CN103012198A

CN103012198A - 光学活性环状化合物的制备方法

Info

Publication number: CN103012198A
Application number: CN2011102812537A
Authority: CN
Inventors: 孙宏斌; 徐黎
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2011-09-21
Filing date: 2011-09-21
Publication date: 2013-04-03

Abstract

本发明涉及光学活性的氮杂螺环化合物纯立体异构体的新的制备方法，此种化合物可作为制备优良抗菌药喹诺酮类衍生物的中间体，该制备方法原料易得，步骤短，收率高，所得手性异构体光学纯度高。本发明还涉及该制备方法中有用的新化合物。

Description

光学活性环状化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及光学活性氨基-取代的氮杂螺环化合物纯立体异构体的新的制备方法，此种化合物可作为制备优良抗菌药喹诺酮类衍生物的原料使用，并涉及该制备方法中有用的中间体化合物。

背景技术

西他沙星，化学名为7-[(7s)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-cis-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是由日本第一制药公司研发的一广谱氟喹诺酮类抗菌药，具有良好的药代动力学特性，不良反应小，体外抗菌活性较大多数同类药物有明显增加，不仅增加了对格兰阳性菌的抗菌活性，对临床许多耐氟喹诺酮类菌株也有抗菌活性，用于严重细菌感染治疗，包括耐药菌感染和复杂性感染。

7-S-[叔丁氧羰基氨基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷是制备西他沙星的重要中间体，已有多种文献报道其合成方法。

以乙酰乙酸乙酯为原料，经多步反应可以制得，异构体的分离通过色谱柱或者制备性高效液相色谱的方法，该法操作繁琐，收率低，不适和工业化大生产。

通过生物催化不对称还原，或PtO₂选择性还原，或酒石酸拆分螺环中间体的方法，也都可以得到单一构型的氨基取代的氮杂螺环化合物，但这些方法存在涉及微生物或试剂不易得，路线长，收率低，de值不高等缺点。

专利CN1680294A涉及的制备方法步骤简短，产品光学纯度高，但存在不对称Strecker反应收率较低，对映选择性较差的缺点。

发明内容

本发明目的在于提供光学活性的氮杂螺环化合物纯立体异构体的新的制备方法，以及该制法中重要的中间体。本发明在大量实验的基础上，通过Strecker反应高选择性地制备了光学活性的氮杂螺环化合物，该方法收率更高，选择性更好，且原料易得，所得产品的光学纯度更高。

本发明的制备方法包括如下步骤：

通式(I)的化合物(特别是n＝2的化合物)

在一种旋光性单一的胺或其盐存在下，通过Strecker反应，制备通式(III)的化合物：

本发明人发现，以通式(I)化合物和旋光性单一的胺为原料，制备通式(III)化合物时，可得到通式(III)化合物和其非对映异构体两者的混合物，但一种构型的异构体相对另一种可优选得到，从而使高收率，高选择性获得所需的立体异构体成为可能。对映体选择性是本反应的特征，基于上述发现，完成了本发明。

通式(III)的化合物还原成通式(IV)的化合物：

然后制备通式(V)的化合物：

再进一步转变成通式(VI)的化合物：

将通式(VI)的化合物氨基保护基转化成其它基团，得到通式(X)化合物：

在上述各通式中，

n是2-5的整数，

R¹代表下式基团：

其中R^a和R^b各自独立地代表苯基、苄基、萘基(这些基团的芳基部分可以具有一个或多个取代基，他们可以相同或不同，选自含C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素原子和硝基)、氢原子或C_1-4烷基，R^c代表具有单个或多个羟基取代的C_1-4直链或支链烷基、苯基、苄基、萘基(这些羟基可以取代在芳环的任何位置)]，

R²和R³各自独立地代表C_1-4烷氧基或可结合形成下式的基团：

-O-(CH₂)_m-O-

(其中m是1-4的整数)

R⁴代表胺基保护基，包括各种芳烷基(如苄基)，酰基(如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、取代或未取代苯乙酰基等)，烷氧基羰基(如甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、Boc、Fmoc、Troc等)和芳烷氧基羰基(如苄氧基羰基)。

R⁵代表胺基保护基，包括各种酰基(如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、取代或未取代苯乙酰基等)，烷氧基羰基(如甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、Boc、Fmoc、Troc等)和芳烷氧基酰基(如苄氧基羰基)。

本发明涉及的制备方法，具体包括如下步骤：

1.通式(I)化合物和通式(II)化合物在氰化剂存在下进行Strecker反应，得到通式(III)化合物。

通式(II)化合物优选具有不对称碳的化合物，更优选的是具有两种旋光异构体中的一种，也就是说，旋光单一的化合物。通式(II)化合物的实例包括(R)-苯甘胺醇、(R)-3-氨基-3-苯基丙醇、(R)-2-氨基-2-苯基-2-甲基乙醇、(R)-2-氨基-2-萘基乙醇、(R)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙醇、(R)-2-氨基-2-(4-氯苯基)乙醇、(R)-2-氨基-2-(3，5-二氯苯基)乙醇、(R)-2-氨基-2-(3，5-二硝基苯基)乙醇。

此步骤中使用的氰化剂可以是氰化氢或氰基化合物。

当此反应使用氰化氢时，可以使反应系统的外部产生气体并导入到反应系统中，或直接在反应系统中产生气体。当在反应系统中产生时，可利用在水中碱金属氰化物如氰化钾、氰化钠或氰化锂和酸性物质如盐酸间的盐交换反应。通过向碱金属氰化物中加入还原剂如亚硫酸氢钠可以产生气体。

在此反应中，可以使用各种氰基化合物代替氰化氢。此氰基化合物的实例包括氰醇化合物如丙酮合氰化氢和环己酮氰醇，有机氰基化合物如三甲基硅烷基氰化物和磷酸二乙酯氰化物，有机金属氰基化合物如二乙基氰化铝和三丁基氰化锡。这些氰基化合物方便，安全。

在此反应中，可以使用对反应无副作用的任何溶剂。可以是甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯、己烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿或上述溶剂的混合溶剂。优选醇或含水的醇作为溶剂。

本反应在任何情况下，可以在-20至100℃温度范围内进行，优选室温至溶剂的沸点。

2.通式(III)化合物的腈基还原制备通式(IV)化合物。

此步骤中，该还原反应可以在氢化物或催化氢化下进行。

对于氢化物还原，还原剂采用四氢铝锂，可以使用对反应无副作用的任何溶剂。可以是四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚或上述溶剂的混合溶剂。反应温度为-10℃至回流温度。优选条件为四氢呋喃为溶剂，0℃反应。

另外，对于催化氢化，可使用的催化剂实例为钯碳、氢氧化钯、阮内镍、阮内钴，优选阮内镍。

3.通式(IV)化合物脱保护，环合，制备通式(V)化合物。

此反应在酸性条件下进行，可以使用有机酸或无机酸，优选盐酸、硫酸、对甲苯磺酸。

此反应可以使用对反应无副作用的任何溶剂，优选水或与水混溶的溶剂。与水混溶的溶剂实例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇，醚如四氢呋喃和1，4-二氧六环，酮如丙酮，以及含氮溶剂如乙腈。反应温度可以在-50℃至溶剂沸点温度范围内进行，优选从0℃至室温进行。

反应完成后，将反应混合物的pH值调至碱性，使闭环生成产物以较稳定的亚胺形式存在。

4.通式(V)化合物还原制备通式(VI)化合物。

通式(VI)化合物可以通过通式(V)化合物催化氢化或氢化物还原来制备。

催化氢化可以使用的催化剂包括钯碳、氢氧化钯、阮内镍和阮内钴，优选阮内镍。氢化物还原剂实例包括金属氢化铝化合物和金属硼氢化物，如氢化锂铝、二异丁基氢化铝、氰基硼氢化钠和硼氢化钠，其中优选金属硼氢化物。

本反应中，可以使用对反应无副作用的任何溶剂，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃。反应温度可以在0至100℃的温度范围内进行，优选条件为乙醇为溶剂，0℃至室温反应。对于催化氢化，氢气压可以为1-100atm。

5.通式(VI)化合物制备通式(VII)化合物。

通过将通式(VI)化合物的构成吡咯烷环的氨基进行酰化、烷氧基羰基化、芳烷基化等来制备通式(VII)化合物。通过此反应，可以在氨基上引入取代基，对其进行保护，优选R1和R4为不同基团，它们在不同条件下除去的基团。

作为酰化使用的酰化剂，可以使用酸酐和酰基卤，包括乙酸酐、三氟乙酸酐、苯乙酸酐、苯甲酸酐、乙酰氯、乙酰溴、苯甲酰溴，烷氧基羰基化试剂包括二碳酸二叔丁酯，芳烷氧基羰基化试剂包括苄氧基羰基氯化物，芳烷基试剂包括苄基氯和苄基溴。保护剂与(VI)化合物摩尔比为1当量至过量，优选1-2当量。使用的碱优选三乙胺或吡啶。

本反应中，可以使用对反应无副作用的任何溶剂，包括芳族烃、脂肪族烃、醚、酰胺、卤代烃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯。反应温度可以在-50℃至100℃的温度范围内进行，优选-20℃至室温反应。

6.通式(VII)化合物制备通式(VIII)化合物。

通过催化氢化或类似方法除去通式(VII)化合物的R¹基团。

使用催化氢化时，可以使用钯碳、氢氧化钯、阮内镍，优选钯碳或氢氧化钯。

本反应中，可以使用对反应无副作用的任何溶剂，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃，优选条件为乙醇为溶剂，某些条件下，可以向反应液中加入酸如乙酸。反应温度可以在0至100℃的温度范围内进行，优选室温至溶剂沸点下进行，氢气压可以为1-100atm。

7.通式(VIII)化合物的伯氨基保护，制备通式(IX)化合物。

可以通过将通式(VIII)化合物的氨基转变成相应的烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、脂肪族酰基或芳族酰基。优选R⁵和R⁴为不同基团，它们在不同条件下除去的基团。

对于芳烷基试剂，包括苄基氯和苄基溴，酰化剂包括乙酸酐、三氟乙酸酐、苯乙酸酐、苯甲酸酐、乙酰氯、乙酰溴、苯甲酰溴。保护剂与(VI)化合物摩尔比为1当量至大大过量，优选1-2当量。使用的碱优选三乙胺或吡啶。

本反应中，可以使用对反应无副作用的任何溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷。反应温度可以在-20℃至100℃的温度范围内进行，优选0℃至溶剂沸点反应。

8.除去通式(IX)化合物的R⁴基团制备通式(X)化合物。

当R⁴基团为酰基或烷氧基羰基时可以通过水解脱保护，当R⁴基团为芳烷基或芳烷基羰基时可以通过氢解脱保护。

本反应中，可以使用对反应无副作用的任何溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷。反应温度可以在-50℃至100℃的温度范围内进行，优选0℃至溶剂沸点反应。

具体实施方式

以下是本发明的实施例，这些实施例用来说明本发明但不限制本发明。

实施例1

(2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1R)-(2-羟基-1-苯乙基)氨基]}乙腈

将1-(二乙氧基甲基)-环丙烷甲醛(3.44g，20mmol)溶解在乙醇(20mL)中。冰浴冷却搅拌下顺序加入亚硫酸氢钠(2.01g，19mmol)和氰化钠(0.98g，20mmol)。缓慢滴加(R)-苯甘胺醇(2.75g，20mmol)乙醇(12.5mL)溶液。室温反应2小时后再加热回流2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取水层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶3)，得无色油状物(5.14g，81％)。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ0.40～0.72(4H，m)，0.92～1.24(6H，m)，3.30(1H，s)，3.44～3.57(4H，m)，3.65～3.77(3H，m)，3.99～4.03(1H，m)，4.77(1H，s)，7.23～7.32(5H，m)；ESI-MS m/z：341.2[M+Na]⁺.

反应液通过HPLC分析

(HPLC条件)

柱；Chiralpak IC，5um，4.6*250mm

流动相；正己烷∶异丙醇＝95∶5

流速；0.5ml/min

柱温；25℃

检测波长；254nm

保留时间；(S)-型：21.8分钟，(R)-型：35.4分钟

所得化合物的分析结果；(S)-型：90.7％，(R)-型：9.3％

实施例2

N-{2-氨基-(1S)-1-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]乙基}-N-[(1R)-(2-羟基-1-苯乙基)]胺

将(2S)-2-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]-2-{[(1R)-(2-羟基-1-苯乙基)氨基]}乙腈(1.1g，3.4mmol)溶于乙醇(20mL)，加入5M NaOH溶液(3.9mL)和阮内镍(2g)，氢气气氛下室温搅拌5小时。过滤，洗涤，浓缩后二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物(0.88g，79％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ0.21～0.38(2H，m)，0.51～0.60(2H，m)，1.10～1.15(6H，m)，2.19～2.23(1H，m)，2.42(3H，s)，2.76～2.81(1H，m)，2.92～2.98(1H，m)，3.33～3.62(4H，m)，3.63～3.74(2H，m)，3.81～3.85(1H，m)，4.31(1H，s)，7.23～7.56(5H，m)；ESI-MS m/z：345.1[M+Na]⁺；323.1[M+H]⁺.

实施例3

(S)-N-[(1R)-(2-羟基-1-苯乙基)]-5-氮杂螺[2.4]-庚-4-烯-7-胺

将N-{2-氨基-(1S)-1-[1-(二乙氧基甲基)环丙基]乙基}-N-[(1R)-(2-羟基-1-苯乙基)]胺(21g，0.065mol)溶于丙酮(200mL)中。冰浴冷却搅拌下加入1mol/L盐酸(288mL，2.2mmol)，室温搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液使碱化，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得固体(14.5g，97％)。¹H NMR(DMSO，300MHz)δ0.54～0.60(1H，m)，0.80～0.87(1H，m)，0.90～0.97(1H，m)，1.16～1.22(1H，m)，1.90(1H，br)，2.77(1H，s)，3.20～3.31(1H，m)，3.36～3.39(1H，m)，3.65～3.73(2H，m)，3.90～3.99(1H，m)，4.85～4.89(1H，t，J＝12Hz)，7.19～7.31(5H，m)；ESI-MS m/z：269.1[M+K]⁺；253.1[M+Na]⁺；231.2[M+H]⁺.

实施例4

(S)-N-[(1R)-(2-羟基-1-苯乙基)]-5-氮杂螺[2.4]-庚烷-7-胺

将(S)-N-[(1R)-(2-羟基-1-苯乙基)]-5-氮杂螺[2.4]-庚-4-烯-7-胺(75mg，0.33mmol)溶于乙醇(2mL)，加入阮内镍(350mg)，氢气气氛下室温搅拌2小时。过滤，洗涤，浓缩得油状物(69mg，91％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ0.49～0.52(3H，m)，0.72(1H，m)，2.51(1H，s)，2.65～2.69(1H，m)，3.05～3.06(2H，m)，3.15～3.35(3H，m)，3.44～3.51(2H，m)，3.62～3.66(1H，m)，3.70～3.73(1H，m)，7.20～7.33(5H，m)；ESI-MS m/z：233.1[M+H]⁺.

实施例5

7-{(S)-N-[(1R)-(2-羟基-1-苯乙基)]}-5-N-乙酰基氮杂螺[2.4]庚烷

将(S)-N-[(1R)-(2-羟基-1-苯乙基)]-5-氮杂螺[2.4]-庚烷-7-胺(5.5g，23.7mmol)溶解在乙酸乙酯(50mL)中。冰浴冷却搅拌下滴加乙酸酐(2.20mL，23.7mmol)，并将此混合物在此温度下搅拌1.5小时。加入饱和碳酸氢钠溶液使碱化，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(乙酸乙酯)，得标题化合物，为无色油状物(5.33g，82％)。¹H NMR(CDCl₃)δ0.52～0.67(3H，m)，0.73～0.77(1H，m)，2.00，2.06(3H，d，J＝18Hz)，2.30～2.62(2H，br)，2.64～2.69(1H，m)，3.11～3.23(1H，dd，J₁＝11.70，J₂＝14.85)，3.45～3.64(3H，m)，3.66～3.78(2H，m)，3.80～3.84(1H，m)，7.23～7.34(5H，m)；ESI-MS m/z：297.1[M+Na]⁺；275.1[M+H]⁺.

实施例6

7-(S)-氨基-5-N-乙酰基氮杂螺[2.4]庚烷

将7-{(S)-N-[(1R)-(2-羟基-1-苯乙基)]}-5-N-乙酰基氮杂螺[2.4]庚烷(3g，10.9mmol) 溶解在乙醇(60mL)中，加入催化量乙酸和5％ Pd-C(0.85g)，氢气气氛下70℃搅拌68小时。滤除钯碳并用乙醇洗涤，减压浓缩得4.3g无色油状物。

实施例7

7-(S)-[叔丁氧羰基氨基]-5-N-乙酰基氮杂螺[2.4]庚烷

将7-(S)-氨基-5-N-乙酰基氮杂螺[2.4]庚烷粗品(4.3g)溶解在乙醇(30mL)中，室温下顺序加入三乙胺(3mL，22mmol)，二叔丁基二碳酸酯(2.38g，11mmol)。此温度下将混合物搅拌28小时，减压浓缩后硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺，40∶60∶1)，得标题化合物(2.5g，90％两步)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ0.65～0.68(2H，m)；0.77～0.81(2H，m)；1.44和1.45(9H，s)；2.01(3H，s)，3.17～3.29(1H，m)；3.62～3.95(4H，m)；4.72(1H，s)；ESI-MS m/z：277.1[M+Na]⁺；255.1[M+H]⁺.

实施例8

7-(S)-[叔丁氧羰基氨基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷

将7-(S)-[叔丁氧羰基氨基]-5-N-乙酰基氮杂螺[2.4]庚烷(100mg，0.39mmol)溶解在乙醇(2mL)中，加入5mol/L氢氧化钠水溶液(2mL)，在50℃搅拌此混合物72小时。减压浓缩后乙酸异丙酯重结晶，得白色固体(60mg，72％)。[α]₂₅ ^D-45.00°(c 0.2，CH₃OH)；¹H NMR(CDCl₃+D₂O，300MHz)δ0.50～0.54(2H，m)，0.78(2H，s)，1.43(9H，s)，2.70～2.74(1H，d)，2.91～3.01(2H，m)，3.30～3.35(1H，m)，3.66(1H，s)，4.71(1H，s)；ESI-MS m/z：235.1[M+Na]⁺；213.2[M+H]⁺.

实施例9

7-(S)-[叔丁氧羰基氨基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷的旋光纯度的测定方法如下。

将实施例8所得化合物溶解在二氯甲烷中，加入三乙胺和苯甲酰氯，室温反应2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液碱化，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶，得白色固体。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ0.40～0.90(4H，m)；1.40(9H，s)，3.09～3.85(5H，m)，4.66(1H，s)，7.26～7.51(5H，m)；ESI-MS m/z：355.1[M+K]⁺；339.2[M+Na]⁺；317.2[M+H]⁺。通过HPLC分析。

(HPLC条件)

柱；Chiralpak IC，5um，4.6*250mm

流动相；正己烷∶异丙醇＝50∶50

流速；1.0ml/min

柱温；25℃

检测波长；254nm

保留时间；(S)-型：11.5分钟，(R)-型：7.7分钟

所得化合物的分析结果；(S)-型：100％，(R)-型：0％。

Claims

1.通式(III)的化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物：

其中，

n是2-5的整数，

R¹代表下式基团：

其中R^a和R^b各自独立地代表苯基、苄基、萘基(这些基团的芳基部分可以具有一个或多个取代基，他们可以相同或不同，选自含C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素原子或硝基)、氢原子或C_1-4烷基；R^c代表具有单个或多个羟基取代的C_1-4直链或支链烷基、苯基、苄基、萘基(这些羟基可以取代在芳环的任何位置)；

-O-(CH₂)_m-O-

(其中m是1-4的整数)。

2.通式(IV)的化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物：

其中，

n是2-5的整数，

R¹代表下式基团：

-O-(CH₂)_m-O-

(其中m是1-4的整数)。

3.通式(V)的化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物：

其中，

n是2-5的整数，

R¹代表下式基团：

其中R^a和R^b各自独立地代表苯基、苄基、萘基(这些基团的芳基部分可以具有一个或多个取代基，他们可以相同或不同，选自含C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素原子和硝基)、氢原子或C_1-4烷基；R^c代表具有单个或多个羟基取代的C_1-4直链或支链烷基、苯基、苄基、或萘基(这些羟基可以取代在芳环的任何位置)。

4.通式(VI)的化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物：

其中，

n是2-5的整数，

R¹代表下式基团：

其中R^a和R^b各自独立地代表苯基、苄基、萘基(这些基团的芳基部分可以具有一个或多个取代基，他们可以相同或不同，选自含C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素原子或硝基)、氢原子或C_1-4烷基；R^c代表具有单个或多个羟基取代的C_1-4直链或支链烷基、苯基、苄基、萘基(这些羟基可以取代在芳环的任何位置)。

5.通式(VII)的化合物或其盐，或此化合物或其盐的水合物：

其中，

n是2-5的整数，

R¹代表下式基团：

其中R^a和R^b各自独立地代表苯基、苄基、萘基(这些基团的芳基部分可以具有一个或多个取代基，他们可以相同或不同，选自含C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素原子和硝基)、氢原子或C_1-4烷基；R^c代表具有单个或多个羟基取代的C_1-4直链或支链烷基、苯基、苄基、萘基(这些羟基可以取代在芳环的任何位置)；

R⁴代表胺基保护基，包括各种芳烷基、酰基(如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、取代或未取代苯乙酰基)、烷氧基羰基(如甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、Boc、Fmoc或Troc)或芳烷氧基羰基。

6.一种制备如通式(X)化合物的方法，如下式所示：

其中，

n是2-5的整数，

R¹代表下式基团：

-O-(CH₂)_m-O-

(其中m是1-4的整数)；

R⁴代表胺基保护基，包括各种芳烷基、酰基(如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、取代或未取代苯乙酰基)、各种烷氧基酰基或芳烷氧基羰基(如甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、Boc、Fmoc、Troc或苄氧基羰基)；

R⁵代表胺基保护基，包括各种酰基(如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、取代或未取代苯乙酰基)或各种烷氧基或芳烷氧基酰基(如甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、Boc、Fmoc、Troc或苄氧基羰基)。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤1中，将通式(I)的化合物与通式(II)的化合物或其盐与氰化物反应：

其中n，R¹，R²和R³定义同上；

氰化物可以是氰化氢、氰化钾、氰化钠或氰化锂。

8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤2中，还原反应采用催化氢化或金属氢化物作为还原剂；催化氢化的催化剂可以是阮内镍或钯/碳；金属氢化物可以是四氢铝锂。

9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤3中，水解脱保护，分子内环合在酸性条件下进行，可以是有机酸或无机酸，优选盐酸。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤4中，还原反应采用催化氢化或金属氧化物进行。