FI82926C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenetylaminderivat. - Google Patents

Description

1 82926

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenetyyli-amiinijohdannaisten valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee uusien fenetyyli-5 amiinijohdannaisten valmistusta, joilla on arvokkaita farmakodynaamisia ominaisuuksia. Yhdisteillä on yleinen kaava ^Rl 10 (H2^ri | ^ (1) [ R1 \ R2 ''N-' 15 1 2 jossa R ja R merkitsevät kulloinkin vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, alempaa alkoksia, hydroksia tai nit- 1 2 roa, jolloin vähintään toinen R :stä tai R :sta on muu 4 20 kuin vety, R ja R merkitsevät kulloinkin alempaa al-kyyliä, n merkitsee lukua 1, 2, 3 tai 4 ja B merkitsee . . ryhmää -CO- tai -CHOH-. Keksintö koskee myös yhdis teiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistusta.

25 Keksintö koskee lisäksi kaavan (I) mukaisten yhdis teiden valmistuksessa käytettäviä välituotteita.

US-patenttijulkaisussa 4 017 637 on kuvattu anal-geettisesti vaikuttavia bentsyyliamiineja, ja US-patentti julkaisussa 4 535 186 kuvataan tiettyjä fenetyyliamii-30 johdannaisia, joilla on antidepressiivinen vaikutus.

Ilmaisu "alempi" yhdistelmänä kuten "alempi alkyyli", "alempi alkyyliryhmä", "alempi alkoksi" ja vastaavat tarkoittaa ryhmiä, jotka sisältävät korkeintaan 4 hiiliatomia. Ilmaisu "alkyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarau-35 tuneita, tyydytettyjä hiilivetyryhmiä, kuten metyyliä, etyyliä, isopropyyliä ja vastaavia. Ilmaisu "alkoksi" tarkoit- 2 82926 taa happiatömin kautta sitoutuneita alkyyliryhmiä, kuten esi. metoksia, etoksia, isopropoksia ja vastaavia. Ilmaisu "halogeeni" merkitsee fluoria, klooria, bromia tai jodia. Alussa määritellyn kaavan I mukaiset yhdisteet si-5 sältävät kaksi tai, jos B merkitsee ryhmää -CHOH-, kolme asymmetrisesti substituoitua hiiliatomia. Esillä oleva keksintö käsittää sekä näiden yhdisteiden optisesti yhtenäiset muodot että myös erilaiset diastereoisomeeriset rase-maattien seokset.

10 Erityisen edullisina pidetään diastereoisomeerisiä rasemaatteja, joilla on yleisessä kaavassa Ia tai Ib osoitettu suhteellinen konfiguraatio, sekä vastaavia optisesti yhtenäisiä (optisesti puhtaita) enantiomeerisiä muotoja: 15 «h2c,„_. ./'Xb1 /X»1 'X.AJ “ i 1 »

ϊ Y '-V

0 \n/r3 a» 1 a3 !>< 12 3 4 jolloin R , R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä.

25 Edullisena pidetyssä suoritusmuodossa esillä oleva keksintö käsittää kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa joko 1 o — R on halogeeni, alempi alkoksi tai hydroksi ja R on vety 1 2 tai R ja R merkitsevät kulloinkin molemmat halogeenia, alempaa alkoksia tai hydroksia. Edullisesti merkitsee il-20 maisu "halogeeni" klooria ja ilmaisu "alempi alkoksi" metok sia. Erityisen edullisina pidetään sellaisia kaavan I mukai-siä yhdisteitä, joissa R^ on kloori tai hydroksi ja R^ on vety, kloori tai hydroksi ja erityisesti sellaisia, joissa 2 1 R on vety ja R on fenyylirenkaan 4-asemassa ja merkitsee 25 klooria tai hydroksia tai R^ on fenyylirenkaan 3-asemassa ja merkitsee hydroksia. n merkitsee edullisesti lukua 2.

li 3 82926 B merkitsee edullisesti ryhmää -CHOH-. ja R4 merkitsevät edullisesti metyyliä.

Esillä olevan keksinnön puitteissa aivan erityisen edullisia yhdisteitä ovat: 5 rac-(IS*)-cis-2-/(R*)-4-kloori-a-/dimetyyliamino)-metyyli? bentsyyli/sykloheksanoli ja rac-(IS*)-cis-2-/(R*)-a-/dimetyyliamino)metyyli/-4-hydroksibentsyyli/sykloheksanoli.

Muita erityisen edullisena pidettyjä yhdisteitä 10 ovat: (IS)-cis-2-/(R)-4-kloori-a-/(dimetyyliamino)metyyli?- bentsyyli/sykloheksanoli, (IR) -cis-2-/ (S) -4-kloor i-a*/"(dimetyyliamino)metyyli-bentsyyli/sykloheksanoli, (rac-(IS*)-cis-2-/(R*)-3,4-dikloor i-ot-/"(dimetyy li ami-15 no)-metyyli?bentsyyli/sykloheksanoli, rac-(IS*)-cis-2-/(R*)-4-metoksi-a-/Tdimetyyliamino)-metyyli?bentsyyli/sykloheksanoli, rac-(IS*)-cis-2-/(R*)-a-/dimetyyliamino)metyyli?-3,4-dimetoksibentsyyli/sykloheksanoli 20 rac-(2A*)-2-/(R*)-4-kloori-a-/ldimetyyliamino)metyyli/- bentsyylisykloheksanoni ja (IS) -cis-2-/(R)-a-/7dimetyyliamino)metyyli?-4-hydroksi-bentsyylisykloheksanoli.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseutti-25 · sesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistetaan kek sinnön mukaisesti siten, että a) yhdisteessä, jolla on yleinen kaava .· r! 30 / y lH2i,n i i li I I r2

OH *V

cJHR

.... 35 4 82926 jossa Rl, ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja R on vety tai alempi alkyyli, di- tai monoalkyloidaan primäärinen tai sekundäärinen aminoryhmä, tai b) yhdisteessä, jolla on yleinen kaava, 5 ^*NxRl (H2CJn-- /\ I i j li (Ie) I I 3 *2 10 oh V. /R3 ( R4 12 3 4 jossa R , R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, 15 hapetetaan sekundäärinen alkoholiryhmittymä, tai c) yhdisteestä, jolla on yleinen kaava, R5 —! \\ 20 <mi

S V

25 3 4 jossa R , R , n ja B merkitsevät samaa kuin edellä, ja toinen ryhmistä R^ ja R6 on bentsyylioksiryhmä ja toi-·'· nen merkitsee vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, alem paa alkoksia, nitroa tai bentsyylioksiryhmää, lohkais-30 taan suojaryhmä(t) katalyyttisesti hydraamalla, tai d) yhdiste, jolla on yleinen kaava

II

5 82926 (Η2Ϊ’"-| Il \/\/\/ ,IV) 5 il i r3 5 ° \ / l 3 4 jossa R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, nitrataan 10 fenyylirenkaan p-asemassa, .ja sen jälkeen mahdollisesti saatu, eri diasteroisomeeristen rasemaattien seos erotetaan rasemaateiksi, saatu rasemaatti lohkaistaan optisiksi antipodeik-si ja/tai 15 saatu, kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farma seuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

Menetelmän a) mukaan valmistetaan kaavan I mukaisia 1 2 yhdisteitä, joissa B merkitsee ryhmää -CHOH-, ja R , R , R^ ja n merkitsevät samaa kuin alussa mainittiin. N-alkyloin-20 nin kohdalla tulevat kyseeseen erilaiset sinänsä tunnetut ja asiantuntijalle tutut menetelmät. Kaavan II mukaisen yhdisteen voidaan esimerkiksi antaa reagoida jossakin inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformami-dissa, asetonitriilissä, tetrahydrofuraanissa tai vastaavas-- - 25 sa ja happoa sitovan aineen läsnä ollessa, kuten kaliumkarbonaatin, trietyyliamiinin tai vastaavan läsnä ollessa, al-kyylihalogenidin, kuten metyylijodidin kanssa tai dialkyy-lisulfaatin, kuten dimetyylisulfaatin kanssa. Alkvlointi voidaan kuitenkin suorittaa myös kahdessa vaiheessa. Ensim-30 mäisessä vaiheessa kaavan II mukaisen yhdisteen annetaan reagoida reaktiivisen karboksyylihappojohdannaisen, esimerkiksi karboksyylihappokloridin kanssa, minkä jälkeen toisessa vaiheessa muodostunut karboksyylihappoamidi pelkistetään reaktiivisella kompleksisella hydridillä, esim.

35 litiumalumiinihydridillä vastaavaksi amiiniksi. Tämä menetelmä soveltuu erityisesti sellaisten kaavan II mukaisten 6 82926 yhdisteiden alkylointiin, joissa R on alempi alkyyli. Eräässä edullisena pidetyssä suoritusmuodossa käytetään lähtöaineena kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R on vety, ja tämä alkyloidaan aldehydillä, kuten formaldehydilla sopivan 5 pelkistimen, kuten muurahaishapon länsä ollessa. Liuottimi na voidaan käyttää esimerkiksi dimetyyliformamidia, tetra-hydrofuraania, 1,2-dimetoksietaania tai vastaavaa. Jos pel-kistimenä käytetään muurahaishappoa, niin silloin ei välttämättä tarvita lisäksi liuotinta. Lämpötila ei ole kriitti-10 nen; reaktio voidaan suorittaa suunnilleen huoneen lämpöti lan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välisellä alueella.

Menetelmän b) mukaan valmistetaan kaavan I mukaisia 12 3 yhdisteitä, joissa N merkitsee ryhmää -CO-, ja R , R , R , 4 R ja n merkitsevät samaa kuin aluksi mainittiin. Sekundääri-15 sen alkoholiryhmittymän hapettamiseksi kaavan Ie mukaisessa yhdisteessä voidaan käyttää erilaisia tunnettuja hapettimia, kuten konsentroitua typpihappoa, Jones-reagenssia, kaliumpermanganaattia tai vastaavia, jolloin käytetään kulloinkin tavanomaisia reaktio-olosuhteita. Esillä olevan keksinnön . 20 tarkoituksessa erityisen edullisena pidetty hapetin on konsentroitu (65 %) typpihappo. Tässä tapauksessa ei välttämättä tarvita lisäksi liuotinta. Konsentroidulla typpihapolla tapahtuva hapetus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti alhai-: sessa lämpötilassa, so. noin -30°C:ssa - 0°C:ssa.

25 Menetelmän c) mukaisesti valmistetaan kaavan I mukai- 12 siä yhdisteitä, joissa R ja/tai R merkitsevät hydroksia, .34 ja R , R , n ja B merkitsevät samaa kuin alussa mainittiin. Suojaryhmiksi soveltuvat luonnollisesti ainoastaan sellaiset, jotka ovat kaavan III mukaisten yhdisteiden seuraavas---- 30 sa kuvatussa valmistuksessa käytetyissä olosuhteissa stabii leja ja jotka voidaan poistaa selektiivisesti, ilman että vaikutetaan muihin molekyylissä oleviin rakenne-elementteihin. Tällöin sopivien suojaryhmien valinta ei tuota asiantuntijalle minkäänlaisia vaikeuksia. Erityisen hyvin tarkoituk-'35 seen soveltuvia suojaryhmiä, jotka täyttävät edellä olevat ehdot, ovat esimerkiksi bentsyyliryhmä tai fenyylirenkaaseen l! 7 82926 substituoidut bentsyyliryhmät. Tällaiset suojaryhmät voidaan helposti lohkaista katalyyttisellä hydrauksella, esimerkiksi palladium/hiilen läsnä ollessa huoneen lämpötilassa ja at-mosfääripaineessa.

5 Menetelmän d) mukaisesti valmistetaan kaavan I mu kaisia yhdisteitä, joissa R1 on p-asemassa oleva nitro, on vety ja B merkitsee ryhmää -CO-, ja R"3, R4 ja n merkitsevät samaa kuin alussa mainittiin. Nitraus suoritetaan sinänsä tunnettujen ja asiantuntijalle tuttujen menetelmien 10 mukaisesti. Esillä olevan keksinnön tarkoituksessa käytetään edullisesti savuavaa typpihappoa nitrausaineena, jolloin tässä tapauksessa ei välttämättä tarvita lisäksi liuotinta. Savuavalla typpihapolla tapahtuva nitraus suoritetaan tarkoituksen mukaisesti alhaisessa lämpötilassa, so. noin 15 -30°C:ssa - 0°C:ssa.

Kulloinkin käytettyjen lähtöaineiden stereokemian mukaan saadaan halutut tuotteet eri rasemaattien seoksena, rasemaatteina tai optisesti yhtenäisinä muotoina. Eri rasemaattien seokset voidaan erottaa tavanomaisten menetelmien ... 20 mukaisesti,jolloin tarkoitukseen soveltuvat erityisen hyvin jakokiteytys ja silikageelillä tai alumiinioksidilla tapahtuva pylväskromatografiointi. Rasemaatit voidaan esimerkiksi lohkaista optisesti aktiivisilla hapoilla, kuten (R,R)-viini-hapolla, (S,S)-viinihapolla tai vastaavilla, saatujen dias-25 tereoisomeeristen ammoniumsuolojen jako-kiteytyksen kautta.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistus tapahtuu yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti. Kyseeseen tulevat sekä epäorgaanistem happojen kanssa muodostetut suolat että myös • 30 orgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat, esimerkiksi hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, metaanisulfonaatit, . . p-tolueenisulfonaatit, oksalaatit, tartraatit ja vastaavat.

-/· Lähtöaineina käytetyt kaavan II mukaisetyhdisteet ovat -;· uusia ja samoin esillä olevan keksinnön kohteena. Niitä voi- '35 daan valmistaa siten, että yhdiste, jolla on yleinen kaava, 8 82926 (η2οπ— s x. . /1 \ /\ I ! j il vi

Il i *2 \A./\y s 0 \ho2 S L e2 1 2 joissa R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään reaktiivisella, kompleksisella metallihydridillä, kuten litiumalumiinihydridillä, inertissä orgaanisessa 10 liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa ja mahdollisesti saadussa yhdisteessä, jolla on yleinen kaava,

Rl (H2C) a—· is il!!! iia i i R2 OH i ^nh2 20 1 j : : : jossa R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, mono-alky- :*· ·. loidaan primäärinen aminoryhmä. Tämä alkylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti siten, että kaavan Ha mukainen yhdiste asyloidaan ensiksi reaktiivisella karboksyylihappo-johdannaisella, esimerkiksi karboksyylihappokloridilla ja 25 sitten muodostunut amidi pelkistetään reaktiivisella, komp leksisella metallihydridillä, kuten litiumalumiinihydridilllä halutuksi sekundääriseksi amiiniksi. Haluttaessa voidaan ... saadut, kaavan II mukaisten yhdisteiden diasteroisomeeris- ten rasemaattien seokset erottaa jo tässä vaiheessa, jolloin .-.30 jakokiteytys ja silikageelillä tai alumiinioksidilla suori- • tettava pylväskromatografia sopivat hyvin tarkoitukseen.

- · Luonnollisest i voidaan myös joka tapauksessa saadut rasemaa- tit lohkaista jo tässä vaiheessa. Toisaalta voidaan, ja tämä

II

9 82926 koskee erityisesti kaavan V mukaisia yhdisteitä, määritellyn stereokemiananaavia lähtöaineita käyttää jo kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistukseen.

Kaavan V mukaisetyhdisteet ovat tunnettuja tai niitä 5 voidaan valmistaa vastaavasti kuten tämän aineluokan tunnettuja edustajia siten, että yhdisteen, jolla on yleinen kaava, .. ^Rl y x

I II VII

V*V /'V V

02f/ , jossa Rl ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida (C^_g)-sykloalkanonin enamiinin tai litiumeno-laatin kanssa. Käytettäessä (C^_g)-sykloalkanoni-enamiineja saadaan tuotteena kaavan V mukaisen yhdisteen enamiini, joka sitten hydrolysoidaan kaavan V mukaiseksi ketoniksi.

Jos tässä reaktiossa käytetään optisesti aktiivista enamii-nia, jota voidaan saada antamalla optisesti aktiivisen se- 20 kundäärisen amiinin, kuten (R)-2-metoksimetyylipyrrolidiinin *. reagoida (C^_g)-sykloalkanonin kanssa, niin voidaan saada optisesti aktiivisia,kaavan V mukaisia yhdisteitä korkeana optisena saantona.

Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa si-25 ... ten, itä sinänsä tunnetulla tavalla yhdisteen, jolla on yleinen kaava //X1 n i n vin NC\ XsX 2 ‘ K2 2 10 82926 jossa Rl ja R merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida vahvan emäksen läsnä ollessa yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava

5 tH2<pn ] IX

n o ^0 jossa X on halogeeniatomi, ja n merkitsee samaa kuin edellä.

Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat uusia ja samoin esillä olevan keksinnön kohteena. Niitä voidaan valmistaa siten, että sinänsä tunnetulla tavalla yhdisteessä, jolla 15 on yleinen kaava /· yR5

/ X

i il x \ /\ / \\

20 j ] ' V

... OH *v

^NHR

jossa R5, R®, R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, di-25 tai mono-alkyloidaan primäärinen tai sekundäärinen amino- -:· ryhmä ja mahdollisesti saadussa yhdisteessä oleva sekun- däärinen alkohdliryhmittymä hapetetaan. Alkylointi suoritetaan edullisesti aldehydillä, kuten formaldehydillä, pel-kistimen, kuten muurahaishapon läsnä ollessa, ja hapetus suoritetaan edullisesti konsentroidulla typpihapolla (65-%:isella).

'···' Kaavan X mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa samoin *.· kuin kaavan II mukaisia yhdisteitä, lähtien kaavan VII ja VIII mukaisista yhdisteistä, joissa kuitenkin R1 ja R2 ____.35 merkitsevät samaa kuin R^ ja R6 edellä.

11 82926

Kaavan IV raukaiset yhdisteet ovat uusia ja samoin esillä olevan keksinnön kohteena. Niitä voidaan valmistaa siten, että sinänsä tunnetulla tavalla yhdisteessä, jolla on yleinen kaava,

5 /X

(H2<j)n-] ] Ij XI

\A/S/ OH \

10 ^NHR

jossa R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, di- tai mono-alkyloidaan primäärinen tai sekundäärinen aminoryhmä ja lopuksi saadussa yhdisteessä oleva sekundäärinen alkoholi-15 ryhmittymä hapetetaan. Alkylointi suoritetaan edullisesti aldehydilla, kuten formaldehydilla pelkistimen, kuten muurahaishapon läsnä ollessa, ja hapetus suoritetaan edullisesti konsentroidulla typpihapolla (65 %:sella).

Kaavan XI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sa-20 moin kuin kaavan II mukaisia yhdisteitä, lähtien kaavan VII tai VIII mukaisista yhdisteistä, joissa kuitenkin R^-: ja R2 merkitsevät vetyä.

Kuten jo aluksi mainittiin, kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happo-25 additiosuoloilla on arvokkaita farmakodynaamisia ominaisuuksia. Niillä on erityisesti mielenkiintoisia analgeettisia eli kipua lievittäviä antidepressiivisiä ja akuuttia tulehdusta estäviä ominaisuuksia. Analgeettinen vaikutus voidaan osoittaa käyttäen tunnettua ja asiantuntijamaailmassa tunnus-30 tettua Writhing-testiä, joka suoritetaan hiiriä koe-eläimi-nä käyttäen ja antidepressiivinen vaikutus voidaan osoittaa käyttäen tunnettua "serotoniinin sitomistestiä"^vrt. M. J. Kuhar et ai., Journal of Pharmacoly and Experimental and Experimental Therapeutics 181, 36 (1972)^7· Seuraavassa 35 taulukossa ilmoitetaan näissä testeissä saadut tulokset i2 82926 yleisellä kaavalla I määritellyn yhdisteen joillekin tyypillisille edustajille. Taulukko sisältää tämän lisäksi näiden yhdisteiden akuutista toksisuudesta. (DLj.q kerran suun kautta tapahtuneen annostelun jälkeen hiirillä).

li 13 82926 2 c id .· id c I Λ cr p 2 ° m o * P P | £ g OO IM o O cn \ 2 -h ™ ° ulin o o gifdd); f 7 I in «h n

E « P * ll io I I I

in ™ ° m m * o o J) °C 0 ^“^«NcNinom

ms G rnm«H«HVocMin»H

O 2 G

Q m id

C -H

Ή -P

C 2 (0 I

•H Ji c I

•Η -μ Γ.

C in g 0 -H c PE S S om ph o o o O O o 00 ® THin cg rg o rr P P m ^ »h «-i cn 01-H (j

CO m H

•H

p id in c id 2 ·· 2 G i P ΟΌ 2 : I .« P P : tr>\ 2 ή

G Cn id <D

o -h ε -¾ p n· Λί ja Ui . ^ « P OG O 00 QO Tf rT\ rr\ * λ

2 -H m2 C rH Z ® ® O CN

-H P Cl 2 C ™ »1 CN

2 5 M en 2 id il

Eh I — I -H

j — I O >1 e o id i i i i ci >i o

C 0) -H -H -H -H -HO PC

•rHrV iHl—Ir—IrHl £ t—I 2 2

Em >ιθ >i0 t ^x e m "'h 20 >iC>iGY Ή >ι ·ΗΛ •H -HO 4-> 2 -2 2 -H\ I \ H 0) 2 Q)

IrH HH 2 2 2 2 P-H -πΓ·Η >ι\ I—’ Λ -V >1 >1Ä E X ex 0-H P-H >vH ^10

2 Ρ>ϊ>ι>ι·Η2·Η2 0>ί·Η>ι P H L —I

P -H 2 +J 2 Ό O 2 C ·—I >g 2 >i <U>i pfc X

(0 P -P UIN Ι'ΌΙ'Ό Aili ^«1 E >ι Γ >i h O e g -h \ih "-πη -h +j op -h in -h in T3 O 2 Ή -H i—I t M I Λ! Ό C-H -P OH T3 P P \

Xl Ή Λ ΌΙΌ >ί pH -6 ίπ I (D2 2(12 1^2 O-H

>, ,¾ r 2 Y 2 -ϊΛ-η E Λη \i2 O-h i -hi μ i in -h \ ·η n *-h μ i -hg i ja h >, G g· h o* P μ ·η μ *h ηπ o ίήο -h -h -h X >ι 2 iSh-hYc ο η ο ή l >H I >h ΥωΌ i 2 G — >iX — 2 0 >i Ο >i — >* —Λί-Η 'S' p •pH * P 0« Λ H>i-h>iH<hjoh« PO hi Ο μ I c ίο Pi 2 μ « ·η χ m x tn «2μοία)μ « -p o — ω X w E2WM IP IP '-'ΕΌ'-'βΟ ·—'<!>·—> Hl ja 2 \ — >ι\ λ; -H N· e e —->i \gJi Ρί Ή

E I O J5 I O 2 12 12 I ΟΧ! I QO IHO — H

cm e i cm μ -h —.ja —ja cn e i cm e i cn ό μ ^ >i H I -H -H | Ό μ Ph|\ CO -h | -pH-Η I -r+H I I Ό I >1 m E 1—1 w >1 o — -Hl — H 2 EH Ui SH tn M· >, CM -P Ή e ·Η S ΟΉίΗ NH -H \ >fH -H 2 O H 20 -H ·> J3 I H) 2

2 O Ή G ϋ I J! I >ί Ό I >HÖ O-H G O-HG Omi — E H

> | rH 2 I ** O CM X-HCN P-H I i—I 2 I H2 I I H IIP

2 — x 2 — i g i -p P i 2 μ — X2 — >tn —i\h * — o cc * >,ϋ*ΐΝ2 m 2 om EO * x« -k >* -k -hio cn ο ή x in p 5ΐιη·Ηΐ>, ·η e h-h i m eno 2 cnP2 tnne cm g x ή 2 o ή ι-n o υ — λ; u ~x ph 2 ja ή <uc h >12 —'•ho

1 w E O —' X l I ΟΟι 00—Έ0—' EO v>icn l£P

| -H pH | >,-H — G P— G μ I -p|rH | -pH—I I P X O 2 2) U 2Αίϋ·ΡΗΐη·Η2« ·ΗΤ3 OOJC 0 21« 0 2 2 2 -H >1

21 — >1 2 2 O pH E >rH E >1 2^>1 2—>1 2 E ja P pH O

p''HtnPECw20'·' 20 μ μ^ιη μ > i4 82926

Kuten alussa mainittiin, voidaan yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja käyttää keksinnön mukaisesti sairauksien ennaltaehkäisyyn tai hoitoon, erityisesti hoidet-5 taessa tai ennaltaehkäistäessä kiputiloja ja depressioita.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaditiosuolojen annostus voi vaihdella suuresti ja on luonnollisesti jokaisessa yksittäisessä tapauksessa sovitettava yksilöllisten tilanteiden mukaili) sesti. Suun kautta tapahtuvassa annostelussa pienee sopiva päivittäinen annos 25 - 150 mg.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisina valmisteina.

15 Farmaseuttisia valmisteita voidaan annostella suun kautta, esim. tabletteina, lakkatabletteinä, lääkerakeina, kova-ja pehmeägelatiinikapseleina, liuoksina, emulsioina tai suspensioina. Annostelu voi myös tapahtua rektaalisesti eli peräsuolen kautta, esim. peräpuikkoina, tai parenteraalises-20 ti, esim. injektioliuoksina.

Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi sekoitetaan keksinnön mukaisiin tuotteisiin farmaseuttisesti tai terapeuttisesti inerttejä, epäorgaanisia tai orgaanisia kantaja-aineita. Tällaisina kantaja-aineina voidaan käyttää 25 tablettien, lakkatablettien, lääkerakeiden ja kovagela- tiinikapseleiden kohdalla esimerkiksi laktoosia, maissitärk-kelystä tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja ja vastaavia. Pehmeägelatiinikapseleiden ollessa kyseessä soveltuvat kantaja-aineiksi esimerkiksi kas-30 visöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja nestemäiset poly-olit ja vastaavat; aina vaikuttavan aineen lajin mukaan ei pehmeägelatiinikapseleiden kohdalla kuitenkaan aina tarvita ylipäätänsä mitään kantaja-ainetta. Liuosten ja siirappien valmistukseen soveltuvat kantaja-aineina esimer-...35 kiksi vesi, polyolit, sakkaroosi, inverttisokeri, glukoosi ja vastaavat. Injektioliuosten kyseessä ollessa soveltuvat I: IS 82926 kantaja-aineiksi esimerkiksi vesi, alkoholit, polyolit, glyseriini, kasviöljyt ja vastaavat. Peräpuikkojen kohdalla soveltuvat kantaja-aineiksi, esimerkiksi luonnon- tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puoliksi nestemäiset tai 5 nestemäiset polyolit ja vastaavat.

Farmaseuttiset valmisteet voivat näiden ohella sisältää vielä säilöntäaineita, liuotinvälittäjiä, stabiloi-misaineita, kostutusaineita, emulgointiaineita, makeutus-aineita, väriaineita, aromiaineita, suoloja osmoottisen 10 paineen muuttamiseksi, puskuriaineita, päällystysaineita ' tai antioksidantteja eli hapetuksenestoaineita. Ne voivat myös sisältää vielä muita terapeuttisesti arvokkaita aineita .

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lää-15 keaineissa, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä tai tällaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa. Tällaiset lääkeaineet valmistetaan saattamalla yksi tai useampi kaavan I mukainen yhdiste tai tällaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä happo-20 additiosuola ja mahdollisesti yksi tai useampi muu terapeuttisesti arvokas aine galeeniseen annostelumuotoon.

Seuraavien esimerkkien on tarkoitus selventää lähemmin esillä olevaa keksintöä, rajoittamatta sitä kuitenkaan millään tavalla. Kaikki lämpötila-arvot on ilmoitettu 25 celsiusasteina. Ilmaisu "eetteri" tarkoittaa dietyylieet--* teriä ja ilmaisu "isopropyylieetteri" tarkoittaa di-iso- propyylieetteriä.

Esimerkki 1 a) Liuokseen, jossa on 215,7 g (1,29 moolia) N-(l-30 sykloheksen-l-yyli)morfoliinia 600 ml:ssa metyleeniklori- dia tiputetaan sekoittaen ja jäähdyttäen liuos, jossa on 237 g (1,29 moolia) 4-kloori-<i)-nitrostyrolia 1400 ml:ssa metyleenikloridia suunnilleen 2 tunnin sisällä siten, että lämpötila ei kohoa yli 5°C:een. Lopuksi sekoitetaan edelleen is 82926 3 tunnin ajan. Intensiivisesti sekoittaen lisätään jäätä ja sitten nopeasti 710 ml 2N-suolahapfpoliuosta, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 30 min ajan. Vesipitoinen faasi erotetaan ja uutetaan kaksi lertaa kulloinkin 1 litralla 5 metyleenikloridia, orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa kulloinkin 500 ml:11a vettä/ kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan noin 300 ml:ksi. Sen jälkeen kun on lisätty 2 litraa eetteriä annetaan seistä yön ajan jääkaapissa. Saadaan rac- (2S*)-2-/"(R*)-4-kloori-a- (nitrometyyli)bentsyy-10 li7sykloheksanoni värittöminä kiteinä sulamispisteen ollessa 96-97°C.

b) Suspensioon, jossa on 39 g (1,03 moolia) litium-aluminiumhydridiä 1 litrassa kuivaa tetrahydofuraania tiputetaan argon-atmosfäärissä liuos, jossa on 112 g (0,4 moolia) 15 rac-(2S*)-2-/7r*)-4-kloori-a(nitrometyyli)bentsyyli7syklo- heksanonia 1 litrassa kuivaa tetrahydrofuraania siten, että lämpötila ei ylitä 50°C:tta, minkä jälkeen reaktioseos-ta sekoitetaan 50°:ssa yön ajan. Sen jälkeen kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan reaktioseosta käsitellään 50 ml:11a 20 etanolia ja lopuksi 200 ml:lla tetrahydofuraani/vettä (1:1), saostunut sakka imusuodatetaan pesten metyleenikloridilla . ja suodos haihdutetaan. Saatu öljy liuotetaan 1 litraan eetteriä, ja liuoksen annetaan seistä yön ajan huoneen lämpötilassa. Saostuneet värittömät kiteet imusuodatetaan, jol-25 loin saadaan rac- (IS*)-cis-2-7"(R*) -a- (aminometyyli) -4-klooribentsyyli7sykloheksanoli, jonka sp. on 108-110°. Emäksestä tavanomaisella tavalla valmistettu rac-(IS*)-cis-2-/7R*)-a-(aminometyyli)-4-klooribentsyyli7sykloheksa-noli-hydrokloridi kiteytetään uudelleen etanoli/eetteristä .-.30 ja se sulaa 259-260°C:ssa (hajoten).

c) Liuokseen, jossa on 37,7 g (015 moolia) rac-(lS*)-cis-2-(R*)-a-(aminometyyli)-4-klooribentsyyli7sykloheksa- ·. *- nolia 300 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 30 ml 37-%:sta formaldehydiliuosta ja 15 ml 88-%:tista muurahaishappoa ____35 ja pidetään 3 tunnin ajan 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen helposti haihtuva osuus tislataan 75°C:ssa vesisuihkuvaakuu- l: I’ 82926 missä, jäännökseen lisätään 3N-natronlipeätä, minkä jälkeen uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu väritön öljy liuotetaan heksaaniin. Sen jälkeen 5 kun on annettu seistä yön ajan huoneen lämpötilassa imusuo- datetaan saostunut sakka. Saadaan rac-(IS*)-cis-2-/7R*)- 4 kloori-a-/7dimetyyliamino)metyyli7~bentsyyli7sykloheksanoli värittöminä kiteinä sulamispisteen ollessa 88-89°C. Emäksenä valmistettu rac-(IS*)-cis-2-/TR*)-4-kloori-a-/ldimetyy-10 liamino)metyyli7bentsyyli/sykloheksanoli-hydrokloridi ki teytetään uudelleen etanoli/eetteristä. Saadaan värittömiä kiteitä sulamispisteen ollessa 267-268°.

Esimerkki 2 20,0 g (0,07 moolia) rac-(lS*)-cis-2-/(R*)-4-kloori-a-15 /(dimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/sykloheksanolia ja 5,83 g (0,04 moolia) luonnon (R,R)-viinihappoa liuotetaan yhdessä 500 ml:aan kuumaa etanolia, ja liuoksen annetaan seistä yön ajan huoneen lämpötilassa. Saostunut (+)-(IS)-cis-2-/(R)-4-kloori-a-/7dimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/-syklo-... 20 heksanoli-(R,R)-tartraatti (1:1) kiteytetään uudelleen 100 ml:sta metanolia, jolloin muodostuu värittömiä kiteitä, sulamispisteen ollessa 178-179 (hajoten);aD=+27,0° (c=l, vesi). Saatu tartraatti liuotetaan veteen»saatetaan 3N nat-ronlipeällä alkaliseksi ja emäs uutetaan eetterillä. Orgaa-25 ninen faasi pestään kerran vedellä, kuivataan magnesiumsul faatilla ja haihdutetaan. Saatu kiteinen tuote kiteytetään isopropyylieetteri/heksaanista. Saadaan (-)-(IS)-cis-2-/ (R)-4-kloori-a-/ldimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/syklohek-sanoli, jonka sp. on 117-117,5°; αβ=-7,9° (c=l, etanoli).

30 Emäksestä tavanomaisella tavalla valmistettu ( + )-(IS)-cis-2-/ (R)-4-kloori-a-/ldimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/syklohek-sanoli-hydroklorid kiteytetään uudelleen etanoli/eetteristä ja se sulaa 278-279°C:ssa; aD=+24,4° (c=l, vesi).

ie 82926

Esimerkki 3

Suodos, joka on saatu esimerkissä 2 sen jälkeen kun kiteinen R,R-tartraatti on erotettu, haihdutetaan, jäännökseen lisätään 5,83 g ei-luonnon (S,S)-viinihappoa ja seos 5 liuotetaan kiehumislämpötilassa 100 ml:aan metanolia.

Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 50 ml eetteriä ja annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Saadut värittömät kiteet kiteytetään uudelleen 100 ml:sta kuumaa metanolia. Saadaan (-)-(lR)-cis-2-/(S)-4-kloori-a-/ldimeytyliamino) 10 metyyli7bentsyyli/sykloheksanoli-(S,S)-tartraatti, jonka sp. on 177-177,5°; ot^= -26,3°(c=l, vesi). Siitä valmistettu ( + ) -(1R)-cis-2-/(S)-4-kloori-ot-/7dimetyyliamino) metyyli? bentsyyli/sykloheksanoli kiteytetään uudelleen ispropyyli-eetteristä ja se sulaa 115-116°:ssa;aD = + 8,2°(c=l, etano-15 li). Tavanomaisella tavalla valmistettu (-)-(1R)-cis-2-/ (S)-4-kloori-a-/7dimetyyliamino)metyyli?bentsyyli/-syklo-heksanoli-hydrokloridi kiteytetään uudelleen etanoli/eette-ristä ja sen sulamispiste on 278-279°;aD = -23,6° (c=l, vesi).

20 Esimerkki 4 a) Liuokseen, jossa on 130,3 g (0,78 moolia) N-(l-/ sykloheksen-l-yyli)morfoliinia 800 mlrssa metyleeniklori- dia tiputetaan typpiatmosfäärissä sekoittaen ja jäähdyttä-: en liuos, jossa on 143 g (0,78 moolia) 2-kloori-co-nitro- 25 styrolia 800 ml:ssa metyleenikloridia suunnilleen 1,5 tunnin sisällä siten, että lämpötila ei ylitä 20°. Lopuksi sekoitetaan vielä 3 tunnin ajan. Intensiivisesti sekoittaen lisätään 408 ml 2N suolahappoa ja sekoitetaan 30 min. ajan. Vesipitoinen faasi erotetaan ja uutetaan kulloinkin 30 kaksi kertaa 500 ml:lla metyleenikloridia, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. öljymäiseen jäännökseen lisätään 500 ml isopropyyli-eetteriä, minkä jälkeen annetaan seistä jääkaapissa yön ajan. Saadaan rac-(2S*)-2-/?R*)-2-kloori-a-(nitrometyyli)-.... 35 bentsyylijsykloheksanoni värittöminä kiteinä sulamispis- ____ teen ollessa 107-108°.

l! i9 82926 b) Suspensioon,jossa on 18,9 g (0,5 moolia) litium-aluminiumhydroksidia 500 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania tiputetaan argon-atmosfäärissä ja sekoittaen liuos, jossa on 56,3 g (0,2 moolia) rac-(2S*)-2-/TR*)-2-kloori-a-(nitro- 5 metyyli)bentsyyli7sykloheksanonia 500 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania siten, että lämpötötila ei ylitä 50°C:tta. Reaktioseosta sekoitetaan sitten vielä 15 tunnin ajan 50°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään ensiksi 50 ml etaolia ja lopuksi tetrahydrofuraani/vettä (1:1), saostunut 10 sakka imusuodatetaan pesten metyleenikloridilla ja suodos haihdutetaan. Saatuun öljymäiseen jäännökseen lisätään 3N-suolahappoa, minkä jälkeen uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 250 ml:11a eetteriä. Vesipitoinen faasi saatetaan 3N-nat-ronlipeällä alkaliseksi ja uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 15 500 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raakatuote saadaan keltaisena öljynä: se muutetaan tavanomaisella tavalla hydrokloridiksi. Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen useita kertoja metyleenikloridi/metanolista - 20 saadaan rac-(IS*)-cis-2-/7R*)-a-(aminometyyli)-2-kloori- bentsyyli7sykloheksanoli-hydrokloridi, jonka sp. on 278-280°C.

c) 7,6 g (30 mmol) rac-(IS*)-cis-2-/R*)-a-(aminome-tyyli)-2-klooribentsyyli7sykloheksanolia liuotetaan 25 60 ml:aan dimetyyliformamidia, minkä jälkeen lisätään 30 ml 37-%:tista formaldehydiliuosta ja 15 ml 88-%:tista muurahaishappoa ja lämmitetään 5 tunnin ajan 100°:ssa. Sen jälkeen kun helposti haihtuvat aineosat on tislattu 70°C:ssa vesisuihkuvakuumissa lisätään jäännökseen 3N-natronlipeätä. .30 Emäs uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 500 ml:11a eetteriä.

Orgaaninen faasi pestään kedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan . Saatu keltainen öljy kromato-grafioidaan 10-kertaisella määrällä alumiinioksidia (ak-tiviteettivaihe II, neutraali). Eluoimalla 500 ml:11a to-... 35 lueeni/eetteriä (1:1) saadaan väritön öljy, joka kiteytyy sen jälkeenkunon käsitelty heksaanilla.Saatu rac-(lS*)- 20 82926 cis-2-/(R*)-2-kloori-a-/7di-metyyliamino)metyyli7bentsyyli/ sykloheksanoli sulaa 60-61°:ssa. Tästä valmistettu rac-(lS*)-cis-2-/(R*)-2-kloori-a-/7dimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/ sykloheksanolihydrokloridi kiteytetään uudelleen etikka-5 esteristä, jolloin saadaan värittömiä kiteitä sulamis pisteen ollessa 180-180,5°.

Esimerkki 5 a) Liuokseen, jossa on 40,1 (0,24 moolia) N-(l-syklo-heksen-l-yyli)morfoliinia 400 ml:ssa metyleenikloridia li- 10 sätään typpiatmosfäärissä sekoittaen ja jäähdyttäen liuos, jossa on 52,3 g (0,24 moolia) 3,4-dikloori-<j)-nitrostyrolia 500 ml:ssa metyleenikloridia suunnilleen 45 minuutin sisällä siten, että lämpötila ei kohoa yli 0°C:een.Lopuksi sekoitetaan vielä 3 tunnin ajan 0°C:ssa. Intensiivisesti se-15 koittaen lisätään nopeasti 420 ml IN-suolahappoa, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 30 minuutin ajan. Vesipitoinen faasi erotetaan ja uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 500 ml:11a metyleenikloridia; orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu öljymäi-... 20 nen jäännös liuotetaan 250 ml:aan isopropyylieetteriä ja annetaan seistä yön ajan jääkaapissa. Saadaan rac-(2S*)-2-/7r*)-3,4-dikloori-a-(nitrometyyli)bentsyyli7~sYkloheksano-ni värittöminä kiteinä sulamispisteen ollessa 109-110°.

b) Suspensioon, jossa on 8,53 g (0,22 moolia) liti- 25 umaluminiumhydridiä 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania tiputetaan argonatmosfäärissä liuos, jossa on 28,5 g (0,09 moolia) rac-(2S*)-2-/7R*)-3,4-dikloori-a-(nitrometyy-li)bentsyyli7sykloheksanonia 500 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania siten, että lämpötila ei kohoa yli 50°C:een, min-30 kä jälkeen sekoitetaan 15 tunnin ajan 50°:ssa. Jäähdyttämi sen jälkeen reaktioseosta käsitellään tetrahydrofuraani/ ·. . vedellä (1:1); saostunut sakka imusuodatetaan pesten mety- leenikloridilla ja suodos haihdutetaan. Näin saatuun öljyyn r lisätään 3N-suolahappoa, minkä jälkeen uutetaan kaksi ker- 35 taa kulloinkin 500 ml:11a eetteriä. Vesipitoinen faasi saatetaan 3N-natronlipeällä alkaliseksi ja uutetaan kaksi kertaa I; 2i 82926 kulloinkin 500 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa kulloinkin 100 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan sitkeä öljy, joka kiteytetään isopropyylieetteri/heksaanista.

5 Saadaan rac-(IS*)-cis-2-/R*)-a-(aminometyyli)-3,4-dikloori bentsyyli/sykloheksanoli värittömiän kiteinä sulamispisteen ollessa 117-118°C.

c) 7,2 g (25 mmol) rac-(IS*)-cis-2-/TR*)-a-(amino-metyyli)-3,4-diklooribentsyyli7~sykloheksanolia liuotetaan 10 50 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 25 ml 37-%:tista formaldehydiliuosta ja 12,5 ml 88-%:tista muurahaishappoa ja lämmitetään 5 tunnin ajan 100°C:ssa. Sen jälkeen kun helposti haihtuvat aineosat on tislattu 70°C:ssa vesisuihku-vakuumissa jäännökseen lisätään 3N-natronlipeätä ja uute-15 taan kaksi kertaa kulloinkin 500 ml :11a eetteriä. Orgaani nen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu keltainen öljy kiteytyy lisättäessä isopropyylieetteriä. Saadaan rac-(IS*)-cis-2-/(R*)-3,4-dikloori-a-/7dimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/sykloheksano-20 li värittöminä kiteinä sulamipisteen ollessa 121-122°C.

Tavanomaisella tavalla valmistettu rac-(IS*)-cis-2-/(R*)- 3,4-dikloori-a-/Tdimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/syklo-heksanoli-hydrokloridi kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/ isopropyylieetteristä ja se sulaa 259-260°C:ssa (hajoten).

25 Esimerkki 6 a) Liuokseen, jossa on 90,3 g (0,54 moolia) N-(l-sykloheksen-l-yyli)morfoliinia 500 ml:ssa metyleenikloridia tiputetaan typpiatmosfäärissä sekoittaen ja jäällä jäähdyttäen liuos, jossa on 89,8 g (0,54 moolia) 4-fluori-u)- 30 nitrostyrolia 300 ml:ssa metyleenikloridia suunnilleen 85 minuutin sisällä siten, että lämpötila ei kohoa yli 5°C:een. Sitten sekoitetaan 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään intensiivisesti sekoittaen nopeasti 295 ml 2N-suolahappoa ja sekoitetaan 30 min. ajan. Vesipitoinen 35 faasi erotetaan ja uutetaan vielä kaksi kertaa kulloinkin 500 ml:11a metyleenikloridia; orgaaninen faasi pestään 22 82926 vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu öljymäinen jäännös liuotetaan isopropyylieetteriin, ja liuoksen annetaan seistä yön ajan jääkaapissa. Saadaan rac-(2S*)-2-/TR*)-4-fluori-a-(nitrometyyli)bentsyyli7syklo-5 heksanoni värittöminä kiteinä sulamipisteen ollessa 84-85°C.

b) Suspensioon, jossa on 38 g (1 mooli) litium-aluminiumhydridiä 500 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania tiputetaan argon-atmosfäärissä sekoittaen liuos, jossa on 105 g (0,4 moolia) rac-(2 S*)-2-/TR*)-4-fluori-a-(nitro-metyyli) bentsyyli/sykloheksanonia 1 litrassa kuivaa tetrahydrof uraania siten, että lämpötila ei kohoa yli 50°C:een. Reaktioseosta sekoitetaan 15 tunnin ajan 50°C:ssa, jäähdytetään ja sitten käsitellään tetrahydrofuraani/vedellä (1:1). Saostunut sakka imusuodatetaan pesten metyleeniklori-dilla, ja suodos tislataan. Saatuun öljyyn lisätään 3N-suolahappoa, uutetaan 2 kertaa kulloinkin 500 miellä eetteriä, vesipitoinen faasi saatetaan ammoniakilla alkaliseksi ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, 20 kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu öljy liuotetaan 250 ml:aan isopropyylieetteriä, minkä jälkeen annetaan seistä jääkaapissa yön yli kiteyttämistä varten. Saadaan rac-(IS*)-cis-2-/TR*)-a-(aminometyyli)-4-fluoribentsyylijsykloheksanoli värittöminä kiteinä sulamis-25 pisteen ollessa 75-76°C. Tavanomaisella tavalla valmistettu rac-(IS*)-cis-2-/TR*)-a-(aminometyyli)-4-fluoribentsyyli7 sykloheksanoli-hydrokloridi kiteytetään uudelleen etanoli/ eetteristä; saadaan värittömiä kiteitä, joiden sp. on 233-234°C.

• 20 c) 7,1 g (30 mmol) rac-(IS*)-cis-2-/TR*)-a-(amino- metyyli)-4-fluoribentsyyli7sykloheksanolia liuotetaan 60 ml:aan dimetyyliformamidia, minkä jälkeen lisätään 30 ml 35-%:tista formaldehydiliuosta ja 15 ml 88-%:tista muurahaishappoa ja sekoitetaan 3 tunnin ajan 100°C:ssa jäännök-.35 seen lisätään 3N-natronlipeätä ja uutetaan eetterillä.

Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsul- l· 23 82926 faatilla ja haihdutetaan. Saatu öljy kiteytyy sen jälkeen kun on käsitelty heksaanilla, ja saadaan rac-(IS*)-cis-2-/ (R*)-4-fluori-a-/Tdimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/syklo-heksanoli värittöminä kiteinä sulamispisteen ollessa 5 72-73°C. Tavanomaisella tavalla valmistettu hydrokloridi kiteytetään uudelleen etanoli/eetteristä, jolloin saadaan värittömiä kiteitä,joiden sp. on 240-241°C.

Esimerkki 7 a) Liuokseen, jossa onl6,6 g (0,1 moolia) N-(Ι- ΙΟ sykloheksen-l-yyli)morfoliinia 50 ml:ssa asetonittiiliä tiputetaan typpiatmosfäärissä ja sekoittaen -20°C:ssa liuos, jossa on 17,9 g (0,1 moolia) 3-metoksi-<jJ-nitrostyro-lia 80 ml:ssa asetonitriiliä, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun 15 liuotin on tislattu lisätään 360 ml 10-%:tista suolahappoa, sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, saostunut sakka imusuodatetaan ja tämä liuotetaan metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kiteinen jäännös kiteytetään uudel-20 leen metyleenikloridi/heksaanista, jolloin saadaan rac-(2S*)- 2-/7r*)-3-metoksi-a-(nitrometyyli)bentsyyli7sykloheksanoni värittöminä kiteinä, joiden sp. on 125-126°C.

b) Suspensioon, jossa on 14,2 g (0,38 moolia) li-tiumaluminiumhydridiä 400 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania 25 tiputetaan argonatmosfäärissä liuos, jossa on 41,6 σ (0,15 moolia) rac-(2S*)-2-/(R*)-3-metoksi-oi- (nitrometyyli) bentsyyli7sykloheksanonia 400 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Sitten kuumennetaan 4 tunnin ajan paluujäähdyttäen kiehuvana. ^eaktioseosta käsitellään jäähdyttämisen jälkeen 30 ensiksi 50 ml:11a etanolia ja lopuksi tetrahydrofuraani/ vedellä (1:1) lisätään 80 g kaliumkarbonaattia ja sekoitetaan 30 min. ajan. Saostunut sakka imusuodatetaan pesten metyleenikloridilla ja suodos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 3N-suolahappoa ja uutetaan kaksi kertaa kulloinkin ____35 250 ml:11a eetteriä. Vesipitoinen faasi saatetaan 3N-natron- lipeällä alkaliseksi ja uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 24 82926 500 ml:11a eetteriä. Orgaaninen faasi pestään 2 kertaa kulloinkin 50 ml:11a keittosuolaliuosta, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan.Kellertävänä öljynä saatu raakatuote muutetaan oksalaatiksi, joka kiteytetään uudelleen 5 asetonista. Saatu rac-(IS*)-cis-2-/TR*)-a-(aminometyyli)-3- metoksibentsyyli7sykloheksanoli-oksalaatti (2:1) sulaa 210-212°C:ssa.

c) 2,5 g (10 mmol) rac-(IS*)-cis-2-/TR*)-a-(amino-metyyli)-3-metoksibentsyyli7sykloheksanolia (saatu oksalaa-10 tista) liuotetaan 20 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 2 ml 35-%:tista formaldehydiliuosta ja 1 ml 88-%:tista muurahaishappoa ja lämmitetään 2 tunnin ajan 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 3N-natronlipeätä ja uutetaan 3 kertaa kulloinkin 50 ml:11a eetteriä. Eetteripitoinen 15 liuos uutetaan IN-suolahapolla ja vesipitoinen faasi saa tetaan alkaliseksi lisäämällä 3N-natronlipeätä. Uutetaan kolme kertaa kulloinkin 100 ml:11a metyleenikloridia, orgaaninen faasi pestään keittosuolaliuoksella kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu öljy .20 kromatografioidaan 20-kertaisella määrällä alumiinioksidia (aktiviteettivaihe II, neutraali) eluoiden tolueenilla.

: Saadaan rac- (IS*) -cis-2-/ (R*) -3-metoksi-o<- / (dimetyyli- : amino)metyylij/bentsyyli/sykloheksanoli värittömänä : öljynä, joka muutetaan tavanomaisella tavalla rac-(IS*)- " 25 cis-2-/(R*)-3-metoksi-'X-/"(dimetyyliamino)metyyli7- bentsyyli/sykloheksanoli-hydrokloridiksi. Kiteyttämällä uudelleen etanoli/eetteristä saadaan värittömiä kiteitä, joiden sp. on 188-189°C.

Esimerkki 8 30 a) Liuokseen, jossa on 56,8 g (0,34 moolia) N-(l- sykloheksen-l-yyli)morfoliinia 160 ml:ssa metyleenikloridia tiputetaan typpiatmosfäärissä suunnilleen 2 tunnin sisällä liuos, jossa on 87,3 g (0,34 moolia) 3-bentsyylioksi- ω-nit-rostyrolia 320 ml:ssa metyleenikloridia sekoittaen ja jääh-35 dyttäen siten, että lämpötila ei kohoa yli 0°C:een. Sekoitetaan vielä 2 tunnin ajan 0 - 5°C:ssa, lisätään intensiivises- li 25 82926 ti sekoittaen yhdellä kertaa 445 ml lN-suolahappoa ja sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan.Vesipitoinen faasi erotetaan ja uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 500 ml:11a metyleeni-5 kloridia; orgaaninen faasi pestään kolme kertaa kulloinkin 250 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu öljyinen jäännös liuotetaan 200 ml:aan metyleenikloridia, minkä jälkeen lisätään 1 litra isopro-pyylieetteriä ja annetaan seistä yön ajan jääkaapissa. Saa-10 daan rac-(2S*)-2-/7r*)-3-(bentsyylioksi)-a-(nitrometyyli) bentsyyli7sykloheksanoni värittöminä kiteinä, joiden sp. on 119-120°C.

b) Suspensioon, jossa on 28,6 g (0,75 moolia) litium-aluminiumhydridiä 500 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania tipu- 15 tetaan argon-atmosfäärissä liuos, jossa on 106,6 g (0,3 moo lia) rac-(2S *)-2-/7R*)-3-(bentsyylioksi)-a-(nitrometyyli) bentsyyli7sykloheksanonia 500 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania sekoittaen suunnilleen 3 tunnin sisällä siten, että lämpötila ei kohoa yli 55°C:een. Sekoitetaan yön ajan 20 50°C:ssa, reaktioseosta käsitellään jäähdyttämisen jälkeen 40 ml :11a etanolia ja lopuksi 200 ml :11a tetrahydrofuraani/ vettä (1:1), saostunut sakka imusuodatetaan pesten mety-leenikloridilla ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään metyleenikloridi/isopropyylieetteristä, jolloin saadaan : 25 rac-(IS*)-cis-2-^TR*)-a-(aminometyyli)-3-(bentsyylioksi) bentsyyli7sykloheksanoli värittöminä kiteinä sulamispisteen ollessa 139-141°C.

c) Liuokseen, jossa on 28,4 g (87,3 mmol) rac-(lS*)-cis-2-/lR*)(aminometyyli-3-bentsyylioksi)bentsyyli7syklo- 30 heksanolia 175 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 17,7 ml 37-%:tista formaldehydiliuosta ja 8,8 ml 88-%:tista muurahaishappoa ja sekoitetaan 3 tunnin ajan 100°:ssa. Sen jälkeen kun helposti haihtuvat aineosat on tislattu vesisuih-kuvakuumissa 75°C:ssa lisätään jäännökseen 3N-natronlipeätä, .35 minkä jälkeen uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pes tään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan.

26 82926

Saatu öljy kromatografioidaan 10-kertaisella määrällä alumiinioksidia (aktiviteettivaihe II, neutraali) eluoiden tolueenillä. Tällöin saatu öljy liuotetaan heksaaniin, minkä jälkeen annetaan seistä yön yli jääkaapissa kiteytymistä 5 varten. Saadaan rac-(IS*)-cis-2-/(R*)-3-(bentsyylioksi)-a- /Tdimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/sykloheksanoli värittöminä kiteinä, sulamispisteen ollessa 85-86°.

d) Liuokseen, jossa on 5,0 g (14,3 mmol) rac-(IS*)-cis-2-/(R*)-3-(bentsyylioksi)-a-/Tdimetyyliamino)metyyli? 10 bentsyyli/sykloheksanolia 50 ml:ssa etanolia lisätään 0,5 g 5-%:tista palladium/hiiltä ja hydrataan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun katalysaattori on erotettu liuotin tislataan ja kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen metylee-nikloridi/isopropyylieetteristä. Saadaan rac-(IS*)-cis-2-/ 15 (R*)-a-/?dimetyyliamino)-metyyli?-3-hydroksibentsyyli/syklo- heksanoli värittöminä kiteinä, joiden sp. on 171-173°.

Tästä tavanomaisella tavalla valmistettu rac-(IS*)-cis-2-/ (R*)-a-/7dimetyyliamino)metyyli?-3-hydroksibentsyyli/syklo-heksanoli-hydrokloridi kiteytetään uudelleen etanoli/etikka-20 esteristä; saadaan värittömiä kiteitä, joiden sp. on 191-193°.

Esimerkki 9 a) Suspensioon, jossa on 47,5 g (1,25 moolia) li-tiumaluminiumhydrisiä 1 litrassa kuivaa tetrahydrofuraania tiputetaan liuos, jossa on 142 g (0,51 moolia) (2S*)-2-.25 /?R*)-4-metoksi-a-nitrometyyli)bentsyyli/sykloheksanonia 1200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania sekoittaen siten, että lämpötila ei kohoa yli 50°C:een. Lopuksi sekoitetaan yön yli 50°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, lisätään tetrahydrofuraani/vettä (1:1), saostunut 30 sakka imusuodatetaan pesten metyleenikloridilla ja suodos haihdutetaan. Saatu keltainen öljy liuotetaan iscpropyyli-eetteriin, minkä jälkeen lisätään heksaania, kunnes tapahtuu samentuminen ja annetaan seistä jääkaapissa yön ajan. Saadaan rac-(lS*)-cis-2-/TR*)-a-(aminometyyli)-4-metoksi-35 bentsyyli?sykloheksanoli, jonka sp. on 79-81°. Tavanomaisel la tavalla valmistettu rac-(IS*)-cis-2-/TR*)-a-(aminometyyli)- 27 82926 4-metoksibentsyyli/sykloheksanoli-hydrokloridi kiteytetään uudelleen etanoli/eetteristä ja se sulaa sitten 216-218°Gssa.

b) Liuosta, jossa on 7,5 g (30 mmol) rac-(IS*)-cis-2-/"(R*) -a- (aminometyylih^metoksibentsyyl^sykloheksanolia 5 seoksessa, joka koostuu 60 mlrsta dimetyyliformamidia, 30 mlrsta 35-%:tista f.ormaldehydiliuosta ja 15 mlrsta 88-%rtista muurahaishappoa sekoitetaan 2 tunnin ajan 100°Crssa, helposti haihtuvat aineosat tislataan vesisuihku-vakuumissa 70°rssa, jäännökseen lisätään 3N-natronlipeätä 10 ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu öljy kromatografioidaan 10-kertaisella määrällä alumiini-oksidia (aktiviteettivaihe II, neutraali) eluoiden 500 mlrlla tolueeni/eetteriä, jolloin saadaan väritön öljy, joka kitey-15 tyy käsiteltäessä heksaanilla. Saadaan rac-(lS*)-cis-2-/ (R*)-4-metoksi-a-/7dimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/syklo-heksanoli värittöminä kiteinä, joiden sp. on 69-70°. Tavanomaisella tavalla valmistettu rac-(IS*)-cis-2-/(R*)-4-metoksi-a-/(dimetyyliamino)-metyyli7bentsyyli/syklohek-20 sanoli-hydrokloridi kiteytetään uudelleen etanoli/eetteristä; saadaan värittömiä kiteitä, joiden sp. on 199-200°C.

Esimerkki 10 a) Liuokseen, jossa on 115 g (1 mooli) N-(l-syklo-heksen-l-yyli)morfoliinia 250 mlrssa metyleenikloridia ti-25 putetaan typpiatmosfäärissä sekoittaen ja jäähdyttäen liuos, jossa on 134,9 g (0,53 moolia) 4-bentsyylioksi-u)-nitrosty-rolia 500 mlrssa metyleenikloridia suunnilleen 2 tunnin sisällä siten, että lämpötila ei kohoa yli 5°Creen. Sitten sekoitetaan 3 tunnin ajan 5°rssa, lisätään intensiivisesti 30 sekoittaen nopeasti 580 ml IN suolahappoa ja sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan. Vesipitoinen faasi erotetaan ja uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 500 mlrlla metyleenikloridia; orgaaninen faasi pestään kolme kertaa kulloinkin 200 mlrlla vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan noin 35 300 ml:ksi. Sen jälkeen on on lisätty 500 ml isopropyylieet- teriä annetaan seistä jääkaapissa yön ajan. Saadaan rac-(2S*)~ 28 82926 2-/7r*)-4-(bentsyylioksi)-a-(nitrometyyli)bentsyyli7-syklo-heksanoni värittömään kiteinä, joiden sp. on 143-144°.

b) Suspensioon, jossa on 28,6 g (0,75 moolia) litium-aluminiumhydridiä 500 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania 5 tiputetaan argon-atmosfäärissä sekoittaen liuos, jossa on 106,6 g (0,33 moolia) rac-(2S*)-2-/(R*)-4-(bentsyylioksi)-a-(nitrometyyli)bentsyyli7-sykloheksanonia 500 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania siten, että lämpötila ei ylitä 50°C:tta. Reaktioseosta sekoitetaan yön ajan 50°:ssa ja 10 sen jälkeen kun on jäähdytetty huoneen lämpötilaan käsitel lään 30 ml:11a etanolia ja lopuksi 100 ml:11a tetrahydro-furaani/vettä. Saostunut sakka imusuodatetaan pesten mety-leenikloridilla ja suodos haihdutetaan. Saatu kiteinen tuote kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/isopropyyli-15 eetteristä. Saadaan rac-(lS*)-cis-2-/(R*)-a-(aminometyyli)- 4-(bentsyylioksi)bentsyyli?sykloheksanoli värittöminä kiteinä, joiden sp. on 160-161°.

c) Liuokseen, jossa on 31,4 g (96,5 mmol) rac-(lS*)~ cis-2-/TR*)-a-(aminometyyli)-4-(bentsyylioksi)bentsyyli/ 20 sykloheksanolia 200 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 19,3 ml 37-%;tista formaldehydiliuosta ja 9,7 ml 88-%:tista muurahaishappoa ja pidetään 3,5 tunnin ajan 100°:ssa. Sen jälkeen kun helposti haihtuvat aineosat on tislattu vesi-suihkuvakuumissa 70°:ssa lisätään jäännökseen 3N-natronli-25 peätä ja uutetaan metyleenikloridilla* Orgaaninen faasi pes tään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu öljy liuotetaan pieneen määrään metyleenikloridia, lisätään isopropyylieetteriä ja annetaan seistä yön ajan jääkaapissa. Saadaan rac-(IS*)-cis-2-^lR*)-4—bentsyylioksi-30 a-/ldimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/sykloheksanoli, jonka sp. on 123-124°C.

d) Liuos, jossa on 19,3 g (54,6 mmol) rac-(IS*)-cis-2-/(R*)-4-bentsyylioksi —a-/7dimetyyliamino)metyyli7bentsyy-li/sykloheksanolia 200 ml:ssa etanolia hydrataan sen jäl- 35 keen kun on lisätty 1,9 g 5-%:tista palladium/hiiltä huo neen lämpötilassa. Sen jälkeen kun latalysaattori on ero- li 29 82926 tettu, liuotin tislataan ja saatu kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan rac-(IS*)-cis-2-/(R*) -a -^Idimetyyliamino)-metyyli7-4-hydroksibentsyyli/sykloheksa-nolia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 211-212°. Tavan-5 omaisella tavalla valmistettu hydrokloridi kiteytetään uudelleen etanoli/etikkaesteristä, jolloin saadaan värittömiä kiteitä, joiden sp. on 201-202°.

Esimerkki 11 a) Liuokseen, jossa on 29,9 g (159 mmol) N-(l-syklo-10 heksen-l-yyli)morfoliinia 60 ml:ssa metyleenikloridia tiputetaan typpiatmosfäärissä jäähdyttäen ja sekoittaen liuos, jossa on 29,1 g (134 mmol) 4-trifluorimetyyli-<A>-nitrosty-rolia 175 ml:ssa metyleenikloridia suunnilleen 45 minuutin sisällä siten, että lämpötila ei ylitä 5°C:tta. Lopuksi 15 sekoitetaan 2 tunnin ajan. Intensiivisesti sekoittaen lisätään sitten, sen jälkeen kun on ensin lisätty jäätä, nopeasti 170 ml lN-suolahappoa, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan. Vesipitoinen faasi erotetaan ja uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 200 ml:11a metyleenikloridia, ja 20 orgaaninen faasi pestään kolme kertaa kulloinkin 150 ml:11a vettä,kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaa. Jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylieetteristä. Saadaan rac-(2S*)-2-/7r*)-a-(nitrometyyli)-4-(trifluorimetyyli)-bentsyy-li7sykloheksanoni värittöminä kiteinä, joiden sp. on 107-108°C. 25 b) Suspensioon, jossa on 4,42 g (116,5 mmol) litium- aluminiumhydridiä 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania tiputetaan argonatmosfäärissä sekoittaen liuos, jossa on 15 g (47,7 mmol) rac-(2S*)-2-/7R*)-a-(nitrometyyli)-4-(trifluorimetyyli) bentsyyli7sykloheksanonia 110 ml:ssa kuivaa tetra-30 hydrofuraania siten, että lämpötila ei kohoa yli 50°C:een. Reaktioseosta sekoitetaan yön ajan 50°:ssa, jäähdytetään, käsitellään etanolilla ja lopuksi tetrahydrofuraani/vedellä (1:1), saostunut sakka imusuodatetaan pesten metyleeniklori-dilla ja suodos haihdutetaan, öljymäinen jäännös kiteytyy 35 käsiteltäessä isopropyylieetterillä. Saadaan rac-(IS*)-cis- 2-^7r*)-n-(aminometyyli)-4-(trifluorimetyyli)bentsyyli7syklo- 30 82 926 heksanoli heikosti punertavina kiteinä, joiden sp. on 103-105°C.

c) Liuosta, jossa on 9,2 g (32 mmol) rac-(IS*)-cis-2-/TR*)-a-(aminometyyli)-ΑΛtrifluorimetyyli)bentsyyli/syklo-5 heksanolia 65 ml:ssa dimetyyliformamidia sekoitetaan 6,5 ml:n kanssa 35-%:tista formaldehydiLiuosta ja 3,5 ml:n kanssa 88-%:tista muurahaishappoa 2 tunnin ajan 100°:ssa. Sen jälkeen kun helposti haihtuvat aineosat on tislattu vesisuihku-vakuumissa 75°:ssa jäännökseen lisätään 3N-natronlipeätä, 10 minkä jälkeen uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 250 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään 50 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu keltainen öljy kromatografioidaan 30-kertaisella määrällä alumiinioksidia (aktiviteettivaihe II, neutraali) eluoiden to-15 lueenillä. Tulokseksi saatavasta kiteisestä jäännöksestä saa daan heksaanilla käsittelyn jälkeen rac-(IS*)-cis-2-/(R*)-a-l(dimetyyliamino)metyyli?-4-(trifluorimetyyli)bentsyyli/syk-loheksanoli, jonka sp. on 105-106°. Tästä tavanomaisella tavalla valmistettu hydrokloridi kiteytetään uudelleen 20 alkoholi/eetteristä; saadaan värittömiä kiteitä, joiden sp· on 263°.

Esimerkki 12 a) Suspensioon, jossa on 15,4 g (407 mmol) litiumalu-miniumhydridiä 350 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania tipute-25 taan argon-atmosfäärissä sekoittaen liuos, jossa on 50,5 g (163 mmol) rac-(2S*)-2-/lR*)-3,4-dimetoksi-a-(nitrometyyli) bentsyyli?sykloheksanonia 500 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania siten, että lämpötila ei kohoa yli 50°C:een. Sekoitetaan yön ajan 50°C:ssa ja reaktioseosta käsitellään jäähdyt-30 tämisen jälkeen ensiksi etanolilla ja lopuksi tetrahydro- furaani/vedellä (1:1). Saostunut sakka imusuodatetaan pesten metyleenikloridilla ja suodos haihdutetaan. Saatu öljy-mäinen raakatuote muutetaan hydrokloridiksi, joka kiteytetään uudelleen alkoholista. Saadaan rac-(IS*)-cis-2-/TR*)-35 a-(aminometyyli)-3,4-dimetoksibentsyyli?sykloheksanoli-hyd-rokloridi, jonka sp. on 216-218°C.

li 3i 82926 b) Liuokseen, jossa on 11,2 g (40,1 mmol) rac-(lS*)-cis-2-/7R*)-a-(aminometyyli)-3,4-dimetoksibentsyyli7syklohek-sanolia (saatu hydrokloridista) 80 ml:ssa dimetyyliformami-dia lisätään 8 ml .37-%:tista formaldehydiliuosta ja 4 ml 5 88-%:tista muurahaishappoa ja sekoitetaan 2,5 tunnin ajan 100°C:ssa. Sen jälkeen kun on tislattu helposti haihtuvat aineosat vesisuihkuvakuumissa 70°C:ssa liuotetaan jäännös eetteriin. Uutetaan 3N-suolahapolla, hapan faasi saatetaan alkaliseksi lisäämällä konsentroitua ammoniakkia ja uute-10 taan kolme kertaa kulloinkin 100 ml:11a metyleenikloridia.

Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu öljy kromatografioidaan 10-kertaisella määrällä alumiinioksidia (aktiviteettivaihe II, neutraali) eluoiden tolueenilla. Tuote saadaan värittömänä 15 öljynä, joka muutetaan hydrokloridiksi. Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen etanoli/eetteristä saadaan rac-(lS*)-cis-2-/(R*)-a-/7dimetyyliamino)metyyli7-3,4-dimetoksibent-syyliVsykloheksanoli-hydrokloridi värittöminä kiteinä, joi -den sp. on 188-190°C.

20 Esimerkki 13 a) Liuokseen, jossa on 28,2 g (100 mmol) rac-(2S*)-2-l_ (R*)-4-kloori-a- (nitrometyyli)-bentsyyli7sykloheksanonia 200 ml:ssa metanolia tiputetaan jäähdyttäenJiuos, jossa on 6,8 g (121 mmol) kaliumhydroksidia 40 ml:ssa vettä suunnil-25 leen 30 minuutin sisällä siten, että lämpötila ei kohoa yli 5°C:een. Lopuksi tiputetaan jääkylmä liuos, jossa on 2,85 g /75 mmol) natriumboorihydridiä 20 ml:ssa vettä, minkä jälkeen sekoitetaan 3 tunnin ajan 0°C:ssa. Sen jälkeen kun on lisätty 12 ml etikkahappoa liuotin tislataan.

30 Saatuun jäännökseen lisätään vettä, minkä jälkeen uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 200 ml:11a eetteriä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja — haihdutetaan. Saatu öljy liuotetaan eetteri/pentaaniin, annetaan seistä jääkaapissa ja saatu kiteinen tuote kitey-35 tetään uudelleen eetteri/heksaanista. Saadaan rac-(lS*)~ cis-2-/7R*)-4-kloori-a-(nitrometyyli)bentsyyli/sykloheksa-noli, jonka sp. on 82-84°C.

32 82926 b) 9,1 g (32,1 nunol) rac- (IS*) -cis-2-/7R* )-4-kloori-a-(nitrometyyli)bentsyyli/sykloheksanolia, 16,8 g (64,2 mmol) trifenyylifosfiinia ja 10,8 g (64,2 mmol) p-nitrobentsoe-happoa liuotetaan 180 ml:aan tetrahydrofuraania. Tähän 5 liuokseen lisätään tipoittain 30 min. sisällä liuos, jossa on 11,3 g (64,2 mmol) atsodikarboksyylihappodietyyli-esteriä 80 ml:ssa tetrahydrofuraania ja lopuksi sekoitetaan 5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun liuotin on tislattu saatu jäännös kromatografioidaan 30-kertaisella 10 määrällä silikageeliä eluoiden tolueeni/heksaanilla (1:2).

Kiteyttämällä saatu tuote uudelleen metyleenikloridi/hek-saanista saadaan rac-(1R*)-trans-2-/TR*)-4-kloori-a-(nitro-metyyli) bentsyyli7sykloheksyyli-p-nitrobentsoaattia värittöminä kiteinä sulamispisteen ollessa 146-148°.

15 c) Liuokseen, jossa on 3,5 g (8,09 mmol) rac-(lR*)- trans-2-^TR*)-4-kloori-a-(nitrometyyli)bentsyyli7sykloheksyy-li-p-nitrobentsoaattia 80 ml:ssa etanolia tiputetaan liuos, jossa on 490 ml (12,1 mmol) natriumhydroksidia 40 ml:ssa etanolia. Sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, .20 lisätään 1 ml etikkahappoa ja liuotin tislataan vesisuihku- vakuumissa. Jäännökseen lisätään vettä, minkä jälkeen uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 100 ml :11a eetteriä.

Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografioidaan : 25 30-kertaisella määrällä silikageeliä ja saadaan rac-(lR*)- trans-2-/(R*)-4-kloori-a-(nitrometyyli)bentsyyli7sykloheksa-noli kellertävänä öljynä.

d) Suspensioon, jossa on 1 g litiumaluminiumhydridiä 60 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania tiputetaan argon-atmos-" 30 fäärissä sekoittaen liuos, jossa on 1,9 g (6,7 mmol) rac- (1R*)-trans-2-/(R*)-4-kloori-a-(nitrometyyli)bentsyyli7 • - sykloheksanolia 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 50°C.ssa yön ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseosta käsitellään tetrahydrofuraani/vedel-—35 lä (1:1), sakka imusuodatetaan, suodos haihdutetaan, jään- ____ nökseen lisätään vettä ja uutetaan eetterillä. Saatu rac- 33 82926 (1R*)-trans-2-/TR*)-a-(aminometyyli)-4-klooribentsyyli7 sykloheksanoli on väritön öljy ja sitä käytetään suoraan edelleen.

e) Liuokseen, jossa on 1,55 g (6,1 nunol) rac-(lR*)-5 trans-2-/7R*)-a-(aminometyyli)-4-klooribentsyyli7sykloheksa-nolia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 1,5 ml 35-%:tista formaldehydiliuosta ja 0,8 ml 88-%:tista muurahaishappoa ja pidetään 2 tunnin ajan 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislataan vesisuihkuvakuumissa 10 75°:ssa, jäännökseen lisätään vettä, minkä jälkeen uute taan eetterillä. Eetteripitoinen liuos uutetaan lN-suola-hapolla,hapan faasi saatetaan alkaliseksi konsentroidulla ammoniakilla ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja 15 haihdutetaan. Saadaan rac-(lR*)-trans-2-/(R*)-4-kloori-cx-/7dimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/sykloheksanoli, jonka sp. on 89-90°. Tästä tavanomaisella tavalla valmistettu rac-(1R*)-trans-2-/(R*)-4-kloori-a-/7dimetyyliamino)-metyy-li7bentsyyli/sykloheksanoli-hydrokloridi kiteytetään uudel-20 leen asetonitriili/eetteristä ja se sulaa 171-173°:ssa.

: Esimerkki 14

Esimerkissä Ib), kiteisen rac-(IS*)-cis-2-/(R*)-a-(aminometyyli)-4-klooribentsyyli7~sykloheksanolin erottamisen jälkeen muodostuu emäliuos haihdutetaan. Jäännös (54 g), 25 joka sisältää noin 20 % rac-(1R*)-trans-2-/TR*)-a-(aminometyyli) -4-klooribentsyyli7sykloheksanolia, liuotetaan 250 ml:aan dimetyyliformamidia. Lisätään 49,5 ml 35-%:tista formaldehydiliuosta ja 25 ml 88-%:tista muurahaishappoa ja pidetään 3 tunnin ajan 100°:ssa. Helposti haihtuvat 30 aineosat tislataan vesisuihkuvakuumissa 75°C:ssa, minkä jälkeen jäännökseen lisätään 3N-natronlipeätä ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu öljy kromatogra-fioidaan 30-kertaisella määrällä alumiinioksidia (aktivi-35 teettivaihe II, neutraali) eluoiden tolueenillä. Saadaan rac-(1R*)-trans-2-/(R*)-4-kloori-a-/ldimetyyliamino)-metyyli7 34 82926

Esimerkki 15 a) Liuokseen, jossa on 50,0 g (180 mmol) rac-(2S*)-2-/7r*) -4-kloori-ot-(nitrometyyli)-bentsyyli7sykloheksanonia 500 mlrssa metanolia lisätään argon-atmosfäärissä liuos, 5 jossa on 12,0 g (214 mmol) kaliumhydroksidia 1 litrassa meta- nolisaa nopeasti. Sekoitetaan 1 tunnin ajan 0°:ssa, lisätään 12,2 ml (214 mmol) etikkahappoa ja liuotin tislataan vesi-suihkuvakuumissa. Jäännökseen lisätään vettä, uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 500 ml:11a eetteriä, eetteripitoinen faasi 10 pestään kaksi kertaa kulloinkin 50 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu öljy sisältää noin 41 % käytettyyn lähtöaineeseen nähden isomeeristä ketonia. Puhdistamista varten kromatografioidaan 1 kg:11a si-likageeliä eluoiden toleeni/etikkaesterillä (30:1). Saadusta 15 materiaalista saadaan metanolista uudelleenkoteyttämisen jälkeen rac-(2S*)-2-/7s*)-4-kloori-a-(nitrometyyli)-bentsyy-li/sykloheksanonia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 87-88°C.

b) Suspensioon, jossa on 1,7 g (44,8 mmol) litium- 20 aluminiumhydridiä 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania tipu tetaan argon-atmosfäärissä sekoittaen liuos, jossa on 5,0 g (17,7 mmol) rac-(2R*)-2-/Ts*)-4-kloori-a-(nitrometyyli) bentsyyli/-sykloheksanonia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Sekoitetaan yön ajan 50°C:ssa ja reaktioseosta käsitel- • 25 lään jäädyttämisen jälkeen 20 ml:11a etanolia ja lopuksi 30 ml:11a tetrahydrofuraani/vettä (1:1). Lisätään 100 ml metyleenikloridia, sakka imusuodatetaan pesten metyleeniklo-ridilla ja suodos haihdutetaan. Sen jälkeen kun jäännökseen on lisätty vettä uutetaan eetterillä, eetteripitoista liuos-30 ta ravistellaan 3N-suolahappoliuoksen kanssa, happameen faa siin lisätään 3N-natronlipeätä ja uutetaan metyleenikloridilla.

·'- Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaa tilla ja haihdutetaan. Tulokseksi saatava öljy sisältää •· noin 74 % ekvatoriaalista alkoholia, ja noin 19 % aksiaalista 35 alkoholia. Kromatografioimalla silikageelillä käyttäen me- tyleenikloridi/metanolia (10:1) eristetään ensiksi aksiaalinen li 35 8 2 9 2 6 alkoholi rac-(lS*)-cis-2-^7s*)-a-(aminometyyli)-4-kloori-bentsyyli7sykloheksanoli ja sitten ekvatoriaalinen alkoholi rac-(1R*)-trans-2-/(S*) -a -(aminometyyli)-4-klooribentsyyli7-sykloheksanoli. Uudelleenkiteyttämällä aksiaalinen alkoholi 5 metanoli/eetteristä saadaan rac-(IS*)-cis-2-/7s*)-a-(aminometyyli )-4-klooribentsyyli7sykloheksanolia värittöminä kiteinä sulamispisteen ollessa 153-154°.

Ekvatoriaalinen alkoholi rac-(lR*)-trans-2-/(S*)-a-(aminometyyli)-4-klooribentsyyli7sykloheksanoli saadaan vä-10 rittöminä kiteinä, joiden sp. on 138-139°C.

c) Liuokseen, jossa on 2,8 g (11,0 mmol) rac-(lS*)-cis-2-/7s*)-a-(aminometyyli)-4-klooribentsyyli7sykloheksano-lia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 2,6 ml 37 %:ista formaldehydiliuosta ja 0,5 ml 88-%:tista muurahaishappoa 15 ja pidetään 3 tunnin ajan 100°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislataan vesisuihkuvakuumissa 75°:ssa ja jäännökseen lisätään vettä. Uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 100 ml:11a eetteriä, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu kiteinen 20 tuote kiteytetään uudelleen isopropyylieetteri/heksaanista.

Saadaan rac-(IS*)-cis-2-/7s*-4-kloori-a-(dimetyyliamino)me-: tyyli7bentsyyli/sykloheksanoli, jonka sp. on 126-128°C.

Tavanomaisella tavalla saatu hydrokloridi kiteytetään uudelleen etikkaesteristä; saadaan värittömiä kiteitä, joiden ·;·; 25 sp. on 192-193°.

Esimerkki 16 a) -20°:een jäähdytettyyn kons. typpihappoon (65 %) lisätään argonatmosfäärissä ja sekoittaen noin 1 tunnin sisällä annoksittain yhteensä 1,4 g (5 mmol) rac-(IS*)-cis-: 30 2-/7r*)-4-kloori-a-/7dimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/syklo- heksanolia ja lopuksi sekoitetaan 2 tunnin ajan -20°:ssa.

‘ Reaktioseos kaadetaan jääveteen, saatetaan alkaliseksi li säämällä 3N-natronlipeätä ja uutetaan kolme kertaa kulloinkin 150 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, ·*“ 35 kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu öljy- 36 8 2 9 2 6 mäinen tuote muutetaan ta/anomaisella tavalla hydroklori-diksi, joka sitten kiteytetään uudelleen alkoholi/eetteris-tä. Saadaan rac-(2S*)-2-/(R*)-4-kloori-a-/7dimetyyliamino) metyyli7bentsyyli/sykloheksanoni-hydrokloridi värittöminä 5 kiteinä, joiden sp. on 175-176°C.

Esimerkki 17 a) Liuokseen, jossa on 17,5 g (80,0 mmol) rac-(lS*)-cis-2-/lR*)-a-(aminometyyli)bentsyyli/sykloheksanolia 170 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 16 ml 35-%:tista 10 formaldehydi-liuosta ja 8 ml 88-%:tista muurahaishappoa ja pidetään 3 tunnin ajan 100°:ssa. Sen jälkeen kun helposti haihtuvat aineosat on tislattu vesisuihkuvakuumissa 75°:ssa, jäännökseen lisäsätään 3N-natronlipeätä. Uutetaan eetterillä, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsul-15 faatilla ja haihdutetaan. Saatu öljy kromatografioidaan 10-kertaisella määrällä alumiinioksidia (aktiviteettivaihe II, neutraali) eluoiden tolueenilla. Kiteytymistä varten saatu öljy liuotetaan isopropyylieetteriin, minkä jälkeen lisätään heksaania ja annetaan seistä yön ajan jääkaapissa.

20 Saadaan rac- (lS*)-cis-2-/R*)-a-/7dimetyyliamino)metyyli7- bentsyyli/sykloheksanoli värittömiän kiteinä sulamispisteen ollessa 95-96°. Tavanomaisella tavalla valmistettu hydroklo-ridi kiteytetään uudelleen etanoli/eetteristä ja se sulaa 212-213°C:ssa.

25 b) -20°C:een jäähdytettyyn kons. typpihappoon (65 %) lisätään argon-atmosfäärissä ja sekoittaen suunnilleen 1,5 tunnin sisällä annoksittain yhteensä 4,4 g (17,8 mmol) rac-(IS*)-cis-2-/(R*)-a-/7dimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/sykloheksa-nolia, lopuksi sekoitetaan edelleen 2 tunnin ajan -20°:ssa, 30 reaktioseos kaadetaan jäihin, saatetaan alkaliseksi lisäämäl- lä 3N-natronlipeätä ja uutetaan 3 kertaa kulloinkin 250 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Keltaisena öljy-• · nä saatu raakatuote muutetaan hydrokloridiksi, joka kitey- 35 tetään uudelleen metyleenikloridi/eetteristä. Saadaan rac- (2S*)-2-/(R*)-a-/7dimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/syklohek- l! 37 82926 sanoni-hydrokloridi värittöminä kiteinä, joiden sp. on 197-198°.

c) 125 ml:aan, -20°:een jäähdytettyä savuavaa typpihappoa lisätään argon-atmosfäärissä sekoittaen suunnilleen 5 1 tunnin sisällä annoksittain yhteensä 9,6 g (39,1 mmol) rac-(2S*)-2-/(R*)-a-/7dimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/syk-loheksanonia, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 3 tunnin ajan -20°:ssa. Reaktioseos kaadetaan jäihin. Saatetaan alkali-seksi lisäämällä kons.ammoniakkia ja uutetaan 3 kertaa kul-10 loinkin 300 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu öljy kromatografioidaan 10-kertaisella määrällä alumiinioksidia (aktiviteettivaihe II, neutraali) eluoiden tolueenilla. Värittömänä öljynä saatu raakatuote muutetaan 15 tavanomaisella tavalla hydrokloridiksi, joka kiteytetään uudelleen etanoli/etikkaesteristä. Saadaan rac-(2S*)-2-/ (R*) -ex-/Idimetyyliamino)metyyli7-4-nitrobentsyyli/syklohek-sanoni-hydrokloridia kellertävinä kiteinä, joiden sp. on 210-211°C.

' 20 Esimerkki 18 a) Esimerkissä 10c), kiteisen rac-(IS*)-cis-2-/(R*)-4-bentsyylioksi)-a-/7dimetyyliamino)-metyyli7bentsyyli/syk-loheksanolin erottamisen jälkeen muodostuva emäliuos haihdutetaan. Jäännös sisältää noin 20 % ekvatoriaalista isompp-25 rista alkoholia rac- (lR*)-trans-2-/ (R*)-4- bentsyylioksi-cC- /7dimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/sykloheksanolia ja kromatograf ioidaan 30 kertaisella määrällä alumiiniöksliia. Ensiksi eluoidaan tolueenilla esimerkissä 10c) kuvattu aksiaalinen alkoholi ja sitten eetterillä haluttu ekvatori-30 aalinen alkoholi. Isopropyylieetteri/heksaanista uudelleen- kiteyttämisen jälkeen saadaan rac-(1R*)-trans-2-/(R*)-4-(bentsyylioksi)-a-/7dimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/syklo-heksanoli värittöminä kiteinä, joiden sp. on 98-100°C.

38 82926 b) Liuokseen, jossa on 3,6 g (10,2 mmol) rac-(lR*)-trans-2-/(R*)-4-bentsyylioksi —a-/ldimetyyliamino)metyyli7-bentsyyli/sykloheksanolia 50 ml:ssa etanolia lisätään 0,4 g 5-%:tista palladium/hiiltä ja hydrataan huoneen lämpötilassa.

5 Sen jälkeen kun katalysaattori on erotettu liuotin tisla taan ja jäännökseen lisätään heksaania. Saadaan rac-(lR*)-trans-2-/(R*)-a-/(dimetyyliamino)metyyli7-4-hydroksibentsyy-li/sykloheksanoli värittöminä kiteinä, joiden sp. on 201 -202°. Tavanomaisella tavalla valmistettu hydrokloridi kitey-10 tetään uudelleen etanoli/eetteristä ja se sulaa 215-216°C:ssa.

Esimerkki 19 a) Liuokseen, jossa on 25,7 g (142 mmol) N-(l-syklo-hepten-l-yyli)morfoliinia 200 ml:ssa metyleenikloridia tiputetaan sekoittaen ja jäähdyttäen liuos,jossa on 20 g 15 (109 mmol) 4-kloori-to-nitrostyrolia 300 mlrssa metyleeniklo ridia siten, että lämpötila ei kohoa yli 0°:een. Lopuksi sekoitetaan 3 tunnin ajan 0°:ssa. Intensiivisesti sekoittaen lisätään sitten yhdellä kertaa 200 ml lN-suolahappoa, -· - minkä jälkeen sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan 0°:ssa. Vesi- 20 pitoinen faasi erotetaan ja uutetaan 2 kertaa kulloinkin 200 mlrlla etikkaesteriä; orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu öljy liuotetaan isopropyylieetteriin, minkä jälkeen lisätään heksaania ja annetaan seistä yön ajan jääkaapissa. Saadaan 25 rac-(2S*)-2-/(R*)-4-kloori-a-nitrobentsyyli/sykloheptanoni värittöminä kiteinä, joiden sp. on 77-78°C.

b) Suspensioon, jossa on 4,1 g (108,2 mmol) litiumalu-miniumhydridiä 120 ml:ssa kuivaa tetrahydrofraania tiputetaan argon-atmosfäärissä liuos, jossa on 12,8 g (43,3 mmol) 30 rac-(2 S *)-2-/7r*)-4-kloori-a-nitrobentsyyli7sykloheptanonia . . 160 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania. Sekoitetaan yön ajan 50°:ssa, jäähdytetään, reaktioseosta käsitellään tetrahydrof uraani/vedellä (1:1), saostunut sakka imusuodatetaan ja ____ suodos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään vettä ja uutetaan 35 eetterillä. Orgaaninen faasi uutetaan 3N-suolahapolla; vesi pitoinen faasi saatetaan alkaliseksi lisäämällä konsentroitua li 39 82926 ammoniakkia ja uutetaan metyleenikloridillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan mangnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu öljy kiteytetään uudelleen metylee-nikloridi/heksaanista. Saadaan rac-(lS*)-cis-2-/TR*)-a-5 (aminometyyli)-4-klooribentsyyli7sykloheptanoli värittöminä kiteinä,joiden sp. on 92-93°C.

c) Liuokseen, jossa on 7,3 g (27,3 mmol) rac-(lS*)~ cis-2-/TR*)-a-(aminometyyli)-4-klooribentsyyli7syklohepta-nolia 70 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 5,5 ml 35-%:tista 10 formaldehydiliuosta ja 3 ml 88-%:tista muurahaishappoa.

Lämmitetään 2 tunnin ajan 100°:ssa, helposti haihtuvat aineosat tislataan vesisuihkuvakuumissa 75°:ssa, jäännökseen lisätään vettä ja kons. ammoniakkia ja uutetaan 2 kertaa kulloinkin 100 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pes-15 tään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan.

Saatu öljy kromatografioidaan 10-kertaisella määrällä alumiinioksidia eluoiden tolueenillä. Saatu öljy kiteytyy käsiteltäessä heksaanilla. Saatu rac-(IS*)-cis-2-/7R*)-4-kloori-a-/(dimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/sykloheptanoli sulaa 20 86-87°:ssa ja siitä tavanomaisella tavalla saatu hydroklori- di kiteytetään uudelleen etanoli/eetteristä ja se sulaa 254-255°C:ssa.

Esimerkki 20 a) Suspensioon, jossa on 1,5 g (40,4 mmol) litium-25 aluminiumhydridiä 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania tiputetaan argonatmosfäärissä liuos, jossa on 4,55 g (16,1 mmol) (-)-(2S)-/iR)-4-kloori-a-(nitrometyyli)bentsyyli7sykloheksa-nonia /valmistettu julkaisun "Helv. Chim. Acta 65, 1637 (1982)" mukaisesti780 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania sekoit-30 taen huoneen lämpötilassa. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön ajan, reaktioseosta käsitellään 20 ml:11a tetrahydrofu-raani/vettä (1:1), saostunut sakka imusuodatetaan pesten me-tyleenikloridilla ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan eetteriin, eetteripitoinen faasi uutetaan IN suolahapolla, 35 hapan faasi saatetaan alkaliseksi 3N natronlipeällä ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, 40 8 2 9 2 6 kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan (+)-(IS)-cis-2-/(R)-a-(aminometyyli)-4-klooribentsyyli7sykloheksa-noli keltaisena öljynä (/a7^ = + 14,7°, c = 0,6 kloroformissa) , jonka annetaan heti reagoida edelleen.

5 b) Liuosta, jossa on 2,8 g ( + )-(IS)-cis-2-/lR)-a-(ami nometyyli) -4-klooribentsyyli7sykloheksanolia seoksessa, joka koostuu 60 ml:sta dimetyyliformamidia, 2,2 ml:sta 35-%:tista formaldehydiliuosta ja 1,5 ml:sta 88-%:tista muurahaishappoa, sekoitetaan 2 tunnin ajan 100°:ssa, helposti haihtuvat 10 aineosat tislataan vesisuihkuvakuumissa 70°:ssa, jäännökseen lisätään 3N natronlipeätä ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu öljy kromatografioidaan 20-kertaisella määrällä alumiinioksidia (aktiviteettivaihe II, neutraali) 15 eluoiden tolueenilla, jolloin saadaan väritön öljy, joka kiteytyy käsiteltäessä isopropyylieetteri/heksaanilla.

Saadaan (-)-(lS)-cis-2-/(R)-4-kloori-a-/Tdimetyyliamino) metyyli/bentsyyli/sykloheksanoli värittöminä kiteinä, joiden sp. on 117°; /a7^ = -15,6° (c = 1, kloroformi).

20 Esimerkki 21 a) Liuos, jossa on 26,5 g (117,8 mmol) l-(4'-bent-syylioksifenyyli)-2-nitroetyleeniä 350 ml:ssa metyleeniklo-ridia jäähdytetään -75°C:een ja sekoittaen tiputetaan 1 tunnin sisällä 25,3 g (129,6 mmol) (-)-(S)-1-(1-sykloheksen-l--.25 yyli)-2-(metoksimetyyli)pyrrolidiiniä /Helv. Chim. Acta 65, 1637 (1982^7- Lopuksi sekoitetaan edelleen 1 tunnin ajan 0°:ssa ja yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään 0°:een ja 15 min sisällä lisätään 130 ml IN suolahappoa ja sekoitetaan edelleen 1 tunnin ajan. Hapan faasi uutetaan • 30 kaksi kertaa kulloinkin 150 ml:11a metyleenikloridia ja orgaa ninen faasi pestään 10 ml:11a IN suolahappoa ja kaksi kertaa kulloinkin 100 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan. Saatu öljy kromatografioidaan 10-ker-taisella määrällä silikageeliä käyttäen metyleenikloridia.

35 Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen metyleenikloridi/iso- propyylieetteristä saadaan (-)-(S)-2-/7R)-4-(bentsyylioksi) -a - 4i 82926 (nitrometyyli)bentsyyli?sykloheksanoni värittöminä kiteinä sulamispisteen ollessa 168-169°; /a7^ = -19,8 (c = 0,5, kloroformi).

b) Suspensioon, jossa on 2,5 g (67,2 mmol) litiumalu-5 miniumhydridiä 80 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania tiputetaan argon-atmosfäärissä liuos, jossa on 9,5 g {—)—(S)—2— /TR)-4-(bentsyylioksi)-a-(nitrometyyli)bentsyyli7sykloheksa-nonia 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania sekoittaen huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitetaan edelleen 16 tunnin 10 ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään 20 ml tetrahydrofuraani/vettä (lii), saostunut sakka imusuodate-taan pesten metyleenikloridillaja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan eetteriin, eetteripitoinen faasi uutetaan IN suolahapolla, hapan faasi saatetaan alkaliseksi 3N natronli-15 peällä ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pes tään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan (+)-(IS)-cis-2-/7R)-a-(aminometyyli)-4-(bentsyyli-oksi)bentsyyli/sykloheksanoli värittömänä öljynä; /α7β = +14,7° ( c = 0,7 kloroformi).

20 c) Liuosta, jossa on 7,2 g (+)-(IS)-cis-2-/7R)-a- (aminometyyli)-4-(bentsyylioksi)bentsyyli7sykloheksanolia seoksessa, joka koostuu 100 mlrsta dimetyyliformamidia, 4,4 mlista 35-%:tista formaldehydiliuosta ja 2,5 ml:sta 88-%:tista muurahaishappoa sekoitetaan 2 tunnin ajan 100°C:ssa helposti 25 haihtuvat aineosat tislataan vesisuihkuvakuumissa 70°:ssa, jäännökseen lisätään 3N natronlipeätä ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan. Saatu öljy kromatografioidaan 20-kertaisella määrällä alumiinioksidia käyttäen toiueeniä.

30 Saadaan (-)-(lS)-cis-2-/(R)-4-(bentsyylioksi)-a-/7dimetyyli- amino)metyyli7bentsyyli/sykloheksanoli värittöminä kiteinä ' sulamispisteen ollessa 128-130°; Z§7^ = -13° ( c = 1, eta noli) .

42 82926 d) 3,0 g (-)-(IS)-cis-2-((R)-4-(bentsyylioksi)-α-/(dimetyyliamino)metyyli/bentsyyli7sykloheksanolia liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja sen jälkeen kun on lisätty 0,3 g 5-%:tista palladium/hiiltä hydrataan huoneen lämpötilassa.

5 Katalysaattorin erottamisen jälkeen suodos haihdutetaan ja kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan (-)-(IS)-cis-2-/(R)-a-/7dimetyyliamino)metyyli7~4-hydroksi-bentsyyli/sykloheksanoli värittöminä kiteinä, joiden sp. on 235-237°; /^7^° = -19,8 (c = 1, etanoli).

10 Esimerkki 22 a) Liuos, jossa on 35,75 g (158,7 mmol) l-(4'-bent-syylioksifenyyli)-2-nitroetyleeniä 450 mlrssa metyleeniklori-dia jäähdytetään 0°:een ja 1 tunnin sisällä tiputetaan sekoittaen 34,1 g (174,6 mmol) (+)-(R)-1-(1-sykloheksen-l-15 yyli)-2-metoksimetyyli)pyrrolidiiniä /Helv. Chim. Acta 65, 1637 (1982 )γ· Lopuksi seosta sekoitetaan 3 tunnin ajan 0°:ssa ja edelleen yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktio-seos jäähdytetään 0°:een ja 15 minuutin sisällä lisätään 175 ml IN suolahappoa ja sekoitetaan edelleen 1 tunnin 20 ajan. Hapan faasi uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 150 ml:11a metyleenikloridia, orgaaninen faasi pestään 100 ml:11a IN suolahappoa ja kaksi kertaa kulloinkin 100 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan. Saatu öljy suodatetaan 10-kertaisella määrällä silikageeliä käyt-; 25 täen metyleenikloridia. Metyleenikloridi/isopropyylieetteris- tä uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan (+)-(R)-2-/7s)-4-(bentsyylioksi)-a-(nitrometyyli)bentsyyli/sykloheksanoni värittöminä kiteinä sulamispisteen ollessa 159-160°; = +22° (c = 0,5, kloroformi).

30 b) Suspensioon, jossaon 2,6 g (70,7 mmol) litiumalu- miniumhydridiä 80 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania tiputetaan argon-atmosfäärissä liuos, jossa on 10,0 g (+)—(R)— 2-/7s)-4-(bentsyylioksi)-a-(nitrometyyli)bentsyyli7syklohek-sanonia 120 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania sekoittaen 35 huoneen lämpötilassa ja seosta sekoitetaan edelleen 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään 20 ml I: 43 82926 tetrahydrofuraani/vettä (1:1) ja 10 ml kons. natronlipeätä, saostunut sakka imusuodatetaan pesten metyleenikloridilla ja suodos haihdutetaan. Saadaan raaka (-)-(1R)-cis-2-^7s)-a -(aminometyyli)-4-(bentsyylioksi)bentsyyli7syklohek-5 sanoli kellertävänä öljynä.

c) Liuosta, jossa on 9,4 g (-)-(1R)-cis-2-/7s)-a- (aminometyyli)-4-(bentsyylioksi) bentsyyli7sykloheksanolia seoksessa, joka koostuu 130 ml:sta dimetyyliformamidia, 5,6 ml:sta 35-%:tista formaldehydiliuosta ja 3,3 mlrsta 10 88-%:tista muurahaishappoa sekoitetaan 2 tunnin ajan 100°:ssa, helposti haihtuvat aineosat tislataan vesisuihku-vakuumissa 70°:ssa, jäännökseen lisätään konsentroitua ammoniakkia ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa kulloinkin 50 ml:11a vettä, kuivataan 15 natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Saatu öljy (7,5 g) kromatografioidaan 20-kertaisella määrällä alumiini-dioksidia käyttäen tolueeniä. Metyleenikloridi/heksaanista uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan (+)-(lR)-cis-2-/(S)-4-(bentsyylioksi)-a-/7dimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/syklo-20 heksanoli värittöminä kiteinä sulamispisteen ollessa 133 -134°; /a7p° = + 12,9° (c = 1, etanoli).

d) 2,6 g (7,35 mmol) (+)-(1R)-cis-2-/(S)-4-(bentsyylioksi )-a-/7dimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/sykloheksanolia liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja sen jälkeen kun on lisät- 25 ty 250 mg 5-%:tista palladium/hiiltä hydrataan huoneen lämpötilassa. Katalysaattorin erottamisen jälkeen suodos haihdutetaan ja saadut kiteet kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan ( + ) - (1R) -cis-2-/(S)-a.-£ (dimetyyliamino)metyyli/-4-hydroksibentsyyli/sykloheksanoli värittöminä kiteinä, 30 joiden sp. on 235-236°; /ä7^ = + 19,8° ( c = 1, etanoli).

Esimerkki 23 a) liuokseen, jossa on 46,3 g (255,2 mmol) 1-morfo-lino-l-syklohepteeniä 350 ml:ssa metyleenikloridia lisätään 0°:ssa 45 minuutin sisällä sekoittaen liuos, jossa on 35 50,0 g (195,9 mmol) 4-(bentsyylioksi)-ω-nitrostyrolia 44 82926 600 ml:ssa metyleenikloridia ja seosta sekoitetaan 3 tunnin ajan 0°:ssa ja lopuksi yön ajan huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään vielä kerran 11,6 g (63,8 mmol) 1-morfolino-1-syklohepteeniä, sekoitetaan 5 tunnin ajan 0°:ssa ja sitten 5 lisätään intensiivisesti sekoittaen nopeasti 300 ml IN suola happoa ja sekoitetaan 1 tunnin ajan. Vesipitoinen faasi erotetaan ja uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 300 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu öljy puhdistetaan 10 500 g:11a silikageeliä eluoiden tolueenilla. Isopropyyli- eetteristä uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan rac-(S*)-2-/ (R*)-4-(bentsyylioksi)-a-(nitrometyyli)bentsyyli/syklohepta- noni värittöminä kiteinä sulamispisteen ollessa 120-121°.

b) Suspensioon, jossa on 12,2 g (323 mmol) litiumalu- miniumhydridiä 350 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania tiputetaan argon-atmosfäärissä sekoittaen liuos, jossa on 47,5 g (129,3 mmol) rac-(S*)-2-/1R*)-4-bentsyylioksi —a-(nitrometyyli) bentsyyli7sykloheptanonia 650 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania siten, että lämpötila ei kohoa yli 40°:een. Sekoite-20 taan yön ajan 40°:ssa, jäähdytetään, lisätään tipoittain 50 ml tetrahydrofuraani/vettä (1:1) ja 50 ml kons. natron-lipeätä, saostunut sakka imusuodatateen pesten metyleeniklori-. . dilla ja suodos haihdutetaan, öljymäinen jäännös kiteytyy kä siteltäessä isopropyyliefetterillä. Saadaan rac- (2S*) -[o.- (ami-25 nometyyli)-4— (bentsyylioksi)bentyyli7sykloheptanoli värittö minä kiteinä sulamispisteen ollessa 150-151°.

c) Liuosta, jossa on 20,0 g (50,91 mmol) rac-/T2S*)-a-(aminometyyli)-4-(bentsyylioksi)bentsyyli^sykloheptanolia 180 ml:ssa dimetyyliformamidia sekoitetaan 18 ml:n kanssa 2q 35-%:tista formaldehydiliuosta ja 9,0 ml:n kanssa 88-%:tista muurahaishappoa 5 tunnin ajan 100°:ssa. Sen jälkeen kun helposti haihtuvat aineosat on tislattu vesisuihkuvakuumissa 70°:ssa jäännös liuotetaan 200 ml:aan eetteriä ja uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 50 ml:11a 3N suolahappoa. Hapan faasi ^ saatetaan kons. natronlipeällä alkaliseksi ja uutetaan 2 ker taa kulloinkin 350 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi i 45 82926 pestään kaksi kertaa kulloinkin 100 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu öljy kiteytyy isopropyylieetteriin liuottamisen jälkeen. Saadaan 13,7 g rac-(2S*)-/(R*)-4-(bentsyylioksi) -©<— ^(dimetyyliamino)-5 metyyli7bentsyyli/sykloheptanolia värittöminä kiteinä sulamispisteen ollessa 106-107°C.

d) 12,0 g (2S*)-/(R*)-4-(bentsyylioksi)-a-/7dimetyyli-amino)metyyli7bentsyyli/sykloheptanolia liuotetaan 120 ml:aan etanolia ja sen jälkeen kun on lisätty 1,2 g 5-%:tista palla-10 dium/hiiltä hydrataan huoneen lämpötilassa. Katalysaattorin erottamisen jälkeen suodos haihdutetaan ja kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/isopropyylieetteristä. Saadaan rac-(2S*)—/(R*)-“-/7dimetyyliamino)metyyli7~4-hydrok-sibentsyyli/sykloheptanoli värittöminä kiteinä, joiden sp.

15 on 197-198°. Tavanomaisella tavalla valmistettu rac-(2S*)-/ (R*)-a-^7dimetyyliamino)metyyli7“4-hydroksibentsyyli/syklo-heptanolihydrokloridi kiteytyy sen jälkeen kun on lisätty eetteriä ja se sulaa 66-68°:ssa.

Esimerkki 24 20 a) Liuos, jossa on 27,5 g (272,5 mmol) di-isopropyyli- amiinia 250 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania jäähdytetään -78°C:een ja tässä lämpötilassa lisätään tipoittain 30 minuutin sisällä ja sekoittaen 170 ml 1,6 molaarista butyylilitium/ heksaaniliuosta (272,5 mmol). 15 minuutin kuluttua lisätään 25 10 min sisällä liuos, jossa on 34,5 g (272,5 mmol) syklo-okta- nonia 250 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitetaan edelleen 1 tunnin ajan -78°:ssa. Lopuksi lisätään liuos, jossa on 50 g (272,5 mmol) 4-kloori-a>-nitrostyrolia 500 ml:sssa kuivaa tetrahydrofuraania 45 min sisällä ja sekoitetaan edel-30 leen 2 tunnin ajan -78°:ssa. Sitten reaktioseokseen lisä tään 27,5 ml jääetikkaa, koko seos kaadetaan 1 litraan jäävet-tä ja uutetaan 3 kertaa kulloinkin 500 ml:11a metyleeniklori-dia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsul-faatilla ja liuotin tislataan. Saatu öljy (90 g) kromatogra-35 fioidaan 10-kertaisella määrällä silikageeliä käyttäen tolu- eeniä. Saadaan rac-(2S*)-2-/(4-kloori-a-(nitrometyyli)bentsyy- 46 8 2 9 2 6 li/syklo-oktanoni kellertävänä öljynä.

b) Suspensioon, jossa on 2,3 g (59,7 mmol) litium-aluminiumhydridiä 75 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania tiputetaan argon-atmosfäärissä liuos, jossa on 7,4 g (23,9 mmol) 5 rac-(2S*)-2-/l4-kloori-a- (nitrometyyli) bentsyyli7syklo-okta- nonia 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania sekoittaen 40°:ssa ja sekoitetaan edelleen yön ajan paluujäähdytyslämpötilassa. Seos jäähdytetään, ylimäärä litiumaluminiumhydridiä hajotetaan tetrahydrofuraani/vedellä (1:1), saostunut sakka imusuo-10 datetaan pesten metyleenikloridilla ja suodos haihdutetaan.

Jäännös liuotetaan eetteriin, eetteripitoinen faasi uutetaan IN suolahapolla, hapan faasi saatetaan alkaliseksi kons. ammoniakilla ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdute-15 taan. Metyleenikloridi/isopropyylieetteristä kiteyttämisen jälkeen saadaan rac-(2S*)-2-/(R*)-a-(aminometyyli)-4-kloori-bentsyyli7syklo-oktanoli värittöminä kiteinä, joiden sp. on 110-111°.

c) Liuosta, jossa on 3,0 g rac-(2S*)-2-/7r*)-o- 20 (aminometyyli)-4-klooribentsyyli7syklo-oktanolia seoksessa, joka koostuu 25 ml:sta dimetyyliformamidia, 2,0 mltsta 35-%:tista formaldehydi liuosta ja 1,2 ml:sta 88-%:tista muurahaishappoa sekoitetaan 2 tunnin ajan 100°:ssa, helposti haihtuvat aineosat tislataan vesisuihkuvakuumissa 70°:ssa, 25 jäännökseen lisätään kons. ammoniakkia ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään kerran 50 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Saatu öljy puhdistetaan 10-kertaisella määrällä alumiinioksidia käyttäen tolueeniä. Sen jälkeen kun on eluoitu tolueenilla 30 saadaan rac-(2S*)-2-/(R*)-4-kloori-a-/7dimetyyliamino)metyy- li7bentsyyli/syklo-oktanoli värittömänä öljynä, joka muutetaan tavanomaisella tavalla hydrokloridiksi. Sen jälkeen kun on kiteytetty alkoholi/eetteristä saadaan rac-(2S*)-2-/(R*)-4-kloori-a-/7dimetyyliamino)metyyli7bentsyyli/syklo-oktano-35 li-hydrokloridi värittöminä kiteinä, joiden sp. on 252-253°C.

47 8 2 9 2 6

Esimerkki 25 a) Liuokseen, jossa on 21,8 g (142 mmol) N-l-syklo-penten-l-yyli)morfoliinia 200 ml:ssa metyleenikloridia tiputetaan sekoittaen ja jäähdyttäen 0°:een liuos, jossa on 5 20,0 g (109 mmol) 4-kloori-a-nitrostyrolia 300 ml:ssa mety leenikloridia suunnilleen 30 min sisällä ja seosta sekoitetaan edelleen 3 tunnin ajan 0°:ssa. Seokseen lisätään 142 ml IN suolahappoa ja sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan. Vesipitoinen faasi erotetaan ja uutetaan 2 kertaa kulloinkin 10 100 ml:lla metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään ve dellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan. Silikageelillä kromatografioinnin jälkeen eluoidaan tolu-eenillä 2-/4-kloori-oi-(nitrometyyli)bentsyyli7syklopentanoni kellertävänä öljynä (diastereomeeriseos suhteessa 70:30).

15 b) Suspensioon, jossa on 5,0 g (132,6 mmol) litiumalu- miniumhydridiä 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania tiputetaan argon-atmosfäärissä liuos, jossa on 14,2 g (53 mmol) 2-/4-kloori-a-(nitrometyyli)bentsyyli?syklopentanonia 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania 1 tunnin sisällä ja 20 seosta lämmitetään yön ajan paluujäähdyttäen. Jäähdyttämi sen jälkeen ylimäärä litiumaluminiumhydridiä hajotetaan tetrahydrofuraani/vedellä (1:1) ja 25 ml:11a kons. natronli-peätä, saostunut sakka imusuodatetaan ja liuotin tislataan. Saatu öljy (11,25 g) liuotetaan 100 ml:aan dimetyyliformami-25 dia, lisätään 9,5 ml 37-%:tista formaldehydiliuosta ja 5 ml 88-%:t ista muurahaishappoa ja pidetään 2 tunnin ajan 100°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen helposti haihtuva aineosa tislataan vesisuihkuvakuumissa 75°:ssa, jäännökseen lisätään 3N natronlipeätä ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaa-30 ninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan.Saatu öljy kromatografioidaan 30-kertaisella määrällä alumiinioksidia käyttäen tolueenia eluointiaineena. Saadaan öljymäinen 2-/4-kloori-a-/Tdimetyyliamino)metyyli7~ bentsyyli/syklopentanoli diastereomeeriseoksena suhteessa 35 3:1.

48 8 2 9 2 6

Tavanomaisella tavalla valmistettu 2-/4-kloori-a-/Tdi-metyyliamino)metyyli7bentsyyli/syklopentanoli-hydrokloridi kiteytetään alkoholi/eetteristä ja se sulaa 228-230°:ssa.

Esimerkki A

5 Valmistetaan tavanomaisella tavalla tabletteja, joissa on jakouurre ja joiden koostumus on seuraavanlainen:

Aineosat: mg/tabletti rac-(IS*)-cis-2-/(R*)-4-10 kloori-a-/7dimetyyliamino) metyyli/bentsyyli/sykloheksa-nolia 50,0 maitosokeria 102,0 maissitärkkelystä 45,0 15 talkkia 10,4 magnesiumstearaattia _2,6 tabletin paino 210,0 li

Claims (11)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten fenetyyliamiinijohdannaisten ja niiden 5 farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi R1 ,H2|C>n—| ,Ϊ'ΧΤ' i° (I) I R3 l4 R 15 jossa R1 ja R2 merkitsevät vetyä, halogeenia, trifluorime-tyyliä, alempaa alkoksia, hydroksia tai nitroa, jolloin vähintään toinen R1:stä ja R2:sta on muu kuin vety, R3 ja R4 merkitsevät alempaa alkyyliä, n on luku 1, 2, 3 tai 4 ja B merkitsee ryhmää -CO- tai -CHOH-, tunnettu siitä, 20 että a) yhdisteessä, jolla on yleinen kaava R1 (h2C)^—

25. I <H> T I ^R3 OH k NHR 30 jossa R1, R2 ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja R on vety tai alempi alkyyli, di- tai monoalkyloidaan primäärinen tai sekundäärinen aminoryhmä, tai b) yhdisteessä, jolla on yleinen kaava 35 so 82926 . r1 (H2c)n— f>f (Ic) 5 0H ^ n/R3 R4 jossa R1, R2, R3, R4 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, 10 hapetetaan sekundäärinen alkoholiryhmä, tai c) yhdisteestä, jolla on yleinen kaava j< 20 jossa R3, R4, n ja B merkitsevät samaa kuin edellä, ja toinen ryhmistä R5 ja R6 on bentsyylioksiryhmä ja toinen merkitsee vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, alempaa al-koksia, nitroa tai bentsyylioksiryhmää, lohkaistaan suoja-25 ryhmä(t) katalyyttisesti hydraamalla, tai d) yhdiste, jolla on yleinen kaava "tojO ΎΧ*· “ R4 35 jossa R3, R4 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, nitrataan fenyylirenkaan p-asemassa, ja sen jälkeen mahdollisesti li si 82926 näin saatu eri diasteromeeristen rasemaattien seos erotetaan rasemaateiksi, saatu rasemaatti erotetaan optisiksi antipodeiksi ja/tai 5 saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farma seuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n merkitsee lukua 1, 2 tai 3.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan rac-(IS*)-cis- 2-/(R* )-4-kloori-a-[ (dimetyyliamino )metyyli] -bentsyyli/-sykloheksanoli.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan rac-(IS*)-cis- 15 2-/(R*)-a-[(dimetyyliamino)metyyli]-4-hydroksibentsyyli/- sykloheksanoli.

5. Yhdisteet, joilla on yleinen kaava (II) R1 'toXf Q (II) OH NHR 25 jossa R1 ja R2 merkitsevät vetyä, halogeenia, trifluorime-tyyliä, alempaa alkoksia, hydroksia tai nitroa, jolloin vähintään toinen on muu kuin vety, R on vety tai alempi alkyyli ja n merkitsee lukua 1, 2, 3 tai 4.

6. Yhdisteet, joilla on yleinen kaava (III) R5 (H~C)-j ΟνΑλ

35 IAN6 k4 52 82926 jossa R3 ja R4 merkitsevät alkyyliä, n merkitsee lukua 1, 2, 3 tai 4 ja B merkitsee ryhmää -CO- tai -CHOH-, ja toinen ryhmistä R5 ja R6 on bentsyylioksiryhmä ja toinen merkitsee vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, alempaa al-5 koksia, nitroa tai bentsyylioksiryhmää.

7. Yhdisteet, joilla on yleinen kaava (IV) (ν>-1 Y] k A Jo J (iv)

10 VYT

0 N,/ i4 15 jossa R3 ja R4 merkitsevät alempaa alkyyliä ja n merkitsee lukua 1, 2, 3 tai 4. I, 53 8 2 9 2 6