FI112210B - Cis-stereoisomeerisia sertraliinin välituotteita, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet - Google Patents

Cis-stereoisomeerisia sertraliinin välituotteita, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet Download PDF

Info

Publication number
FI112210B
FI112210B FI940106A FI940106A FI112210B FI 112210 B FI112210 B FI 112210B FI 940106 A FI940106 A FI 940106A FI 940106 A FI940106 A FI 940106A FI 112210 B FI112210 B FI 112210B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
cis
solution
mixture
Prior art date
Application number
FI940106A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI940106A (fi
FI940106A0 (fi
Inventor
Michael Trevelyan Williams
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI940106A publication Critical patent/FI940106A/fi
Publication of FI940106A0 publication Critical patent/FI940106A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI112210B publication Critical patent/FI112210B/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/01Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/14Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

112210
Cis-stereoisomeerisia sertraliinin välituotteita, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet Käsillä oleva keksintö kohdistuu uusiin cis-N-al-5 kanoyyli-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetra-hydro-l-naftyyliamiinianalogeihin, jotka ovat avainväli-tuotteita uudessa prosessissa sertraliinin valmistamiseksi, menetelmiin niiden valmistamiseksi sekä menetelmissä käytettyihin välituotteisiin.
10 Käsillä olevan keksinnön spesifinen suoritusmuoto liittyy tällaisten cis-N-alkanoyyli-N-metyyli-4-(3,4-di-kloorifenyyli)-1,2,3,4 -1etrahydro-1-naftyyliamiinien (IS,4S)-stereoisomeeriseen muotoon, sen välituotteisiin sekä menetelmään tällaisen muodon valmistamiseksi. Nämä 15 uudet cis-1,4-disubstituoidut tetrahydronaftyyliamiinit ja menetelmät niiden valmistamiseksi ovat erityisen edullisia sertraliinina tai cis-(1S,4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorife-nyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftyyliamiinina (julkaistu US-patenttijulkaisussa 4 536 518 sekä julkaisussa Journal 20 of Medicinal Chemistry 27 (1984) 1508) tunnetun anti- depressanttiaineen synteesissä.
·* Käsillä olevan keksinnön mukaiset uudet yhdisteet on saatu käyttöön odottamattomalla havainnolla, että toi- '· vottua cis-isomeeriä voidaan saada stereoselektiivisesti 25 suurella saannolla sopivan N-alkanoyyli-N-metyyli-4-(3,4- dikloorif enyyli) -1,2-dihydro-1-naf tyyliamiiniprekursorin : katalyyttisellä hydrauksella, jolloin ei-toivottu trans- isomeeri voidaan poistaa helposti. Kun itse prekursori on optisesti puhdas ja 1-(N-alkanoyyli) metyyliaminosubstitu- 30 entilla on S-konfiguraatio, saadaan katalyyttisellä hydra- uksella cis-(IS,4S)-enantiomeeriä suurella saannolla ja ·.*,· korkealla stereoselektiivisyydellä, ja täten vältetään •,,.ί viimeisen vaiheen optinen resoluutio ei-toivotun cis- .··*. (1R, 4R) -enantiomeerin erottamiseksi.
» * » · * * ♦ • » · I » 2 112210 Täten käsillä oleva keksintö antaa käyttöön: a) olennaisesti geometrisesti puhtaan cis-stereo-isomeerisen muodon, joka koostuu seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen cis-(lS,4S)- ja cis-(1R,4R)-enantiomeerien ra- 5 seemisesta seoksesta:
O
CHaN^R1
Cl jossa R1 on H tai Ci-4-alkyyli ja * tarkoittaa erottamaton-10 ta asymmetristä keskusta; b) olennaisesti geometrisesti ja optisesti puhtaan » : : cis-stereoisomeerisen muodon, joka koostuu seuraavan kaa- ; van mukaisen yhdisteen cis-(IS,4S)-enantiomeerista: ’ 0 ; Γ CHjN^R» *
(H) VJL
: ' y^ci a ··[ 15 112210 3 jossa R1 on H tai Ci-4-alkyyli ja S edustaa erotetun asymmetrisen keskuksen absoluuttista konfiguraatiota; c) prosessit olennaisesti geometrisesti puhtaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen cis-stereoisomeerisen muodon 5 ja olennaisesti geometrisesti ja optisesti puhtaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen cis-stereoisomeerisen muodon valmistamiseksi hydraamalla vastaavasti seuraavan kaavan mukainen yhdiste:
O O
CH3N^s'R1 CHaN'^R1
I tai T
(«η CjX, (,v) ex,
Cl Cl 10 jossa R1 ja S ovat kuten edellä kaavan (I) ja (II) kohdalla on määritelty, sopivassa liuottimessa, platinan tai palla- ; diumin ollessa katalyyttinä; • · [ d) uudet kaavan (III) ja (IV) mukaiset välituot-
* I
teet.
* ·.’ 15 Kolme tai neljä hiiliatomia sisältävät alkyyliryh- , ·* mät voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita.
: : Termillä "olennaisesti geometrisesti puhdas" tar koitetaan sitä, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisäl-·’; tävät vähemmän kuin 4 %, ja edullisesti vähemmän kuin 2 %, 20 ei-toivottua diastereoisomeeristä trans-(IS,4R)- ja (1R,4S)-enantiomeeriparia. Termillä "olennaisesti geometrisesti • · ja optisesti puhdas" tarkoitetaan sitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste sisältää vähemmän kuin 4 %, ja edul- 1 t i > · < · 4 112210 lisesti vähemmän kuin 2 %, ei-toivottua trans-(IS,4R)- enantiomeeriä.
Edellä esitettyjen kaavojen (I), (II), (III) ja (IV) mukaisten yhdisteiden määritelmissä R1 on edullisesti 5 H tai metyyli.
Käsillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti.
1. Kaavan (I) mukainen yhdiste valmistetaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen hydrauksella platinaoksidin läsnäolles-10 sa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa tai etanolissa. Tyypillisesti reaktio suoritetaan paineessa noin 3,45 bar (50 psi) ja lämpötilassa 20 - 25 °C 1 - 2 tuntia. Sitten kaavan (I) mu kainen tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisilla 15 tekniikoilla, esimerkiksi poistamalla katalyytti suodattamalla, haihduttamalla suodos tyhjössä, sitten kiteyttämällä raakatuote ei-toivotun trans-isomeerin vähäisten määrien poistamiseksi. Vaihtoehtoisesti cis- ja trans-isomee-rien erotukseen voidaan vaikuttaa N-alkanoyyliryhmän pois-20 tamisen jälkeen kaavan (IX) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 1 on kuten edellä on määritelty, seuraavassa kaavi-ossa 1 kuvatun synteettisen sarjan mukaisesti.
» 1 I ·
* I
» · • · 5 112210
Kaavio 1
O
ί 5 ch3n-h ch3n r1 65 -65 (VA) <VlA) 10 o CHaN^R1 ? λ ‘1 CH-jN^R1
Cy - rrV
•T.....OH
15 (VI.1A) Cl ° <VI,A>
Cl ° o 20 CH3N^R1 CH3N^Ri C») ^k. (l) : : 25 y^ci y^ci :5’: Cl cl * » · : ch3n-h ch3nh 30 optinen resoluutio
6: UL "X) CX
: : sertraliini | Cl | Cl ': ‘ Cl Cl . · . 35 6
1122 Ί O
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen N-alkanoyyliryhmä, edellä mainitun tuotteen pääisomeeri, poistetaan hydrolyy-sillä käyttäen vesipitoista epäorgaanista emästä, kuten alkalimetallihydroksidisuolaa, edullisesti kaliumhydroksi-5 dia, 10 molaarisena liuoksena vedessä. Hydrolyysi suoritetaan tyypillisesti etyleeniglykolissa reaktioalustan ref-luksilämpötilassa ajanjakson 2 tuntia - 4 päivää. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen kohdalla, jossa R1 on H, N-alkanoyyliryhmä poistetaan edullisesti happohydrolyysillä käyttäen 10 mineraalihappoa, esimerkiksi suolahappoa, sopivassa liuot-timessa, kuten 2-propanolissa, 1,4-dioksaanissa tai etyyliasetaatissa, reaktioalustan refluksilämpötilassa 2-8 tuntia. Sitten tuote (VI) eristetään ja puhdistetaan tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi uuttamalla ja va-15 linnaisesti pylväskromatografoimalla ei-toivotun trans-isomeerin vähäisten määrien poistamiseksi, ja konvertoimalla se hydrokloridisuolaksi. Sitten tämä suola voidaan prosessoida US-julkaisussa 4 536 518 kuvatulla resoluutio-menetelmällä cis-(IS,4 S)-enantiomeerin (sertraliinin) saa-20 miseksi.
Kaavan (III) mukainen yhdiste, joka tarvitaan kaa- » ’ van (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, voidaan saada / edellä esitetyssä kaaviossa 1 kuvatun reitin avulla, jol- '! loin R1, * ja S ovat kuten edellä on määritelty, käyttäen : 25 tavanomaisia menetelmiä.
;· Täten tyypillisesti kaavan (VIA) mukainen yhdiste, . jossa R1 on Ci-4-alkyyli, voidaan valmistaa asyloimalla kaa van (VA) mukainen yhdiste joko kaavan (Ci_4-alkyyli) CO (Cl • tai Br) mukaisella asyylihalidilla tai kaavan [ (Ci-4-alkyy- j 30 li)C0]20 mukaisella happoanhydridillä. Kun käytetään asyy- lihalidia, voidaan reaktio suorittaa lämpötilassa 0 t v 25 °C, edullisesti 5-10 °C:ssa, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi dikloorimetaanissa, ja happo-·. akseptorin, esimerkiksi trietyyliamiinin, läsnäollessa.
35 Kun käytetään happoanhydridiä, voidaan reaktio suorittaa 112210 7 reaktioalustan refluksilämpötilaan asti, edullisesti 100 °C:ssa, yhteensopivassa liuottimessa, esimerkiksi kaavan (Ci-4-alkyyli) CO2H mukaisessa karboksyylihapossa. Sellaisen kaavan (VIA) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R1 5 on H, formyloidaan kaavan (VA) mukainen yhdiste käyttäen aset-formanhydridiä, joka voidaan saada lisäämällä 98 prosenttista muurahaishappoa sekoitettuun asetanhydridiin tyypillisesti lämpötilassa 0 - 10 °C. Sitten juuri valmistetun anhydridiseoksen annetaan reagoida yhdisteen (VA) 10 kanssa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi 98 prosenttisessa muurahaishapossa lämpötilassa 5 - 25 °C.
Kaavan (VIA) mukaisen yhdisteen konversio kaavan (VIIA) mukaiseksi ketoniksi bentsyylihapetusreaktion kautta voidaan saavuttaa usean hapetusaineen, kuten epäorgaanisen 15 permanganaattisuolan, ammoniumserium(IV)nitraatin, koboltti (III) asetaatin tai 2,3-dikloori-5,6-disyano-1,4-bentso-kinonin avulla sopivassa liuottimessa. Reaktio suoritetaan edullisesti käyttämällä 3-5 molekulaarisia kaliumperman-ganaattiekvivalentteja vesipitoisessa asetonissa, kun mu-20 kana on puskurointlainetta, kuten alkali-, maa-alkali- tai metallisuolaa, esimerkiksi magnesiumsulfaattia. Oksidantti voidaan lisätä annoksittain kontrolloidulla tavalla poten-tiaalisesti voimakkaan reaktion hillitsemiseksi substraat-tiliuokseen (VIA) lämpötilassa 5 - 30 °C. Tämän lisäyksen : : 25 jälkeen saatetaan tarvita reaktioseoksen lämmittäminen ;· lämpötilasta 30 °C lämpötilaan 50 °C hapettumisen saatta- miseksi loppuun.
Kaavan (VIHA) mukainen yhdiste voidaan valmistaa ... stereoselektiivisesti kaavan (VIIA) mukaisesta yhdisteestä 30 käyttäen 3,4-dikloorifenyylimagnesiumhalidia, edullisesti ;· jodidia, Grignardin reaktion standardiolosuhteissa. Tyy- ν,ϊ pillisesti liuos, jossa on ketonista substraattia (VIIA) ; yhteensopivassa liuottimessa, esimerkiksi kuivassa toluee- nissa tai kuivassa tetrahydrofuraanissa, lisätään juuri 35 valmistettuun Grignardin reagenssiliuokseen sopivassa > 1 k 112210 8 liuottimessa, kuten kuivassa dietyylieetterissä, lämpötilassa 5 - 25 °C vedettömissä olosuhteissa. Reaktion annetaan edetä lämpötilassa 20 - 25 °C 4 - 24 tuntia ja seosta voidaan lämmittää refluksissa 1 tuntiin saakka tarpeen mu-5 kaan, jolloin yhdiste (VIIA) konvertoituu paremmin yhdisteeksi (VIHA) . Pienet määrät trans-alkoholia voidaan poistaa tarvittaessa pylväskromatografisesti ja/tai kiteyttämällä .
Kaavan (VIIIA) mukaisen tertiäärisen amiinin trans-10 formaatio kaavan (III) mukaiseksi alkeeniksi voidaan suorittaa erilaisissa olosuhteissa, kuten pelkästään lämmittämällä, fosforioksikloridilla pyridiinissä, natriumase-taatilla asetanhydridissä tai 4-dimetyyliaminopyridiinillä asetanhydridissä. Edullisesti kuitenkin dehydrogenaatioon 15 vaikutetaan käyttämällä Lewisin happoa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi booritrifluoridia jääetikassa noin ympäristön lämpötilassa.
2. Kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan (IV) mukaisesta yhdisteestä samanlaisella tavalla kuin 20 edellä on kuvattu valmistettaessa kaavan (I) mukaista yhdistettä kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä. Tässä tapauk-sessa kuitenkin päätuote katalyyttisestä hydrauksesta on yksittäinen cis-(IS, 4S)-enantiomeeri (II). Taaskin cis- ja trans-isomeerien erotus voidaan suorittaa helposti N-alka-25 noyyliryhmän poistamisen jälkeen, jolloin sertraliinia • 1 a ··· saadaan suoraan (katso kaavio 2), vaikkakin raa'an hyd- raustuotteen kiteytys riittänee poistamaan pienet ei-toi- votun trans-(IS,4R)-enantiomeerin määrät.
.. . Kaavan (II) mukaisen yhdisteen N-alkanoyyliryhmä, *,,! 3 0 edellä mainitun hydrausreaktion pääkomponentti, voidaan • · poistaa hydrolyysimenetelmillä, joita on kuvattu edellä •H/ yhdisteen (I) konversion yhteydessä yhdisteeksi (IX) katso kaavio 1.
* · 1 » > « * 1 * t · » 112210 9
Kaavio 2 ch3n-h ch3n-h c optinen resoluutio CO- 00 (VA) (VB)
O O
10 CHaN^R1 CHaN^R1
φ-CO
« (VIIB) (VIB) 15
O O
CHjN^Cri CHjN^R’
20 OO™ : ^O
.·:= ,«Β,γΟ CO
ci ci f ? ’ r : 25
’ O
CHiN* CHjN^R'
: 30 CO
SO. <!l> S^a
Cl r\ sertraliini u 112210 10
Kaavan (IV) mukainen yhdiste, jota tarvitaan valmistettaessa kaavan (II) mukaista yhdistettä, voidaan saada kaavan (VB) mukaisesta yhdisteestä kaaviossa 2 kuvatun reitin avulla, jolloin R1, 1 ja S ovat kuten edellä on mää-5 ritelty, käyttäen menetelmiä, joita on kuvattu valmistettaessa yhdistettä (III) yhdisteestä (VA) - katso kaavio 1.
Tässä tapauksessa kuitenkin suoritetaan amiinin (VA) resoluutio optisesti puhtaan S-enantiomeerin (VB) saamiseksi. Resoluutio suoritetaan tavanomaisella tavalla amiinin (VA) 10 suolan jakokiteytyksellä, joka amiinisuola muodostui optisesti puhtaan hapon, kuten sulfoni- tai karboksyyliha-pon kanssa, edullisesti (2S,3S)(-)-viinihapon tai N-ase-tyyli-(S)-fenyylialaniinin kanssa sopivasta liuottimesta, esimerkiksi vedestä tai etanolista. Sitten vapaa amiini 15 (VB) vapautetaan käsittelemällä hajoavaa amiinisuolaa emäksellä, tyypillisesti natrium- tai kaiiumhydroksidin vesiliuoksella.
Amiinia (VB) voidaan saada myös imiiniprekursorin asymmetrisellä pelkistyksellä, joka imiini on helposti 20 saatavissa a-tetralonista ja metyyliamiinista alan ammattilaisten hyvin tuntemilla menetelmillä.
Käsillä olevaa keksintöä kuvataan nyt yksityiskoh- .· taisemmin seuraavien esimerkkien avulla. Yhdisteiden puh- ϊ taus tarkastettiin ohutlevykromatografisesti (TLC) käyttä- ; : 25 mällä Merckin Kieselgel 60 F254 -levyjä. Rutiininomaiset ,· ^-ydinmagneettiresonanssispektrit (nmr) mitattiin käyttäen ; Nicolet QE-300 -spektrometriä ja 13C-nmr-spektrit mitat tiin käyttäen Bruker 250 -spektrometriä; ne olivat kaikis-sa tapauksissa yhtäpitävät ehdotettujen rakenteiden kanssa.
* 30 Ytimen Overhauser vaikutuskokeet (nOe) suoritettiin käyttäen Bruker 250 -spektrometriä.
» t » -- t * t t » · * » t · 112210 11
Esimerkki 1 N-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftyyli)-N-metyyliaset-amidi
Sekoitettu liuos, jossa oli N-metyyli-1,2,3,4-tet-5 rahydro-l-naftyyliamiinihydrokloridia (70,2 g) vedessä (400 ml), tehtiin emäksiseksi arvoon noin pH 11 lisäämällä 10 N natriumhydroksidin vesiliuosta (40 ml) , ja sitä uutettiin dikloorimetaanilla (250 ml, sitten 100 ml). Yhdistettyjä, sekoitettuja orgaanisia uutteita käsiteltiin tri-10 etyyliamiinilla (40,5 g), seos jäähdytettiin 5 °C: seen ja sitten siihen lisättiin asetyylikloridia (31,4 g) tipoit-tain 40 minuutin aikana pitäen reaktiolämpötila alle 10 °C:ssa. Sen jälkeen, kun liuosta oli sekoitettu vielä 20 minuuttia, se pestiin vedellä (100 ml), IN natriumhyd-15 roksidin vesiliuoksella (100 ml) ja vedellä (100 ml) . Di-kloorimetaaniliuoksen tyhjössä haihduttamisen jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaalean ruskeana liikkuvana öljynä (72,8 g, 100 %); Rf 0,69 (silika; klorofor- mi/metanoli 95:5). GLC määritys (2,1 m x 4 mm, 3 % OV-17 20 pylväs, lämpötila ohjelmoitu lämpötilasta 100 °C lämpötilaan 250 °C nopeudella 10 °C/min.) osoitti tuotteen olevan 99,9 prosenttisen puhdasta (retentioaika 13,8 minuuttia).
\ .·’ 1H-nmr (300 MHz, CDC13) : δ = 1,64 - 1,92 (m, 2H) , : 1,95 - 2,14 (m, 2H), 2,13 ja 2,19 (2 asetyyli CH3 rotamee- ^ : 25 risingletit, 3H) , 2,67 ja 2,72 (2 NMe rotameerisingletit, :· 3H) , 2,76 - 2,90 (m, 2H) , 4,97 - 5,07 ja 5,91 - 6,00 (2 rotameerimultipletit, 1H) , 6,98 - 7,24 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 2 , N-(1,2,3,4-tetrahydro-4-keto-1-naftyyli)-N-metyy- 30 liasetamidi
Sekoitettua liuosta, jossa oli N-(1,2,3,4-tetrahyd-V ro-l-naftyyli)-N-metyyliasetamidia (93,4 g) asetonissa : (1050 ml) , käsiteltiin magnesiumsulfaattiheptahydraatilla (139,4 g) ja vedellä (350 ml) ja seos jäähdytettiin 35 5 °C:een. Seokseen lisättiin annoksittain kiinteää kalium- I i 112210 12 permanganaattia (232,3 g) 2 tunnin aikana samalla jäähdyttäen reaktiolämpötilan pitämiseksi alle 35 °C:ssa. Seos lämmitettiin, sitä pidettiin 45 - 50 °C:ssa 40 minuuttia, se suodatettiin ja kiinteät ainesosat pestiin asetonilla 5 (5 x 100 ml). Yhdistetyt suodos ja pesuvedet haihdutettiin tyhjössä asetonin poistamiseksi ja tuloksena saatua vesipitoista liuosta uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 150 ml). Orgaaniset uutteet haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä (76 g), jota sekoitettiin dietyylieet-10 terin kanssa (200 ml), ja tämän jälkeen kiinteä aines erotettiin ja otettiin talteen suodattamalla (69 g). Tämä kiinteä aines lietettiin uudelleen tuoreeseen dietyylieet-teriin (100 ml), otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisina kiteinä 15 (61,7 g, 61,8 %), s.p. 101 - 103 eC; Rf 0,54 (silika; klo- roformi/metanoli 95:5). Löydetty: C 71,97, H 6,96, N 6,51. Yhdiste C13H15N02 vaatii C 71,85, H 6,96, N 6,44 %. GLC määritys (2,1 m x 4 mm, 3 % OV-17 pylväs, lämpötila ohjelmoitu lämpötilasta 100 °C lämpötilaan 250 °C nopeudella 20 10 °C/min.) osoitti tuotteen olevan 99,2 prosenttisen puh dasta (retentioaika 22,0 minuuttia).
... 1H-nmr (300 MHz, CDC13): δ - 2,17 - 2,33 (m, 2H), 2,29 ja 2,31 (2 asetyyli CH3 rotameerisingletit, 3H), 2,70-2,94 (m, 2H), 2,77 ja 2,83 (2 NMe rotameerisingle-1(< 25 tit, 3H), 5,18 - 5,26 ja 6,19 - 6,28 (2 rotameerimultiple- ·;' tit, 1H), 7,10 - 7,24 (2 aromaattiset rotameeridubletit, 1H), 7,36 - 7,51 (m, 1H), 7,53 - 7,66 (m, 1H), 8,07 - 8,14 V ’ (d, 1H) ppm.
Esimerkki 3 : ·.* 30 (1R*, 4S*)-N-[4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tet- rahydro-4-hydroksi-l-naftyyli]-N-metyyliasetamidi
Magnesiumlastuja (2,04 g) ja jodikidettä sekoitet-tiin kuivassa dietyylieetterissä (24 ml) ja tähän lisät-tiin 15 minuutin aikana liuosta, jossa oli 1,2-dikloori-: : 35 4-jodibentseeniä (23,17 g) kuivassa dietyylieetterissä 112210 13 (60 ml). Seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja sitä refluk-soitiin vielä 15 minuuttia Grignardin reagenssin muodostumisen saattamiseksi loppuun. Seos jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi ja siihen lisättiin 5 minuutin aikana liuosta, 5 jossa oli N-(1,2,3,4-tetrahydro-4-keto-l-naftyyli)-N-me-tyyliasetamidia (12,3 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (134 ml). Seosta sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämmössä, sitä lämmitettiin 30 minuuttia refluksissa, se jäähdytettiin ja sitä käsiteltiin 4 N vesipitoisella rikkihapolla 10 (30 ml). Alempi vesifaasi erotettiin ja heitettiin pois, dikloorimetaania lisättiin ja liuos pestiin vedellä (2 x 25 ml). Orgaaninen kerros haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin raseemisten cis-(lR*, 4S*)- ja trans-(1R*, 4R*)-isomeerien seos (suhde 87:13 nmr-spektroskopiatekniikoil-15 la) vaalean ruskeana kumina (24,5 g), jota sekoitettiin dietyylieetterin (150 ml) kanssa 1 tunti, sitten se suodatettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kerman värisinä kiteinä (10,2 g, 49,5 %), s.p. 146 - 148 °C;
Rf 0,41 (silika; kloroformi/metanoli 95:5). Löydetty: 20 C 62,96, H 5,24, N 4,00. Yhdiste C19H19C12N02 vaatii C 62,65, H 5,26, N 3,85 %. GLC määritys (2,1 m x 4 mm, 3 % OV-17 , ·, pylväs, lämpötila ohjelmoitu lämpötilasta 100 °C lämpötila laan 275 °C nopeudella 10 °C/min.) osoitti tuotteen olevan 96 prosenttisen puhdasta (retentioaika 41,5 minuuttia) 25 sisältäen 3 % talteenotettua ketonia.
*··;* 1H-nmr (300 MHz, CDC13): δ = 1,48 - 1,65 (m, 1H), 1,73 - 1,95 (m, 1H), 2,18 - 2,41 (m, 2H), 2,21 ja 2,29 v · (2 asetyyli CH3 rotameerisingletit, 3H), 5,06 - 5,15 ja 5,95 - 6,03 (2 rotameerimultipletit, 1H), 6,90 - 7,47 :’· : 30 (m, 7H) ppm.
Esimerkki 4 N-[4-(3,4-dikloorifenyyli)-l,2-dihydro-l-naftyyli]- N-metyyliasetamidi
Liuosta, jossa oli (lR*,4S*)-N-[4-(3,4-dikloorife-35 nyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-4-hydroksi-l-naftyyli]-N-metyy- 112210 14 liasetamidia (5 g) jääetikassa (50 ml), käsiteltiin boo-ritrifluoridieteraatissa (2 ml) ja tätä seosta sekoitettiin 2,5 tuntia ympäristön lämpötilassa. Liuos kaadettiin veteen (100 ml), sitä uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 5 50 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä nat riumbikarbonaatin vesiliuoksella (200 ml). Sitten dikloo-rimetaaniliuos haihdutettiin tyhjössä ja jäännösvaahto (4,8 g) kromatografoitiin silikalla (200 g) eluoiden hek-saani-kloroformilla (1:2), kloroformilla ja sitten kloro-10 formi-metanolilla (9:1). Tarpeelliset fraktiot haihdutettiin tyhjössä ja näin saatiin tuotetta öljynä (3,6 g, 75,7 %); Rf 0,22 (silika; kloroformi) ja 0,58 (silika; kloroformi/metanoli 95:5). GLC määritys (2,1 m x 4 mm, 3 % OV-17 pylväs, lämpötila ajettu isotermisesti 250 °C:ssa) 15 osoitti tuotteen olevan 98 prosenttisen puhdasta.
^-nmr (300 MHz, CDC13): δ = 2,24 ja 2,25 (2 asetyy-li CH3 rotameerisingletit, 3H), 2,50 - 2,75 (m, 2H), 2,91 ja 2,93 (2 NMe rotameerisingletit, 3H), 5,19 - 5,30 ja 6,02 - 6,08 (2 rotameerimultipletit, 1H), 6,09 - 6,19 20 (m, 1H), 6,97 - 7,52 (m, 7H) ppm.
Esimerkki 5
Cis-(1R1, 4R1 )-N-[4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftyyli]-N-metyyliasetamidi
Liuosta, jossa oli N-[4-(3,4-dikloorifenyyli)-l,2-25 dihydro-1-naftyyli]-N-metyyliasetamidia (0,5 g) tetrahyd-’···’ rof uraanissa (12,5 ml), hydrattiin platinaoksidilla > t · ··'· (0,1 g) huoneenlämmössä ja 3,45 baarin (50 psi) paineessa · 1,25 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suo- dos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin raakaa tuotet-: 1 : 30 ta öljynä (0,50 g, 99,4 %); Rf 0,19 (silika; kloroformi).
Tämän materiaalin 2H-nmr määritys (300 MHz, CDC13) osoitti sen olevan cis-isomeerin (6 = 4,17 - 4,28 ppm, m, H4 pro-tonille) ja trans-isomeerin (6 = 4,00 - 4,12 ppm, m, H4 • · *·;·’ protonille) 70:30 seos.
» · · • I · 2 112210 15
Cis- ja trans-isomeerien erotus suoritetaan tehokkaammin asetyyliryhmän poiston jälkeen. Kuitenkin raaka-tuotenäytteen kiteytys dietyylieetteristä antoi referens-sinäytteen otsikon mukaisesta yhdisteestä valkoisina ki-5 teinä, sp. 93 - 95 °C, Rf 0,60 (silika; kloroformi/meta- noli 95:5). Löydetty: C 65,99, H 5,45, N 4,54. Yhdiste C19H19CI2NO vaatii C 65,52, H 5,50, N 4,02 %.
Esimerkki 6
Cis-(1R*,4R*)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-10 1/2,3,4-tetrahydro-l-naftyyliamiinihydrokloridi
Liuosta, jossa oli cis-(1R*,4R*)-N-[4-(3,4-dikloorifenyyli) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftyyli]-N-metyyliaset-amidia (2,0 g cis/trans seosta) etyleeniglykolissa (40 ml), käsiteltiin 10 N kaiiumhydroksidin vesiliuoksella (20 ml) 15 ja sitten sitä lämmitettiin refluksissa 81 tuntia. Jäähtynyt seos laimennettiin vedellä (21 ml) ja sitä uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 50 ml). Uutteet haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista kumia (1,83 g), joka kro-matografoitiin silikalla (73 g) eluoiden kloroformilla ja 20 sitten kloroformi/metanoli -seoksella. Kloroformi eluoi talteenotetun lähtöaineen (1,46 g, saanto 73 %) , kun taas > kloroformi/metanoli -seos eluoi ensin tuotteen vapaana emäksenään (0,080 g, 4,5 %) ja sitten cis- ja transfrak-- tioiden seoksena.
25 Tätä cis-amiiniemästä (0,080 g) 2-propanolissa (0,6 ml) käsiteltiin vetykloridin 2-propanolisella liuok- sella (0,3 ml 24-prosenttista w/v liuosta) ja granuloitiin 2 tuntia. Suodattamisen jälkeen saatiin tuotetta (0,078 g, ·,<. vaihesaanto 3,8 %) valkoisina kiteinä, s.p. 275 - 277 °C; 30 Rf 0,13 (silika; klorof ormi/metanoli 95:5). Löydetty: *; C 59,89, H 5,42, N 4,16. Yhdiste C17H17CI2N; HC1 vaatii X’· C 59,58, H 5,29, N 4,09 %.
> » * · · » 1
· I
112210 16
Esimerkki 7 (S) ( + )-N-metyyli-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftyyliamii-ni a) Kylmää liuosta, jossa oli N-metyyli-1,2,3,4-tet-5 rahydro-l-naftyyliamiinia (3,87 g) etanolissa (77,5 ml), lisättiin kuumaan liuokseen, jossa oli N-asetyyli-(S)-fe-nyylialaniinia (5,0 g) etanolissa (75 ml). Kirkas liuos jäähdytettiin kiteytymisen aikaansaamiseksi ja sitä pidettiin 4 °C:ssa yön yli. Suodatuksen, etanolilla pesemisen 10 (2x5 ml) ja kuivaamisen jälkeen saatiin raakaa (S)-amii nin N-asetyyli-(S)-fenyylialaniinisuolaa (3,61 g, 40,7 %) valkoisina kiteinä, s.p. 190 - 193 °C. Sen jälkeen, kun 2,7 g tätä materiaalia oli uudelleenkiteytetty etanolista (60 ml), saatiin otsikon mukaista yhdistettä (2,04 g, kai-15 kenkaikkinen saanto 61,7 % käsillä olevalla enantiomeeril-lä) valkoisina kiteinä, s.p. 191 - 193 °C, [a] D +34,1° (c = 0,49, vesi). Löydetty: C 71,74, H 7,56, N 7,61. Yhdiste C22H28N2O3 vaatii C 71,71, H 7,66, N 7,60 %.
Tätä suolanäytettä (0,7 g) sekoitettiin seoksessa, 20 jossa oli vettä (5 ml) ja dikloorimetaania (5 ml), sitten natriumhydroksidin vesiliuosta lisättiin tipoittain vesi-·*,,· faasin pH:n säätämiseksi arvoon 11. Faasit erotettiin ja : : vesifaasi pestiin dikloorimetaanilla. Sen jälkeen, kun ·:·>· yhdistetyt orgaaniset kerrokset oli haihdutettu tyhjössä, 25 saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä (0,30 g, 97,9 % suolasta), [a]D +10,1° (c = 5, EtOH) ;
Rf 0,37 (silika; etyyliasetaatti/metanoli/15,1 N vesipitoinen NH3) 80:20:1).
. b) Liuosta, jossa oli (2S,3S) (-)-viinihappoa * » · \ ·* 30 (160,3 g) vedessä (500 ml), käsiteltiin N-metyyli-1,2,3,4- » · ··*’ tetrahydro-1-naftyyliamiinilla (172,2 g) ja lämpötilan an- nettiin nousta 35 °C:seen. Näin saatu kirkas liuos jääh-dytettiin kiteytymisen aikaansaamiseksi ja sitä granuloi-tiin useita tunteja 5 °C:ssa. Sen jälkeen, kun se oli suo- * · 35 datettu, pesty vedellä (3 x 50 ml) ja kuivattu, saatiin * » · • · 17 1122Ί0 raakaa (S)-amiinin (-)-viinihapposuolaa (198,2 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 99 - 106 °C. Sen jälkeen, kun oli suoritettu uusi jakokiteytys vedestä, saatiin otsikon mukaisen yhdisteen (-)-viinihapposuolaa (59,3 g, kaiken-5 kaikkinen saanto 33,7 % perustuen käytettävissä olevaan enantiomeeriin) valkoisina kiteinä, sp. 107 - 109 °C, [a]D -12,4° (c = 4,96, vesi). Löydetty: C 54,82, H 7,09, N 4,21. Yhdiste Ci5H2iN06; H20 vaatii C 54,70, H 7,04, N 4,25 %.
10 Suola (53,6 g) liuotettiin veteen (150 ml) lämmit tämällä 40 °C:seen. Liuos tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 11 lisäämällä tipoittain 5 N natriumhydroksidin vesiliuosta ja seosta uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 150 ml) . Sen jälkeen, kun yhdistetyt orgaaniset uutteet oli haihdutettu 15 tyhjössä, saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä (26,0 g, 96,4 % suolasta), [a] D +10,4° (c = 5,
EtOH). Näytettä tästä öljystä (0,16 g) asyloitiin seoksella, jossa oli (+)-α-metoksi-a-(trifluorimetyyli)fenyyli-asetyylikloridia (0,5 g) hiilitetrakloridissa (2,5 ml), 20 joka sisälsi pyridiiniä (0,75 ml). Amidin eristäminen ja 1H-nmr määritys käyttäen Mosherin menetelmää {J. Org. Chem.
34 (1969) 2543) osoittivat, että otsikon mukainen yhdiste • « · oli (S)- ja (R) -enantiomeerien 95:5 seos.
*:‘ · Esimerkki 8 25 (S)(-)-N-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naftyyli)-N-metyyli- ·;· formamidi » · · · ;*r. Asetanhydridi (73,5 g) jäähdytettiin ja sitä sekoi tettiin samalla, kun 98 % muurahaishappoa (44,2 g) lisät-tiin 30 minuutin aikana, ja lämpötila pidettiin alle * » 30 10 °C:ssa. Näin saatua aset-formanhydridiliuosta sekoitet- • · tiin vielä 15 minuuttia 5 °C:ssa, ja se lisättiin 5 minuu- V.·’ tin aikana sekoitettuun, jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli (S)(+)-N-metyyli-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftyyliamiinia /’•t (26 g) 98 prosenttisessa muurahaishapossa (26 ml) . Reak- * * !*', 35 tioliuos sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1 tunti, se » « i • » 112210 18 kaadettiin jää-vesiseokseen (200 g) ja seos tehtiin emäksiseksi 10 N natriumhydroksidin vesiliuoksella (noin 250 ml) pH-arvoon 10 ja sitten sitä uutettiin dikloori-metaanilla (3 x 200 ml). Yhdistetyt uutteet takaisinpes-5 tiin 1 N suolahapon vesiliuoksella (100 ml), sitten vedellä (100 ml) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (28,69 g, 94 %) kiinteänä aineena, sp. 52 - 54 °C; Rf 0,80 (silika, kloroformi, meta-noli 95:5). Kiraali HPLC määritys asetyloidussa fi-syklo-10 dekstriinipylväässä osoitti tämän materiaalin olevan (S)-ja (R)-enantiomeerien 94:6 seos.
Näyte tuotetta (1,5 g) kiteytettiin seoksesta, jossa oli etyyliasetaattia (2 ml) ja heksaania (15 ml), jolloin saatiin otsikon mukaisen yhdisteen puhdistettua näy-15 tettä (0,79 g, saanto 52,7 %) valkoisina kiteinä, sp. 55 -56 °C, [a]D -19,9° (c = 5, EtOH), joka ei sisältänyt havaittavaa (R)-enantiomeeriä kiraali HPLC määrityksessä. Löydetty: C 76,29, H 7,87, N 7,47. Yhdiste C12H15NO vaatii C 76,16, H 7,98, N 7,40 %.
20 Esimerkki 9 (S)(-)-N-(1,2,3,4-tetrahydro-4-keto-l-naftyyli)-N-metyy1iformamidi • » · ;;; Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli (S)(— ) —N— (1,2,— ♦ · *··* 3,4-tetrahydro-l-naftyyli)-N-metyyliformamidia (26 g) ase- ’ ’ 25 tonissa (585 ml), lisättiin magnesiumsulfaattiheptahyd- raattia (78 g), vettä (195 ml) ja sitten annoksittain tun-,.j·' nin aikana kaliumpermanganaattia (104 g). Seosta sekoitet- : : : tiin 6 tuntia jäähdyttävässä vesihauteessa reaktiolämpö- tilan pitämiseksi alle 30 °C:ssa, seos suodatettiin ja 30 kakku pestiin asetonilla (2 x 150 ml). Suodos ja pesuvedet yhdistettiin ja niitä käsiteltiin 10 % natriummetabisul-faatin vesiliuoksella (240 ml) ja seosta uutettiin dikloo-rimetaanilla (600 ml ja sitten 300 ml). Yhdistetyt uutteet haihdutettiin tyhjössä öljyksi (21,1 g), joka kromatogra-.**. 35 foitiin silikalla (805 g) eluoiden dikloorimetaani/metano- 112210 19 noli seoksella (98:2), ja näin saatiin tuotetta öljynä (12,36 g, 44,3 %) ; Rf 0,18 (silika; etyyliasetaatti) ja 0,58 (silika; kloroformi/metanoli 95:5).
Tuotenäytettä (1,16 g) trituroitiin dietyylieette-5 rillä (20 ml) kiteytyksen aikaansaamiseksi ja näin saatiin puhdistettu näyte otsikon mukaista tuotetta (0,75 g), sp.
90 - 92 °C, [ Oi ] d -52,7° (c = 0,5, EtOH) . Löydetty: C 70,42, H 6,46, N 6,89. Yhdiste C12H13NO2 vaatii C 70,92, H 6,45, N 6,64 %.
10 Esimerkki 10 (1S,4R)(+)-N-[4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tet-rahydro-4-hydroks i-1-naf tyy1i]-N-metyy1i formamidi
Magnesiumlastuja (0,89 g) ja jodikidettä sekoitettiin kuivassa dietyylieetterissä (25 ml) , kun liuosta, 15 jossa oli 1,2-dikloori-4~jodibentseeniä (10,08 g) dietyylieetterissä (25 ml) , lisättiin 10 minuutin aikana. Sen jälkeen, kun eksoterminen reaktio oli mennyt loppuun, seosta lämmitettiin refluksissa vielä 15 minuuttia magne-siummetallin kulutuksen viemiseksi loppuun. Sitten seos 20 jäähdytettiin 5 °C:seen ja liuosta, jossa oli (S)(-)-N- (1,2,3,4-tetrahydro-4-keto-l-naftyyli)-N-metyyliformamidia :.· (5 g) kuivassa tolueenissa (100 ml) , lisättiin 10 minuutin :tti·’ aikana. Sen jälkeen, kun näin saatua seosta oli sekoitettu 22 tuntia, se kaadettiin 10-prosenttiseen ammoniumkloridin 25 vesiliuokseen (200 ml). Faasit erotettiin, vesifaasi pes- i t f tiin tolueenilla (25 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrok-
IMI
set haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin cis-(lS,4R)-
I I I
ja trans-(IS,4S)-enantiomeerien seosta (suhde 87:13 vas- ,,. taavasti nmr-spektroskopiatekniikoilla) tummana öljynä » ♦ # » | 30 (11,7 g), joka kromatograf oitiin silikalla (500 g). Sen I · jälkeen, kun sitä oli eluoitu heksaani-etyyliasetaatti-::: seoksilla (1:2 - 1:4), saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaahtona (3,52 g, 40,8 %), Rf 0,37 (silika; etyyliasetaat- t I » ti) ja 0,50 (silika; kloroformi/metanoli 95:5), joka oli 35 riittävän puhdasta käytettäväksi seuraavassa vaiheessa.
» * 112210 20
Pieni referenssinäyte puhdistettua tuotetta saatiin hitaalla kiteytyksellä dietyylieetteri-heksaaniseoksesta (6:4). Otsikon mukaista yhdistettä saatiin vaikeahkoina kiteinä, sp. 124 - 126 °C, [a]D +21,9° (c = 0,5, EtOH).
5 Löydetty: C 61,54, H 4,73, N 3,92. Yhdiste C18H17C12N02 vaatii C 61,72, H 4,89, N 4,00 %.
Esimerkki 11 (S)(-)-N-[4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2-dihydro-l- naftyyli]-N-metyyliformamidi 10 Liuosta, jossa oli (IS,4R)(+)-N-[4-(3,4-dikloorife nyyli )-l, 2, 3, 4-tetrahydro-4-hydroksi-l-naf tyyli] -N-metyy-liformamidia (2 g) jääetikassa (20 ml), käsiteltiin boo-ritrifluoridieteraatilla (0,8 ml) ja tätä seosta sekoitettiin 1 tunti ympäristön lämpötilassa. Liuos kaadettiin 15 veteen (40 ml), sitä uutettiin kloroformilla (2 x 20 ml) ja yhdistetyt kloroformiuutteet takaisinpestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (3 x 20 ml). Kloroformiliuos haihdutettiin tyhjössä ja jäännöksenä oleva lasimainen kiinteä aines (2,03 g) kromatografoitiin si-20 likalla (100 g) eluoiden heksaani-etyyliasetaattiseoksilla (1:1 - 1:4). Tarpeelliset fraktiot haihdutettiin tyhjössä ·, ja näin saatiin tuotetta lasina (0,90 g, 47,4 %); Rf 0,24 .‘t (silika; kloroformi); [a]D -50° (c = 0,5, EtOH). Löydet- \ ty: C 64,93, H 4,80, N 3,83. Yhdiste C18H15C12N0 vaatii 25 C 65,08, H 4,55, N 4,22 %.
* 1H-nmr (300 MHz, CDC13): δ = 2,57 ja 2,84 (m, 2H), »I 2,89 ja 2,94 (2NMe rotameerisingletit, 3H), 4,90 - 4,99 ja . * 5,82 - 5,91 (2 rotameerimultipletit, 1H), 6,07 - 6,14 (m, 1H), 7,00 - 7,55 (m, 7H), 8,19 ja 8,30 (2 formyyli CH ro- > .* 30 tameerit, 1H) ppm.
; : Esimerkki 12 > , cis-(lS,4S)(+)-N-[4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4- * · tetrahydro-l-naftyyli]-N-metyyliformamidi ' *
Liuosta, jossa oli (S)(-)-N-[4-(3,4-dikloorifenyy- ; : 35 li)-l,2-dihydro-l-naftyyli]-N-metyyliformamidia (0,64 g) * » ’ » 5 · » > t 112210 21 tetrahydrofuraanissa (10 ml) , hydrattiin platinaoksidilla (0,13 g) huoneenlämmössä ja 3,45 baarin (50 psi) paineessa 1,5 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suo-dos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin raakaa tuotet-5 ta kumina (0,62 g, 96,9 %) . Tämän materiaalin 1H-nmr-määri-tys (300 MHz, CDCI3) osoitti sen olevan halutun (1S,4S) cis-isomeerin (δ = 4,19 - 4,27 ppm, m, H4 protonille) ja (IS,4R) trans-isomeerin (δ = 4,05 - 4,14 ppm, m, H4 protonille) 88:12-seos.
10 Cis- ja trans-isomeerien erotus suoritetaan tehok kaimmin formyyliryhmän poiston jälkeen. Kuitenkin raaka-tuotenäytteen kiteytys etyyliasetaatti-heksaaniseoksesta (1:7) antoi referenssinäytteen otsikon mukaisesta yhdisteestä valkoisina mikrokiteinä, s.p. 86 - 87 °C, Rf 0,65 15 (silika; kloroformi/metanoli 95:5). [a]D +24,3° (c = 0,57, EtOH) . Löydetty: C 64,02, H 5,16, N 4,17. Yhdiste
Ci8Hi7C12NO vaatii C 64,67, H 5,13, N 4,19 %.
1H-nmr (300 MHz, CDC13) : δ = 1,72 - 1,87 (m, 1H) , 1,89 - 2,15 (m, 2H) , 2,26 - 2,40 (m, 1H) , 2,75 ja 2,79 20 (2 NMe rotameerisingletit, 3H) , 4,19 - 4,27 (m, 1H) , 4,74 - 4,83 ja 5,72 - 5,80 (2 rotameerimultiplet it, 1H) , ·’ 6,79 - 7,40 (m, 7H) , 8,30 ja 8,35 (2 formyyli CH rotamee- rit, 1H) ppm.
Esimerkki 13 : 25 Cis-(IS,4S) ( + )-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)- • 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftyyliamiinihydrokloridi ; (sertraliinihydrokloridi)
Liuosta, jossa oli cis-(IS,4S) ( + )-N-[4-(3,4-dikloo-rifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftyyli]-N-metyyliform-30 amidia (0,35 g 88:12 cis-trans-seosta esimerkistä 12) 2-propanolissa (3,5 ml), käsiteltiin konsentroidulla vesi-pitoisella suolahapolla (1,05 ml) ja tätä seosta lämmitet-: tiin refluksissa 6 tuntia. Liuosta pidettiin kylmässä yön yli ja ensimmäinen erä tuotetta otettiin talteen suodatta-35 maila (0,126 g). Suodos konsentroitiin kolmasosaan tila- 112210 22 vuudestaan, laimennettiin heksaanilla (1 ml), pidettiin kylmässä yön yli ja suodatettiin, jolloin saatiin toinen erä tuotetta (0,134 g). Nämä kaksi erää yhdistettiin ja lietettiin 2-propanoliin (1 ml) yöksi. Suodatuksen jälkeen 5 saatiin tuotetta (0,25 g, 69,4 %) valkoisina kiteinä, sp.
237 - 240 °C; [a]D +40,6° (c = 1,0, N/20 metanolinen HC1).
N-metyyli-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftyyliamiinia(yhdiste VA) saadaan julkaisussa Coll. Czech. Chem. Coramun.
38 (1973) 1159 kuvatun menetelmän mukaisesti.
« · * t * · • ·
I I
* · • ·

Claims (10)

112210
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen olennaisesti geometrisesti puhtaan cis-stereoisomeerisen muo-5 don valmistamiseksi, 0 CHgN^R1 Cl jossa R1 on H tai Ci-4-alkyyli ja * tarkoittaa erottamatonta asymmetristä keskusta, tunnettu siitä, että 10 hydrataan katalyyttisesti yhdiste, jolla on kaava • : O ·; ch3n^^ri y; «“ > CXcl Cl jossa R1 on kuten edellä kaavan (I) kohdalla on määritelty. * * 112210
2. Menetelmä kaavan (II) mukaisen yhdisteen olennaisesti geometrisesti ja optisesti puhtaan cis-stereo-isomeerisen muodon valmistamiseksi, O CHaN^Ri (tl) li ητ xi Ci 5 jossa R1 on H tai Ci-4-alkyyli ja S edustaa erotetun asymmetrisen keskuksen absoluuttista konfiguraatiota, tunnettu siitä, että hydrataan katalyyttisesti yhdiste, 10 jolla on kaava 0 CH3N^R1 (iv) ci ·’ jossa R1 ja S ovat kuten edellä kaavan (II) kohdalla on 15 määritelty. * » 112210
3. Patenttivaatimusten 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrauskatalyytti on platina tai palladium.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että hydrauskatalyytti on platina.
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on H tai metyy li.
6. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen olennaisesti geo-10 metrisesti puhdas cis-stereoisomeerinen muoto, 0 ch3n^r1 c» jossa R1 on H tai Ci-4-alkyyli ja * edustaa erottamatonta asymmetristä keskusta. Ί 7. Kaavan (II) mukaisen yhdisteen olennaisesti geo- 15 metrisesti ja optisesti puhdas cis-stereoisomeerinen muoto, i* o ’·' ; CH3nAi sjf no LA ei ’:*! ci • »» 112210 jossa R1 on H tai Ci_4-alkyyli ja S edustaa erotetun asymmetrisen keskuksen absoluuttista konfiguraatiota.
8. Kaavan (III) mukainen yhdiste 0 CH3N^R1 (UI Cl 5 jossa R1 on H tai Ci-4-alkyyli.
9. Kaavan (IV) mukainen yhdiste 0 CHaN-^R1 Λ s X CO .·· (IV) Γ ci * jossa R1 on H tai Ci-4-alkyyli ja S edustaa erotetun asym-10 metrisen keskuksen absoluuttista konfiguraatiota.
10. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 6-9 mukai- V nen yhdiste, tunnettu siitä, että R1 on H tai me- tyyli. » » » i 112210
FI940106A 1991-07-11 1994-01-10 Cis-stereoisomeerisia sertraliinin välituotteita, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet FI112210B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919114947A GB9114947D0 (en) 1991-07-11 1991-07-11 Process for preparing sertraline
GB9114947 1991-07-11
EP9201497 1992-07-03
PCT/EP1992/001497 WO1993001162A1 (en) 1991-07-11 1992-07-03 Process for preparing sertraline

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI940106A FI940106A (fi) 1994-01-10
FI940106A0 FI940106A0 (fi) 1994-01-10
FI112210B true FI112210B (fi) 2003-11-14

Family

ID=10698170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI940106A FI112210B (fi) 1991-07-11 1994-01-10 Cis-stereoisomeerisia sertraliinin välituotteita, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5463126A (fi)
EP (1) EP0594666B1 (fi)
JP (1) JP2566374B2 (fi)
AT (1) ATE127779T1 (fi)
CA (1) CA2109817C (fi)
DE (1) DE69204840T2 (fi)
DK (1) DK0594666T3 (fi)
ES (1) ES2078749T3 (fi)
FI (1) FI112210B (fi)
GB (1) GB9114947D0 (fi)
GR (1) GR3017766T3 (fi)
IE (1) IE67822B1 (fi)
PT (1) PT100672B (fi)
WO (1) WO1993001162A1 (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2777000B1 (fr) * 1998-04-01 2002-09-27 Catalys Procede de preparation de la sertraline racemique
IL132500A0 (en) 1998-10-29 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone
IL143311A0 (en) * 1998-11-27 2002-04-21 Teva Pharma Sertraline hydrochloride polymorphs
US6500987B1 (en) 1998-11-27 2002-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride polymorphs
US6495721B1 (en) * 1999-08-09 2002-12-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride Form II and methods for the preparation thereof
US20050119351A1 (en) * 1999-10-29 2005-06-02 Van Der Schaaf Paul A. Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
US7442838B2 (en) * 1999-10-29 2008-10-28 Ciba Specialty Chemicals Corp. Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
TWI260315B (en) * 1999-10-29 2006-08-21 Ciba Sc Holding Ag Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
WO2001045692A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
AU2001243634B2 (en) * 2000-03-14 2006-05-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel process for preparing (+)-cis-sertraline
US6720003B2 (en) 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
AU2003251290A1 (en) * 2002-04-29 2003-11-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of polymorphic form ii of sertraline hydrochloride, pharmaceutical formulations and methods of administration thereof
US20060014838A1 (en) * 2004-07-14 2006-01-19 Sudhakar Valluri Process for converting trans-sertraline to cis-sertraline

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4269870A (en) * 1974-05-13 1981-05-26 Cooper Industries, Inc. Solder flux and method
US4071489A (en) * 1976-03-08 1978-01-31 Rohm And Haas Company Coating compositions from dicyclopentenyl acrylate and/or methacrylate
JPS5592293A (en) * 1978-12-28 1980-07-12 Sanwa Kagaku Kogyo Kk Solid flux for soldering
US4536518A (en) * 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
JPS5910497A (ja) * 1982-07-12 1984-01-19 Hitachi Ltd フラックス
JPH0773795B2 (ja) * 1985-07-02 1995-08-09 太陽インキ製造株式会社 はんだ付用水洗性フラツクス組成物
US4882339A (en) * 1987-07-10 1989-11-21 Ciba-Geigy Corporation 4-Amino-substituted 1,2-dihydroxynaphthalene derivatives useful in inhibiting 5-lipoxygenase activity in mammals
US5071875A (en) * 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IE67822B1 (en) 1996-05-01
IE922248A1 (en) 1993-01-13
EP0594666A1 (en) 1994-05-04
DE69204840D1 (de) 1995-10-19
US5463126A (en) 1995-10-31
JPH06509080A (ja) 1994-10-13
GB9114947D0 (en) 1991-08-28
EP0594666B1 (en) 1995-09-13
PT100672B (pt) 1999-06-30
FI940106A (fi) 1994-01-10
GR3017766T3 (en) 1996-01-31
ES2078749T3 (es) 1995-12-16
FI940106A0 (fi) 1994-01-10
PT100672A (pt) 1993-09-30
DE69204840T2 (de) 1996-02-22
DK0594666T3 (da) 1995-11-13
WO1993001162A1 (en) 1993-01-21
JP2566374B2 (ja) 1996-12-25
ATE127779T1 (de) 1995-09-15
CA2109817C (en) 1999-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI112209B (fi) trans-stereoisomeerinen sertraliinin välituote, menetelmä sen valmistamiseksi ja menetelmässä käytetty välituote
FI112210B (fi) Cis-stereoisomeerisia sertraliinin välituotteita, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet
KR101119309B1 (ko) (3,4?디메톡시?바이시클로〔4.2.0〕옥타?1,3,5?트리엔?7?일)니트릴의 거울상이성질체의 분리 방법 및 이바브라딘의 합성에서의 적용
Vlahova et al. Synthesis of galanthamine and related alkaloids-new approaches. I.
US7087778B2 (en) Process for producing benzoxazine derivative and production intermediate thereof
KR0133286B1 (ko) 3-피롤리디놀의 제조방법
EP1008590B1 (en) Process for preparing optically active oxazolidinone derivatives
Imai et al. Insight into the Rh-catalyzed cyclization of dissymmetrically racemic (±)-3, 4-disubstituted 4-pentenal: regio-, diastereo-, enantioselectivity, and kinetic resolution
US5171865A (en) Process for the preparation of optically active 4-oxo-1-benzopyran-2-carboxylic acid derivatives and intermediates thereof
FR2507605A1 (fr) Procede de preparation d&#39;esters d&#39;acides apovincaminiques, esters ainsi obtenus et compositions pharmaceutiques preparees avec ces esters
FR2782515A1 (fr) NOUVEAUX DERIVES DE L&#39;INDANE-1-Ol, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
US5463051A (en) Process for preparing benzazepine intermediates for the synthesis of D1 antagonists
Scheiber et al. Synthesis and stereochemistry of some new diazatricyclic compounds
FI82926C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenetylaminderivat.
US5856492A (en) Efficient synthesis of a chiral mediator
US5801250A (en) Process for the stereoselective production of nitro-enamine compounds
KR950000699B1 (ko) 헥사하이드로-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀에 대한 중간물질의 에난티오특이 합성방법
JP3550933B2 (ja) ジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド類の 製造方法と光学活性なδ−ラクトン類の製造方法
US5574160A (en) Syntheis of benzoquinolinones
US5091526A (en) Process for the enantiospecific synthesis of intermediates for hexahydro-benzo[d]-naphtho[2,1-b]azepines
KR20040107514A (ko) 염산 베나제프릴의 제조 방법
JP2946423B2 (ja) アファノルフィンの製造法およびその中間体
CN117447387A (zh) 一种利特昔替尼关键中间体的制备方法
HU212733B (en) Process to prepare (2-benzyloxy-6-nitrophenyl)-acetonitril

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired