JP2566374B2 - セルトラリンを製造する方法 - Google Patents
セルトラリンを製造する方法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
- C07C233/14—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
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- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、セルトラリン（sertraline）を製造するた
めの新規方法における重要な中間体である新規なシス−
Ｎ−アルカノイル−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロロ
フェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチルア
ミン同族体、ならびにその中間体およびその製造方法に
関する。
めの新規方法における重要な中間体である新規なシス−
Ｎ−アルカノイル−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロロ
フェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチルア
ミン同族体、ならびにその中間体およびその製造方法に
関する。
本発明の特定の具体化は、このようなシス−Ｎ−アル
カノイル−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン類
の（1S,4S）−立体異性形、その中間体およびその製造
方法に関する。これらの新規なシス−1,4−ジ置換テト
ラヒドロナフチルアミン類およびそれへの方法は特に、
米国特許4,536,518およびジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリィ（Journal of Medicinal Chemistr
y）、1984,27,1508に開示されているセルトラリンある
いはシス−（1S,4S）−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロ
ロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル
アミンとして公知の抗うつ剤の合成において特に有利で
ある。
カノイル−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン類
の（1S,4S）−立体異性形、その中間体およびその製造
方法に関する。これらの新規なシス−1,4−ジ置換テト
ラヒドロナフチルアミン類およびそれへの方法は特に、
米国特許4,536,518およびジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリィ（Journal of Medicinal Chemistr
y）、1984,27,1508に開示されているセルトラリンある
いはシス−（1S,4S）−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロ
ロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル
アミンとして公知の抗うつ剤の合成において特に有利で
ある。
本発明の新規化合物は、必要なシス−異性体が、適当
なＮ−アルカノイル−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロ
ロフェニル）−1,2−ジヒドロ−１−ナフチルアミン前
駆体を接触水素化し、所望でないトランス−異性体を容
易に除去することを可能にすることによって、高収率で
立体選択的に製造することができるという予想外の知見
によって入手可能になった。より重要なこととして、前
駆体それ自体が光学的に純粋であって、１−（Ｎ−アル
カノイル）メチルアミノ置換基がＳ−配置を有している
ときは、その接触水素化により高収率でしかも高い立体
選択性をもってシス−（1S,4S）−エナンチオマーが得
られ、その結果、最終段階のセルトラリンを所望でない
シス−（1R,4R）−エナンチオマーから分離するための
光学分割の必要性が除去される。
なＮ−アルカノイル−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロ
ロフェニル）−1,2−ジヒドロ−１−ナフチルアミン前
駆体を接触水素化し、所望でないトランス−異性体を容
易に除去することを可能にすることによって、高収率で
立体選択的に製造することができるという予想外の知見
によって入手可能になった。より重要なこととして、前
駆体それ自体が光学的に純粋であって、１−（Ｎ−アル
カノイル）メチルアミノ置換基がＳ−配置を有している
ときは、その接触水素化により高収率でしかも高い立体
選択性をもってシス−（1S,4S）−エナンチオマーが得
られ、その結果、最終段階のセルトラリンを所望でない
シス−（1R,4R）−エナンチオマーから分離するための
光学分割の必要性が除去される。
すなわち、本発明は： ａ）式： （式中、R1はＨまたはC1−C4アルキルであり、そして＊
は未分割の不斉中心を示す） の、シス−（1S,4S）およびシス−（1R,4R）エナンチオ
マーのラセミ混合物より成る、実質上幾何学的に純粋な
シス−立体異性形の化合物； ｂ）式： （式中、R1はＨまたはC1−C4アルキルであり、そしてＳ
は分割された不斉中心の絶対配置を表わす） の、シス−（1S,4S）エナンチオマーより成る、実質上
幾何学的および光学的に純粋なシス−立体異性形の化合
物； ｃ）式： 〔式中、R1およびＳは先に式（Ｉ）および（II）につい
て定義した通りである〕 の化合物に、各々、適当な溶媒中で、触媒としての白金
またはパラジウムの存在において水素化を行なうことに
よって、実質上幾何学的に純粋な式（Ｉ）のシス−立体
異性形の化合物または実質上幾何学的および光学的に純
粋な式（II）のシス−立体異性形の化合物を製造する方
法； ｄ）式（III）および（IV）の新規中間体； を提供する。
は未分割の不斉中心を示す） の、シス−（1S,4S）およびシス−（1R,4R）エナンチオ
マーのラセミ混合物より成る、実質上幾何学的に純粋な
シス−立体異性形の化合物； ｂ）式： （式中、R1はＨまたはC1−C4アルキルであり、そしてＳ
は分割された不斉中心の絶対配置を表わす） の、シス−（1S,4S）エナンチオマーより成る、実質上
幾何学的および光学的に純粋なシス−立体異性形の化合
物； ｃ）式： 〔式中、R1およびＳは先に式（Ｉ）および（II）につい
て定義した通りである〕 の化合物に、各々、適当な溶媒中で、触媒としての白金
またはパラジウムの存在において水素化を行なうことに
よって、実質上幾何学的に純粋な式（Ｉ）のシス−立体
異性形の化合物または実質上幾何学的および光学的に純
粋な式（II）のシス−立体異性形の化合物を製造する方
法； ｄ）式（III）および（IV）の新規中間体； を提供する。
３または４個の炭素原子を含むアルキル基は、直鎖ま
たは分枝鎖であることができる。
たは分枝鎖であることができる。
「実質上幾何学的に純粋な」という言葉は、式（Ｉ）
の化合物が、４％未満、そして好ましくは２％未満の望
ましくないトランス（1S,4R）および（1R,4S）−エナン
チオマーのジアステレオマー対しか含まないことを意味
する。「実質上幾何学的および光学的に純粋な」という
言葉は、式（II）の化合物が４％未満、そして好ましく
は２％未満の望ましくないトランス−（1S,4R）−エナ
ンチオマーしか含まないことを意味する。
の化合物が、４％未満、そして好ましくは２％未満の望
ましくないトランス（1S,4R）および（1R,4S）−エナン
チオマーのジアステレオマー対しか含まないことを意味
する。「実質上幾何学的および光学的に純粋な」という
言葉は、式（II）の化合物が４％未満、そして好ましく
は２％未満の望ましくないトランス−（1S,4R）−エナ
ンチオマーしか含まないことを意味する。
上記の式（Ｉ）、（II）、（III）および（IV）の化
合物の定義において、好ましくはR1はＨまたはメチルで
ある。
合物の定義において、好ましくはR1はＨまたはメチルで
ある。
本発明によって提供される化合物は、次のようにして
製造することができる： 1.式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えばテトラヒド
ロフラン、酢酸エチルまたはエタノール、中、酸化白金
の存在における式（III）の化合物の水素化によって製
造する。典型的には、反応は水素圧約50p.s.i.（3.45バ
ール）下、温度20ないし25℃で１ないし２時間実施す
る。次に式（Ｉ）の生成物を通常の技術により、例えば
濾過による触媒の除去、濾液の真空蒸発、その後の粗残
留物の結晶化による少量の所望でないトランス−異性体
の除去により、単離し精製することができる。別法とし
て、シス−およびトランス−異性体の分離は、反応工程
１に描かれた合成順序の次の段階におけるＮ−アルカノ
イル基の除去後に行なって、式（IX）（式中＊は先に定
義した通りである）の化合物を提供することもできる。
製造することができる： 1.式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えばテトラヒド
ロフラン、酢酸エチルまたはエタノール、中、酸化白金
の存在における式（III）の化合物の水素化によって製
造する。典型的には、反応は水素圧約50p.s.i.（3.45バ
ール）下、温度20ないし25℃で１ないし２時間実施す
る。次に式（Ｉ）の生成物を通常の技術により、例えば
濾過による触媒の除去、濾液の真空蒸発、その後の粗残
留物の結晶化による少量の所望でないトランス−異性体
の除去により、単離し精製することができる。別法とし
て、シス−およびトランス−異性体の分離は、反応工程
１に描かれた合成順序の次の段階におけるＮ−アルカノ
イル基の除去後に行なって、式（IX）（式中＊は先に定
義した通りである）の化合物を提供することもできる。
前述の粗残留物の主異性体である式（Ｉ）の化合物の
Ｎ−アルカノイル基は、10モル水溶液としてのアルカリ
金属水酸化物の塩、好ましくは水酸化カリウムのような
無機塩基水溶液を用いる加水分解によって除去する。典
型的にはこの加水分解は、エチレングリコール中で反応
媒質の還流温度で２時間から４日間実施する。R1がＨで
ある式（Ｉ）の化合物については、Ｎ−アルカノイル基
の除去は、２−プロパノール、1,4−ジオキサンまたは
酢酸エチルのような適当な溶媒中、反応媒質の還流温度
で２ないし８時間、鉱酸、例えば塩酸を用いて酸性加水
分解を行なうことによって行うのが好ましい。次に生成
物（IX）を通常の手順、例えば抽出操作、場合によるカ
ラムクロマトグラフィーによる少量の所望でないトラン
ス−異性体の除去、および塩酸塩への変換によって単離
精製する。次にこの塩を米国特許4,536,518に記載され
た分割手順によって処理して、シス−（1S,4S）−エナ
ンチオマー（セルトラリン）を得ることができる。
Ｎ−アルカノイル基は、10モル水溶液としてのアルカリ
金属水酸化物の塩、好ましくは水酸化カリウムのような
無機塩基水溶液を用いる加水分解によって除去する。典
型的にはこの加水分解は、エチレングリコール中で反応
媒質の還流温度で２時間から４日間実施する。R1がＨで
ある式（Ｉ）の化合物については、Ｎ−アルカノイル基
の除去は、２−プロパノール、1,4−ジオキサンまたは
酢酸エチルのような適当な溶媒中、反応媒質の還流温度
で２ないし８時間、鉱酸、例えば塩酸を用いて酸性加水
分解を行なうことによって行うのが好ましい。次に生成
物（IX）を通常の手順、例えば抽出操作、場合によるカ
ラムクロマトグラフィーによる少量の所望でないトラン
ス−異性体の除去、および塩酸塩への変換によって単離
精製する。次にこの塩を米国特許4,536,518に記載され
た分割手順によって処理して、シス−（1S,4S）−エナ
ンチオマー（セルトラリン）を得ることができる。
式（Ｉ）の化合物の製造に必要な式（III）の化合物
は、通常の手順を用いて、反応工程１（ここで、R1、＊
およびＳは先に定義した通りである）に描かれた経路に
よって得ることができる。
は、通常の手順を用いて、反応工程１（ここで、R1、＊
およびＳは先に定義した通りである）に描かれた経路に
よって得ることができる。
従って典型的には、R1がC1−C4アルキルである式（VI
A）の化合物は、式（V A）の化合物を、式（C1−C4ア
ルキル）CO（ClまたはBr）のハロゲン化アシルまたは式
〔（C1−C4アルキル）CO〕2Oの酸無水物のどちらかを用
いてアシル化することによって製造することができる。
ハロゲン化アシルを使用するときは、この反応は適当な
有機溶媒、例えばジクロロメタン中で、酸受容体、例え
ばトリエチルアミンの存在において、０ないし25℃、好
ましくは５ないし10℃で実施することができる。酸無水
物を使用するときは、反応を適当な相溶性の溶媒、例え
ば式（C1−C4アルキル）CO2Hのカルボン酸中で反応媒質
の還流温度までの温度、好ましくは100℃で実施するこ
とができる。R1がＨである式（VI A）の化合物を得るた
めには、化合物（V A）を、典型的には０ないし10℃
で、かくはんした無水酢酸に98％ギ酸を添加することに
よって生成させることができるアセチルホルミルオキシ
ドを用いてホルミル化する。次に新しく製造した混合無
水物を、適当な溶媒、例えば98％ギ酸中、５ないし25℃
で化合物（V A）と反応させる。
A）の化合物は、式（V A）の化合物を、式（C1−C4ア
ルキル）CO（ClまたはBr）のハロゲン化アシルまたは式
〔（C1−C4アルキル）CO〕2Oの酸無水物のどちらかを用
いてアシル化することによって製造することができる。
ハロゲン化アシルを使用するときは、この反応は適当な
有機溶媒、例えばジクロロメタン中で、酸受容体、例え
ばトリエチルアミンの存在において、０ないし25℃、好
ましくは５ないし10℃で実施することができる。酸無水
物を使用するときは、反応を適当な相溶性の溶媒、例え
ば式（C1−C4アルキル）CO2Hのカルボン酸中で反応媒質
の還流温度までの温度、好ましくは100℃で実施するこ
とができる。R1がＨである式（VI A）の化合物を得るた
めには、化合物（V A）を、典型的には０ないし10℃
で、かくはんした無水酢酸に98％ギ酸を添加することに
よって生成させることができるアセチルホルミルオキシ
ドを用いてホルミル化する。次に新しく製造した混合無
水物を、適当な溶媒、例えば98％ギ酸中、５ないし25℃
で化合物（V A）と反応させる。
ベンジル基の酸化反応による式（VI A）の化合物の式
（VII A）のケトンへの変換は、適当な溶媒中で、無機
過マンガン塩酸、硝酸アンモニウムセリウム（IV）、酢
酸コバルト（III）または2,3−ジクロロ−5,6−ジシア
ノ−1,4−ベンゾキノンのような種々の酸化剤を用いて
行なうことができる。好ましくは、この反応はアルカリ
−またはアルカリ土類−金属塩、例えば硫酸マグネシウ
ムのような緩衝試薬の存在において、３〜５モル当量の
アセトン水溶液中の過マンガン酸カリウムを用いて実施
する。酸化剤の添加は、激しく生じるおそれのある反応
を和らげるために、５ないし30℃の基質（VI A）の溶液
に数回に分けて調節しながら加えることができる。この
添加に続いて、酸化を完了するために反応混合物を30な
いし50℃にあたためることが必要であろう。
（VII A）のケトンへの変換は、適当な溶媒中で、無機
過マンガン塩酸、硝酸アンモニウムセリウム（IV）、酢
酸コバルト（III）または2,3−ジクロロ−5,6−ジシア
ノ−1,4−ベンゾキノンのような種々の酸化剤を用いて
行なうことができる。好ましくは、この反応はアルカリ
−またはアルカリ土類−金属塩、例えば硫酸マグネシウ
ムのような緩衝試薬の存在において、３〜５モル当量の
アセトン水溶液中の過マンガン酸カリウムを用いて実施
する。酸化剤の添加は、激しく生じるおそれのある反応
を和らげるために、５ないし30℃の基質（VI A）の溶液
に数回に分けて調節しながら加えることができる。この
添加に続いて、酸化を完了するために反応混合物を30な
いし50℃にあたためることが必要であろう。
式（VIII A）の化合物は、標準的なグリニャール反応
条件下で3,4−ジクロロフェニルマグネシウムハロゲン
化物、好ましくは沃化物を用いて、式（VII A）の化合
物から立体選択的に製造することができる。すなわち典
型的には、適当に相溶性の溶媒、例えば乾燥トルエンま
たは乾燥テトラヒドロフラン中のケトン基質（VII A）
の溶液を、無水条件下、温度５ないし25℃で新しく製造
した乾燥ジエチルエーテルのような適当な溶媒中のグリ
ニャール試薬の溶液に加える。反応を20−25℃で４ない
し24時間進行させて、必要ならば（VII A）から（VIII
A）へのより多い変換を促進するために混合物を１時間
までの時間加熱して還流させてもよい。必要があれば少
量のトランス−アルコールを、カラムクロマトグラフィ
ーおよび／または結晶化によって除去することができ
る。
条件下で3,4−ジクロロフェニルマグネシウムハロゲン
化物、好ましくは沃化物を用いて、式（VII A）の化合
物から立体選択的に製造することができる。すなわち典
型的には、適当に相溶性の溶媒、例えば乾燥トルエンま
たは乾燥テトラヒドロフラン中のケトン基質（VII A）
の溶液を、無水条件下、温度５ないし25℃で新しく製造
した乾燥ジエチルエーテルのような適当な溶媒中のグリ
ニャール試薬の溶液に加える。反応を20−25℃で４ない
し24時間進行させて、必要ならば（VII A）から（VIII
A）へのより多い変換を促進するために混合物を１時間
までの時間加熱して還流させてもよい。必要があれば少
量のトランス−アルコールを、カラムクロマトグラフィ
ーおよび／または結晶化によって除去することができ
る。
式（VIII A）の第三アルコールの式（III）のアルケ
ンへの変換は、加熱のみ、ピリジン中のオキシ塩化リン
を用いる、無水酢酸中の酢酸ナトリウムを用いる、また
は無水酢酸中の４−ジメチルアミノピリジンを用いる、
のような種々の条件下で実施することができる。しかし
ながら、好ましくはこの脱水は、ほぼ周囲温度で、適当
な溶媒中のルイス酸、例えば氷酢酸中の三弗化硼素を用
いることによって行なう。
ンへの変換は、加熱のみ、ピリジン中のオキシ塩化リン
を用いる、無水酢酸中の酢酸ナトリウムを用いる、また
は無水酢酸中の４−ジメチルアミノピリジンを用いる、
のような種々の条件下で実施することができる。しかし
ながら、好ましくはこの脱水は、ほぼ周囲温度で、適当
な溶媒中のルイス酸、例えば氷酢酸中の三弗化硼素を用
いることによって行なう。
2.式（II）の化合物は、化合物（III）からの化合物
（Ｉ）の製造について上記したものと同様にして、式
（IV）の化合物から製造することができる。しかしなが
らこの場合には、接触水素化からの主生成物は単一のシ
ス−（1S,4S）−エナンチオマー（II）である。この場
合にも、粗製の水素化生成物の結晶化は少量の所望でな
いトランス−（1S,4R）−エナンチオマーを除去するの
に十分であるけれども、シス−およびトランス−異性体
の分離を、直接セルトラリンを供給するＮ−アルカノイ
ル基の除去（反応工程２参照）後に行なうのが最も便利
である。
（Ｉ）の製造について上記したものと同様にして、式
（IV）の化合物から製造することができる。しかしなが
らこの場合には、接触水素化からの主生成物は単一のシ
ス−（1S,4S）−エナンチオマー（II）である。この場
合にも、粗製の水素化生成物の結晶化は少量の所望でな
いトランス−（1S,4R）−エナンチオマーを除去するの
に十分であるけれども、シス−およびトランス−異性体
の分離を、直接セルトラリンを供給するＮ−アルカノイ
ル基の除去（反応工程２参照）後に行なうのが最も便利
である。
前述の水素化反応の主成分である化合物（II）のＮ−
アルカノイル基は、（Ｉ）の（IX）への変換−反応工程
１参照−について本明細書中で先に記載した加水分解法
により除去することができる。
アルカノイル基は、（Ｉ）の（IX）への変換−反応工程
１参照−について本明細書中で先に記載した加水分解法
により除去することができる。
式（II）の化合物の製造に必要な式（IV）の化合物
は、化合物（V A）からの式（III）の化合物の製法−反
応工程１参照−について記載した手順を用いて、反応工
程２（ここでR1、＊およびＳは先に定義した通りであ
る）に描いた経路によって化合物（V B）から得ること
ができる。しかしながらこの場合には、先にアミン（V
A）の分割を行なって光学的に純粋なＳ−エナンチオマ
ー（V B）を得る。分割は、スルホン酸またはカルボン
酸のような光学的に純粋な酸、好ましくは（2S,3S）
（−）酒石酸またはＮ−アセチル−（Ｓ）−フェニルア
ラニンを用いて形成されたアミン（V A）の塩を、適当
な溶媒、例えば水またはエタノールから分別結晶するこ
とによって、通常のように実施する。次に分割したアミ
ン塩を塩基、典型的には水酸化ナトリウムまたはカリウ
ムの水溶液で処理することによって、遊離アミン（V
B）を遊離させる。
は、化合物（V A）からの式（III）の化合物の製法−反
応工程１参照−について記載した手順を用いて、反応工
程２（ここでR1、＊およびＳは先に定義した通りであ
る）に描いた経路によって化合物（V B）から得ること
ができる。しかしながらこの場合には、先にアミン（V
A）の分割を行なって光学的に純粋なＳ−エナンチオマ
ー（V B）を得る。分割は、スルホン酸またはカルボン
酸のような光学的に純粋な酸、好ましくは（2S,3S）
（−）酒石酸またはＮ−アセチル−（Ｓ）−フェニルア
ラニンを用いて形成されたアミン（V A）の塩を、適当
な溶媒、例えば水またはエタノールから分別結晶するこ
とによって、通常のように実施する。次に分割したアミ
ン塩を塩基、典型的には水酸化ナトリウムまたはカリウ
ムの水溶液で処理することによって、遊離アミン（V
B）を遊離させる。
アミン（V B）はまた、当技術分野に習熱した人々に
は周知の方法によって、α−テトラロンおよびメチルア
ミンから直接得やすいイミン前駆体の不斉還元によって
得ることもできる。
は周知の方法によって、α−テトラロンおよびメチルア
ミンから直接得やすいイミン前駆体の不斉還元によって
得ることもできる。
本発明は、下記の実施例によってここでさらに詳細に
具体的に説明されるであろう。化合物の純度はメルクキ
ーゼルゲル（Merck Kieselgel）60F254プレートを用い
る薄層クロマトグラフィー（TLC）によって監視した。
常套的な1H−核磁気共鳴（nmr）スペクトルは、ニコレ
ット（Nicolet）QE−300スペクトロメーターを用いて記
録し、13Cnmrスペクトルは、ブルーカー（Bruker）250
スペクトロメーターを用いて記録したが；これらはすべ
ての場合に提案された構造と一致した。核オーヴァーハ
ウザー効果（nOe）実験は、ブルーカー（Bruker）250ス
ペクトロメーターを用いて実施した。
具体的に説明されるであろう。化合物の純度はメルクキ
ーゼルゲル（Merck Kieselgel）60F254プレートを用い
る薄層クロマトグラフィー（TLC）によって監視した。
常套的な1H−核磁気共鳴（nmr）スペクトルは、ニコレ
ット（Nicolet）QE−300スペクトロメーターを用いて記
録し、13Cnmrスペクトルは、ブルーカー（Bruker）250
スペクトロメーターを用いて記録したが；これらはすべ
ての場合に提案された構造と一致した。核オーヴァーハ
ウザー効果（nOe）実験は、ブルーカー（Bruker）250ス
ペクトロメーターを用いて実施した。
実施例 １ Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル）−Ｎ−
メチルアセトアミド かくはんした、水（400ml）中のＮ−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン塩酸塩（70.2g）
の溶液を、10N水酸化ナトリウム水溶液（40ml）の添加
によってpH約11まで塩基性化して、ジクロロメタン（25
0ml、次に100ml）で抽出した。合わせてかくはんした有
機抽出物を、トリエチルアミン（40.5g）で処理し、５
℃に冷却して、次に反応温度を10℃より低く保ちながら
塩化アセチル（31.4g）を40分かけて滴加した。さらに2
0分間かくはんした後、溶液を水（100ml）、1N水酸化ナ
トリウム水溶液（100ml）および水（100ml）で洗浄し
た。このジクロロメタン溶液を真空蒸発させて、標題化
合物を淡褐色流動油として得た（72.8g、100％）;Rf0.6
9（シリカ；クロロホルム，メタノール;95:5）。10℃／
分で100℃から250℃まで温度プログラムされた2.1m×4m
mの３％OV−17カラム上のGLC検定は、この生成物が純度
99.9％であることを示した（保持時間13.8分）。1 H−nmr（300MHz,CDCl3）：δ＝1.64−1.92（m,2H）、
1.95−2.14（m,2H）、2.13および2.19（２ アセチル
CH3回転異性体 一重線,3H）、2.67および2.72（２ NM
e 回転異性体 一重線,3H）、2.76−2.90（m,2H）、4.
97−5.07および5.91−6.00（２ 回転異性体 多重線,1
H）、6.98−7.24（m,4H）p.p.m. 実施例 ２ Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−４−ケト−１−ナフチ
ル）−Ｎ−メチルアセトアミド かくはんした、アセトン（1050ml）中のＮ−（1,2,3,
4−テトラヒドロ−１−ナフチル）−Ｎ−メチルアセト
アミド（93.4g）の溶液を、硫酸マグネシウム七水和物
（139.4g）および水（350ml）で処理し、混合物を５℃
まで冷却した。冷却して反応温度を35℃未満に保持しな
がら固体の過マンガン酸カリウム（232.3g）を２時間か
けて数回に分けて添加した。混合物をあたため、45゜な
いし50℃に40分間保持し、濾過して、固体をアセトン
（５×100ml）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を
真空蒸発させてアセトンを除去し、得られる水溶液をジ
クロロメタン（３×150ml）で抽出した。有機抽出物を
真空蒸発させて油（76g）を得て、これをジエチルエー
テル（200ml）とともにかくはんし；固体を分離させて
これを濾過によって集めた（69g）。この固体を新しい
ジエチルエーテル（100ml）で再スラリー化させ、集め
て乾燥させると、標題化合物が白色結晶として得られた
（61.7g、61.8％）；融点101−103℃;Rf0.54（シリカ；
クロロホルム，メタノール;95:5）。実測値:C,71.97;H,
6.96;N,6.51。
メチルアセトアミド かくはんした、水（400ml）中のＮ−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン塩酸塩（70.2g）
の溶液を、10N水酸化ナトリウム水溶液（40ml）の添加
によってpH約11まで塩基性化して、ジクロロメタン（25
0ml、次に100ml）で抽出した。合わせてかくはんした有
機抽出物を、トリエチルアミン（40.5g）で処理し、５
℃に冷却して、次に反応温度を10℃より低く保ちながら
塩化アセチル（31.4g）を40分かけて滴加した。さらに2
0分間かくはんした後、溶液を水（100ml）、1N水酸化ナ
トリウム水溶液（100ml）および水（100ml）で洗浄し
た。このジクロロメタン溶液を真空蒸発させて、標題化
合物を淡褐色流動油として得た（72.8g、100％）;Rf0.6
9（シリカ；クロロホルム，メタノール;95:5）。10℃／
分で100℃から250℃まで温度プログラムされた2.1m×4m
mの３％OV−17カラム上のGLC検定は、この生成物が純度
99.9％であることを示した（保持時間13.8分）。1 H−nmr（300MHz,CDCl3）：δ＝1.64−1.92（m,2H）、
1.95−2.14（m,2H）、2.13および2.19（２ アセチル
CH3回転異性体 一重線,3H）、2.67および2.72（２ NM
e 回転異性体 一重線,3H）、2.76−2.90（m,2H）、4.
97−5.07および5.91−6.00（２ 回転異性体 多重線,1
H）、6.98−7.24（m,4H）p.p.m. 実施例 ２ Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−４−ケト−１−ナフチ
ル）−Ｎ−メチルアセトアミド かくはんした、アセトン（1050ml）中のＮ−（1,2,3,
4−テトラヒドロ−１−ナフチル）−Ｎ−メチルアセト
アミド（93.4g）の溶液を、硫酸マグネシウム七水和物
（139.4g）および水（350ml）で処理し、混合物を５℃
まで冷却した。冷却して反応温度を35℃未満に保持しな
がら固体の過マンガン酸カリウム（232.3g）を２時間か
けて数回に分けて添加した。混合物をあたため、45゜な
いし50℃に40分間保持し、濾過して、固体をアセトン
（５×100ml）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を
真空蒸発させてアセトンを除去し、得られる水溶液をジ
クロロメタン（３×150ml）で抽出した。有機抽出物を
真空蒸発させて油（76g）を得て、これをジエチルエー
テル（200ml）とともにかくはんし；固体を分離させて
これを濾過によって集めた（69g）。この固体を新しい
ジエチルエーテル（100ml）で再スラリー化させ、集め
て乾燥させると、標題化合物が白色結晶として得られた
（61.7g、61.8％）；融点101−103℃;Rf0.54（シリカ；
クロロホルム，メタノール;95:5）。実測値:C,71.97;H,
6.96;N,6.51。
C13H15NO2の必要値:C,71.85;H,6.96;N,6.44％。
10℃／分で100゜から220℃まで温度プログラムされた2.
1m×4mmの３％OV−17カラム上のGLC検定は、生成物が純
度99.2％であることを示した（保持時間22.0分）。1 H−nmr（300MHz,CDCl3）：δ＝2.17−2.33（m,2H）、
2.29および2.31（２ アセチル CH3回転異性体 一重
線,3H）、2.70−2.94（m,2H）、2.77および2.83（２ N
Me 回転異性体 一重線,3H）、5.18−5.26および6.19
−6.28（２ 回転異性体 多重線,1H）、7.10−7.24
（２ 芳香族 回転異性体 二重線,1H）、7.36−7.51
（m,1H）、7.53−7.66（m,1H）、8.07−8.14（d,1H）p.
p.m. 実施例 ３ （1R＊,4S＊）−Ｎ−〔４−（3,4−ジクロロフェニル）
−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１−ナフ
チル〕−Ｎ−メチルアセトアミド 乾燥ジエチルエーテル（60ml）中の1,2−ジクロロ−
４−ヨードベンゼン（23.17g）の溶液を15分かけて添加
しながら、マグネシウム削り屑（2.04g）および沃素の
結晶を乾燥ジエチルエーテル（24ml）中でかくはんし
た。混合物を15分間かくはんし、さらに15分間還流させ
て、グリニャール試薬の形成を完了させた。混合物を室
温まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（134ml）中の
Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−４−ケト−１−ナフチ
ル）−Ｎ−メチルアセトアミド（12.3g）の溶液を５分
かけて添加した。混合物を室温で４時間かくはんし、30
分間加熱して還流させ、冷却して、4N硫酸水溶液（30m
l）で処理した。下方の水性相を分離して捨て、ジクロ
ロメタンを加えて、この溶液を水（２×25ml）で洗浄し
た。有機層を真空蒸発させてラセミ体のシス−（1R＊,4
S＊）−およびトランス−（1R＊,4R＊）−異性体（nmr
分光分析法による比は各々87:13）の混合物を淡褐色の
ガム状物（24.5g）として得た。このものを、１時間ジ
エチルエーテル（150ml）とかくはんした後濾過して、
標題化合物をクリーム色の結晶として得た（10.2g、49.
5％）、融点146−148℃;Rf0.41（シリカ；クロロホル
ム，メタノール;95:5）。実測値:C,62.96;H,5.24;N,4.0
0。
1m×4mmの３％OV−17カラム上のGLC検定は、生成物が純
度99.2％であることを示した（保持時間22.0分）。1 H−nmr（300MHz,CDCl3）：δ＝2.17−2.33（m,2H）、
2.29および2.31（２ アセチル CH3回転異性体 一重
線,3H）、2.70−2.94（m,2H）、2.77および2.83（２ N
Me 回転異性体 一重線,3H）、5.18−5.26および6.19
−6.28（２ 回転異性体 多重線,1H）、7.10−7.24
（２ 芳香族 回転異性体 二重線,1H）、7.36−7.51
（m,1H）、7.53−7.66（m,1H）、8.07−8.14（d,1H）p.
p.m. 実施例 ３ （1R＊,4S＊）−Ｎ−〔４−（3,4−ジクロロフェニル）
−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１−ナフ
チル〕−Ｎ−メチルアセトアミド 乾燥ジエチルエーテル（60ml）中の1,2−ジクロロ−
４−ヨードベンゼン（23.17g）の溶液を15分かけて添加
しながら、マグネシウム削り屑（2.04g）および沃素の
結晶を乾燥ジエチルエーテル（24ml）中でかくはんし
た。混合物を15分間かくはんし、さらに15分間還流させ
て、グリニャール試薬の形成を完了させた。混合物を室
温まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（134ml）中の
Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−４−ケト−１−ナフチ
ル）−Ｎ−メチルアセトアミド（12.3g）の溶液を５分
かけて添加した。混合物を室温で４時間かくはんし、30
分間加熱して還流させ、冷却して、4N硫酸水溶液（30m
l）で処理した。下方の水性相を分離して捨て、ジクロ
ロメタンを加えて、この溶液を水（２×25ml）で洗浄し
た。有機層を真空蒸発させてラセミ体のシス−（1R＊,4
S＊）−およびトランス−（1R＊,4R＊）−異性体（nmr
分光分析法による比は各々87:13）の混合物を淡褐色の
ガム状物（24.5g）として得た。このものを、１時間ジ
エチルエーテル（150ml）とかくはんした後濾過して、
標題化合物をクリーム色の結晶として得た（10.2g、49.
5％）、融点146−148℃;Rf0.41（シリカ；クロロホル
ム，メタノール;95:5）。実測値:C,62.96;H,5.24;N,4.0
0。
C19H19Cl2NO2の必要値:C,62.65;H5.26;N,3.85％。10℃
／分で100゜から275℃まで温度プログラムされた2.1m×
4mmの３％OV−17カラム上のGLC検定は、生成物が純度96
％であり（保持時間41.5分）、３％の回収されたケトン
を含んでいることを示した。1 H−nmr（300MHz,CDCl3）：δ＝1.48−1.65（m,1H）、
1.73−1.95（m,1H）、2.18−2.41（m,2H）、2.21および
2.29（２ アセチル CH3回転異性体 一重線,3H）、2.
66および2.73（２ NMe 回転異性体 一重線,3H）、5.
06−5.15および5.95−6.03（２ 回転異性体 多重線,1
H）、6.90−7.47（m,7H）p.p.m. 実施例 ４ Ｎ−〔４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−１−ナフチル〕−Ｎ−メチルアセトアミド 氷酢酸（50ml）中の（1R＊,4S＊）−Ｎ−〔４−（3,4
−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−１−ナフチル〕−Ｎ−メチルアセトアミド
（5g）の溶液を、三弗化硼素エーテラート（2ml）で処
理して、周囲温度で2.5時間かくはんした。溶液を水（1
00ml）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×50ml）で抽出
し、合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（20
0ml）で洗浄した。次にこのジクロロメタン溶液を真空
蒸発させて、残留泡沫物（4.8g）をシリカ（200g）上の
クロマトグラフにかけ、ヘキサン−クロロホルム（1:
2）、クロロホルムそして次にクロロホルム−メタノー
ル（9:1）で溶出させた。必要な分画の真空蒸発によっ
て、生成物を油として得た（3.6g、75.7％）;Rf0.22
（シリカ；クロロホルム）および0.58（シリカ；クロロ
ホルム，メタノール;95:5）。250℃で等温的に実施した
2.1m×4mmの３％OV−17カラム上のGLC検定は、生成物が
純度98％であることを示した。1 H−nmr（300MHz,CDCl3）：δ＝2.24および2.25（２
アセチル CH3回転異性体 一重線,3H）、2.50−2.75
（m,2H）、2.91および2.93（２ NMe 回転異性体 一
重線,3H）、5.19−5.30および6.02−6.08（２ 回転異
性体 多重線,1H）、6.09−6.19（m,1H）、6.97−7.52
（m,7H）p.p.m. 実施例 ５ シス−（1R＊,4R＊）−Ｎ−〔４−（3,4−ジクロロフェ
ニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル〕−Ｎ
−メチルアセトアミド テトラヒドロフラン（12.5ml）中のＮ−〔４−（3,4
−ジクロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−１−ナフチ
ル〕−Ｎ−メチルアセトアミド（0.5g）の溶液を室温、
50p.s.i.（3.45バール）で1.25時間、酸化白金（0.1g）
上で水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真
空蒸発させて、粗生成物を油として得た（0.50g、99.4
％）;Rf0.19（シリカ；クロロホルム）。この物質の1H
−nmr検定（300MHz,CDCl3）は、この物質がシス−異性
体（δ＝4.17−4.28ppm,m,H4プロトンについて）および
トランス−異性体（δ＝4.00−4.12ppm,m,H4プロトンに
ついて）の各々70:30混合物であることを示した。
／分で100゜から275℃まで温度プログラムされた2.1m×
4mmの３％OV−17カラム上のGLC検定は、生成物が純度96
％であり（保持時間41.5分）、３％の回収されたケトン
を含んでいることを示した。1 H−nmr（300MHz,CDCl3）：δ＝1.48−1.65（m,1H）、
1.73−1.95（m,1H）、2.18−2.41（m,2H）、2.21および
2.29（２ アセチル CH3回転異性体 一重線,3H）、2.
66および2.73（２ NMe 回転異性体 一重線,3H）、5.
06−5.15および5.95−6.03（２ 回転異性体 多重線,1
H）、6.90−7.47（m,7H）p.p.m. 実施例 ４ Ｎ−〔４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−１−ナフチル〕−Ｎ−メチルアセトアミド 氷酢酸（50ml）中の（1R＊,4S＊）−Ｎ−〔４−（3,4
−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−１−ナフチル〕−Ｎ−メチルアセトアミド
（5g）の溶液を、三弗化硼素エーテラート（2ml）で処
理して、周囲温度で2.5時間かくはんした。溶液を水（1
00ml）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×50ml）で抽出
し、合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（20
0ml）で洗浄した。次にこのジクロロメタン溶液を真空
蒸発させて、残留泡沫物（4.8g）をシリカ（200g）上の
クロマトグラフにかけ、ヘキサン−クロロホルム（1:
2）、クロロホルムそして次にクロロホルム−メタノー
ル（9:1）で溶出させた。必要な分画の真空蒸発によっ
て、生成物を油として得た（3.6g、75.7％）;Rf0.22
（シリカ；クロロホルム）および0.58（シリカ；クロロ
ホルム，メタノール;95:5）。250℃で等温的に実施した
2.1m×4mmの３％OV−17カラム上のGLC検定は、生成物が
純度98％であることを示した。1 H−nmr（300MHz,CDCl3）：δ＝2.24および2.25（２
アセチル CH3回転異性体 一重線,3H）、2.50−2.75
（m,2H）、2.91および2.93（２ NMe 回転異性体 一
重線,3H）、5.19−5.30および6.02−6.08（２ 回転異
性体 多重線,1H）、6.09−6.19（m,1H）、6.97−7.52
（m,7H）p.p.m. 実施例 ５ シス−（1R＊,4R＊）−Ｎ−〔４−（3,4−ジクロロフェ
ニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル〕−Ｎ
−メチルアセトアミド テトラヒドロフラン（12.5ml）中のＮ−〔４−（3,4
−ジクロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−１−ナフチ
ル〕−Ｎ−メチルアセトアミド（0.5g）の溶液を室温、
50p.s.i.（3.45バール）で1.25時間、酸化白金（0.1g）
上で水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真
空蒸発させて、粗生成物を油として得た（0.50g、99.4
％）;Rf0.19（シリカ；クロロホルム）。この物質の1H
−nmr検定（300MHz,CDCl3）は、この物質がシス−異性
体（δ＝4.17−4.28ppm,m,H4プロトンについて）および
トランス−異性体（δ＝4.00−4.12ppm,m,H4プロトンに
ついて）の各々70:30混合物であることを示した。
シス−およびトランス−異性体の分離は、アセチル基
の除去後により効果的に実施される。しかしながら、粗
組成物の試料のジエチルエーテルからの結晶化により、
標題化合物の参考試料が白色結晶として得られた、融点
93−95℃、Rf0.60（シリカ；クロロホルム，メタノー
ル;95:5）。
の除去後により効果的に実施される。しかしながら、粗
組成物の試料のジエチルエーテルからの結晶化により、
標題化合物の参考試料が白色結晶として得られた、融点
93−95℃、Rf0.60（シリカ；クロロホルム，メタノー
ル;95:5）。
実測値:C,65.99;H,5.45;N,4.54。
C19H19Cl2NOの必要値:C,65.52;H,5.50;N,4.02％。
実施例 ６ シス−（1R＊,4R＊）−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロ
ロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル
アミン塩酸塩 エチレングリコール（40ml）中のシス−（1R＊,4
R＊）−Ｎ−〔４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,
4−テトラヒドロ−１−ナフチル〕−Ｎ−メチルアセト
アミド（2.0g、シス／トランス混合物）の溶液を、10N
水酸化カリウム水溶液（20ml）で処理し、次に81時間加
熱して還流させた。冷却した混合物を水（25ml）で希釈
し、濃塩酸（21ml）でpH1まで酸性化し、ジクロロメタ
ン（２×5ml）で抽出した。抽出物を真空蒸発させて黄
色ガム状物（1.83g）を得て、これをシリカ（73g）上の
クロマトグラフにかけて、クロロホルムそして次にクロ
ロホルム／メタノール混合物で溶出させた。クロロホル
ムは回収された出発物質（1.46g、73％回収）を溶出さ
せ、一方クロロホルム／メタノール混合物は最初に生成
物をその遊離塩基（0.080g,4.5％）として溶出させ、次
に混合されたシス−およびトランス−分画を溶出させ
た。
ロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル
アミン塩酸塩 エチレングリコール（40ml）中のシス−（1R＊,4
R＊）−Ｎ−〔４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,
4−テトラヒドロ−１−ナフチル〕−Ｎ−メチルアセト
アミド（2.0g、シス／トランス混合物）の溶液を、10N
水酸化カリウム水溶液（20ml）で処理し、次に81時間加
熱して還流させた。冷却した混合物を水（25ml）で希釈
し、濃塩酸（21ml）でpH1まで酸性化し、ジクロロメタ
ン（２×5ml）で抽出した。抽出物を真空蒸発させて黄
色ガム状物（1.83g）を得て、これをシリカ（73g）上の
クロマトグラフにかけて、クロロホルムそして次にクロ
ロホルム／メタノール混合物で溶出させた。クロロホル
ムは回収された出発物質（1.46g、73％回収）を溶出さ
せ、一方クロロホルム／メタノール混合物は最初に生成
物をその遊離塩基（0.080g,4.5％）として溶出させ、次
に混合されたシス−およびトランス−分画を溶出させ
た。
２−プロパノール（0.6ml）中のシス−アミン塩基
（0.080g）を塩化水素の２−プロパノール溶液（24％W/
V溶液0.3ml）で処理し、２時間粒状化させた。濾過する
と、生成物（0.078g;段階収率3.8％）が白色結晶として
得られた、融点275−277℃;Rf0.13（シリカ；クロロホ
ルム，メタノール;95:5）。実測値:C,59.89;H,5.42;N,
4.16。
（0.080g）を塩化水素の２−プロパノール溶液（24％W/
V溶液0.3ml）で処理し、２時間粒状化させた。濾過する
と、生成物（0.078g;段階収率3.8％）が白色結晶として
得られた、融点275−277℃;Rf0.13（シリカ；クロロホ
ルム，メタノール;95:5）。実測値:C,59.89;H,5.42;N,
4.16。
C17H17Cl2N;HClの必要値:C,59.58;H,5.29;N,4.09％。
実施例 ７ （Ｓ）（＋）−Ｎ−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−ナフチルアミン （ａ） エタノール（77.5ml）中のＮ−メチル−1,2,3,
4−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（3.87g）の冷溶
液を、エタノール（75ml）中のＮ−アセチル−（Ｓ）−
フェニルアラニン（5.0g）の熱溶液に加えた。透明な溶
液を冷却して結晶化を起こさせ、一晩４℃に冷蔵した。
濾過して、エタノール（２×5ml）で洗浄し、乾燥させ
ると、粗製の（Ｓ）−アミンのＮ−アセチル−（Ｓ）−
フェニルアラニン塩（3.61g,40.7％）が白色結晶として
得られた、融点190−193℃。この物質2.7gをエタノール
（60ml）から再結晶させると、標題化合物のＮ−アセチ
ル−（Ｓ）−フェニルアラニン塩（2.04g、入手可能な
エナンチオマーを基にした総収率61.7％）を白色結晶と
して得た、融点191−193℃、〔α〕Ｄ＋34.1゜（ｃ＝0.
49,水）。
１−ナフチルアミン （ａ） エタノール（77.5ml）中のＮ−メチル−1,2,3,
4−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（3.87g）の冷溶
液を、エタノール（75ml）中のＮ−アセチル−（Ｓ）−
フェニルアラニン（5.0g）の熱溶液に加えた。透明な溶
液を冷却して結晶化を起こさせ、一晩４℃に冷蔵した。
濾過して、エタノール（２×5ml）で洗浄し、乾燥させ
ると、粗製の（Ｓ）−アミンのＮ−アセチル−（Ｓ）−
フェニルアラニン塩（3.61g,40.7％）が白色結晶として
得られた、融点190−193℃。この物質2.7gをエタノール
（60ml）から再結晶させると、標題化合物のＮ−アセチ
ル−（Ｓ）−フェニルアラニン塩（2.04g、入手可能な
エナンチオマーを基にした総収率61.7％）を白色結晶と
して得た、融点191−193℃、〔α〕Ｄ＋34.1゜（ｃ＝0.
49,水）。
実測値:C,71.74;H,7.56;N,7.61。
C22H28N2O3の必要値:C,71.71;H,7.66;N,7.60％。
この塩の試料（0.7g）を、水（5ml）およびジクロロ
メタン（5ml）の混合物中でかくはんし、次に5N水酸化
ナトリウム水溶液を滴加して、水性相のpHを11に調整し
た。各相を分離して、水性相をジクロロメタンで洗浄し
た。合わせた有機層を真空蒸発させると、標題化合物が
無色の油として得られた（0.30g、塩から97.9％）、
〔α〕Ｄ＋10.1゜（ｃ＝5,EtOH）;Rf0.37（シリカ；酢
酸エチル，メタノール,15.1N NH3水;80:20:1）。
メタン（5ml）の混合物中でかくはんし、次に5N水酸化
ナトリウム水溶液を滴加して、水性相のpHを11に調整し
た。各相を分離して、水性相をジクロロメタンで洗浄し
た。合わせた有機層を真空蒸発させると、標題化合物が
無色の油として得られた（0.30g、塩から97.9％）、
〔α〕Ｄ＋10.1゜（ｃ＝5,EtOH）;Rf0.37（シリカ；酢
酸エチル，メタノール,15.1N NH3水;80:20:1）。
（ｂ）水（500ml）中の（2S,3S）（−）酒石酸（160.3
g）の溶液を、Ｎ−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−ナフチルアミン（172.2g）で処理すると、温度が35℃
まで上昇した。得られた透明な溶液を冷却して結晶化を
起こさせて、５℃で数時間粒状化させた。濾過、水（３
×50ml）による洗浄および乾燥を行なうと、粗製の
（Ｓ）−アミンの（−）酒石酸塩（198.2g）が白色固体
として得られた、融点99−106℃。水からの分別再結晶
により標題化合物の（−）酒石酸塩（59.3g、入手可能
なエナンチオマーを基にした総収率33.7％）を白色結晶
として得た、融点107−109℃、〔α〕Ｄ−12.4゜（ｃ＝
4.96、水）。
g）の溶液を、Ｎ−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−ナフチルアミン（172.2g）で処理すると、温度が35℃
まで上昇した。得られた透明な溶液を冷却して結晶化を
起こさせて、５℃で数時間粒状化させた。濾過、水（３
×50ml）による洗浄および乾燥を行なうと、粗製の
（Ｓ）−アミンの（−）酒石酸塩（198.2g）が白色固体
として得られた、融点99−106℃。水からの分別再結晶
により標題化合物の（−）酒石酸塩（59.3g、入手可能
なエナンチオマーを基にした総収率33.7％）を白色結晶
として得た、融点107−109℃、〔α〕Ｄ−12.4゜（ｃ＝
4.96、水）。
実測値:C,54.82;H,7.09;N,4.21。
C15H21NO6;H2Oの必要値:C,54.70;H,7.04;N,4.25％。
この塩（53.6g）を、40℃にあたためることによって
水（150ml）に溶解させた。5N水酸化ナトリウム水溶液
の滴加によってこの溶液をpH11まで塩基性化して、混合
物をジクロロメタン（２×150ml）で抽出した。合わせ
た有機抽出物の真空蒸発により、標題化合物を無色の油
として得た（26.0g,塩から96.4％）、〔α〕Ｄ＋10.4゜
（ｃ＝５、EtOH）。この油の試料（0.16g）を、ピリジ
ン（0.75ml）を含む四塩化炭素（2.5ml）中の塩化
（＋）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）−
フェニルアセチル（0.5g）でアシル化した。アミドを単
離し、モシャー（Mosher）の方法（J.Org.Chem.1969,3
4,2543）を用いた1H−nmr検定を行なうと、標題化合物
が（Ｓ）−および（Ｒ）−エナンチオマーの各々95:5混
合物であることが示された。
水（150ml）に溶解させた。5N水酸化ナトリウム水溶液
の滴加によってこの溶液をpH11まで塩基性化して、混合
物をジクロロメタン（２×150ml）で抽出した。合わせ
た有機抽出物の真空蒸発により、標題化合物を無色の油
として得た（26.0g,塩から96.4％）、〔α〕Ｄ＋10.4゜
（ｃ＝５、EtOH）。この油の試料（0.16g）を、ピリジ
ン（0.75ml）を含む四塩化炭素（2.5ml）中の塩化
（＋）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）−
フェニルアセチル（0.5g）でアシル化した。アミドを単
離し、モシャー（Mosher）の方法（J.Org.Chem.1969,3
4,2543）を用いた1H−nmr検定を行なうと、標題化合物
が（Ｓ）−および（Ｒ）−エナンチオマーの各々95:5混
合物であることが示された。
実施例 ８ （Ｓ）（−）−Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナ
フチル）−Ｎ−メチルホルムアミド 98％ギ酸（44.2g）を30分かけて添加しながら無水酢
酸（73.5g）を冷却し、かくはんして、温度を10℃未満
に保った。得られるアセチルホルミルオキシドの溶液を
５℃でさらに15分間かくはんし、かくはんして冷却した
98％ギ酸（26ml）中の（Ｓ）（＋）−Ｎ−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（26g）の溶液
に５分かけて加えた。この反応溶液を、周囲温度で１時
間かくはんし、氷−水混合物（200g）中に注ぎ、10N水
酸化ナトリウム水溶液（約250ml）でpH10まで塩基性化
し；次に混合物をジクロロメタン（３×200ml）で抽出
した。合わせた抽出物を、1N塩酸水溶液（100ml）、次
に水（100ml）で逆洗し、真空蒸発させて、標題化合物
（28.69g,94％）を固体として得た、融点52−54℃;Rf0.
80（シリカ；クロロホルム，メタノール;95:5）。アセ
チル化β−シクロデキストリンカラム上のキラルHPLC検
定は、この物質が（Ｓ）−および（Ｒ）−エナンチオマ
ーの各々94:6混合物であることを示した。
フチル）−Ｎ−メチルホルムアミド 98％ギ酸（44.2g）を30分かけて添加しながら無水酢
酸（73.5g）を冷却し、かくはんして、温度を10℃未満
に保った。得られるアセチルホルミルオキシドの溶液を
５℃でさらに15分間かくはんし、かくはんして冷却した
98％ギ酸（26ml）中の（Ｓ）（＋）−Ｎ−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（26g）の溶液
に５分かけて加えた。この反応溶液を、周囲温度で１時
間かくはんし、氷−水混合物（200g）中に注ぎ、10N水
酸化ナトリウム水溶液（約250ml）でpH10まで塩基性化
し；次に混合物をジクロロメタン（３×200ml）で抽出
した。合わせた抽出物を、1N塩酸水溶液（100ml）、次
に水（100ml）で逆洗し、真空蒸発させて、標題化合物
（28.69g,94％）を固体として得た、融点52−54℃;Rf0.
80（シリカ；クロロホルム，メタノール;95:5）。アセ
チル化β−シクロデキストリンカラム上のキラルHPLC検
定は、この物質が（Ｓ）−および（Ｒ）−エナンチオマ
ーの各々94:6混合物であることを示した。
生成物の試料（1.5g）を、酢酸エチル（2ml）および
ヘキサン（15ml）の混合物から結晶させて、キラルHPLC
検定により検出可能な（Ｒ）−エナンチオマーを含まな
い、精製された標題化合物の試料（0.79g,52.7％回収）
を白色結晶として得た、融点55−56℃、〔α〕Ｄ−19.9
゜（ｃ＝5,EtOH）。実測値:C,76.29;H,7.87;N,7.47。
ヘキサン（15ml）の混合物から結晶させて、キラルHPLC
検定により検出可能な（Ｒ）−エナンチオマーを含まな
い、精製された標題化合物の試料（0.79g,52.7％回収）
を白色結晶として得た、融点55−56℃、〔α〕Ｄ−19.9
゜（ｃ＝5,EtOH）。実測値:C,76.29;H,7.87;N,7.47。
C12H15NOの必要値;C,76.16;H,7.98;N,7.40％。
実施例 ９ （Ｓ）（−）−Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−４−ケ
ト−１−ナフチル）−Ｎ−メチルホルムアミド アセトン（585ml）中の（Ｓ）（−）−Ｎ−（1,2,3,4
−テトラヒドロ−１−ナフチル）−Ｎ−メチルホルムア
ミド（26g）の冷溶液に、硫酸マグネシウム七水分物（7
8g）、水（195ml）そして次に、１時間かけて、数部に
分けた過マンガン酸カリウム（104g）を加えた。混合物
を、水浴冷却により反応温度を30℃より低く保ちながら
６時間かくはんしてから濾過し、ケーキをアセトン（２
×150ml）で洗浄した。濾液と洗液とを合わせて、10％
メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（240ml）で処理し、ジ
クロロメタン（600mlそして次に300ml）で抽出した。合
わせた抽出物を真空蒸発させて、油（21.1g）を得て、
これをシリカ（805g）上のクロマトグラフにかけて、ジ
クロロメタン／メタノール混合物（98:2）で溶出させ
て、生成物を油として得た（12.36g、44.3％）;Rf0.18
（シリカ；酢酸エチル）および0.58（シリカ；クロロホ
ルム，メタノール;95:5）。
ト−１−ナフチル）−Ｎ−メチルホルムアミド アセトン（585ml）中の（Ｓ）（−）−Ｎ−（1,2,3,4
−テトラヒドロ−１−ナフチル）−Ｎ−メチルホルムア
ミド（26g）の冷溶液に、硫酸マグネシウム七水分物（7
8g）、水（195ml）そして次に、１時間かけて、数部に
分けた過マンガン酸カリウム（104g）を加えた。混合物
を、水浴冷却により反応温度を30℃より低く保ちながら
６時間かくはんしてから濾過し、ケーキをアセトン（２
×150ml）で洗浄した。濾液と洗液とを合わせて、10％
メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（240ml）で処理し、ジ
クロロメタン（600mlそして次に300ml）で抽出した。合
わせた抽出物を真空蒸発させて、油（21.1g）を得て、
これをシリカ（805g）上のクロマトグラフにかけて、ジ
クロロメタン／メタノール混合物（98:2）で溶出させ
て、生成物を油として得た（12.36g、44.3％）;Rf0.18
（シリカ；酢酸エチル）および0.58（シリカ；クロロホ
ルム，メタノール;95:5）。
生成物の試料（1.16g）をジエチルエーテル（20ml）
で研和して結晶化を起こさせ、精製された標題化合物の
試料を得た（0.75g）；融点90−92℃、〔α〕Ｄ−52.7
゜（ｃ＝0.5、EtOH）。
で研和して結晶化を起こさせ、精製された標題化合物の
試料を得た（0.75g）；融点90−92℃、〔α〕Ｄ−52.7
゜（ｃ＝0.5、EtOH）。
実測値:C,70.42;H,6.46;N,6.89。
C12H13NO2の必要値:C,70.92;H,6.45;N,6.64％。
実施例 10 （1S,4R）（＋）−Ｎ−〔４−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１−
ナフチル〕−Ｎ−メチルホルムアミド ジエチルエーテル（25ml）中の1,2−ジクロロ−４−
ヨードベンゼン（10.08g）の溶液を10分かけて添加しな
がら、マグネシウム削り屑（0.89g）および沃素の結晶
を乾燥ジエチルエーテル（25ml）中でかくはんした。発
熱がおさまった後、混合物をさらに15分間加熱して還流
させて完全にマグネシウム金属を消費させた。次に混合
物を５℃まで冷却し、乾燥トルエン（100ml中の（Ｓ）
（−）−Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−４−ケト−１
−ナフチル）−Ｎ−メチルホルムアミド（5g）の溶液を
10分かけて添加した。22時間かくはんした後、得られる
混合物を10％塩化アンモニウム水溶液（200ml）中に注
いだ。各相を分離し、水性層をトルエン（25ml）で洗浄
して、合わせた有機層を真空蒸発させて、シス−（1S,4
R）−およびトランス−（1S,4S）−エナンチオマーの混
合物（nmr分光分析法による比率各々87:13）を暗色油
（11.7g）として得た。これをシリカ（500g）上のクロ
マトグラフにかけた。ヘキサン−酢酸エチル混合物（1:
2ないし1:4）で溶出させると、標題化合物が泡沫物とし
て得られた（3.52g、40.8％）;Rf0.37（シリカ；酢酸エ
チル）および0.50（シリカ；クロロホルム，メタノー
ル;95:5）。このものは次の段階に使用するのに十分な
純度であった。
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１−
ナフチル〕−Ｎ−メチルホルムアミド ジエチルエーテル（25ml）中の1,2−ジクロロ−４−
ヨードベンゼン（10.08g）の溶液を10分かけて添加しな
がら、マグネシウム削り屑（0.89g）および沃素の結晶
を乾燥ジエチルエーテル（25ml）中でかくはんした。発
熱がおさまった後、混合物をさらに15分間加熱して還流
させて完全にマグネシウム金属を消費させた。次に混合
物を５℃まで冷却し、乾燥トルエン（100ml中の（Ｓ）
（−）−Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−４−ケト−１
−ナフチル）−Ｎ−メチルホルムアミド（5g）の溶液を
10分かけて添加した。22時間かくはんした後、得られる
混合物を10％塩化アンモニウム水溶液（200ml）中に注
いだ。各相を分離し、水性層をトルエン（25ml）で洗浄
して、合わせた有機層を真空蒸発させて、シス−（1S,4
R）−およびトランス−（1S,4S）−エナンチオマーの混
合物（nmr分光分析法による比率各々87:13）を暗色油
（11.7g）として得た。これをシリカ（500g）上のクロ
マトグラフにかけた。ヘキサン−酢酸エチル混合物（1:
2ないし1:4）で溶出させると、標題化合物が泡沫物とし
て得られた（3.52g、40.8％）;Rf0.37（シリカ；酢酸エ
チル）および0.50（シリカ；クロロホルム，メタノー
ル;95:5）。このものは次の段階に使用するのに十分な
純度であった。
精製された生成物の少量の参考試料を、ジエチルエー
テル−ヘキサン混合物（6:4）からのゆっくりした結晶
化によって得た。標題化合物をオフ−ホワイトの結晶と
して得た、融点124−126℃、〔α〕Ｄ＋21.9゜（ｃ＝0.
5、EtOH）。実測値:C,61.54;H,4.73;N,3.92。
テル−ヘキサン混合物（6:4）からのゆっくりした結晶
化によって得た。標題化合物をオフ−ホワイトの結晶と
して得た、融点124−126℃、〔α〕Ｄ＋21.9゜（ｃ＝0.
5、EtOH）。実測値:C,61.54;H,4.73;N,3.92。
C18H17Cl2NO2の必要値:C,61.72;H,4.89;N,4.00％。
実施例 11 （Ｓ）（−）−Ｎ−〔４−（3,4−ジクロロフェニル）
−1,2−ジヒドロ−１−ナフチル〕−Ｎ−メチルホルム
アミド 氷酢酸（20ml）中の（1S,4R）（＋）−Ｎ−〔４−
（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−１−ナフチル〕−Ｎ−メチルホルムア
ミド（2g）の溶液を、三弗化硼素エーテラート（0.8m
l）で処理し、周囲温度で１時間かくはんした。この溶
液を水（40ml）中に注ぎ、クロロホルム（２×20ml）で
抽出して、合わせたクロロホルム抽出物を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（３×20ml）で逆洗した。クロロホルム
溶液を真空蒸発させ、残留するガラス状固体（2.03g）
をシリカ（100g）上のクロマトグラフにかけて、種々の
ヘキサン−酢酸エチル混合物（1:1ないし1:4）で溶出さ
せた。必要な分画を真空蒸発させて、生成物をガラスと
して得た（0.90g、47.4％）、Rf0.24（シリカ；クロロ
ホルム）；〔α〕Ｄ−50゜（ｃ＝0.5,EtOH）。実測値:
C,64.93;H,4.80;N,3.83。
−1,2−ジヒドロ−１−ナフチル〕−Ｎ−メチルホルム
アミド 氷酢酸（20ml）中の（1S,4R）（＋）−Ｎ−〔４−
（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−１−ナフチル〕−Ｎ−メチルホルムア
ミド（2g）の溶液を、三弗化硼素エーテラート（0.8m
l）で処理し、周囲温度で１時間かくはんした。この溶
液を水（40ml）中に注ぎ、クロロホルム（２×20ml）で
抽出して、合わせたクロロホルム抽出物を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（３×20ml）で逆洗した。クロロホルム
溶液を真空蒸発させ、残留するガラス状固体（2.03g）
をシリカ（100g）上のクロマトグラフにかけて、種々の
ヘキサン−酢酸エチル混合物（1:1ないし1:4）で溶出さ
せた。必要な分画を真空蒸発させて、生成物をガラスと
して得た（0.90g、47.4％）、Rf0.24（シリカ；クロロ
ホルム）；〔α〕Ｄ−50゜（ｃ＝0.5,EtOH）。実測値:
C,64.93;H,4.80;N,3.83。
C18H15Cl2NOの必要値:C,65.08;H,4.55;N,4.22％。1 H−nmr（300MHz,CDCl3）：δ2.57−2.84（m,2H）、2.8
9および2.94（２ NMe 回転異性体 一重線,3H）、4.9
0−4.99および5.82−5.91（２ 回転異性体 多重線,1
H）、6.07−6.14（m,1H）、7.00−7.55（m,7H）、8.19
および8.30（２ ホルミル CH 回転異性体,1H）p.p.
m. 実施例 12 シス−（1S,4S）（＋）−Ｎ−（４−（3,4−ジクロロフ
ェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル〕−
Ｎ−メチルホルムアミド テトラヒドロフラン（10ml）中の（Ｓ）（−）−Ｎ−
〔４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−１
−ナフチル〕−Ｎ−メチルホルムアミド（0.64g）の溶
液を、室温、50p.s.i.（3.45バール）で1.5時間、酸化
白金（0.13g）上で水素化した。触媒を濾過によって除
去し、濾液を真空蒸発させて、粗生成物をガム状物とし
て得た（0.62g、96.9％）。この物質の1H−nmr検定（30
0MHz,CDCl3）は、このものが必要な（1S,4S）シス−異
性体（δ＝4.49−4.27ppm,m,H4プロトンについて）およ
び（1S,4S）トランス−異性体（δ＝4.05−4.14ppm,m,H
4プロトンについて）の各々88:12混合物であることを示
した。
9および2.94（２ NMe 回転異性体 一重線,3H）、4.9
0−4.99および5.82−5.91（２ 回転異性体 多重線,1
H）、6.07−6.14（m,1H）、7.00−7.55（m,7H）、8.19
および8.30（２ ホルミル CH 回転異性体,1H）p.p.
m. 実施例 12 シス−（1S,4S）（＋）−Ｎ−（４−（3,4−ジクロロフ
ェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル〕−
Ｎ−メチルホルムアミド テトラヒドロフラン（10ml）中の（Ｓ）（−）−Ｎ−
〔４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−１
−ナフチル〕−Ｎ−メチルホルムアミド（0.64g）の溶
液を、室温、50p.s.i.（3.45バール）で1.5時間、酸化
白金（0.13g）上で水素化した。触媒を濾過によって除
去し、濾液を真空蒸発させて、粗生成物をガム状物とし
て得た（0.62g、96.9％）。この物質の1H−nmr検定（30
0MHz,CDCl3）は、このものが必要な（1S,4S）シス−異
性体（δ＝4.49−4.27ppm,m,H4プロトンについて）およ
び（1S,4S）トランス−異性体（δ＝4.05−4.14ppm,m,H
4プロトンについて）の各々88:12混合物であることを示
した。
シス−およびトランス−異性体の分離は、ホルミル基
の除去後に最も有効に行なわれる。しかしながら、粗生
成物の試料の酢酸エチル−ヘキサン混合物（1:7）から
の結晶化により、標題化合物の参考試料を白色微結晶と
して得た、融点86−87℃;Rf0.65（シリカ；クロロホル
ム，メタノール;95:5〕；〔α〕Ｄ＋24.3゜（ｃ＝0.57,
EtoH）。
の除去後に最も有効に行なわれる。しかしながら、粗生
成物の試料の酢酸エチル−ヘキサン混合物（1:7）から
の結晶化により、標題化合物の参考試料を白色微結晶と
して得た、融点86−87℃;Rf0.65（シリカ；クロロホル
ム，メタノール;95:5〕；〔α〕Ｄ＋24.3゜（ｃ＝0.57,
EtoH）。
実測値:C,64.02;H,5.16;N,4.17。
C18H17Cl2NOの必要値:C,64.67;H,5.13;N,4.19％。1 H−nmr（300MHz,CDCl3）：δ＝1.72−1.87（m,1H）、
1.89−2.15（m,2H）、2.26−2.40（m,1H）、2.75および
2.79（２ NMe 回転異性体 一重線,3H）、4.19−4.27
（m,1H）、4.74−4.83および5.72−5.80（２ 回転異性
体 多重線,1H）、6.79−7.40（m,7H）、8.30および8.3
5（２ ホルミル CH 回転異性体,1H）p.p.m. 実施例 13 シス−（1S,4S）（＋）−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジク
ロロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチ
ルアミン 塩酸塩（セルトラリン塩酸塩） ２−プロパノール（3.5ml）中のシス−（1S,4S）
（＋）−Ｎ−〔４−3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4
−テトラヒドロ−１−ナフチル〕−Ｎ−メチル−ホルム
アミド（実施例12からの88:12シス−トランス混合物0.3
5g）の溶液を、濃塩酸水溶液（1.05ml）で処理し、６時
間加熱して還流させた。この溶液を一晩冷蔵して、生成
物の第一収穫物を濾過によって集めた（0.126g）。濾液
を３分の１の体積まで濃縮して、ヘキサン（1ml）で希
釈し、一晩冷蔵し、濾過して、生成物の第二収穫物を得
た（0.134g）。この２つの収穫物を合わせて、２−プロ
パノール（1ml）中で一晩スラリー化させた。濾過によ
り生成物（0.25g,69.4％）を白色結晶として得た、融点
237゜−240℃；〔α〕Ｄ＋40.6゜（ｃ＝1.0、N/20メタ
ノール性HCl）。注:N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−１−ナフチルアミン（化合物V A）は、Coll.Czech.Ch
em.Commun.,1973,38,1159に従って得ることができる。
1.89−2.15（m,2H）、2.26−2.40（m,1H）、2.75および
2.79（２ NMe 回転異性体 一重線,3H）、4.19−4.27
（m,1H）、4.74−4.83および5.72−5.80（２ 回転異性
体 多重線,1H）、6.79−7.40（m,7H）、8.30および8.3
5（２ ホルミル CH 回転異性体,1H）p.p.m. 実施例 13 シス−（1S,4S）（＋）−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジク
ロロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチ
ルアミン 塩酸塩（セルトラリン塩酸塩） ２−プロパノール（3.5ml）中のシス−（1S,4S）
（＋）−Ｎ−〔４−3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4
−テトラヒドロ−１−ナフチル〕−Ｎ−メチル−ホルム
アミド（実施例12からの88:12シス−トランス混合物0.3
5g）の溶液を、濃塩酸水溶液（1.05ml）で処理し、６時
間加熱して還流させた。この溶液を一晩冷蔵して、生成
物の第一収穫物を濾過によって集めた（0.126g）。濾液
を３分の１の体積まで濃縮して、ヘキサン（1ml）で希
釈し、一晩冷蔵し、濾過して、生成物の第二収穫物を得
た（0.134g）。この２つの収穫物を合わせて、２−プロ
パノール（1ml）中で一晩スラリー化させた。濾過によ
り生成物（0.25g,69.4％）を白色結晶として得た、融点
237゜−240℃；〔α〕Ｄ＋40.6゜（ｃ＝1.0、N/20メタ
ノール性HCl）。注:N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−１−ナフチルアミン（化合物V A）は、Coll.Czech.Ch
em.Commun.,1973,38,1159に従って得ることができる。
Claims (10)
- 【請求項１】式： 〔式中、R1は式（Ｉ）について定義する通りである〕 の化合物を接触水素化することより成る、実質上、幾何
学的に純粋な式： （式中、R1はＨまたはC1−C4アルキルであり、そして＊
は未分割不斉中心を示す） のシス−立体異性形の化合物の製造方法。 - 【請求項２】式： 〔式中、R1およびＳは式（II）について定義する通りで
ある〕 の化合物を接触水素化することより成る、実質上、幾何
学的および光学的に純粋な式： （式中、R1はＨまたはC1−C4アルキルであり、そしてＳ
は分割された不斉中心の絶対配置を表わす） のシス−立体異性形の化合物の製造方法。 - 【請求項３】水素化触媒が白金またはパラジウムであ
る、請求の範囲第１または２項に記載の方法。 - 【請求項４】水素化触媒が白金である、請求の範囲第３
項に記載の方法。 - 【請求項５】R1がＨまたはメチルである、請求の範囲第
１項ないし第４項のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】実質上幾何学的に純粋な式： （式中、R1はＨまたはC1−C4アルキルであり、そして＊
は未分割の不斉中心を示す） のシス−立体異性形の化合物。 - 【請求項７】実質上幾何学的および光学的に純粋な式： （式中、R1はＨまたはC1−C4アルキルであり、そしてＳ
は分割された不斉中心の絶対配置を表わす） のシス−立体異性形の化合物。 - 【請求項８】次式： （式中、R1はＨまたはC1−C4アルキルであり、そして＊
は未分割不斉中心を示す）の化合物。 - 【請求項９】次式： （式中、R1はＨまたはC1−C4アルキルであり、そしてＳ
は分割された不斉中心の絶対配置を表わす）の化合物。 - 【請求項１０】R1がＨまたはメチルである、請求の範囲
第６項ないし第９項のいずれか１項に記載の化合物。
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| US6720003B2 (en) | 2001-02-16 | 2004-04-13 | Andrx Corporation | Serotonin reuptake inhibitor formulations |
| CA2483569A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Tamar Nidam | Process for preparation of polymorphic form ii of sertraline hydrochloride, pharmaceutical formulations and methods of administration thereof |
| US20060014838A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Sudhakar Valluri | Process for converting trans-sertraline to cis-sertraline |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4071489A (en) * | 1976-03-08 | 1978-01-31 | Rohm And Haas Company | Coating compositions from dicyclopentenyl acrylate and/or methacrylate |
| JPS5592293A (en) * | 1978-12-28 | 1980-07-12 | Sanwa Kagaku Kogyo Kk | Solid flux for soldering |
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| JPS5910497A (ja) * | 1982-07-12 | 1984-01-19 | Hitachi Ltd | フラックス |
| JPS626796A (ja) * | 1985-07-02 | 1987-01-13 | Taiyo Ink Seizo Kk | はんだ付用水洗性フラツクス組成物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4536518A (en) * | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
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Patent Citations (5)
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|---|---|---|---|---|
| US4269870A (en) * | 1974-05-13 | 1981-05-26 | Cooper Industries, Inc. | Solder flux and method |
| US4071489A (en) * | 1976-03-08 | 1978-01-31 | Rohm And Haas Company | Coating compositions from dicyclopentenyl acrylate and/or methacrylate |
| JPS5592293A (en) * | 1978-12-28 | 1980-07-12 | Sanwa Kagaku Kogyo Kk | Solid flux for soldering |
| JPS5910497A (ja) * | 1982-07-12 | 1984-01-19 | Hitachi Ltd | フラックス |
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