KR20050083886A - 인단-1,3-디카르복실산의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
신경 및 정신 장애의 치료를 위한 제제로서의 아릴 융합된 아자폴리시클릭 화합물의 합성에서 유용한 중간체인 인단-1,3-디카르복실산을 제조하는 방법.
Description
본 발명은 아릴 융합된 아자폴리시클릭 화합물의 합성에서 유용한 중간체인 인단-1,3-디카르복실산 및 그의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 2000년 2월 25일자로 출원한 미국 특허 출원 제09/514002호에는 아릴 융합된 아자폴리시클릭 화합물의 제조에서 유용한 선택된 중간체들의 합성이 개시되어 있다.
신경 및 정신 장애의 치료를 위한 제제로서 활성을 나타내는 특정 아릴 융합된 아자폴리시클릭 화합물의 합성, 조성물, 및 사용 방법이 미국 특허 제6,410,550 B1호에 개시되어 있다. 상기 특허 출원 및 특허는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 식에서, R1 및 R2는 수소, Cl-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 술포닐 알킬, 알킬아미노, 아미드, 에스테르, 아릴-알킬, 헤테로알킬, 및 아릴알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물의 산 또는 염기 촉매된 가수분해에 의해 제조한다.
상기 식에서, R1 및 R2는 수소, Cl-C5 알킬, Cl-C5 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 술포닐 알킬, 알킬아미노, 아미드, 에스테르, 아릴-알킬, 헤테로알킬, 및 아릴알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
상기 화학식 Ⅱ의 화합물은 적합한 수소화 촉매의 존재 하에 하기 화학식 Ⅲ의 화합물의 수소화에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 동일하다.
상기 화학식 Ⅲ의 화합물은 수 혼화성 용매 중의 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트, 트리시클로헥실포스핀 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 의 3-에톡시아크릴로니트릴과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 동일하고 X는 염소, 브롬, 및 요오드로 구성된 군으로부터 선택된다.
인단 Ⅱ의 상응하는 디카르복실산으로의 가수분해를 산 촉매 또는 염기 촉매의 존재 하에 수행한다. 산 촉매는 단일 산 또는 산의 혼합물로 구성된다. 적합한 산은 빙초산, 진한 염산 및 황산이다.
바람직하게, 촉매는 빙초산 및 진한 염산의 혼합물이다. 가수분해를 약 25 ℃ 내지 약 100 ℃의 범위 내의 온도에서 약 1 시간 내지 약 20 시간 동안 수행한다.
바람직하게, 온도는 약 2 시간 동안 약 100 ℃이다.
염기성 가수분해 시, 시간 및 온도의 조건은 산성 가수분해를 위한 조건과 거의 동일하다. 적합한 염기 촉매에는 1족 금속 알콕시드, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화칼륨이 포함된다.
일반적으로, 가수분해 반응은 당업계의 기술자에게 공지된 바와 같이 적합한 양의 물을 포함할 것이다.
상기 화합물 Ⅲ의 수소화는 약 14 psi 내지 약 50 psi의 수소 압력에서 수행될 수 있다. 바람직하게 압력은 40 psi이다. 적합한 수소화 촉매에는 탄소 상의 팔라듐, 탄소 상의 백금, 및 라니(Raney) 니켈이 포함된다. 바람직한 촉매는 탄소 상의 5% 팔라듐이다.
상기 화학식 Ⅲ의 화합물의 합성은 먼저 상기 화학식 Ⅳ의 화합물을 3-에톡시아크릴로니트릴과 축합시키고 이어서 동일반응계내에 열의 적용에 의한 고리 닫힘에 의해 수행한다. 반응을 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트, 트리시클로헥실 포스핀, 염기, 및 수 혼화성 용매의 존재 하에 수행한다.
바람직한 실시 양태에서 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 인단-1,3-디카르복실산이다.
본 발명은 하기 반응식 1에 따라 인단-1,3-디카르복실산 및 그의 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. 하기 방법의 첫번째 단계에서, 하기 화학식 Ⅳ의 화합물은 수 혼화성 용매 중의 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트, 트리시클로헥실포스핀, 및 염기의 존재 하에 3-에톡시아크릴로니트릴과 축합된다. 처음에, 하기 화학식 Ⅳa의 중간체 디니트릴이 형성되나 단리되지 않는다. 열을 적용하여, 화학식 Ⅳa의 디니트릴을 화학식 Ⅲ의 화합물로 고리화시킨다. 다음에 생성된 인덴 디니트릴 (Ⅲ)을 상응하는 인단 화합물 Ⅱ로 수소화시킨다. 수성 산 또는 염기 촉매의 존재 하에 하기 화학식 Ⅱ의 화합물의 가수분해로 하기 화학식 Ⅰ의 디카르복실산이 형성된다.
상기 식에서, R1 및 R2는 수소, Cl-C5 알킬, Cl-C5 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 술포닐 알킬, 알킬아미노, 아미드, 에스테르, 아릴-알킬, 헤테로알킬, 및 아릴알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 디카르복실산은 하기 화학식 Ⅴ의 특정한 아릴 융합된 아자폴리시클릭 화합물의 합성에서 유용한 중간체이다.
상기 식에서, R1 및 R2는 수소, Cl-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 술포닐 알킬, 알킬아미노, 아미도, 에스테르, 아릴-알킬, 헤테로알킬, 및 아릴알콕시로부터 독립적으로 선택되고, R3은 C1-C6 알킬이다. 이는 미국 특허 제6,410,551 B1호에 개시되어 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
하기 반응식 2에 개략된 반응 단계에 따르면, 본원에 개시된 인단-1,3-디카르복실산은 상기 화학식 Ⅴ의 화합물의 제조에서 유용한 중간체이다. 화학식 Ⅴ의 화합물로의 대체 경로를 제공하는 제안된 방법은 마조치, 피. 에이치(Mazzocchi, P. H.)의 문헌[J. Med. Chem. Vol. 22, 제4호, 455 (1979)]에 의해 보고된 반응 순서를 기초로 한다.
상기 반응식 2에 의하면, 상기 화학식 Ⅰ의 디카르복실산은 100 ℃에서 아세트산 무수물로 처리하여 고리화되어 상응하는 무수물이 된다. 상기 화학식 Ⅱ의 무수물은 진한 NH40H 중에서 시클릭 이미드 Ⅲ로 전환된다. 다음에 이미드 Ⅲ은 수소화 알루미늄 리튬을 사용하여 상기 화학식 Ⅴ의 시클릭 아민으로 환원된다.
상기 화학식 Ⅴ의 구체적인 화합물의 예는 하기 화합물들이다:
4-에티닐-5-클로로-10-아자-트리시클로[6.3.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
3-트리플루오로메틸-10-아자-트리시클로[6.3.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4,5-비스트리플루오로메틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-클로로-5-트리플루오로메틸-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-아미노-10-아자-트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-니트로-10-아자-트리시클로[6.3.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-메틸-10-아자-트리시클로[6.3.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-플루오로-10-아자-트리시클로[6.3.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-트리플루오로메틸-10-아자-트리시클로[6.3.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4,5-디플루오로-10-아자-트리시클로[6.3.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
및 이들의 제약상 허용가능한 염.
상기 화학식 Ⅴ의 화합물은 신경 니코틴성 아세틸콜린 특이적 수용체 부위에 결합하고 콜린성 작용을 조절하는데 유용하다. 상기 화합물은 염증성 장질환 (궤양결장염, 괴저농피증 및 크론병(Crohn's disease)을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 과민성 장증후군, 경직성 근긴장이상, 만성통증, 급성통증, 복강스프루, 낭염, 혈관수축, 불안, 공황장애, 우울증, 양극성장애, 자폐증, 수면장애, 비행시차, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 인지장애, 고혈압, 대식증, 식욕부진, 비만, 심부정맥, 위산 과다분비, 궤양, 크롬친화세포종, 진핵성 핵상마비, 화학물질 의존성 및 중독 (예를 들어, 니코틴 (및/또는 담배 제품), 알코올, 벤조디아제핀, 바르비투르산염, 아편유사제 또는 코카인에 대한 의존성 또는 중독), 두통, 편두통, 중풍, 외상 뇌 손상 (TBI), 강박장애 (OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병 (Huntington's chorea), 지연성 운동장애, 운동과다증, 난독증, 정신분열병, 다발경색치매, 노화 관련 인지 저하, 소발작 결여 간질을 포함하는 간질, 알츠하이머형 노인성 치매 (AD), 파킨슨병 (PD), 주의력결핍 과다활동장애 (ADHD) 및 뚜렛 증후군 (Tourette's Syndrome)의 치료에 유용하다.
상기 화학식 Ⅴ의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 (이하, "활성 화합물")은 경구, 경피 (예를 들어, 부착포를 사용함), 비강내, 설하, 직장, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여할 수 있다. 경피 및 경구 투여가 바람직하다. 가장 바람직하게는, 상기 화합물은 1일 약 0.01 mg 내지 약 1500 mg, 바람직하게는 1일 약 0.1 내지 약 300 mg 범위의 투여량으로 단일 또는 분할 투여되나, 치료 대상의 체중 및 상태 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 불가피하게 변동이 생길 것이다. 그러나, 1일 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 10 mg 범위의 투여량 수준이 가장 바람직하게 사용된다. 그럼에도 불구하고 치료받는 사람의 체중 및 상태 및 그들의 상기 약제에 대한 개별 반응 뿐만 아니라, 선택된 제약 제제의 형태 및 상기 투여가 이루어지는 주기 및 간격에 따라 변동이 생길 수 있다. 일부 경우에, 상기 범위의 하한선 미만의 투여량이 충분량 이상일 수 있는 반면, 다른 경우에는 보다 많은 투여량이 해로운 부작용을 전혀 야기시키지 않으면서 사용될 수 있고, 단 그러한 보다 많은 투여량은 먼저 1일 동안 투여할 몇몇 소량의 투여량으로 분할된다.
활성 화합물은 앞서 언급된 몇몇 경로 중 어느 하나에 의해 단독으로 또는 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있다. 보다 구체적으로, 활성 화합물은 여러가지의 상이한 투여 형태로 투여될 수 있는데, 예를 들어 이들은 정제, 캡슐제, 경피 부착포, 로젠지 (lozenge), 구내정 (troche), 단단한 사탕, 분말, 분무제, 크림, 고약, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주입가능한 용액, 엘릭시르 (elixirs), 시럽 등의 형태로 다양한 제약상 허용가능한 비활성 담체와 함께 혼합될 수 있다. 상기 담체에는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비-독성 유기 용매가 포함된다. 게다가, 경구 제약 조성물은 감미료 및/또는 향미료를 첨가할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 약 5.0 중량% 내지 약 70 중량% 범위의 농축 수준에서 상기 투여 형태로 존재한다.
경구 투여를 위해서, 정제는 다양한 부형제, 붕해제, 윤활제, 및 충전제를 함유할 수 있다. 경구 투여를 위한 수성 현탁액은 향미료, 색소, 및 희석제와 혼합될 수 있다.
비경구 투여를 위해서, 활성 화합물의 용액은 식물성 오일 또는 프로필렌 글리콜을 사용하여 희석되고 적합하게 완충될 수 있다.
하기 실시예는 추가 예시의 목적으로 제공되는 것이며, 청구된 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니다.
실시예 1
인덴-1,3-디카르보니트릴
화염 건조된 삼구 플라스크에, 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 (0.175 g, 0.78 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (0.328 g, 1.17 mmol)을 첨가하였다. 질소로 30 분 동안 퍼징한 후, 무수 THF 20 ml를 첨가하고 추가 30 분 동안 교반시켰다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 소듐 tert-부톡시드 (9.41 g, 96.5 mmol)를 서서히 첨가하고 1 시간 동안 0 ℃에서 교반시켰다. 적가 깔때기를 2-브로모벤젠시아나이드 (5.06 m1, 39 mmol), 3-에톡시 아크릴로니트릴 (4.01 ml, 30 mmol) 및 무수 THF 5 ml로 채웠다. 상기 용액을 팔라듐 용액 내로 서서히 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반시켰다.
용액 전체를 기름 중탕으로 70 ℃까지 가열하였다. 용액이 45 ℃에 이르렀을 때, 발열 반응이 일어났다. 비등이 멈출 때까지 기다렸다. 70 ℃로 계속 가열하였다. 반응은 30 분 이내에 완료되었다. 실온으로 냉각시켰다.
물 75 ml 및 CH2Cl2 75 ml를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 추가 CH2Cl2 l25 ml로 세척하였다. 5 M HCl의 수용액으로, 수성층의 pH를 1로 낮추었다. EtOAc 4 x 30 ml로 수성층을 추출하고 합한 추출물을 염수로 세척하였다. MgS04로 건조시키고, 셀라이트 (Cellite)를 통해 여과하고 감압하에 농축하여 갈색 고체 (13.8 g)를 수득하였다. MeOH로부터 재결정화하여 미백색 분말 (7.062 g, 54.5%)을 수득하였다.
C11H6N2에 대해 분석된 계산치: C, 79.44; H, 3.61; N, 16.85. 실측치: C, 79.41; 3.61, N 16.60
1H NMR 스펙트럼 분석
실시예 2
인단-1,3-디카르보니트릴
Pd/C (10% wt)를 함유하는 파르 (parr) 병에, 실시예 1의 화합물 (5.00 g, 30.08 mmol) 및 EtOAc 200 ml를 첨가하였다. N2 및 H2로 퍼징하고 40 psi의 H2 압력하에 실온에서 수소화시켰다. 2 시간 이내에 반응이 완료되었다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축하여 갈색 고체 (5.63 g, 111.2%)를 수득하였다. MeOH 중에 재결정화하여 연한 분홍색 고체 (2.56 g, 50.59%)를 수득하였다. 여액을 감압하에 농축하고 갈색 고체를 다시 재결정화하여 분홍빛 백색 고체 (0.576 g, 전체 61.97%에 대해 11.38%)를 수득하였다.
C11H8N2에 대해 분석된 계산치: C, 78.55; H, 4.79; N 16.66. 실측치: C, 78.55; H, 4.55; N 16.37.
1H NMR 스펙트럼 분석
실시예 3
인단-1,3-디카르복실산
둥근 바닥 플라스크에, 실시예 2의 화합물 (1.50 g, 9.03 mmol)을 빙초산 (7.5 ml) 및 진한 염산 (7.5 ml)과 함께 첨가하였다. 100 ℃로 가열하였다. 2 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 50 ml로 희석하였다. 수성층을 EtOAc (30, 2 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산염 용액 (5 x 30 ml)으로 추출하였다. 5 M HCl로 pH를 1로 낮추고 EtOAc (30, 2 x 20 ml)로 추출하였다. 염수로 세척하고, 건조시키고 감압하에 농축하여 황색 고체 (1.23 g, 66.1%)를 수득하였다. 황색 고체 (1.23 g)를 고온 크실렌 (98 ℃) 50 ml에 2 시간 동안 현탁시켰다. 0 ℃로 냉각시키고, 여과하고 헥산으로 세척하여 연한 황색 (white yellow) 고체 (1.03 g, 55.3%)를 수득하였다.
C11H6O4에 대해 분석된 계산치: C, 65.03; H, 3.47; N, 0.0. 실측치: C, 6386; H, 4.69; N, 0.37
1H NMR 스펙트럼 분석
Claims (10)
- 산 또는 염기 촉매의 존재 하에 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 가수분해하는 것을 포함하는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법.<화학식 Ⅰ>상기 식에서,R1 및 R2는 수소, Cl-C5 알킬, Cl-C5 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 술포닐 알킬, 알킬아미노, 아미드, 에스테르, 아릴-알킬, 헤테로알킬, 및 아릴알콕시로부터 독립적으로 선택된다.<화학식 Ⅱ>상기 식에서,R1 및 R2는 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 술포닐 알킬, 알킬아미노, 아미드, 에스테르, 아릴-알킬, 헤테로알킬, 및 아릴알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
- 제1항에 있어서, 상기 촉매가 빙초산 및 진한 염산의 혼합물을 포함하는 산 촉매인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물 Ⅰ이 인단-1,3-디카르복실산인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅱ의 화합물이 수소화 촉매의 존재 하에 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 수소와 반응시킴으로써 제조된 것인 방법.<화학식 Ⅲ>상기 식에서,R1 및 R2은 수소 및 Cl-C6 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 술포닐 알킬, 알킬아미노, 아미드, 에스테르, 아릴-알킬, 헤테로알킬, 및 아릴알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
- 제4항에 있어서, 수소화 촉매가 탄소 상의 팔라듐인 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 화학식 Ⅲ의 화합물이 수 혼화성 유기 용매 중의 트리시클로헥실포스핀, 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트를 포함하는 촉매, 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 3-에톡시아크릴로니트릴과 반응시킴으로써 제조된 것인 방법.<화학식 Ⅳ>상기 식에서,R1 및 R2는 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 술포닐 알킬, 알킬아미노, 아미드, 에스테르, 아릴-알킬, 헤테로알킬, 및 아릴알콕시로부터 독립적으로 선택되고,X는 염소, 브롬, 또는 요오드로 구성된 군으로부터 선택된다.
- 제6항에 있어서, 상기 염기가 소듐 t-부톡시드인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 수 혼화성 용매가 테트라히드로푸란인 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 수소화 촉매가 탄소 상의 5% 팔라듐인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 촉매가 1족 금속 알콕시드, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화칼륨으로 구성된 군으로부터 선택된 염기 촉매인 방법.
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