CS249145B2 - Method of new beta-cycloalkyl-beta-phenylethylamines' production - Google Patents
Method of new beta-cycloalkyl-beta-phenylethylamines' production Download PDFInfo
- Publication number
- CS249145B2 CS249145B2 CS846835A CS683584A CS249145B2 CS 249145 B2 CS249145 B2 CS 249145B2 CS 846835 A CS846835 A CS 846835A CS 683584 A CS683584 A CS 683584A CS 249145 B2 CS249145 B2 CS 249145B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- rac
- methyl
- benzyl
- cyclohexanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 98
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 34
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 34
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 33
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 22
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HFNCOTSLOKKPHU-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1CCCCC1 HFNCOTSLOKKPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- IIQFBBQJYPGOHJ-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexen-1-yl)morpholine Chemical compound C1CCCC(N2CCOCC2)=C1 IIQFBBQJYPGOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- FELACZRZMOTSPB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylcyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(O)CCCCC1 FELACZRZMOTSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N cycloheptanol Chemical compound OC1CCCCCC1 QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 2
- FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N cyclooctanol Chemical compound OC1CCCCCCC1 FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- PZLQBEUFDWQERV-IHRRRGAJSA-N (1s,2s)-2-[(1r)-2-amino-1-(4-chlorophenyl)ethyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C([C@H]1[C@@H](CN)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC[C@@H]1O PZLQBEUFDWQERV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CHPRFKYDQRKRRK-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COC[C@H]1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-ZILXKATJSA-N (3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC([C@@H](O)C(O)=O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-ZILXKATJSA-N 0.000 description 1
- GRZGECPYEYXBDN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-chlorophenyl)-2-nitroethyl]cyclopentan-1-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C[N+](=O)[O-])C1CCCC1=O GRZGECPYEYXBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- KQYFSLFVTMQMPR-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2-(nitromethyl)cyclohexan-1-one Chemical compound [N+](=O)([O-])CC1(C(CCCC1)=O)CC1=CC=CC=C1 KQYFSLFVTMQMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVQJUUPEMTTIS-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohepten-1-yl)morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CCCCCC1 HLVQJUUPEMTTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAPOFMGACKUWCI-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopenten-1-yl)morpholine Chemical compound C1CCC=C1N1CCOCC1 VAPOFMGACKUWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YFTUDFNNRLCITR-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C1=CC=CC=C1)C1(CCCCC1)O Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)C1(CCCCC1)O YFTUDFNNRLCITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SUQHIQRIIBKNOR-UHFFFAOYSA-N N,N-didesmethylvenlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN)C1(O)CCCCC1 SUQHIQRIIBKNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFKITDZIBDBUOE-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC1CCCCC1 JFKITDZIBDBUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYVYYRIBPCSDE-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CCCCC1 WCYVYYRIBPCSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXERGDOODBLTMY-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 4-nitrobenzoate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)OC1CCCCC1 SXERGDOODBLTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGNJEEOLLYIDAN-UHFFFAOYSA-N cyclooctanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1CCCCCCC1 QGNJEEOLLYIDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBPVOOPHLCDCEQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1CCCC1 ZBPVOOPHLCDCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- WDWUXZRUATVGST-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCO WDWUXZRUATVGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
- C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Nové /J-cykloalkyl-/J-fenylethylaminy obecného vzorce I v němž
R1 a R2 znamenají atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo methoxyskupinu, přičemž alespoň jeden z těchto zbytků R1 a R2 má jiný význam než atom vodíku, a n znamená číslo 1, 2, 3 nebo 4, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami se podle tohoto vynálezu připravují tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II v němž
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, aminoskupína dimethyluje nebo monomethyluje, načež se popřípadě získaná směs rozdílných racemátů rozdělí na racemáty, získaný racemát se rozštěpí na optické antipody nebe/а získaná sloučenina vzorce I se převede na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Vyráběné sloučeniny mají analgetické a antidepresivní vlastnosti. Ve formě farmaceutických přípravků se mohou používat jako léčiva.
o cJ
Vynález se týká způsobu výroby nových které mají velmi cenné farmakodynamícké vlastnosti.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových /3cyУlΌalkyl-β-fenyУethylamiiIů obecného vzorce I ' t .7 'ι\' i
CH (; i v němž
Ri a R2 znamenají atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo methoxyskupinu, přičemž alespoň jeden z těchto zbytků Ri a R2 má jiný význam než atom vodíku, a n znamená číslo 1, 2, 3 nebo· 4, jakož 1 jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami.
Předložený vynález se tudíž týká způsobu výroby nových j-cyУloalkylc/3Cenylethylc aminů obecného· vzorce I a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami jakož i meziproduktů pro jejich přípravu. Vyráběné sloučeniny jsou vhodné k léčení chorob nebo k profylaxi chorob.
Výraz „halogen“ v obecném vzorci I znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
/3Cykloolky^p-fennlθthylaminy shora definovaného· obecného vzorce I obsahují tři asymetricky substituované atomy uhlíku. Vynález zahrnuje jak způsob výroby opticky jednotné formy těchto sloučenin, tak i různých diasterebisomerních racemátů a směsí rozdílných diastereoisomerních racemátů.
Zvláště výhodné jsou diastereoisomerní racemáty s relativní konfigurací znázorněnou v obecném vzorci Ib
| 4...1 | |
| <· -У ] | í/'Ч'·. dj |
| Ϊ 0.'-/ | Y ^'R^ L-CH, |
GH3 (lb) v němž
R1, R2 a n mají shora uvedený význam, jakož i odpovídající opticky jednotné enantiomerní formy.
Při výhodném provedení postupu podle vynálezu se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, v němž buď R1 znamená atom halogenu nebo methoxyskupinu a R2 znamená atom vodíku nebo Ri a R2 znamenají Oba atomy halogenu nebo methoxyskupinu.
Výraz „halogen“ znamená výhodně chlor.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom chloru a R2 znamená atom vodíku nebo· atom chloru, a zejména ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž R2 znamená atom vodíku a Ri, který je situován v poloze 4 fenylového kruhu, znamená atom chloru. Index n znamená výhodně číslo 2.
V rámci předloženého vynálezu je zcela zvláště výhodnou sloučeninou rac.-(lSj ccisc2c((R * ] c4-chlorc«c [ (dimethylamino). methyl ] benzyljcyklohexanol.
Dalšími zvláště výhodnými sloučeninami jsou:
(1S ] -cis-2-- (R) -^chlor-a-
- [ (dimethylamino) methyl ] benzyljcyklohexanol, (IR) ccis-2cj (S) -4-chlor-a-[ (dimethylamino) methyl ]benzyljcyklohexanol, rac.c(lS*)cic-2-{(R*)c3,4-dichlor-«c
- [ (dimethylamino) methyl ] benzyljcyklohexanol, rac.-(lS* )<ΐ8-2-{^* )-4-methoxy-a-[ (dimethylamino1 jmethyl]benzyljcyklohexanol, racHlS^cci-----^*)-»-
- [ (dimethylamino) methyl ] -
-3,4-dimethoxybenzyljcyklohexanol rac.-(lS‘ )-cis-2-((R* )-a-[ (dimethylamino )methyl-3,4-dimethoxybenzyljcyklohexanol.
Sioučečniny obecného· vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se podle tohoto vynálezu přípravu. jí tím, že se
a] ve sloučenině obecného vzorce II
v němž
Ri, R- a n m-ají shora uvedené významy a R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, primární nebo sekundární aminoskupina dimethyluje popřípadě monomethyluje, načež se popřípadě
b) získaná směs rozdllných rozdělí na racemáty, cj získaný racemát se rozštěpí na optické antipody nebo/a
d) získaná sloučenina vzorce I se převede na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Pro· methylaci na atomu dusíku postupem podle vynálezu [srov. odst. a)] přicházejí v úvahu různé o· sobě známé a každému odborníkovi běžné metody. Tak například lze nechat reagovat sloučeninu obecného· vzorce II v inertním organickém rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, acetonitrilu, tetrahydrofurainu a v podobných rozpouštědlech a v přítomnosti činidla, které váže kyselinu, jako uhličitanu draselného, triethylaminu nebo · pod. s methylhaiogenidem, jako s methyljodidem, nebo s dimethylsulfátem. Methylace se však může provádět také ve dvou stupních. V prvním stupni se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II s reaktivním derivátem karboxylové kyseliny, například s chloridem karboxylové kyseliny, načež se ve druhém stupni vzniklý amid karboxylové kyseliny redukuje reaktivním komplexním hydridem, například lithiumaluminiumhydridem, na odpovídající amin. Tato metoda je vhodná zejména pro methylaci sloučenin obecného· vzorce II, v němž R znamená methylovou skupinu. Při výhodném provedení postupu podle vynálezu se jako sloučeniny, která má být methylována, používá sloučeniny obecného· vzorce II, v němž R znamená atom vodíku, a tato sloučenina se methyluje působením form. aldehydu, v přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako kyseliny mravenčí. jako rozpouštědla lze používat například dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, 1,2-dlmethoxyethanu inebo pod. Používá-li se jako redukčního činidla kyseliny mravenčí, pak přídavné rozpouštědlo· není nutné. Teplota není kritickou podmínkou postupu a reakce se může provádět v rozsahu teplot od asi teploty místnosti až do teploty varu reakční směsi.
Podle stereochemického uspořádání používaných výchozích sloučenin obecného vzorce II se žádané produkty získávají ve formě směsi různých racemátů nebo ve formě opticky jednotných sloučenin. Směsi různých racemátů se mohou rozdělit běžnými metodami, přičemž se pro tyto účely zvláště dobře hodí frakční krystalizace a sloupcová chromatografie na silikagelu nebo. na oxidu hlinitém. Racemáty se mohou štěpit například přes diastereomerní amoniové soli získané frakční krystalizaci s opticky aktivními kyselinami, jako (R,R)-vinnou kyselinou, (S,S)-vinnou kyselinou nebo pod.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami se připravují obecně obvyklými metodami. V úvahu přicházejí jako: soli s anorganickými kyselinami, tak i soli s organickými kyselinami, například hydrochlorídy, hydrobromidy, sulfáty, methansulfáiy, p-sulfonáty, oxaláty, tartráty apod.
Sloučeniny obecného· vzorce II, které se používají při postupu podle vynálezu jako výchozí látky, jsou .novými sloučeninami. Tyto sloučeniny se mohou připravovat například tím, že se redukuje sloučenina obecného· vzorce V nebo VI
uvedený význam, v nichž
R1, R2 a n mají shora působením reaktivního komplexního hydridu kovu, jako, lithiumaluminiumhydridu, v inertním organickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, a popřípadě se v získané sloučenině obecného vzorce Ila
v němž
R1, R2 a n mají shora uvedený význam, monomethyluje primární aminoskupina.
Tato methylace se provádí účelně tak, že se sloučenina obecného vzorce Ila nejdříve acyluje reaktivním derivátem karboxylové kyseliny, například chloridem karboxylové kyseliny, a potom se vzniklý amin redukuje na žádaný sekundární amin působením reaktivního komplexního hydridu kovu, jako lithiumaluminiumhydrldu. Popřípadě se mohou získané směsi diastereoisomerních racemátů sloučenin vzorce II rozdělit již na tomto stupni, přičemž se pro tyto účely dobře hodí frakční krystalizace a sloupcová chromatografie na silikagelu nebo· na oxidu hlinitém. Přirozeně se mohou na tomto· stupni štěpit také případně získané racemáty. Na druhé straně je však možno, a to platí zejména pro sloučeniny vzor249145 ce V, používat pro výrobu sloučenin obecného· vzorce II výchozí látky s již definovanou stereochemií.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé nebo se mohou vyrábět analogicky podle o sobě známých metod tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného· vzorce VII
v němž
R1 a R2 mají shora uvedený význam, s enaminem nebo· lithiumenoátem cykloalkanonu s 5 až 8 atomy uhlíku.
Při použití enaminů cykloalkanonu s 5 až 8 atomy uhlíku se získá jako produkt enamin sloučeniny obecného vzorce · V, který se potom hydrolyzuje na keton obecného· vzorce V. Použije-li se při této· reakci opticky aktivní enamin, který se může získat reakcí opticky aktivního sekundárního aminu, jako (R)-2-methoxymethylpyrrolidinu, s cykloalkanonem s 5 až 8 atomy uhlíku, pak se mohou ve vysokém optickém výtěžku získat opticky aktivní sloučeniny oibecného vzorce V.
Sloučeniny obecného* vzorce VI se mohou připravovat tím, že se nechá reagovat o sobě známým způsobem sloučenina obec oého vzorce vIiI v němž
R1 a R2 mají shora uvedený význam, v přítomnosti silné báze se sloučeninou o· becného vzorce IX
O (IX) v němž
X znamená atom halogenu a n znamená číslo 1, 2, 3 nebo· 4.
Jak již bylo úvodem uvedeno, mají sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami cenné farmakodynamické vlastnosti. Tyto sloučeniny mají zejména zajímavé analgetické, aniidepresívní vlastnosti jakož i schopnost potlačovat akutní záněty. Analgetický účinek lze prokázat známým a odborné veřejnosti běžným testem na bolestivou reakci (Writhing-test) na myši a antidepresívní účinek je možno prokázat známým testem na spotřebování serotoninu [srov. M. J. Kuhar a další, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 181, 36 (1972)].
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky zjištěné těmito · testy pro některé vybrané zástupce skupiny sloučenin, která je definována obecným vzorcem I.
Následující tabulka •obsahuje kromě toho údaje akutní toxicity těchto* sloučenin (DLío po jednorázovém orálním podání myším).
S|
Sloučenina vzorce I test na bolestivou reakci (writhing) ED50 v mg/kg p. o.
test na zvýšení DLso v mg/kg serotoninu p. o.
ICso v nM
| rac.-(lS‘ )-ciss-2^-^{(R* )-4-chlor-rr- | ||||
| - [ [dimethylamino) methyl ] benzylý cyklohexanol-hydrochlorid | 18 | 88 | 312 — | 625 |
| (IS) -c · s-2-j (R)-4-chlor-a- -[ (dimethylam:ino)methyl]benzyl, cyklohexanol-hydrochlorid | 14 | 110 | 125 — | 250 |
| (IR) -cis-2-{ (S j -4-chlor-f- -[ (dimethylamino )mcthyl]benzyl,cyklohexanol-hydrochlorid | 19 | 55 | 125 — | 250 |
| rac.- (IS *) -cis-2-Ц R *J -3,4-dichlor-r_ -[ (dimethylamino) methyl ] benzyljcyklohexanol-hydrochlorid | 9,7 | 21 | 62,5— | 125 |
| rac.-(lS* )-cis-2-([R* J-4-methoxy-a- - [ (ďmethylamino) methyl jbenzyl'- cyklohexanol-hydrochlor.d | 23 | 120 | 250 — | 500 |
| rac.-(lS*)-cis-2-[(R*)-a- - [ (dimethylamino jme Ihy 1 ] -3,4-d.imethoxybenzyl!cyklo hexanol-hyd nochlorid | 10 | 100 | 500 — | 1 000 |
Jak již bylo shora uvedeno, lze sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné ediční soli s kysel’nami vyráběné postupem podle vynálezu používat k léčení nebo· k profylaxi chorob, zejména k léčení nebo k profylaxi bolestivých stavů a depresí. Dávky sloučenin vzorce I a jejich adičních solí s kyselinám', které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska, se mohou pohybovat v širokých mezích a tyto dávky je přirozeně nutno· v každém jednotlivém případě přizpůsobit individuálním okolnostem. Obecně se smějí při orální aplikaci denní dávky pohybovat od 25 do 150 mg.
Sloučeniny vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska, se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou aplikovat · orálně, · například ve formé tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí .nebo· suspenzí. Aplikace se však může provádět také rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
Za účelem výroby farmaceutických přípravků se mohou sloučeniny podle vynálezu zpracovávat s farmaceutickými popřípadě terapeutickými . inertními, anorganickými nebo organickými nosnými látkami. Jako takové nosné látky lze pro tablety, lakované tablety, dražé a tvrdé želati?nové kausle пуЯЮт iak óm, kukuřičný škr.b něho jeho deriváty, mastek, stearovou kyselinu nebo její sóli apod. Pro· měkké želatinové kapsle se jako nosné látky hodí například rostlinné oleje, vosky, tuky, polcpevné a kapalné polyoly apod. Podle skupenství účinné látky nejsou však v případě měkkých želatmových kapslí zapotřebí vůbec žádné nosné látky. Za účelem výroby roztoků a sirupů se hodí jako· nosné látky například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza apod. Pro injekční roztoky jsou jako· nosné látky vhodné například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje apod. Pro čípky jsou jako nosné látky vhodné například přírodní nebo ztužavané oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo· kapalné polyoly apod.
Farmaceutické přípravky mohou vedle toho· obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli ke změně osmotického tlaku, pufry, povlakové prostředky .nebo antioxidační prostředky. Tyto přípravky mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky.
Jak již bylo na začátku uvedeno·, léčiva mohou obsahovat sloučeninu vzorce I nebo její adiční sůl s kyselinou, která je přijatelná z farmaceutického hlediska. Způsob výroby takových léčiv spočívá v tom, že se jedna nebo několik sloučenin vzorce I nebo adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, které jsou přijatelné z farmaceutického· hlediska, a popřípadě jedna nebo několik dalších terapeuticky ce ·mých látek převMe no. galeniclmu m1 kafní f· rmm
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění předloženého vynálezu. Tyto· příklady však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují. Veškeré teploty jsou udávány ve
I
12 stupních Celsia. Výraz „ether“ znamená diethylether a výraz „isopropylether“ znamená diisopropylether.
Příklad 1
a) K roztoku 215,7 g (1,29 mol) N-(l-cyk- lohexen-l-yl)morf olinu v 600 ml methylenchloridu se za míchání a za chlazení přikape během asi 2 hodin roztok 237 g (1,29 mol) 4-chlor-wmtrostyre:nu v 1 400 ml methylenchloridu tak, aby teplota nepřesáhla 5 . Potom se reakční směs dále míchá po dobu 3 hodin. Za intenzivního míchání se přidá led a potom rychle 710 ml- 2 N roztoku chlorovodíkové kyseliny, načež se reakč„ ní směs ještě míchá po dobu 30 minut. Vodná fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 1 litrem methylenchloridu, organická fáze se dvakrát promyje vždy 500 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na objem asi 300 ml. Po přidání 2 litrů etheru se směs ponechá přes noc v chladničce. Získá se rac.-(2S’)-2-((R*)-4-chlo-r-a-(nitromethyljbenzyljcyklohexanon ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 96 až 97 °C.
b) K suspenzi 39 g (1,03 mol) lithiumaluminiumhydridu v 1 litru absolutního1 tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu přikape roztok 112 g (0,4 mol) ra,c.-(2S*)-2-
- [ (R *) -4-chlor-a- (nitromethyl) benzyl ] cyklohexanonu v 1 litru tetrahydrofuranu tak, aby teplota nepřesáhla 50 °C, načež se reakční směs míchá přes noc při teplotě 50 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá 50 ml ethanolu a potom 200 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 1 : 1, vyloučená sraženina se za promývání methylenchloridem odsaje a filtrát se odpaří. Získaný olej se rozpustí v 1 litru etheru a získaný roztok se ponechá přes noc při teplotě místnosti. Vyloučené bezbarvé krystaly se odfiltrují, přičemž se získá rac.-(lS*)-cis-2-[ (R*)-<a-(aminomethyl) -4-chlorbenzyl ] cyklohexanol o teplotě tání 108 až 110 °C. rac.-(lS* )-cis-2-
- [ () -4-chlorbenzyl ] cyklohexanol-hydrochlorid, který se připraví z báze obvyklým způsobem, se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru a taje při 259 až 260 °C (rozklad).
c) K roztoku 37,7 g (0,15 mol) rac.-(lS*)-cis-2- [ (R*) -a- (aminiomethyl) -4-chlorbenzyl] cyklohexaholu ve 300 ml dimethylformamidu se přidá 30 ml 37% roztoku formaldehydu a 15 ml 88% mravenčí kyseliny .a po' dobu 3 hodin se teplota udržuje na 100 cc. Po ochlazení se snadro· těkavý podíl oddestiluje při teplotě 75 °C ve vakuu vodní vývěvy, ke zbytku se přidá 3 N roztok hydroxidu sodného a potom se provede extrakce methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný bezbarvý .olej se vyjme hexanem. Roztok se ponechá v klidu při teplotě místnosti přes noc a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se rac.-(lS* )-cis-2-j(R* )-4-ch!or-a-[ (dimethylamino )methyl]benzyrcyklohexanol: ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 88 až 89 °C. rac.-(lS* )-cis-2-|(R* )-4-Chlor-a-
- [ (dimethylamino) methyl ] benzylj cyklohexanol-hydrochlorid, který se připraví z odpovídající báze, se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Získají se bezbarvé krystaly o teplotě tání 267 až 268 CC.
Příklad 2
20,0 g (0,07 mol) rac.-(lS*)-cis-2-{(R* )-4-chlor-a-[ (dimethylamino) methyl ]be.nzyl'cyklohexanolu a 5,83 g (0,04- mol) přírodní (R,R)-vinné kyseliny se společně rozpustí v 500 ml horkého ethanolu a získaný roztok se ponechá v klidu přes noc při teplotě místnosti. Vyloučený (-(-)-(1S)-cis-2j (R) -4-chlor-a- [ (dimethylamino) _ methyl ] benzyl'cyklohexanol- (R,R) -tartrát (1 : 1) se překrystaluje ze · 100 ml' methanolu, přičemž vzniknou bezbarvé krystaly o teplotě tání 178 až 179 °C (rozklad), [a]n = — -|-27,0° (c — 1, voda). Získaný tartrát se rozpustí ve vodě, roztok se· zalkalizuje 3 N roztokem hydroxidu sodného a báze se extrahuje etherem. Organická fáze se jednou promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a .odpaří se. Získaný krystalický produkt se překrystaluje ze směsi isopropylctheru a hexanu. Získá se (—j-(1S]-cis-2-i(R) -4-chlor-a- [ (dimethylamino·) methyl ] benzyl'cyklohexanol o· teplotě· tání 117 až
117,5 50, [«]D = —7,9° (c = 1, ethane! ) (_-— (is) -c.’s-2-f(R) -4-Chlor-a-- ( (dime. thylamino) methyl ] benzyl]cyklohexanol-hydrochlorid, připravený z báze obvyklým způsobem, se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru a pak taje při 278 až 279 °C. [·α]ο — 4-24,4° (c = 1, voda).
Příklad 3
Filtrát získaný v příkladu 2 po oddělení krystalického R,R-tartrátu, se odpaří, ke zbytku se přidá 5,83 g syntetické (S,S)-vi.nné kyseliny, a směs se rozpustí ve 100 ml methanolu za zahřívání k varu. Po ochlazení se přidá 50 ml etheru a směs se ponechá přes noc v klidu při teplotě místnosti. Získané bezbarvé krystaly se překrystalují ze 100 ml horkého methanolu. Získá se (— )-(lR ] -cis-- 2-{( S) -é-chloir-a- [ (dimethylamiino) methyl ] benzyljcyklohexanol- (S,S) -tartrát o teplotě tání 177 až 177,5°C, [a]D rovná se —26,3° (c -= 1, voda). Z něho připravený ( + )-(11)--01--2-(^)-4-^10^4 (dimethylamino) methyl ]benzyl'cyklohexanol se překrystaluje z isopropyle-heru. a takto získaný produkt taje při 115^ až 116 °C, [«Id — +8,2° (c = 1, ethanol). Obvyklým způsobem připravený ( — ) - (ip-cis-Z-- (S)t4-chlor-αt [ (dimethylamino) methyl ] benzyljcyklohexanol-hydroichlorid se pře249 krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a pak taje při 278 až 279 °C, [a]D = —23,6’ (c — 1, voda).
Příklad 4
a) К roztoku 130,3 g (0,78 mol) N-(1-cyklohexen-l-yl) moří olinu v 800 ml methylenchloridu se pod atmosférou dusíku a za míchání a chlazení přikape roztok 143 gramů (0,78 mol) 2-chlor-w-ntrostyrenu v 800 ml methylenchloridu během asi 1,5 hodiny tak, aby teplota nepřesáhla 20 °C. Potom se reakční směs míchá ještě 3 hodiny. Za intenzivního míchání se přidá 408 ml 2 N roztoku chlorovodíkové kyseliny a směs se míchá po dobu 30 minut. Vodná fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 500 ml methylenchloridu, organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. К olejovitému zbytku se př dá 500 ml isopropyletheru, načež se směs ponechá přes noc v klidu v chladničce. Získá se rac.- (2S*)-2-[ (R*) -2-chlo-r-a- (nitremethyl)benzyl]cyklohexanon ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 107 až 108 °C.
b) К suspenzi 18,9 g (0,5 mol] lithiumaluminiumhydridu v 500 ml absolutního, tetrahydrcf uranu se pod atmosfér ju argonu za míchání př kape roztok 56,3 g (0,2 mol) rac.-(2S*)-24 (R*)-2-chlor-íz-(n';trornethyl)benzylJcyklohexanoau v 500 ml absolutního tetrahydrofuranu tak, aby teplota nepřestoupila 50 °C. Reakční směs se potom míchá ještě 15 hodin při teplotě 50 stupňů Celsia. Po ochlazení se přidá nejdříve 50 ml ethanolu a potom směs tetrahydroifuranu a vody v poměru 1 : 1, vyloučená sraženina se odfiltruje za promývání methylenchloridem a filtrát se odpaří. К získanému olejovitému zbytku se přidá 3 N roztok chlorovodíkové kyseleny, načež se směs dvakrát extrahuje vždy 250 ml etheru. Vodná fáze se zalkalizuje 3 N roztokem hydroxidu sodného a potom se dvakrát extrahuje vždy 500 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a vodou a odpaří se. Získá se surový produkt ve formě žlutého oleje. Tento produkt se převede obvyklým způsobem na hydrochlorid. Po několikanásobném překrystalování ze směsi methylenchlorid a methanolu se získá rac.-(lS*)-cis-2- [ (R *) -on (amlncmethy 1) -2-chlorbenzyl ] cyklohexanol-hydrochlorid o teplotě tání 278 až 280
c) 7,6 g (30 mmol) rac.-(lS*)-cis-2-[ (R*)-a- (aminioímethyl)-2-chlorbenzyl ]cyklohexanolu se rozpustí v 60 ml dimethylformamidu, načež se к získanému roztoku přidá 30 ml 37% roztoku formaldehydu a 15 ml 88% mravenčí kyseliny a reakční směs se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 100 ,:'C. Po oddestilování snadno těkavých podílů při teplotě 70 °C za vakua vodili vývěvy se ke zbytku přidá 3 N roztok hydroxidu sodného. Báze se dvakrát ex
5 trahuje vždy 500 ml etheru. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a cdpaří se. Získaný žlutý olej se chromatografuje na desetinásobném množství oxidu hlinitého (aktivity II. stupně, neutrální). Vymýváním 500 ml směsi toluenu a etheru v poměru 1 : 1 se získá bezbarvý olej, který se po přidání hexanu nechá vykrystalovat. Získaný rac.- (1S*)-cis 2- ’(R*J-2-chlor-a- [ (dimethylamino) methyl ] benzylicyklobexanol taje při 60 až 6TC. Z něho připravený rac.-(lS* )-c’s-2-j(R*)-2-chlor-a-[ (dimethylamino) methyl] benzyl;. cyklohexanol-hydrochlorid se překrystaluje z ethylacetátu, přičemž se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 180 až 180,5 stupně Celsia.
Příklad 5
a) К roztoku 40,1 g (0,24 mol] N-(l-cyklohexen-l-yl)miorfolinu ve 400 ml methylenchloridu se pod atmosférou dusíku za míchání a za chlazení přidá roztok 52,3 g (0,24 mol] 3,4-dichlor-á>-nitrostyronu v 500 mililitrech methylenchloridu během asi 45 minut tak, aby teplota nepřesáhla 0 3C. Potom se reakční směs míchá ještě 3 hodiny při teplotě 0 °C. Za intenzivního míchání se pak rychle přidá 420 ml 1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny a poté se reakční směs míchá ještě 30 minut. Vcdaá fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 500 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Získaný olejovitý zbytek se vyjme 250 mililitry isopropyletheru a potom se ponechá v chladničce přes noc. Získá se rac.-(2S*)-2-[ (R*)-3,4-dichlor-a-(nitromethyl)benzyl ]cyklohexanon ve formě bezbarvých krystalů Oi teplotě tání 109 až 110 °C.
b] К suspenzi 8,53 g (0,22 mol] lithiumaluminiumhydridu ve 200 ml absolutního* tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu přikape roztok 28,5 g (0,09 mol) rac.-(2S*)-2-[ (R* )-3,4-dichlor-a-(nitromethylJbenzyl]cykliohexanonu v 500 ml absolutního tetrahydrofuranu tak, aby teplota nepřesáhla 50 CC, načež se reakční směs míchá 15 hodin při teplotě 50 °C. Po ochlazení se к reakční směsi přidá směs tetrahydrefuranu a vody v poměru 1 : 1, vyloučená sraženina se odfiltruje za promývání methvlenchloridem a filtrát se odpaří. К takto; získanému oleji se přidá 3 N roztok chlorovodíkové kyseliny načež se směs dvakrát extrahuje vždy 500 ml etheru. Vodná fáze se zalkalizuje 3 N roztokem hydroxidu sodného a dvakrát se extrahuje vždy 500 ml methylenchloridu. Organická fáze se dvakrát promyje vždy 100 ml vody, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Získá se viskózní olej, který se nechá vykrystalovat ze směsi isopnopyletheru a hexanu. Získá se rac.-(lS*)-cis-2- [(R *)-«- (am inomethyl) -3,4-dichlorbenzyl]cyklohexaool ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 117 až 118 °C.
1В
с] 7,2 g (25 mmol) rac.-(lS* )-cis-2-[ (R* ]-α- (aminomethyl )-3,4-ďchlorbenzyl]cyklohexanolu se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu, к získán эти. rozteku se přidá 25 ml 37% roztoku formaldehydu a
12,5 ml 83% mravenčí kyseliny a reakční směs se zahřívá 5 hodin na teplotu 100 CC. Po* oddestilování snadno těkavých podílů při teplotě 70 °C ve vakuu vodní vývěvy se ke zbytku přidá 3 N roztok hydroxidu sodného a směs se dvakrát extrahuje vždy 500 mililitry etheru. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný žlutý olej po přidání isopropyletheru krystaluje. Získá se rac.-(1S* ]-cis-2-[(R* )--3,4-dichlor-«-[ (dimethylamino) methyl JbenzylJcyklohexanol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 121 až 122 °С. Obvyklým způsobem připravený rac.- (1S* )-cis-2-((Ř* )-3,4-dichlor-a-[ (dimethylamino)methyl] benzyljcyklohexanol hydrochlorid se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a isopropyletheru a potom taje při teplotě 259 až 260 °C (rozklad).
Příklad 6
a) К roztoku 90,3 g (0,54 mol) N-(l-cyklohexen-l-yl)morfolinu v 50 ml methylenchloridu se pod atmosférou dusíku za míchání a za chlazení ledem přikape roztok
89,8 g (0,54 mol) 4-fluor-w-nitrostyremu ve 300 ml methylenchloridu během asi 85 minut tak, aby teplota nepřesáhla 5 °C. Reakční směs se potom míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, za intenzivního míchání se rychle přidá 295 ml 2 N chlorovodíkové kyseliny a směs se míchá po dobu 30 m nut. Vodná fáze se oddělí a ještě dvakrát se extrahuje vždy 500 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný olejovitý zbytek se vyjme isopropyletherem a roztok se ponechá přes noc v chladničce. Získá se rac.-(2S*)-2-[ (R*)-4-fluor-«-(nitromethyl) benzyl ] cyklohexanonu ve formě bezbarvých krystalů o< teplotě tání 84 až 85 stupňů Celsia.
b) К suspenzi 38 g (1 mol) lithtumaluminiumhydridu v 500 ml absolutního' tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu za míchání přikape roztok 105 g (0,4 mol) rac.- (2S*) 2- [ (R*)-4-fluor-óí- (nitromethyl)benzyl 1 cyklohexanonu v 1 litru absolutního tetrahydrofuranu tak, aby teplota nepřestoupila 50 °C. Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě 50 °C, ochladí se a potom se к ní přidá směs tetrahydrofuranu a vody v poměru 1 : 1. Vyloučená sraženina se za promývání methylenchloridem odfiltruje a filtrát se odpaří. К získanému oleji se přidá 3 N roztok chlorovodíkové kyseliny, směs se dvakrát extrahuje vždy 500 ml etheru, vodná fáze se zalkalizuje amomakem a extrahuje se etherem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síra nem hořečnatým a odpaří se. Získaný olej se rozpustí ve 250 ml isopropyletheru a pak se za účelem vykrystalování ponechá přes noc v chladničce. Získá se rac.-(lS*)-cis-2- [ (R*)-a- (aminometeyl)-4-fluorbenzyl ]cyklohexanol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 75 až 76 °C. Obvyklým způsobem připravený rac.-(18*)-cis-2-[(R*)-a-(aminomethyl) -4-f luorbenzyl ] cyklohexanol-hydrochlorid se překrystaluje ze směsi etíianolu a etheru. Získají se bezbarvé krystaly o teplotě tání 233 až 234 °C.
c) 7,1 g (30 mmol) rac.-(lS*)-cls-2-[ (R *)-a-(amínomethyl)-4-fluorbenzyl ] _ cyklohexanolu se rozpustí v 60 ml dimethylformamidu a potom se přidá 30 ml 35% roztoku formaldehydu a 15 ml 88% mravenčí kysel iny a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 100 °C. Po oddestilování snadno těkavých podílů při teplotě 75 °C ve vakuu vodní vývěvy se ke zbytku přidá 3 N roztok hydroxidu sodného· a provede se extrakce etherem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný olej vykrystaluje působením hexanu a tak se získá rac.-(lS*)-cis-2-i(R* )-4-fluor-a-[ (dimethylanrno)methyljbenzyl-cyklohexanol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 72 až 73 °C. Z něj obvyklým způsobem připravený hydrochlorid se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru, přičemž se získají bezbarvé krystaly 0' teplotě tání 240 až 241 °C.
Příklad 7
a) К roztoku 16,7 g (0,1 mol) N-(l-cyklohexen-l-yl)morfolinu v 50 ml acetonitrilu se pod atmosférou dusíku za míchání při teplotě — 20 °C přikape roztok 17,9 g (0,1 mol) 3-methoxy-w-nitrostyrenu v 80 ml acetonitrilu, přičemž se reakční směs ještě 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po oddestilování rozpouštědla se přidá 360 ml 10% chlorovodíkové kyseliny, směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, vyloučená sraženina se odfiltruje a vyjme se methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Krystalický zbytek se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu, přičemž se získá rac.-(2S* )-3-[ (R* )-3-methoxy-a- (nitromethyl) benzyl ] cyklohexa- nol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 125 až 126 °C.
b] К suspenzi 14,2 g (0,38 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 400 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu přikape roztok 41,6 g (0,15 mol) rac.-(2S*)-2-[ (R* )-3-methoxy-a-(nitromethyl)benzyl] cyklohexanonu ve 400 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom zahřívá 4 hodiny к varu pod zpětným chladičem, načež se po ochlazení к reakční směsi přidá nejprve 50 ml ethanolu a potom směs tetrahydrofuranu a vody v poměru
4 9/45 : 1, dále se přidá 80 g uhličitanu draselného a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Vyloučená sraženina se odfiltruje za promývání methylenchloridem a filtrát se odpaří. Ke zbytku se přidá 3 N roztok chlorovodíkové kyseliny a směs se extrahuje dvakrát vždy 250 ml etheru. Vodná fáze se zalkaliznie 3 N roztokem hydroxidu sodného a dvakrát se extrahuje vždy 500 ml etheru. Organická fáze se dvakrát promyje vždy 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Surový produkt, který se získá ve formě nažloutlého oleje se převede na oxalát, který se překrystaluje z acetonu. Získaný rac.-(lS*)-cis-2-( [ (R*)-a-(arainometb.yl )-3-methoxybenzyljcyklohexanol-oxalát (2 : 1) taje při 210 až 212 °C.
cj 2,5 g (10 mmol) rac.-(lS*)-cis-2-[ (R*J(aminomethy í) -3-metho.xybenzyl ] cyklohexanolu (získaného z oxalátu) se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu^, k roztoku se přidají 2 ml 35% roztoku formaldehydu a 1 ml 88% mravenčí kyseliny a reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 100 stupňů Celsia. Po ochlazení se k reakční směsi přidá 3 N roztok hydroxidu sodného a směs se třikrát extrahuje vždy 50 ml etheru. Etherický roztok se vyjme 1 N roztokem chlorovodíkové kyseliny, vodná fáze se zalkalizuje přidáním 3 N roztoku hydroxidu sodného a poté se směs třikrát extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný olej se chromatografuje na 20násobném množství oxidu hlinitého (aktivity II. stupně, neutrální) za vymývání toluenem. Získá se rac.-(lS*)-cís-2-:(R*)-3-methoxy-a-[ (dimethylaminojmethyljbenzyj;cyklohexanol ve formě bezbarvého oleje, který se obvyklým způsobem převede na rac.-(!S* )-cis-2-j(R* )-3-methoxy-a-[ (dimethyLamino) methyl ] benzyl,cyklohexanol-hydrochlorid. Překrystalováním ze směsi ethanolu a etheru se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 188 až 189 °C.
Příklad 8
a) K suspenzi 47,5 g (1,25 mol) lithiumaluminiumhydridu v 1 litru absolutního tetrahydrofuranu se za míchání přikape roztok 140 g (0,51 mol) (25*)-2-[ (R*)-4-methoxy-tf-rntromethyi) benzyl ] cyklohexanonu v 1 200 ml absolutního tetrahydrofnranu tak, aby teplota reakční směsi nepřesáhla 50 °C. Potom se reakční směs míchá přes noc při teplotě 50 eC, ochladí se na teplotu místnosti, přidá se k ní směs tetrahydrofuranu a vody v p jmění 1 : 1, vyloučená sraženina se za promývání methylenchloridem odfiltruje a filtrát se odpaří. Získaný žlutý olej se rozpustí v isopropyletheru, načež se k roztoku přidá, hexan až do zakalení roztoku a směs se ponechá v chladničce v Kli du přes noc. Získá se rac.-(lS*)-cis-2-
- [ (R *)a- (aminomethy 1) -4-methoxybenzyijcyklohexanol o teplotě tání 79 až 81 °C. Obvyklým způsobem připravený rac.-(lS*)-cis-2- [ (R*) -a- (aminomethyl) -4-methoxybenzyljcykLchιexano·l-hydrochloгid se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Získaný produkt taje potom při teplotě 216 až 218 *G.
b) Roztok 7,5 g (30 mmol) rac.-(lS*)-cis-2-[ (R* )-a-aminomethyL)-4-meth^oxybenzy· Jcyklohexanolu ve směsi 60 ml dimethylformamidu, 30 ml 35% roztoku formaldehydu a 15 ml 88% mravenčí kyseliny se míchá po dobu 2 hodin při, teplotě 100 °C, snadno těkavé podíly se oddestilují při teplotě 70 'C ve vakuu vodní vývěvy, ke zbytku se přidá 3 N roztok hydroxidu sodného a provede se extrakce etherem. Organická fáze se promyje vodou., vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný olej se chromatografuje na lOnásobném množství oxidu hlinitého (aktivity II. stupně, neutrální) za vymývání 500 ml směsi toluenu a etheru 1 : 1, přičemž se získá bezbarvý olej, který přidáním hexanu vykrystaluje. Získá se rac.~(ls* j-cis-2-í (R* )-4-methoxy-«-[ (di- me thylamino) methyl] benzyl , cyklohexanol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 69 až 70 C. Obvyklým způsobem připravený rac.-(lS* )-cis-2- , (R* )-4-methoxy-a-
- [ (dimethylamino) methyl ] benzyljcyklohexanol-hydrochlorid se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Získají se bezbarvé krystaly o teplotě tání 129 až 200 C.
Příklad 9
a) K roztoku 39,9 g (159 mmol) N-(l-cyk- lohexen-l-yl)mor v CO ml methylenchloridu se pod atmosférou dusíku za chlazení a za míchání přikape roztok 29,1 g (134 mmol) á-trifluormethyl-w-nitrostyrenu ve 175 ml methylenchloridu během asi 45 minut tak, aby teplota nepřesáhla 5 °C. Potom se reakční směs míchá po dobu 2 hodin. Za intenzivního míchání se potom, popřidání ledu, přidá 170 ml 1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny, načež se směs míchá ještě 1 hodinu. Vodná fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 200 ml methylenchloridu, a organická fáze se třikrát promyje vždy 150 ml voly, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se překrystaluje z isopropyletheru. Získá se rac.-(2S* )-2-[ [Rk )-a-( nitromethyl )-4-( trifluormethyl) benzyljcyklohexancn ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 107 až 108 °C.
b) K suspenzi 4,42 g( 11(5,5 mmol) lithiumaluminiumhydriďu ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu za míchání přikape roztok 15 g (47,7 mmol) rac.-(2S*)-2-[ (R* )-<·( míro methyl )-4- (trií luormethyl) benzyl ] cyklohexanonu ve 110 ml absolutního tetrahydrofuranu tak, aby teplota nepřestoupila 50 °c. Reakční
I
29 směs se míchá přes noc při teplotě 50 °C. Potom se ochladí, přidá se k ní ethanol a potom směs tetrahydrofuranu. a vody v poměru 1 : 1, vyloučená sraženina se za promývání methylenchloridem odfiltruje a filtrát se odpaří. Olejovitý zbytek přidáním isopropyletheru vykrystaluje. Získá se rac.-
- (1S* ]-cis-2- [ (R*)-a-[aminoethyl)-4-trifluormethyl)benzyl Jcyklohexanol ve formě slabě načervenalých krystalů o teplotě tání 103 až 105 C'C.
c) Roztok 9,2 (32 mmol] rac.-(lS* 1-cls-2-( (R* )-o4aminomethyl]-4-( trifluormethyl)benzyljcyklohexa.nolu v 65 ml dimethyjformamiůu se míchá s 6,5 ml 35% roztoku formaldehydu a. 3,5 ml 88% mravenčí kyseliny po dobu 2 hodin při teplotě 100 °C. Po oddestilován! snadno těkavých podílů ve vakuu vodní vývěvy při 75 CC se ke zbytku přidá 3 N roztok hydroxidu sodného a potom se směs dvakrát extrahuje vždy 250 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje 50 ml vol y, vysuší se síranem hořec natým a odpaří se. Získaný žlutý olej se chromatografuje na 30-násubném množství oxidu hlinitého (aktivity II. stupně, neutrální) za vymývání toluenem. Z výsledného krystalického zbytku se po přidání hexanu získá r>:m.-(ÍS*)-cis-2- [(R*)-a-[ (dimethyla- mino ) methyl ] -4- (trif luormethyl) benzyl' cyklohexanol o teplotě tání 105 až 106 °C. Z něj obvyklým způsobem připravený hydrochlorid se překrystaluje ze směsi alkoholu a etheru. Získají se bezbarvé krystaly o teplotě tání 236 °C.
Příklad 10
a) K suspenzi 15,4 g (407 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 350 ml absolutního teIrahydrofuranu se pod atmosférou argonu za míchání přikape roztok 50,5 g (163 mmol) rac.-(2S*)-2-( (R*)-3,4-dimethoxy-a-(nitromethyl jbenzyljcykluhexanonu v 500 mililitrech absolutního tetrahydrofuranu takovým způsobem, aby teplota nepřestoupila 50 OC. Potom se reakční směs míchá přes noc při teplotě 50 C a po ochlazení se :· k ní přidá nejdříve ethanol a potom směs tetrahydrofuranu a vody v poměru 1 : 1. Vyloučená sraženina se odfiltruje za promývání methylenchlcridem a filtrát se odpaří. Získaný olejovitý surový produkt se převede na hydrochlorid, který se překrystaluje z alkoholu. Získá se rac.-(lS*)-cis-2-((R*)-a-(aniinomethyl ] -3,4-dimcthoxybenzyI ] cyklohex.8nol-hydrochk.rid o teplotě tání 216 až
21.8 ° c.
b) K rozteku 11,2 g (40,1 mmol) rac.-
- (1S*)-cis-ů- [ (R HHaminomethyl^d
-dimethoxy benzyl Jcyklohexanolu (získaného z odpovídajícího hydrochloridu) v 80 ml dimethyl.formamidu se přidá 8 ml 37% roztoku formaldehydu a 4 ml 88% mravvenčí kyseliny a reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 100 °C. Po oddestilování snadno těkavých podílů ve vakuu vodní vývěvy při teplotě 70 °c se zbytek vyjme etherem. Získaný roztok se extrahuje 3 N roztokem chlorovodíkové kyseliny, kyselá fáze se zalkalizuje přidáním koncentrovaného amoniaku. a třikrát so extrahuje vždy 1G0 ml meťnylenchltTi iu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný olej se chromatografuje na
10-násobném množství oxidu hlinitého (aktivity II. stupně, neutrální) za vymývání toluenem. Produkt se získá ve formě bezbarvého oleje, který se převede na hydrochlorid. Po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru se získá rac.-(lS*)-cis-2-í(R*)-a-((dimethylamiino) methyl ] -3,4-dimethoxybenzyl . cyklohexanol-hydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 188 až 190 stupňů Cesia.
Příklad 11
a) K roztoku 28,2 (100 mmol] rac.-(2S*)-2- [ (R *) -4-chlor-a- (nitromethyl) benzyl ] cyklohexanonu ve 200 ml methanolu se za chlazení během asi 30 minut přikape roztok
6,8 g (121 nnnol) hydroxidu draselného ve 40 ml vody tak, aby teplota nepřestoupila 5 °C. Potom se přikape ledem ochlazený roztok 2,35 g (75 mmol) natriumborohydridu ve 20 ml vody, načež se reakční směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C. Po přidání 12 ml kyseliny octové se rozpouštědlo oddestiluje. K získanému zbytku se přidá voda, načež se provede extrakce dvakrát vždy 200 ml etheru. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný ole se vyjme směsí etheru a pentanu, směs se ponechá v chladničce a získaný krystalický produkt se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získá se rac.-(i.S'ty4is-2-((R*]-4-chk)r-a-(nitromethyl) benzyl Jcyklohexanol o teplotě tání 82 až 84 rC.
b) 9,1 g (32,1 mmol) rac.-(lS* j-ois-2-
-[ (R*) -4-chlor--a-(nitromethy 1) benzyl ]cyklohexanolu, 16,8 g (64,2 mmol) trifenylfesfinu a 10,8 g (64,2 mmol] p-nitrobenzoové kyseliny se rozpustí ve 180 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se během 30 minut přikape roztok 11,3 g (64,2 mmol) diethylesteru azodikaгbr.<'УCové kyseliny v 80 mililitrech tetrahydrofuranu a potom se reakční směs míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Po oddestilování rozpouštědla se získaný zbytek chromatografuje na třicetinásobném množství silikagelu za vymývání směsí toluenu a hexanu v poměru 1 : 2. Překrystalováním získaného produktu ze směsi methylenchloridu a hexanu se získá rac.-(lR ^-ranns-Z-f (R*)-4-chlor-a-(nitr .methyl) benzyl ] cyklohexyl-p-nitrobenzoát ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 146 až 148 °C.
c) K roztoku 3,5 g (8,09 mmol) rac.-(lR*)-trans-2-( (R*-4-chlor--a-(nitromethyl)benzyljcyklrhexy(-p-nitrobenzoátu v 80 ml ethanolu se přikape roztok 490 ml (12,1 mmol) hydroxidu sodného ve 40 ml ethanolu. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, potom se к ní přidá 1 ml octové kyseliny a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Ke zbytku se přidá voda a potom se směs dvakrát extrahuje vždy 1G0 ml etheru. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnaíým a odpaří se. Po chromatografování zbytku na třicetinásobném množství silikagelu se získá rac.-(lR* )-trans-2-[ (R* )-4-chlor-α- (nitromethyl) benzyl ] cyklohexanol ve formě žlutého oleje.
d) К suspenzi 1 g lithiumaluminiumhydridu v 60 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu za míchání přikape roztok 1,9 g (6,7 mmol) rac.-(IR* )-trans-2-[ (R*)-4-chlor-a- (nitromethyl)benzyl]cyklQhexanolu ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu, načež se reakční směs míchá ještě přes noc při teplotě 50 °C. Po ochlazení se к reakční směsi přidá směs tetrahydrofuranu a vody v poměru 1 : 1, sraženina se odfiltruje, filtrát se odpaří, ke zbytku po odpaření se přidá voda a provede se extrakce etherem. Získaný rac.-(IR* )-trans-2-[ (R* )-a-(aminomethyl)-4-chlorbenzyl Jcyklohexanol je bezbarvým o ejem, který se dále zpracovává.
e) К roztoku 1,55 g (6,1 mmol) rac.-(lR*)-trans-2-[ (R* )a- [aminomethyl)-4-chlorbenzyljcyklohexanoJu ve 30 ml dimethylformamidu se přidá 1,5 ml 35% roztoku formaldehydu a 0,8 ml 88% mravenčí kyseliny a reakční směs se udržuje po dobu 2 hodin při tcploiě 100 C'C. Po ochlazení se rozpouštědlo oddestiluje při teplotě 75 °C ve vakuu vodní vývěvy, ke zbytku se přidá voda, načež se provede extrakce etherem. Etherický roztok se vyjme 1 N roztokem chlorovodíkové kyseliny, kyselá fáze se zalkalizuje koncentrovaným roztokem amoniaku a provede se extrakce methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se rac.-(IR* )-trans-2- (R* )-4chlor-a-[ (dimethylamino)methyl]benzyrcyklohexanol o teplotě tání 89 až 90 °C. Z něj obvyklým způsobem získaný rac.-( IR* )-trans-2-|(R* )-4-chlor-α- [ (dimethylamino) methyl ] benzyl!cyklohexanol-hydrochlorid se překrystaluje ze směsi acetonitrilu a etheru a taje při 171 až 173 °C.
Příklad 12
Matečný louh vzniklý po oddělení krystalického rac.- (1S *)cis-Z- [ (R*)-a- (aminomethyl)-4-chlorbenzyl jcyklohexanolu v příkladu lb) se odpaří. Odparek (54 g), který obsahuje asi 20% rac.-(lR*)-trans-2-[ (R*)-a- (aminomethyl) -4-chlorbenzyl ] cvklohexanolu, se rozpustí ve 250 ml dimethylformamidu, Potom se přidá 49,5 ml 35% roztoku formaldehydu a 25 ml 88% mravenčí kyseliny a teplota se udržuje po dobu 3 hodin na 100 c;c. Snadno těkavé podíly se oddestilují ve vakuu vodní vývěvy při teplotě 75 °C, načež se ke zbytku přidá 3 N roztok hydroxidu sodného a provede se extrakce etherem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný olej se chromatografuje na 30násobném množství oxidu hlinitého (aktivity II. stnpu.ě, neutrální) za vymývání toluenem. Získá se rac.-(lR )-trans-2-,(R* )-4-chlor-«-[ (cimethylamino) methyl Jbenzyljcyklohexanol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 89 až 90 °C.
Příklad 13
a) К roztoku 50,0 g (180 mmol) rac.-(2S* )-2-( (R*)-4-chlor-a-(nitromethyl)benzyl jcyklohexano nu v 500 ml methanolu se pod atmosférou argonu rychle přidá roztok 12,0 g (214 mmol) hydroxidu draselného v 1 litru methanolu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C, přidá se 12/,2 ml (214 mmol) octové kyseliny a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Ke zbytku se přidá voda, dvakrát se extrahuje· vždy 500 ml etheru,, etherická fáze se dvakrát promyje vždy 50 ml vody,, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný olej obsahuje asi 41 % vůči použité výchozí látce isomerního ketonu. Za účelem čištění se olej chromatografuje na 1 kg silikagelu za vymývání směsí toluenu a ethylacetátu (30 : 1). Ze získaného produktu se získá po překrystalování z methanolu rac.-(2S* )-2-[ (S* )-4-chíor-a-(nitromethyl)benzyl jcyklohexanon ve formě bezbarvých krystalů o· teplotě tání 87 až 88 °C.
b) К suspenzi 1,7 g (44,8 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu za míchání přikape roztok 5,0 g (17,7 mmol) rac.- (2S*)-2- [ (S*)-4-chlor-a- (nitromethyl )benzyl]cyklohexanonu v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 50 °C a potom se к reakční směsi přidá po ochlazení 20 ml ethanolu a poté 30 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 1 : 1. Potom se ke směsi přidá 100 ml methylenchloridu, sraženina se za promývání methylenchloridem odfiltruje· a filtrát se odpaří. Po přidání vody ke zbytku po odpaření se provede extrakce etherem, etherieký roztok se. pak vytřepává do 3 N roztoku chlorovodíkové kyseliny, ke kyselé fázi se přidá 3 N roztok hydroxidu sedného a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Výsledný olej obsahuje asi 74 % ekvatoriálního a asi 19 % axiálního alkoholu. Chromatografováním na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla se nejdříve izoluje axiální alkohol rac.-(lS* )-cis-2-[ (S*)-a-(aminomethyl) -4-chlorbenzyl ] cyklohexanol a potom ekvatoriální alkohol rac.-(lR*)-trans-2-[(S *)-a- (aminomethyl) ^-chlorbenzyl j cyklohexanol. Překrystalováním axiálního alkoholu ze směsi methanolu a etheru se získá rac.-(lS*)-cis -2-[ (S* )-a-(aminome- thyl ]-4~clí’orbenzyI Jcyklohexanol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 153 až 154 °C. Ekvatoriální alkohol rac.-(lR*)-trans-2% (s* )-a-(aminomethyl )-4-chlorbenzyljcyklohexanol se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 138 až 139 stupňů Celsia.
c) K roztoku 2,8 g (110 mmol) ' rac.-(lS*J-cis-2- [ (S* )-a- ( aminomethyl)-4-chlorbenzyl Jcyklohexanolu v 50 ml dimethylformamidu se přidá 2,6 ml 37% roztoku formaldehydu a 0,5 ml 88% mravenčí kyseliny a směs se udržuje po dobu 3 hodin při teplotě 100 stupňů Celsia. Po ochlazení se rozpouštědlo oddesiiluje ve vakuu vodní vývěvy při teplotě 75 °C a ke zbytku se přidá voda. Poté se provede dvakrát extrakce vždy 100 ml etheru, organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný krystalický produkt se překrystaluje ze směsi isopropyíetheru a hexanu. Získá se rac.-[lS* )-cis-2-[ [S* )-4-chlor-a-(dime- thylamino) methyl ] benzyl cyklohexanol o teplotě tání 126 až 128 CC. Hydrochlorid získaný obvyklým způsobem se překrystaluje z ethylacetátu. Získají se bezbarvé krystaly o teplotě tání 192 až 193 °C.
P ř í k 1 a cl 14 aj K roztoku 25,7 g (142 mmol) N-(l-cyklohepten-l-y] jmorfolinu ve ZOO ml methylenchloridu se za míchání a za chlazení přikape roztok 20 g (109 mmol) 4-chlor-w-nitrostyrenu ve 300 ml methylenchloridu tak, aby teplota nepřestoupila 0°C. Potom se reakční směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 · C. Za intenzivního míchání se poté najednou přidá 200 ml 1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny a potom se reakční směs míchá ještě 1 hodinu při teplotě 0 °C. Vodná fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Získaný olej se rozpustí v isopropyletheru, načež se přidá hexan a směs se ponechá přes noc v klidu v chladničce. Získá se rac.-(2S*)-2-[(R*)-4-chlor-a-nitrobenzyljcykloheptanonu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 77 až 78 stupňů Celsia.
b) K suspenzi 4,1 g (108,2 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 120 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu přikape roztok 12,8 g (43,3 mmol) rac.-(2S*)-2- [ (R* )-4-chhor-a-nitrobenzyl]cykloheptanonu ve 160 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá přes n jc při teplotě 50 °C, ochladí se, potom se k ní přidá směs tehahydrfnranu a vody v p c.ori! : .i, vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Ke zbytku se při dá voda a provede se extrakce etherem. Organická fáze se extrahuje 3 N roztokem chlorovodíkové kyseliny, vodná fáze se zalkalizuje přidáním koncentrovaného amoni aku a potom se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Získaný olej se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu. Získá se rac.-(lS*) -cis-O [ (R*)-a-(aminomethyl) -4-c hlorbenzyl jcykloheptanol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 92 až 93 °C.
c) К roztoku 7,3 g 227,- mmol - aac. -(1S* )-cis-2-[ (R* l-α-(aminrmethyll-4-chlrrbenzyljayOlrheptanrlk v 70 ml dimethylformamidu se přidá 5,5 ml 35% roztoku formaldehydu a 3 ml 88% kyseliny mravenčí. Reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin na 100 °c, snadno těkavé podíly se oddestilují ve vakuu vední vývěvy při teplotě 75 °C, ke zbytku se přidá voda a krncentrovanný amoniak a směs se dvakrát extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný olej se chromatografuje na desetinásobném množství oxidu hlinitého za vymývání toluenem Po přidání hexanu získaný olej krystaluje. Získaný rac.-(lS*)-cis-2-[(R*)-4-chlor-a-
- [ (dimethylamino) methyl ] benzyljcykloheptanol taje při 86 až 87 °C a z něho obvyklým způsobem získaný hydrochlorid se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru a pak taje při 254 až 255 °C.
Příklad 15
a) K suspenzi 1,5 g (40, 4 mmol) lithiumaluuminiumhydridu v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu přikape za míchání při teplotě místnosti roztok 4,55 g (16,1 mmol) ( — )-(2S)-[ (R)-4-chlor-a^ nitromethyl) benzyl Jcyklohexanonu [vyrobeného podle Helv. Chim. Acta 65, 1 637 (1982) ] v 80 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se k ní přidá 20 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 1 : 1, vyloučená sraženina se odfiltruje za promývání methylenchloridem a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v etberu, etherická fáze se extrahuje 1 N roztokem chlorovodíkové kyseliny, kyselá fáze se zalkalizuje 3 N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se ( + )-(lS )-cis-2-[ (R)-a)(aminomethyl)-4-chlorbenzyl]cyklohexanol ve formě žlutého oleje; [a]o2° = -1-14,7° (c = 0,6, v chloroformuj, který se ihned používá k další reakci.
b) Roztok 2,8 g ( + )-(1S))Cis-2-[ (R)-a-(aminomethyl)-4-chlor benzvl ] cykloh e vanolu vo smě.’, 60 m' dimethylformamidu, 2,2 mililitru, 35 % roztoku formaldehydu a 1,5 mililitru 88% mravenčí kyseliny se míchá
2S po dobu 2 hodin při teplotě 100 °C, snadno těkavé podíly se oddestilují ve vakuu vodní vývěvy při teplotě 70 °C, ke zbytku se přidá 3 N roztok hydroxidu sodného a provede se extrakce etherem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný olej se chromatografuje na 20násobném množství oxidu hlinitého (aktivity II. stupně, neutrální) za vymývání toluenem, přičemž se získá, bezbarvý olej, který po přidání směsi isopropyletheru a hexanu krystaluje. Získá, se ( — ) - (1S)-cis-2-{(R) -4-chlor-a- [ (dimethyla mino) methyl ] benzylcyklohexanol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 117 ”C. [a]D20 — = —15,6° (c = 1, chloroform).
Příklad 16
a) Roztok 27,5 g (272,5 mmol) diisopropylaminu ve '200 ml absolutního tetrahydrofuranu se ochladí na —78°C a při této teplotě se k němu během 30 minut za míchání přikape 170 ml 1.6 M roztoku butyllithia v hexanu (272,5 mmol). Po 15 minutách se k reakční směsi během 10 minut přidá roztok
34,5 g (272,5 mimo) c ykkook káno mu ve 250 mililitrech absolutního tetrahydrofuranu a reakční směs se dále míchá 1 hodinu při teplotě —78 °C. Potom se přidá příkapáním během 45 minut roztok 50 g (272,5 mmol)
4-chlor--nnitrosterenu v 500 ml absolutního tetrahydrofuranu a reakční směs se dále míchá po dobu 2 hodin při teplotě —-78‘C. Potom se k reakční směsi přidá 27,5 ml ledové kyseliny octové, vše se vylije na 1 litr ledové vody a provede se třikrát extrakce vždy 500 ml methylerchlhridu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný olej (90 g) se chromatografuje na desetinásobném množství silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla. Získá se rac - (2S *) -2- [ 4-chlor-a- (nitromeithyl) benzyl ] cyklooktan ve formě nažloutlého oleje.
b) K suspenzi 2,3 g (57,7 mmol) lithiumaluminiumbydridu v 75 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu přikape roztok 7,4 g (23,9 mmol) rac.-(2S*J -2- [ 4-chlor-a- (nitromethyl) benzyl ] cyklooktanu ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu za míchání při teplotě 40 °C a potom se reakční směs dále míchá přes noc při teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, nadbytečný lithiumaluminiumhydrid se rozloží směsí tetrahydrofuranu a vody v poměru 1 : 1, vyloučená sraženina se odfiltruje za promývání methylerchloridem a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v etheru, etherická fáze se extrahuje 1 N roztokem chlorovodíkové kyseliny, kyselá fáze se zalkalizuje koncentrovaným amoniakem a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Po krystalizací ze směsi methylen chloridu a isopropyletheru se získá rac.-(2S* )-2-( (R*)-a-(aminomethyl)-4-chlorbenzyl jcyklooktantl ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 110 až 111 °C.
c) Roztok 3,0 g rac.-(2S*)-2-( (R*)-a-(aminomethyl) -4-chlorbenzyl ] cyklooktanolu ve směsi 25 ml dimethylformamidu, 2,0 mililitru 35% roztoku formaldehydu a 1,2 ml 88% mravenčí kyseliny se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 100 °C, snadno těkavé podíly se .oddestilují při teplotě 70 °C za vakua vodní vývěvy, ke zbytku se .přidá koncentrovaný amoniak a provede se extrakce methylenchlhridem. Organická fáze se jedenkrát promyje 50 ml vody, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získaný olej se čistí na desetinásobném množství oxidu hlinitého za použití toluenu jako elučního činidla. Po vymývání toluenem se získá rac.-(aS*)-2-((R*)-4-chlor-a-( (dimethylamino) methyl ] benzyl . cyklooktanol ve formě bezbarvého oleje, který se převede obvyklým způsobem na hydrochlorid. Po krystalizaci ze směsi alkoholu a etheru se získá rac.-(2S* )-2-)( (R* )-4-chlor-a-[ (dimethslaminh jmethyl j benzsl·cykюoktαnol-hydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 252 až 253 CC.
Příklad . 17
a) K roztoku 21,8 g (142 mmol) N-(l-cyklopenten-l-yl) morfolinu ve 200 ml methylenchloridu se za míchání a za' ' chlazení na teplotu 0°C přikape během asi 30 minut roztok 20.0 g (109 mmol) 4-chlor-ω-mirostsгenu ve 300 ml methslerchloridu a reakční směs se dále míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 stupňů Celsia. K reakční směsi se potom přidá 142 ml 1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny a směs se míchá ještě 1 hodinu. Vodná fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 100 ml шethslerchloridu. Potom se organická fáze promyje vodou, vysuší se síranem sodným .a rozpouštědlo se oddestiluje. Po chrhmathgrafovárí na silikagelu se toluenem vymývá 2-[4-chlor-a-(nitromethyl) benzyl jcyklopentanon ve formě nažloutlého oleje (směs diastereomerů v poměru 70 : : 30).
b) K suspenzi 5,0 g (133,6 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu přikape během 1 hodiny roztok 14,2 g (53 mmol) 2- [ 4-chlor-a- (nitromethyl) benzyljcyklopentanonu ve 200 ml absolutního tetrahsďrhfuraru a směs se potom zahřívá přes noc k varu poJ. zpětným chladičem. Po ochlazení se nadbytečný lithiumaluminlumhydrid rozloží směsí tetrahydrofuranu a vody v poměru 1:1a. 25 ml koncentrovaného hydroxidu sodného, vyloučená sraženina se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný olej (11,25 g) se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 9,5 mililitru 37% roztoku formaldehydu a 5 ml
Příklad A
Obvyklým způsobem se připraví tablety opatřené rýhou následujícího složení:
88% mravenčí kyseliny a reakční směs se udržuje po dobu 2 hodin při teplotě 100 °C. Po ochlazení se snadno těkavé podíly oddestilují při 75 CC za vakua vodní vývěvy, ke zbytku se přidá 3 N roztok hydroxidu sodného a provede se extrakce methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získaný olej se chromatografuje na 30násobném množství oxidu hlinitého za použití toluenu jako elučního činidla. Získá se olejovitý 2-|4-chlor-a- [ (dimethy lamino ] methyl ] benzyl;cyklopentanol ve formě směsi diastereomerů v poměru 3 : 1.
Obvyklým způsobem připravený 2-;4-chlor-a- [ (dimethylamino)methyl ] benzyljcyklopentanol-hydrochlcrid krystaluje ze směsi alkoholu a etheru a má teplotu tání 228 až 230 °C.
| složky: | mg/tableta |
| rac.- (1S* )-cis-2»-(R* )-4-chlor-a- | |
| - [ (dimethylamino ] methyl ] - | |
| benzyl^cyklohexanol | 50,0 |
| mléčný cukr | 102,0 |
| kukuřičný škrob | 45,0 |
| mastek | 10,4 |
| hořečnatá sůl stearové kyseliny | 2,6 |
| hmotnost tablety | 210,0 |
PŘEDMĚT VYNALEZU
Claims (11)
1. Způsob výroby nových /3-cykloalkyl-fi-fenylethylamínů obecného vzorce I
R1 a R2 znamenají atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo methoxyskupinu, přičemž alespoň jeden z těchto zbytků R1 a R2 má jiný význam než atom vodíku, a n znamená číslo 1, 2, 3 nebo 4, a jejich racemátů, optických antipodů a/nebo farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II /
v němž
R1, R2 a n mají shora uvedené významy a
R znamená atom vcdíku nebo methylovou skupinu, aminoskupina dimethyluje nebo mOnomethyluje, načež se popřípadě získaná směs rozdílných racemátů rozdělí na racemáty, získaný racemát se rozštěpí na optické antipody nebo/a získaná sloučenina vzorce I se převede na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž n znamená číslo 1, 2 nebo 3 a R1 a R2 mají význam uvedený v bodě 1.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin s relativní konfigurací znázorněnou v obecném vzorci Ib v němž n, R1 a R2 mají významy uvedené v· bodě 1 nebo 2, nebo za vzniku odpovídajících opticky jednotných enantiomerních forem.
4. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž buď R1 znamená atom halogenu nebo methoxyskupinu a R2 znamená atom vodíku nebo R1 a R2 znamenají oba atom halogenu nebo methoxyskupinu, a n má význam uvedený v bodě 1 nebo 2.
5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného
29 30 vzorce I, v němž n znamená číslo 2 a R1 a R2 mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 4.
6. Způsob podle bodu 1 nebo· 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku rac.-(lS* ]-cis-2j-{[ R'*‘ )-4-chlor--t-[ (dimethylamino) methyl jbenzyljcyklohexanolu.
7. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku (lSj-cis-Z-fR )-4-chlor-α-[ (dimethylamino ) methyl ] benzyljcyklohexanolu.
8. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku (lR)-cis-2-j(S]-4-chlrr-a-[ (dimethylamino) methyl ] benzyljcyklohexanolu.
9. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku
-a- [ (dimethylamino) methyl ] benzyljcyklohexanolu.
10. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku rac.-( thoxy-α- [(dimethylamino)methyl]benzyljcyklohexanolu.
11. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku rac+lS^-cis^-KR*]-^ (dimethylamino ) methyl ] - 3,4 d iinetHy loxybenzyljcyklohexanolu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH503283 | 1983-09-15 | ||
| CH323184 | 1984-07-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS249145B2 true CS249145B2 (en) | 1987-03-12 |
Family
ID=25692520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS846835A CS249145B2 (en) | 1983-09-15 | 1984-09-11 | Method of new beta-cycloalkyl-beta-phenylethylamines' production |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4820734A (cs) |
| EP (1) | EP0138030B1 (cs) |
| KR (1) | KR850002454A (cs) |
| AR (1) | AR240670A1 (cs) |
| AT (1) | ATE30015T1 (cs) |
| AU (1) | AU566673B2 (cs) |
| BR (1) | BR8404617A (cs) |
| CS (1) | CS249145B2 (cs) |
| DE (1) | DE3466531D1 (cs) |
| DK (1) | DK407584A (cs) |
| DO (1) | DOP1984004262A (cs) |
| ES (2) | ES8601094A1 (cs) |
| FI (1) | FI82926C (cs) |
| GR (1) | GR80351B (cs) |
| HU (1) | HU201903B (cs) |
| IE (1) | IE57907B1 (cs) |
| IL (1) | IL72891A (cs) |
| MC (1) | MC1624A1 (cs) |
| NO (1) | NO159444C (cs) |
| NZ (1) | NZ209479A (cs) |
| PH (1) | PH20361A (cs) |
| PT (1) | PT79215B (cs) |
| ZW (1) | ZW13184A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69435095T2 (de) * | 1993-06-28 | 2009-07-02 | Wyeth | Neue Behandlungsmethoden durch Verwendung von Phenethylaminderivaten |
| DE19915601A1 (de) * | 1999-04-07 | 2000-10-19 | Gruenenthal Gmbh | 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung |
| US20020022662A1 (en) * | 1999-06-15 | 2002-02-21 | American Home Products Corporation | Enantiomers of O-desmethyl venlafaxine |
| CN1747729A (zh) * | 2002-12-09 | 2006-03-15 | 得克萨斯系统大学董事会 | Janus酪氨酸激酶3(JAK3)的选择性抑制方法 |
| US20080081067A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-03 | Gupta Manishkumar | Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1098835A (en) * | 1965-07-13 | 1968-01-10 | Jacques Logeais Sa Lab | Spiro-oxazolidinones, spiro-oxazines, their process of preparation and therapeutic compositions containing said derivatives |
| US4017637A (en) * | 1973-03-26 | 1977-04-12 | American Home Products Corporation | Benzylamine analgesics |
| IL49034A (en) * | 1975-03-20 | 1980-02-29 | Hoechst Ag | 5-aryl-2-azabicycloalkanes their preparation their intermediates and pharmaceutical compositions comprising them |
| IE56324B1 (en) * | 1982-12-13 | 1991-06-19 | American Home Prod | Phenethylamine derivatives and intermediates therefor |
| US4535189A (en) * | 1984-03-21 | 1985-08-13 | Texaco Inc. | Polyol purification process |
-
1984
- 1984-08-08 AU AU31846/84A patent/AU566673B2/en not_active Ceased
- 1984-08-15 ZW ZW131/84A patent/ZW13184A1/xx unknown
- 1984-08-24 DK DK407584A patent/DK407584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-09-05 EP EP84110558A patent/EP0138030B1/de not_active Expired
- 1984-09-05 DE DE8484110558T patent/DE3466531D1/de not_active Expired
- 1984-09-05 AT AT84110558T patent/ATE30015T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-07 NZ NZ209479A patent/NZ209479A/en unknown
- 1984-09-07 IL IL72891A patent/IL72891A/xx unknown
- 1984-09-07 FI FI843523A patent/FI82926C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-11 CS CS846835A patent/CS249145B2/cs unknown
- 1984-09-12 HU HU843442A patent/HU201903B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-09-13 DO DO1984004262A patent/DOP1984004262A/es unknown
- 1984-09-13 AR AR29793784A patent/AR240670A1/es active
- 1984-09-13 MC MC841725A patent/MC1624A1/xx unknown
- 1984-09-13 GR GR80351A patent/GR80351B/el unknown
- 1984-09-14 PH PH31211A patent/PH20361A/en unknown
- 1984-09-14 ES ES535913A patent/ES8601094A1/es not_active Expired
- 1984-09-14 IE IE2354/84A patent/IE57907B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 BR BR8404617A patent/BR8404617A/pt unknown
- 1984-09-14 NO NO843675A patent/NO159444C/no unknown
- 1984-09-14 KR KR1019840005594A patent/KR850002454A/ko not_active Ceased
- 1984-09-14 PT PT79215A patent/PT79215B/pt not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-22 ES ES543366A patent/ES8609207A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-11-04 US US07/117,190 patent/US4820734A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4476136A (en) | Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof | |
| JP2655692B2 (ja) | スルホンアミドチエニルカルボン酸化合物 | |
| KR840002427B1 (ko) | 모르폴린 유도체의 제조방법 | |
| CS258149B2 (en) | Method of arylcyclobutylalkylamines production | |
| JPS6012350B2 (ja) | 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法 | |
| EP0373998A1 (fr) | Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CA2541066C (fr) | Derives d'indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5166181A (en) | Halogenoalkylphenyl-alcohols, ketones and hydrates thereof | |
| US4336268A (en) | Cyclohexene derivative analgesics | |
| JPH06500076A (ja) | ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法 | |
| EP0526313A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'urée, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CS249145B2 (en) | Method of new beta-cycloalkyl-beta-phenylethylamines' production | |
| US4880841A (en) | Process of producing phenethylamine derivatives | |
| IL43749A (en) | Cyclopropylmethylamine derivatives of n-containing heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| HK1000541B (en) | Benzene derivates, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5198587A (en) | Phenethylamine derivatives | |
| US4358450A (en) | O-Alkylated oximes and pharmaceutical composition thereof | |
| JPH05255302A (ja) | 新規なクロマニルオキシアルキルアミン誘導体 | |
| HK1042092A1 (en) | Novel morpholine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical preparations containing said derivatives | |
| CA2065086A1 (en) | Cycloalkylurea compounds | |
| JPS60185749A (ja) | アラルキル（アリ−ルエチニル）アラルキルアミン類および血管拡張剤および抗高血圧剤としてのそれらの使用 | |
| US4435410A (en) | 3-[2-(3-Alkyl and alkenyl-4-piperidyl)-ethyl]-indoles for inhibiting serotonin uptake and for releasing serotonin | |
| FR2514354A1 (fr) | Nouveaux derives de 5-aminoisoxazole et procedes de leur preparation | |
| US3423415A (en) | 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto | |
| US4448973A (en) | Therapeutically active 3-substituted amino-1-phenyl and substituted phenyl-2-pyrazolines |