代表下式基团时：

只要当通式(II)化合物的氰基转化成氨基甲基和可保护的氨基时此基团无变化，对此基团无限制。

关于取代基R¹，本申请的发明人发现，为了得到具有所需构型的异构体，通式(II)的化合物优选为含此结构的非对映体化合物。通式(II)的化合物，当碳与氨基键合时，此碳为不对称碳，这意味着当基团R¹含不对称碳时，通式(II)的化合物具有非对映体。本申请的发明人还发现通式(II)的化合物是以非对映体混合物的形式被制备，他们的产率不均匀，优选制得其中一种非对映体。制备非对映体优选通过取代基R¹的立体结构控制。换句话说，可以通过改变取代基R¹的结构形成优选的所要非对映体。

上述通式(II)化合物是非对映体混合物，非对映体的比例通过加热处理获得变化。本申请发明人还发现通过加热处理可发生差相异构化转变成另一种非对映体，因此可以制备另一种非对映体比例增加的混合物。在此情况下，可以通过取代基R¹结构的转变来控制优选非对映体形式。通过利用此特征，具有不需要构型的化合物可以转变成具有所需构型的化合物，因此可有效地获得具有所需构型的异构体。在取代基R¹中，R^a、R^b和R^c彼此不同。

R^a、R^b和R^c具体实例包括氢原子、甲基、乙基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二硝基苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二硝基苯基和萘基。

在芳基上的C_1-4烷氧基、卤素原子和硝基取代基的具体实例包括甲基、甲氧基、硝基和氯原子。上述可以相同或不同的典型的一种或多种基团或原子可以取代在芳基上。

取代基R¹的实例，其中R^a、R^b和R^c互不相同，包括(R)-1-苯基乙基、(S)-1-苯基乙基、(R)-1-苯基丙基、(S)-1-苯基丙基、(R)-1-苯基-2-(对-甲苯基)乙基、(S)-1-苯基-2-(对-甲苯基)乙基、(R)-1-(1-萘基)乙基、(S)-1-(1-萘基)乙基、(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、(R)-1-(4-氯苯基)乙基、(S)-1-(4-氯苯基)乙基、(R)-1-(4-硝基苯基)乙基、(S)-1-(4-硝基苯基)乙基、(R)-1-(2，4-二氯苯基)乙基、(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙基、(R)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基、(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基、(R)-1-(3，5-二氯苯基)乙基、(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基、(R)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基、和(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基。其中，特别优选(R)-1-苯基乙基和(S)-1-苯基乙基。

取代基R¹可以为氨基保护基。在此情况下，只要当将化合物(II)的氰基转变为氨甲基时此基团不变化别无限制。此氨基保护基的实例包括可具有取代基如叔丁氧羰基和2，2，2-三氯乙氧基羰基的烷氧基羰基，可以具有取代基如苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基和对-硝基苄氧基羰基的芳烷氧基羰基，可以具有取代基如乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基和苯甲酰基的脂族或芳族酰基，和可具有取代基如苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基和三苯基甲基的芳烷基。

在这些保护基中，考虑到易于制备，优选芳烷基。芳烷基中更优选苄基。苄基中的苯基可以具有另外的取代基。这些保护基可以具有一个或多个取代基，可以是相同或不同的，选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素原子和硝基。保护基的具体实例除苄基外，包括4-甲氧基苄基、4-氯苄基、4-硝基苄基、2，4-二氯苄基、2，4-二硝基苄基、3，5-二氯苄基和3，5-二硝基苄基。

通式(II)化合物的氨基优选构型为下式的化合物：

当通式(II)的化合物是酸加成盐时，对成盐的盐无特别限制，只要对化合物本身的稳定性无影响。作为酸，可以使用有机酸或无机酸。与无机酸成盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐和高氯酸盐，与有机酸成盐的实例包括，与羧酸化合物成盐和包括与磺酸化合物成盐。羧酸盐的实例包括乙酸盐、富马酸和乳酸盐，磺酸盐包括甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。这些盐可以水合物的形式存在。以下化合物包括以盐的形式使用。

通过酸处理或类似的方法将通式(II)的化合物去缩醛化，然后改变相应的下式醛化合物：

以下描述本发明通式(III)的化合物：

其中，n、取代基R¹、R²和R³具有与通式(II)化合物中的相同定义。

通式(III)的化合物通过还原通式(II)化合物的氰基获得。此化合物的氨基的优选构型如下式所示：

将上述化合物以类似方式进行去缩醛化，得到下式的醛化合物。

以下描述本发明通式(IV)的化合物：

其中，n、取代基R¹具有上述相同定义。此化合物的氨基的优选构型如下式所示：

通式(IV)的化合物可以通过将通式(III)化合物的缩醛通过闭环转变为醛而获得。

通式(IV)的化合物的亚氨基部分还原得到通式(VII)的化合物：

在此化合物中，n、取代基R¹具有上述相同定义。此化合物的氨基的优选构型如下式所示。

通式(VIII)的标题化合物可以通过常用方法将通式(VII)化合物的取代基R¹(除氢外)转变成氢原子来获得。

以下描述本发明通式(XI)的化合物：

其中，n代表2-5的整数。取代基R¹代表氢原子或下式基团：

当R¹代表下式基团时：

只要当通式(XI)的化合物的氰基转化成氨基甲基和可保护的氨基时此基团无变化，对此基团无限制。

关于取代基R¹，本申请的发明人考虑，为了得到具有所需构型的异构体，通式(XI)的化合物优选此结构的非对映体。通式(XI)的化合物，当碳与氨基键合时，此碳为不对称碳，这意味着当基团R¹含不对称碳时，通式(XI)的化合物具有非对映体。本申请的发明人还考虑，通式(XI)的化合物是以非对映体混合物的形式被制备，他们的产率不是均匀的，优选制得其中一种非对映体。优选制备的非对映体可以通过取代基R¹的立体结构来控制。换句话说，可以通过改变取代基R¹的结构形成优选的所要非对映体。

在取代基R¹中，优选R^a、R^b和R^c各自不同。

在芳基上的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素原子和硝基取代基的具体实例包括甲基、甲氧基、硝基和氯原子。上述一种或多种基团或原子可以相同或不同的方式在芳基上取代。

其中R^a、R^b和R^c互不相同的取代基R¹的实例，包括(R)-1-苯基乙基、(S)-1-苯基乙基、(R)-1-苯基丙基、(S)-1-苯基丙基、(R)-1-苯基-2-(对-甲苯基)乙基、(S)-1-苯基-2-(对-甲苯基)乙基、(R)-1-(1-萘基)乙基、(S)-1-(1-萘基)乙基、(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、(R)-1-(4-氯苯基)乙基、(S)-1-(4-氯苯基)乙基、(R)-1-(4-硝基苯基)乙基、(S)-1-(4-硝基苯基)乙基、(R)-1-(2，4-二氯苯基)乙基、(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙基、(R)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基、(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基、(R)-1-(3，5-二氯苯基)乙基、(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基、(R)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基和(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基。其中，特别优选(R)-1-苯基乙基和(S)-1-苯基乙基。

取代基R¹可以为另一个氨基保护基。在此情况下，只要当将化合物(XI)的氰基转变为氨甲基时，此基团不变化，对此基团无限制。此氨基保护基的实例包括可具有取代基如叔丁氧羰基和2，2，2-三氯乙氧基羰基的烷氧基羰基，可以具有取代基如苄氧基羰基、对-甲氧基苄基氧基羰基和对-硝基苄氧基羰基的芳烷氧基羰基，可以具有取代基如乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基和苯甲酰基的脂族或芳族酰基，和具有取代基如苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基和三苯基甲基的芳烷基。

在这些保护基中，考虑到易于制备，优选芳烷基。芳烷基中更优选苄基。苄基中的苯基可以具有另外的取代基。可以具有一个或多个取代基，可以是相同或不同的，选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素原子和硝基。保护基的具体实例除苄基外，包括4-甲氧基苄基、4-氯苄基、4-硝基苄基、2，4-二氯苄基、2，4-二硝基苄基、3，5-二氯苄基和3，5-二硝基苄基。

通式(XI)化合物，优选氨基构型为下式的化合物：

通式(XI)的化合物可以为酸加成盐。只要成盐后对化合物本身稳定性无影响，对形成盐的酸选择无特别限制。作为酸，可以使用无机酸或有机酸。无机酸盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐和高氯酸盐，有机酸盐包括羧酸盐和磺酸盐化合物。羧酸盐的实例包括乙酸盐、富马酸盐和乳酸盐，磺酸盐包括甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。这些盐可以水合物的形式存在。下述化合物可以盐的形式使用。

对于通式(II-ALD)的化合物，n、取代基R¹和优选构型可以类似于通式(XI)的化合物。

通式(VII)的化合物是有用的，因为其可以通过改变氨基保护基和进行进一步取代反应转变成通式(XII)的化合物。通式(XII)的化合物：

其中n是2到5的整数。R¹与通式(II)化合物中的定义相同。关于R⁴，可以使用在R¹脱保护反应时无变化的任意基团和可保护氨基。优选R⁴和R¹为不同基团(保护基)和他们可以在不同条件下除去。

R⁴代表例如脂族或芳族酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或芳烷基。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、氟乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基和三氯乙酰基。.烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基和2，2，2-三氯乙氧基羰基。芳烷氧基羰基的实例包括苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基和对-硝基苄氧基羰基。芳烷基的实例包括苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基和三苯基甲基。

以下描述通式(XII-a)代表的化合物

其中，n是2到5的整数和R⁴与通式(XII)化合物中的定义相同。

以下描述通式(XIII)代表的化合物

其中，n是2到5的整数和R⁴与通式(XII)化合物中的定义相同。R⁵为在R⁴脱保护反应时无变化的任意基团和可保护的氨基。

R⁵代表例如脂族或芳族酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或芳烷基。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、氟乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基和三氯乙酰基。烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基和2，2，2-三氯乙氧基羰基。芳烷氧基羰基的实例包括苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基和对-硝基苄氧基羰基。芳烷基的实例包括苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基和三苯基甲基。

以下为上述化合物的优选构型：

在本发明中，优选n为2的化合物，优选的化合物如下所示：

[进行本发明的最佳方式]

本发明在下文中描述实施例。这些实施例用来说明本发明但不限制本发明。

[实施例1]1-(二乙氧基甲基)-环丙烷甲醛(单缩醛化合物)

将1，1-环丙烷二醛(49mg，0.5mmol)溶解在甲苯(0.5ml)中。在冰冷却和搅拌下，顺序加入对甲苯磺酸盐一水合物(1.9mg，0.01mmol)、原甲酸乙酯(74mg，0.5mmol)和乙醇(23mg，0.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液，接着用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和盐水顺序洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发，得到无色油状物(67.9mg，78.9％)。基于¹H-NMR的单缩醛化合物和二缩醛化合物的整数比例为约40∶1。

¹H-NMR(C₆D₆)δ：0.87-1.08(m，4H)，1.01(t，J＝6.9Hz，6H)，3.25(q，J＝6.9Hz，1H)，3.29(q，J＝6.9Hz，1H)，3.45(q，J＝6.9Hz，1H)，3.48(q，J＝6.9Hz，1H)，4.74(s，1H)，9.29(s，1H).

对照：1，1-双(二乙氧基甲基)环丙烷(二缩醛化合物)

¹H-NMR(C₆D₆)δ：0.91(s，4H)，1.10(t，J＝6.9Hz，12H)，3.39(q，J＝6.9Hz，2H)，3.42(q，J＝6.9Hz，2H)，3.61(q，J＝6.9Hz，2H)，3.64(q，J＝6.9Hz，2H)，4.93(s，1H).

[实施例2]1-(二乙氧基甲基)-环丙烷甲醛

将1，1-环丙烷二醛(30g，306mmol)溶解在甲苯(260ml)中。

将所得溶液在20℃搅拌。向此反应混合物中滴加对甲苯磺酸单水合物(153mg，0.77mmol)的甲苯(10ml)溶液并将此混合物冷却至内温为5℃或更低。逐步滴加入原甲酸乙酯(49.7g，335mmol)的甲苯(30ml)溶液。滴加完成后，将此混合物在冰浴中连续搅拌1小时。在内温升温至25℃时，再搅拌1小时。在证实反应完成后，内温调整至15℃，加入2mol/L-NaOH(3.75ml)，接着搅拌1小时。加水(50ml)并分离和萃取此混合物。减压蒸发甲苯，得到无色油状物(55.8g，化学计量)。关于单缩醛化合物和二缩醛化合物的比例，单缩醛为95％或更高。仪器分析数据与实施例1类似。

[实施例3]1-(二乙氧基甲基)-环丙烷甲醛

将1，1-环丙烷二醛(200mg，2.04mmol)溶解在乙醇(2.0ml)中。加入无水硫酸镁(246mg，2.04mmol)和对-甲苯磺酸单水合物(19.4mg，0.1mml)，接着在50℃搅拌1小时。此时，将反应混合物通过气相色谱分析，得到的单缩醛化合物和二缩醛化合物的比例为约90∶10。仪器分析数据与实施例1类似。

[实施例4]1-(二乙氧基甲基)-环丙烷甲醛

将1，1-环丙烷二醛(200mg，2.04mmol)溶解在乙醇(2.0ml)中。加入原甲酸乙酯(59.0mg，0.41mmol)和对-甲苯磺酸单水合物(19.4mg，0.1mml)，接着在50℃搅拌1小时。此时，将反应混合物通过气相色谱分析，得到的单缩醛化合物和二缩醛化合物的比例为约90∶10。仪器分析数据与实施例1类似。

[实施例5]2-(苄基氨基)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]乙腈

将1，1-环丙烷二醛(2.94g，30mmol)溶解在甲苯(30ml)中。在冰冷却和搅拌下，加入对-甲苯磺酸盐一水合物(5.7mg，0.03mmol)的乙醇(138mg，3.0mmol)溶液和原甲酸乙酯(4.67g，31.5mmol)。将所得混合物在外温40℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液(3ml)，冰冷却和搅拌下加入苯甲胺(3.54g，33mmol)。在此温度下，将此混合物搅拌30分钟。向反应混合物中顺序加入氰化钾(2.15g，33mmol)和酸式亚硫酸钠(4.69g，45mmol)和水(30ml)。将所得混合物在室温下搅拌13小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。得到的淡黄色油状物经硅胶柱色谱(硅胶；150g，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到标题化合物的无色油状物(6.16g，71.2％)。

¹H-NMR(C₆D₆)δ：0.33-1.00(m，4H)，0.97(t，J＝6.9Hz，6H)，3.10-3.29(m，2H)，3.31-3.47(m，2H)，3.46(s，1H)，3.61(d，J＝13.2Hz，1H)，3.83(d，J＝13.2Hz，1H)，4.69(s，1H)，7.09-7.27(m，5H).

FABMS(m/z)；289(M⁺+H)，243，217

[实施例6](2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}乙腈

将1，1-环丙基二醛(1.96g，20mmol)溶解在甲苯(20ml)中。在冰冷却和搅拌下，加入对-甲苯磺酸盐一水合物(19.2mg，0.1mmol)的乙醇(276mg，6.0mmol)溶液和原甲酸乙酯(3.11g，21mmol)。

将所得混合物在外温40℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液(0.3ml)，冰冷却和搅拌下加入(S)-1-苯基乙胺(2.67g，22mmol)。在此温度下，将此混合物搅拌30分钟。向反应混合物中顺序加入氰化钾(1.43g，22mmol)和酸式亚硫酸钠(3.12g，30mmol)。然后加水(20ml)，并将此混合物在50℃下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。得到的淡黄色油状物经硅胶柱色谱(硅胶；100g，己烷∶乙酸乙酯＝从10∶1至5∶1)，得到标题化合物和其非对映体的混合物(3.86g，63.9％)，获得的(2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}乙腈为无色晶体。基于¹H-NMR得到的两种非对映体的整数比例为2∶1(标题化合物为主产物)。

¹H-NMR(C₆D₆)δ：0.14-0.60(m，4H)，0.88-1.05(m，6H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H×2/3)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H×1/3)，3.07-3.50(m，4H)，3.17(s，1H×2/3)，3.59(s，1H×1/3)，4.01-4.13(m，1H)，4.61(x，1H×1/3)，4.79(s，1H×2/3)，7.05-7.34(m，5H).

FABMS(m/z)；303(M⁺+H)，257，230，105

[实施例7](2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-萘乙基]氨基}乙腈

将1，1-环丙基二醛(294mg，3.0mmol)溶解在甲苯(3.0ml)中。在冰冷却和搅拌下，加入对-甲苯磺酸盐一水合物(2.9mg，0.015mmol)的乙醇(41.5mg，0.9mmol)溶液和原甲酸乙酯(467mg，3.2mmol)。将所得混合物在外温40℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液(0.3ml)，冰冷却和搅拌下加入(S)-1-萘基乙胺(565mg，3.3mmol)。在此温度下，将此混合物搅拌30分钟。向反应混合物中顺序加入氰化钾(215mg，3.3mmol)和酸式亚硫酸钠(469mg，4.5mmol)。然后加水(3.0ml)，并将此混合物在50℃下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。得到的淡黄色油状物(1.19g)经硅胶柱色谱(硅胶；36g，己烷∶乙酸乙酯＝从10∶1至5∶1)，得到标题化合物和其非对映体的混合物(732mg，69.2％)，获得的(2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-萘乙基]氨基}乙腈为无色油状物。基于¹H-NMR得到的两种非对映体的整数比例为1.6∶1(标题化合物为主产物)。

¹H-NMR(C₆D₆)δ：0.14-0.97(m，4H)，0.89-1.04(m，6H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H×1.6/2.6)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H×1.0/2.6)，3.06-3.50(m，4H)，3.18(s，1H×1.6/2.6)，3.67(s，1H×1.0/2.6)，4.59(s，1H×1.0/2.6)，4.83(s，1H×1.6/2.6)，4.93-4.97(m，1H)，7.24-8.42(m，7H).

FABMS(m/z)；353(M⁺+H)，307，280，155

[实施例8](2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-苯基-2-(对-甲苯基)乙基]氨基}乙腈

将1，1-环丙基二醛(294mg，3.0mmol)溶解在甲苯(3.0ml)中。在冰冷却和搅拌下，加入对-甲苯磺酸盐一水合物(2.9mg，0.015mmol)的乙醇(41.5mg，0.9mmol)溶液和原甲酸乙酯(467mg，3.2mmol)。将所得混合物在外温40℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液(0.3ml)后，冰冷却和搅拌下加入(S)-1-苯基-2-(对-甲苯基)乙胺(697mg，3.3mmol)。在此温度下，将此混合物搅拌30分钟。向反应混合物中顺序加入氰化钾(215mg，3.3mmol)和酸式亚硫酸钠(469mg，4.5mmol)。然后加水(3.0ml)，并将此混合物在50℃下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。得到的淡黄色油状物(1.22g)经硅胶柱色谱(硅胶；36g，己烷∶乙酸乙酯＝从10∶1至5∶1)，得到标题化合物和其非对映体的混合物(715mg，60.7％)，获得的(2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-苯基-2-(对-甲苯基)乙基]氨基}乙腈为无色油状物。基于¹H-NMR得到的两种非对映体的整数比例为2.2∶1(标题化合物为主产物)。

¹H-NMR(C₆D₆)δ：0.03-0.54(m，4H)，0.85-1.04(m，6H)，2.06(s，3H×1.0/3.2)，2.08(s，3H×2.2/3.2)，2.73-2.92(m，2H)，3.03-4.63(m，4H和1H)，4.18(m，1H×1.0/3.2)，4.39(m，1H×2.2/3.2)，4.46(s，1H×1.0/3.2)，4.76(s，1H×2.2/3.2)，6.90-7.39(m，9H).

FABMS(m/z)；393(M⁺+H)，347，320，195

[实施例9](2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙腈的差相异构化

将无水乙醇(1.0ml)加到标题化合物和其非对映体(2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙腈的混合物中(此混合物∶16mg，混合比例＝1∶1.8，(2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙腈是主要成分)。在60℃氩气气氛下搅拌30分钟后，减压浓缩反应混合物。得到的无色结晶的非对映体混合物(16mg)，基于¹H-NMR的整数比例为3.4∶1((2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙腈是主要成分)。

[实施例10](2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙腈的提纯

将无水乙醇(1.5ml)加到(2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙腈和(2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙腈的非对映体混合物中(此混合物：300mg，非对映体比例＝2∶1，标题化合物为主成分)。在60℃氩气气氛下搅拌30分钟后，将此反应混合物冷却至室温。冰冷却下，搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体并获得标题化合物(初晶：200mg，66.6％)，为无色针晶。减压浓缩母液并获得晶体残余物(93mg)，经上述类似的方法操作，得到标题化合物的无色针晶(第二晶体：37mg，12.4％)。HPLC分析所得结晶的旋光纯度为99.9％。熔点(EtOH)：96-97℃。

¹H-NMR(C₆D₆)δ：0.14-0.60(m，4H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H)，1.00(t，J＝6.9Hz，3H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)，3.07-3.31(m，2H)，3.17(s，1H)，3.36-3.50(m，2H)，4.12(q，J＝6.6Hz，1H)，4.79(s，1H)，7.05-7.34(m，5H).

FABMS(m/z)；303(M⁺+H)，257，230，105

(HPLC条件)

柱；CHIRALCEL-OJ(4.6mmφ×250mm)

流动相；己烷∶异丙醇＝98∶2

流速；0.5ml/min

温度；室温

检测波长；UV254nm

保留时间；(S)-型：9.4分钟，(R)-型：10.4分钟

所得化合物的分析结果；

9.4分钟＞99％((S，S)-型)

10.4分钟＜1％((R，S)-型)

[实施例11](2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙腈

将1-(二乙氧基甲基)环丙烷甲醛(30.0g，306mmol)溶解在乙醇(240ml)中。将此混合物在0℃搅拌30分钟。向此反应混合物中滴加(S)-苯乙胺(43.5ml，336mmol)并升温至40℃。在此温度下，连续搅拌30分钟。滴加入丙酮合氰化氢(33.4ml，367mmol)并将此混合物在此温度下搅拌30分钟。反应完成后，HPLC分析标题化合物和其非对映体(2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙腈比例为77∶23(54％)(标题化合物为主产物)。然后在40℃下滴加水(240ml)。维持温度为40℃，连续搅拌3小时。冷却至20℃后，向反应混合物中加水(30ml)，接着在20℃搅拌14小时。将反应混合物冷却至0℃，继续搅拌3小时。过滤收集由此沉淀的结晶，获得标题化合物(86.2g，93％)的无色针状结晶。HPLC分析所得结晶具有99％光学纯度。

产物的仪器分析数据类似于实施例6。

[实施例12](2R)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-萘基乙基]氨基}乙腈的差相异构化

将无水乙醇(1.0ml)加到标题化合物和(2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-萘基乙基]氨基}乙腈的混合物中(混合物：30mg，非对映体比为10∶1，标题化合物为主成分)。将所得混合物在外温60℃下和氩气气氛下加热1小时。然后减压浓缩反应混合物。基于¹H-NMR得到的无色油状物(28mg)的非对映体的整数比例为2.9∶1((2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-萘基乙基]氨基}乙腈为主成分)。

[实施例13]N-{2-氨基-(1S)-1-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]乙基}N-[(1s)-苯乙基]胺

将(2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{(1s)-1-苯乙基}氨基}乙腈(150mg，0.496mmol)溶解在乙醇(9.0ml)中。向所得溶液中加入5mol/L氢氧化钠水溶液(0.5ml，2.5mmol)和阮内镍(R-100，1.5g)，并将此混合物在室温下在氢气气氛下搅拌5小时。过滤除去催化剂并用乙醇洗涤残余物。减压浓缩滤液。为分离向残余物中加水和氯仿。硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压蒸发，得到的标题化合物(150mg，98.4％)为淡黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.18-0.58(m，4H)，1.07-1.28(m，6H)，1.31(d，J＝6.4Hz，3H)，1.98(t，J＝6.4Hz，1H)，2.82(dd，J＝3.0和6.4Hz，2H)，3.35-3.72(m，4H)，3.93(q，J＝6.4Hz，1H)，4.32(s，1H)，7.19-7.32(m，5H).

EIMS(m/z)；276(M⁺-CH₂NH₂)，230，105

[实施例14](S)-N-[(S)-苯乙基]-5-氮杂螺[2.4]庚-4-烯-7-胺

将(S)-N-{2-氨基-1-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]乙基}-N-[(s)-1-苯乙基胺](136mg)溶解在丙酮(1.0ml)中。冰冷却和搅拌下，加入1mol/L盐酸(2.0ml)并将此混合物在室温下搅拌1小时。加入甲苯使反应混合物分离。冰冷却和搅拌下，向水层中加入饱和碳酸氢钠水溶液使碱化，接着用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水顺序洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，获得标题化合物(85mg，90.0％)的淡黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.67-0.74(m，1H)，0.82-0.97(m，2H)，1.18-1.26(m，1H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)，2.85(dd，J＝4.0和6.9Hz，1H)，3.82(q，J＝6.4Hz，1H)，3.86(dd，J＝4.0和15.8Hz，1H)，4.09(dd，J＝6.9 and 15.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.18-7.35(m，5H).

EIMS(m/z)；214(M⁺)，109，105

[实施例15](S)-N-[(S)-1-苯乙基]-5-氮杂螺[2.4]庚-4-烯-7-胺

将(S)-N-[(S)-1-苯乙基]-5-氮杂螺[2.4]庚-4-烯-7-胺(85mg，0.40mmol)溶解在乙醇中(2.6ml)。加入阮内镍(R-100，427mg)并将此混合物在室温下氢气气氛下搅拌2小时。过滤除去催化剂并用乙醇洗涤残余物。减压浓缩滤液。为分离向残余物中加0.5mol/L氢氧化钠水溶液和氯仿。硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压蒸发，得到的标题化合物(71mg，82.9％)，为淡黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.41-0.50(m，3H)，0.68-0.80(m，1H)，1.32(d，J＝6.6Hz，3H)，2.47(dd，J＝3.3和5.0Hz，1H)，2.68(d，J＝10.9Hz，1H)，2.93(dd，J＝3.3和11.2Hz，1H)，3.07(d，J＝10.9Hz，1H)，3.10(dd，J＝5.0和11.2Hz，1H)，3.74(q，J＝6.6Hz，1H)，7.19-7.35(m，5H).

EIMS(m/z)；216(M⁺)，187，111，105

[实施例16]

用实施例15获得(S)-N-[(S)-1-苯乙基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-胺类似的方式合成参考实施例1的5-氮杂螺[2.4]庚烷-(S)-7-胺并测定其光学纯度。光学纯度的测定方法如下所示。

将所得化合物的外消旋变体溶解在四氢呋喃中，接着加入3，5-二硝基苯甲酰氯。冰冷却下，滴加三乙胺并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯使反应混合物分离。有机层通过HPLC分析。

(HPLC条件)

柱；SUMICHIRALOA-4600(4.6mmφ×250mm)

流动相；己烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇＝60∶40∶5

流速；1.0ml/min

温度；室温

检测波长；UV254nm

保留时间；(S)-型：6.8分钟，(R)-型：10.0分钟

所得化合物的分析结果；

6.8分钟：99％((S)-型)

10.0分钟：1％((R)-型)

[参考实施例1]5-氮杂螺[2.4]庚烷-(S)-7-胺二盐酸盐

将(S)-N-[(S)-1-苯乙基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-胺(79mg，0.36mmol)、20％Pd(OH)₂-C(50％湿度，37mg)、乙醇(2.0ml)、水(1.0ml)和浓盐酸(0.5ml)置高压釜中，接着在室温下氢气气氛下(3.92Mpa(40kgf/cm²)搅拌过夜。反应后，过滤除去催化剂并减压浓缩滤液，得到无色晶体(72mg，82％)。

[参考实施例2][1-(二乙氧基甲基)环丙基]甲醇

将1-(二乙氧基甲基)环丙烷甲醛(37.78g)的四氢呋喃溶液(190ml)冷却至0℃。加入氢化锂铝(2g，52.7mmol)并将此混合物搅拌40分钟。加水终止反应，接着用氯仿萃取。有机层用水洗涤然后用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到34.60g(91％)标题化合物，为无色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.30(1H，s)，3.79-3.68(2H，m)，3.60-3.49(2H，m)，3.54(2H，d，J＝5.6Hz)，2.79(1H，t，J＝5.6Hz)，1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，0.67-0.63(2H，m)，0.50-0.46(2H，m).

[参考实施例3]1-(羟基甲基)环丙烷甲醛

将[1-(二乙氧基甲基)环丙基]甲醇(34.6g，199mmol)的丙酮(73ml)溶液冷却至0℃。向反应混合物中加入1.2mol/L盐酸(10ml)并将此混合物搅拌30分钟。加入1mol/L氢氧化钠水溶液(12ml)终止反应，接着用氯仿萃取。用水洗涤有机层然后用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到16.6g(83％)标题化合物，为淡黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.77(1H，s)，3.74(2H，s)，3.13(1H，brs)，1.28-1.21(2H，m)，1.19-1.12(2H，m).

[实施例17]2-[1-(羟甲基)环丙基-2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}乙腈

向1-(羟基甲基)环丙烷甲醛(683mg，6.82mmol)的乙醇溶液(4.9ml)中加水(2.1ml)、(S)-(-)-1-苯乙胺(0.94ml，7.50mmol)、氰化钾(489mg，7.50mmol)和酸式亚硫酸钠(1.45g，13.6mmol)。将此混合物在50℃搅拌30分钟。冷却至0℃后，加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤然后用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的标题化合物，为淡黄色油状物(1.55g，粗产物)。

¹H-NMR(CDCl₃，main product)δ：7.38-7.50(5H，m)，4.05(1H，q，J＝6.6Hz)，3.56(2H，s)，3.44(1H，s)，1.43(3H，d，J＝6.6Hz)，0.71-0.54(4H，m).

[实施例18]2-(1-甲酰基环丙基)-2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}乙腈

将氯铬酸吡啶(3.74g，17.4mmol)加到2-[1-(羟甲基)环丙基-2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}乙腈(2.08g)的二氯甲烷(20ml)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过硅胶过滤除去不溶物后，减压蒸发溶剂。残余物通过柱色谱提纯，得到的标题化合物，为淡黄色结晶(508mg，从1-(羟甲基)环丙烷甲醛计算为20％)。

¹H-NMR(CDCl₃，main product)δ：8.79(1H，s)，7.36-7.26(5H，m)，4.07(1H，q，J＝6.4Hz)，2.04(1H，s)，1.39(3H，d，J＝6.4Hz)，1.38-1.07(4H，m).

[实施例19]2-(苄基氨基)-2-(1-甲酰基环丙基)乙腈

将苄基胺(107mg，1.0mmol)悬浮于乙醇(0.5ml)和水(1.5ml)的混合物中。在冰冷却和搅拌下，向所得悬浮液中顺序加入氰化钾(65mg，1.0mmol)和酸式亚硫酸钠(104mg，1.0mmol)。滴加1，1-环丙烷二甲醛(98mg，1.0mmol)的乙醇溶液(1.5ml)并将此混合物在此温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，接着用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水顺序洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。此得到的油状残余物经硅胶柱色谱(硅胶8.0g；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到标题化合物(109mg，50.8％)，为淡黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.21-1.38(m，4H)，3.52(s，1H)，3.83(d，J＝13.2Hz，1H)，4.11(d，J＝13.2Hz，1H)，7.27-7.38(m，5H)，8.82(s，1H).

EIMS(m/z)；214(M⁺)，187，159，123

另外，获得2-(苄基氨基)-2-{1-[苄基氨基]-2-硝基乙基}环丙基}乙腈(53.8mg，16.3％)，为无色结晶。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.81-1.01(m，4H)，3.73(d，J＝12.9Hz，2H)，4.03(d，J＝12.9Hz，2H)，4.19(s，2H)，7.21-7.35(m，10H).

[实施例20](2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}乙腈

将原甲酸三乙酯(0.2ml，1.20mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1mg，0.0053mmol)加到2-(1-甲酰基环丙基)-2-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}乙腈(102mg，0.447mmol)的乙醇溶液中(2.5ml)。将所得混合物在室温下搅拌2小时30分钟，在50℃搅拌4小时。冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。残余物经柱色谱提纯，得到标题化合物的白色结晶(40mg，30％，非对映体比例＝81/19)。

¹H-NMR(C₆D₆，main product)δ：0.14-0.60(m，4H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H)，1.00(t，J＝6.9Hz，3H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)，3.07-3.31(m，2H)，3.17(s，1H)，3.36-3.50(m，2H)，4.12(q，J＝6.6Hz，1H)，4.79(s，1H)，7.05-7.34(m，5H).

[实施例21]7-(S)-[1-(S)-苯基乙基氨基]-5-N-乙酰基氮杂螺[2.4]庚烷

将7-(S)-[(S)-1-苯基乙基氨基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(2.16g，10mmol)溶解在乙酸乙酯中(20ml)。冰冷却和搅拌下，滴加乙酸酐(1.02g，10mmol)并将此混合物在此温度下搅拌1小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液分离反应混合物。用水和饱和盐水顺序洗涤有机层。硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压蒸发，得到标题化合物，为淡黄色油状物(2.53g，98％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.45-0.57(m，3H)，0.65-0.71(m，1H)，1.30和1.33(d，J＝6.6Hz，3H，旋光异构体)，2.00和2.06(s，3H，旋光异构体)，2.52和2.64(m，1H，旋光异构体)，3.11-3.67(m，4H)，3.77和3.79(q，J＝6.6Hz，1H，旋光异构体)，7.19-7.36(m，5H).

FAB MS (m/z)；259(M⁺+H)，217，155，105

[实施例22]7-(S)-氨基-5-N-乙酰基氮杂螺[2.4]庚烷(方法1)

将7-(S)-[1-(S)-苯基乙基氨基]-5-N-乙酰基氮杂螺[2.4]庚烷(517mg，2.0mmol)溶解在乙醇中(8.0ml)，接着加入5％Pd-C(50％湿度，1.03g)。在氢气气氛下，将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后在50℃搅拌3小时。过滤除去催化剂并用乙醇洗涤滤液。减压浓缩滤液，得到的标题化合物(365mg，定量)，为无色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.51-0.80(m，4H)，2.02 and 2.07(s，3H，旋光异构体)，3.03-3.46(m，3H)，3.60-3.89(m，2H).

FAB MS(m/z)；155(M⁺+H)，138，96

[实施例23]7-(S)-氨基-5-N-乙酰基氮杂螺[2.4]庚烷(方法2)

将7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(586mg，5.0mmol)溶解在二氯甲烷(12ml)中。将所得溶液冷却至-75℃。搅拌下，在15分钟内滴加乙酸酐(510mg，5.0mmol)的二氯甲烷溶液并将所得混合物在此温度下搅拌30分钟。减压蒸发溶剂。残余物通过加入盐酸和氯仿分离。向水层中加入氢氧化钠水溶液使其碱化，接着用氯仿萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压蒸发得到标题化合物(707mg，92％)，为黄色油状物。

[实施例24]7-(S)-[叔丁氧基羰基氨基]-5-N-乙酰基氮杂螺[2.4]庚烷

将7-(S)-氨基-5-N-乙酰基氮杂螺[2.4]庚烷(365mg，2.0mmol)溶解在乙醇中(6.0ml)。在室温下加入三乙胺(304mg，3.0mmol)，接着加入二叔丁基二碳酸酯(524mg，2.4mmol)。再此温度下，将此混合物搅拌2小时。减压蒸发溶剂。通过加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液分离残余物。硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压蒸发，得到标题化合物(586mg，定量)，为晶体残余物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.53-0.95(m，4H)，1.44和1.45(s，9H，旋光异构体)，2.02和2.06(s，2H，旋光异构体)，3.19-3.30(m，1H)，3.60-3.84(m，4H).

FAB MS(m/z)；255(M⁺+H)，213，199，157，155，96.

m.p.：141-142℃(甲苯)

[实施例25]7-(S)-[叔丁氧基羰基氨基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷

将7-(S)-[叔丁氧基羰基氨基]-5-N-乙酰基氮杂螺[2.4]庚烷(386mg，1.5mmol)溶解在乙醇中(4.0ml)。在室温下，向所得溶液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液(4.0ml)。在50℃搅拌此混合物3小时后，加入5mol/L氢氧化钠水溶液(2.2ml)，接着在70℃搅拌20小时。减压蒸发乙醇。残余物通过加入氯仿和水分离。硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压蒸发，得到标题化合物(231mg，72％)，为晶体残余物。此化合物的¹H-NMR光谱与标准产物的光谱一致。

[实施例26]

实施例25所得的7-(S)-[叔丁氧羰基氨基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷的旋光纯度的测定按如下方法进行。

将所得化合物和外消旋体溶解在四氢呋喃中，接着加入3，5-二硝基苯甲酰氯。冰冷却下，滴加入三乙胺并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分离反应混合物。有机层通过HPLC分析。

(HPLC条件)

柱；SUMICHIRAL OA-4400(4.6mmφ×250mm)

流动相；己烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇＝75∶25∶1

流速；1.0ml/min

温度；室温

检测波长；UV254nm

保留时间；(S)-型：9.0分钟，(R)-型：10.4分钟

所得化合物的分析结果；

(S)-型：99.2％

(R)-型：0.8％

[实施例27]7-(S)-[苄氧基羰基氨基]-5-N-乙酰基氮杂螺[2.4]庚烷

将7-(S)-氨基-5-N-乙酰基氮杂螺[2.4]庚烷(2.44g，15.8mmol)溶解在二氯甲烷(24ml)中。冰冷却和搅拌下，加入三乙胺(1.76g，17.4mmol)，接着滴加苄氧基羰基氯(2.70g，15.8mmol)的二氯甲烷溶液。在此温度下，将所得混合物搅拌1小时。加水分离此反应混合物。减压浓缩此有机层。加水和乙酸乙酯分离残余物。硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压蒸发，得到黄色油状物(2.64g)。将所得油状物通过硅胶柱提纯，得到标题化合物(1.87g，41％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.55-0.91(m，4H)，2.01 and 2.04(s，3H，旋光异构体)，3.19-3.30(m，1H)，3.59-3.85(m，4H)，5.08和5.10(s，2H，旋光异构体)，7.31-7.40(m，5H).

FAB MS(m/z)；289(M⁺+H)，245，199，152，135，91

[实施例28]7-(S)-[苄氧基羰基氨基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷

将7-(S)-[苄氧基羰基氨基]-5-N-乙酰基氮杂螺[2.4]庚烷(288mg，1.0mmol)溶解在乙醇(5.0ml)中。在室温下，加入5mol/L氢氧化钠水溶液(10ml)。将此混合物在室温下搅拌72小时。加入甲苯和水分离反应混合物。用水洗涤有机层。硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸发得到黄色油状物(165mg)。将所得油状物通过硅胶柱提纯，得到标题化合物(97.4mg，40％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.50-0.82(m，4H)，2.74(d，J＝10.7Hz，1H)，2.94-3.02(m，2H)，3.34(dd，J＝5.5和11.5Hz，1H)，3.71(m，1H)，5.07(s，2H)，7.28-7.39(m，5H).

FAB MS (m/z)；247(M⁺+H)，185，157，135，91

[实施例29]7-(S)-[苄氧基羰基氨基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷对-甲苯磺酸盐

将7-(S)-[苄氧基羰基氨基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(123mg，0.5mmol)溶解在甲苯(1.2ml)中。在室温下，加入对-甲苯磺酸一水合物(95.1mg，0.5mmol)的乙醇溶液。将所得混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物。向残余物中加入乙酸乙酯(2.0ml)并将此混合物在50℃搅拌30分钟形成淤浆。加入二异丙醚(2.0ml)，接着在室温下搅拌该淤浆30分钟。过滤收集结晶沉淀，然后用乙酸乙酯和异丙醚的混合物(1∶1)洗涤。在室温下减压干燥此结晶，得到标题化合物(150mg，71％)，为白色结晶。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.55-0.98(m，4H)，2.32(s，3H)，3.04-3.12(m，1H)，3.54-3.64(m，3H)，3.91(m，1H)，5.02(dd，J＝12.5和15.5Hz，2H)，6.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝7.9Hz，2H)，7.27-7.34(m，5H)，7.70(d，J＝7.9Hz，2H)，9.06(br.s，1H)，9.35(br.s，1H).

工业适用性

按本申请的发明可以简单和方便地制备具有螺环结构的氨基取代的氮杂螺烷化合物，其可作为合成抗菌化合物原料的中间化合物。

Claims

1.通式(I)的化合物：

其中，n是2，

-O-(CH₂)_m-O-

其中m是1-4的整数。

2.权利要求1的化合物，其中R²和R³各自代表C_1-4烷氧基。

3.权利要求1的化合物，其中R²和R³各自代表乙氧基。

4.通式(I)化合物的制备方法：

其中，n是2，

-O-(CH₂)_m-O-

其中m是1-4的整数，

该方法包括在酸催化剂的存在下，使下式化合物

其中，n是2，

与缩醛化剂反应，如果需要，在添加剂的存在下进行。

5.权利要求4的制备方法，其中R²和R³各自独立地代表C_1-4烷氧基。

6.权利要求4或5的制备方法，其中通式(I)的化合物是通过在酸催化剂的存在下，将下式的化合物

其中n代表2，

与HC(R)₃化合物反应来获得，其中R代表C_1-4烷氧基。

7.权利要求4或5的制备方法，其中添加剂是HC(R)₃化合物或脱水剂，其中R代表C_1-4烷氧基。

8.权利要求4或5的制备方法，其中通式(I)的化合物是通过在酸催化剂的存在下，使下式的化合物

其中n代表2，

与HR反应，其中R代表C_1-4烷氧基，并使用脱水剂作为添加剂获得。

9.权利要求8的制备方法，其中脱水剂为无水无机盐。

10.权利要求8的制备方法，其中脱水剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。

11.权利要求4或5的制备方法，其中通式(I)的化合物是通过在酸催化剂和作为添加剂的催化量的HC(R)₃的存在下，其中R代表C_1-4烷氧基，使下式的化合物

其中n是2，

与HR反应来获得，其中R代表C_1-4烷氧基。

12.权利要求4或5的制备方法，其中酸催化剂是磺酸化合物。

13.权利要求6的制备方法，其中R代表乙氧基。

14.权利要求8的制备方法，其中R代表乙氧基。

15.权利要求11的制备方法，其中R代表乙氧基。