HU201903B - Process for producing phenyl-ethyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános kcpletű új vegyületek (mely képletben

R¹ és R² jelentése külön-külön hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hirdoxil- vagy nitrocsoport, azzal a feltétellel, hogy R¹ és R² közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;

R³ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; n jelentése 1, 2, 3 vagy 4 és B jelentése -CO- vagy -CHOH- csoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E készítmények a gyógyászatban betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.

A leírásban használt „kis szénatomszámú” jelző - pl. a „kis szénatomszámú alkilcsoportokban”, „kis szénatomszámú alkoxicsoportokban” stb. - legfeljebb 4 szénatomos csoportokat jelent. Az „alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú telített szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, izopropilcsoport stb.). Az „alkoxicsoport” kifejezés oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkilcsoportokat jelöl (pl. metoxi-, etoxi-, izopropoxiesoport stb.). A „halogénatom” kifejezésen a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom értendő.

Az (I) általános képletű vegyületek két, míg a B helyén -CHOH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek három aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek optikailag egységes formáinak, különböző diasztereoizomer racemátjainak és a különböző diasztereoizomer racemátok keverékeinek előállítására egyaránt kiterjed.

Különösen előnyösek az (la), illetve (Ib) általános képleten feltüntetett rclaü'v konfigurációjú diasztereoizomer racemátok és a megfelelő optikailag egységes enantiomer formák. A fenti képletekben R¹, R², R³ és n jelentése a fent megadott.

A találmányunk szerinti eljárással előnyösen előállítható (I) általános kcpletű vegyületek R¹ helyén halogénatomot, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxilcsoportot és R² helyén hidrogénatomot vagy pedig R¹ és R² helyén egyaránt halogénatomot vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot hordoznak. A „halogénatom” kifejezés előnyösen klóratomot és a „kis szénatomszámú alkoxicsoport” kifejezés előnyösen metoxicsoporlot jelöl. Különös előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az R¹ helyén klóratomot vagy hidroxilcsoportot és R² helyén hidrogénatomot, klóratomot vagy hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. Igen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R² jelentése hidrogénatom és R¹ jelentése a fenil-gyűrű 4-helyzctchcz kapcsolódó klóratom vagy hidroxilcsoport vagy a 3-helyzetben levő hidroxilcsoport. n jelentése előnyösen 2. B jelentése előnyösen -CHOH- csoport. R³ előnyösen metilcsoportot képvisel.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:

racém-( 1 S^x)-cisz-2 [ (R’)-4-kIór-a-[(dimctil-amino)-metil]-benzil) -ciklohexanol és racém-(lS^x)-cisz-2-((R^x)-a-[(dimetil-amino)-melil]-4-hidroxi-benzil) -ciklohexanol.

Előnyösek továbbá az alábbi (I) általános képletű származékok:

(lS)-cisz-2-{(R)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil)-benzil) -ciklohexanol;

(lR)-cisz-2-((S)-4-klór-<x-[(dimctil-amino)-mctil]-benzil} -ciklohexanol;

racém-(l S^x)-cisz-2- {(R^x)-3,4-diklór-a-[(dimctil-amino)-metil] -benzil} -ciklohexanol; racém-(lS^x)-cisz-2-{(R^x)-4-metoxi-a-[(dimctil-amino)-mctil]-benzil]-ciklohexanol; racém-(lS^x)-cisz-2-((R^x)-a-[(dimetil-amino)-metil]-3,4-dimctoxi-benzil) -ciklohexanol; racém-(2S^x)-2-{(R^x)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-mctil]-benzil)-ciklohexanon és (1 S)-cisz-2- {(R)-a- [(dimetil-amino) -metil] 4 -h idroxi-bcnzil} -ciklohexanol.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savvadiciós sóikat oly módon állítjuk elő, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben B jelentése -CHOH- képletű csoport, egy (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R‘, R² és n jelentése a fent megadott) a primer aminocsoporton kétszeresen alkilezünk; vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹ és R² közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot képvisel, valamely (III) általános képletű vegyületról (mely képletben R³, n és B jelentése a fent megadott és R⁵ és R⁶ közül az egyik védett hidroxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel) a védőcsoportot lehasítjuk;

majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:

(i) B helyén karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános kcpletű vegyületek előállítására valamely (Ic) általános képletű vegyületben (mely képletben R¹, R², R³ és n jelentése a fent megadott) a szekunder hidroxilcsoportot oxidáljuk; és/vagy (ii) B helyén karbonilcsoportot, R¹ helyén p-nitro-csoportot és R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R³ és n jelentése a fent megadott) a fenilgyűrű p-helyzetében nitrálunk; vagy (iii) különböző racemátok kapott keverékét a raccmátokra szétválasztjuk; vagy (iv) egy kapott racemátot az optikai antipódokra szétválasztunk; és/vagy (v) egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savvaddíciós sóvá alakítunk.

A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint B helyén -CHOH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő (ahol R¹, R², R³ és n jelentése a fent megadott). Az N-alkilezést számos, a

HU 201 903 Β szakember számára jól ismert módszerrel végezhetjük el. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a (Π) általános képletű vegyületet inért szerves oldószerben (pl. dimetil-foimamidban, acctonitrilben, tetrahidrofuránban stb.) savmegkölőszer (pl. kálium-karbonát, trietil-amin stb.) jelenlétében valamely alkil-halogeniddel (pl. metil-jodiddal) vagy dialkil-szulfáttal (pl. dimetil-szulfáttal) reagáltatjuk. Az alkilczést két lépésben is végrehajthatjuk. Az első lépésben a (II) általános képletű vegyületet reakcióképes karbonsav-származékkal (pl. karbonsav-kloriddal) reagáltatjuk, majd a képződő karbonsavamidot a második lépésben reakcióképes komplex hldriddel (pl. lítium-alumínium-hidriddel) a megfelelő aminná redukáljuk. Az a) eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy valamely (II) általános kcplctű vegyületet redukálószer (pl. hangyasav) jelenlétében valamely aldehiddel (pl. formaldehiddel) alkilezünk. Oldószerként pl. dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, 1,2-dimetoxi-etánt stb. alkalmazhatunk. Amennyiben redukálószerként hangysavat alkalmazunk, további oldószerre nincs feltétlenül szükség. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező; általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.

A találmányunk tárgyát képező b) eljárás során olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R¹ és R² közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot képvisel ésR³, n és B a fenti jelentésű. Az eljárásnál természetesen csak olyan védőcsoportok jöhetnek tekintetbe, amelyek a (III) általános képletű vegyületek továbbiakban ismertetésre kerülő előállítása során stabilak és a molekula egyéb szerkezeti elemeinek károsítása nélkül szelektíven eltávolíthatók. A megfelelő védőcsoport megválasztása a szakembernek nem okoz gondot. A b) eljárás szempontjából különösen előnyös védőcsoportok közül pl. a fenil-gyűrűbcn adott esetben helyettesített bcnzilcsoportokat említjük meg. E védőcsoportok előnyösen katalitikus hidrogénczéssel távolíthatók el, előnyösen palládium-szén katalizátor segítségével, szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson.

Egy ily módon kapott (I) általános kcplctű vegyületet kívánt esetben egy vagy több alábbi átalakításnak vethetünk alá:

A találmányunk szerinti (i) eljárás során B helyén -CO- képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő (ahol R¹, R², R³ és n jelentése a fent megadott). Az (Ic) általános képletű vegyületekben levő szekunder hidroxilcsoport oxidációját különböző ismert oxidálószcrckkcl (pl. tömény salétromsav, Joncs-rcagcns, kálium-pcrmanganát stb.) végezhetjük el. Az ilyen típusú oxidációknál szokásos reakciókörülmények között dolgozhatunk. Különösen előnyösen alkalmazhatunk tömény (65%-os) salétromsavat. Ez eseben külön oldószerre nincs szükség. A tömény salétromsavval történő oxidációt célszerűen alacsonyabb hőmérsékleten (azaz kb. -30 ’C és 0 ’C közölt) végezhetjük el.

A találmányunk tárgyát képező (ii) eljárás szerint R¹ helyen p-helyzetű nitrocsoportot, R² helyén hidrogénatomot és R helyen -CO- csoportot tartalmazó (I) általános kcplctű vegyületeket állítunk elő (ahol R³ és n jelentése a korábbiakban megadott). A nitrálást önmagukban és a szakember számára jól ismert módszerekkel végezhetjük el. Nitrálószcrkcnt előnyösen füstölgő salétromsavat alkalmazhatunk; ez esetben külön oldószerre nincs szükség. A füstölgő salétromsavval végzett nitrálást célszerűen alacsony hőmérsékleten - pl. -30 ’C és 0 ’C között - hajthatjuk végre.

A felhasznált kiindulási anyagok sztereokémiájától függően a kívánt terméket a különböző racemátok keveréke, racemát vagy optikailag egységes alakban kapjuk. A különböző racemátok keverékét szokásos módszerekkel választhatjuk szét; előnyösen frakcionált kristályosítást és oszlopkromatografálást (különösen szilikagélcn vagy alumínium-oxidon) alkalmazhatunk. A racemátokat pl. optikailag aktív savakkal [pl. (R.R)-borkősav, (S.S)-borkősav stb.] képezett diasztereoizomer ammónium-sók frakcionált kristályosításával választhatjuk szét optikailag egységes izomerekre.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A sóképzéshez szervetlen és szerves savakat egyaránt felhasználhatunk, így pl. hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, metánszulfonátokat, p-toluolszulfonátokat, oxalátokat, tartarátokat stb. állíthatunk elő.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok is új vegyületek. A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R² és n jelentése a fent megadott) inért szerves oldószerben (pl. tetrahidrofuránban), reakcióképcs komplex fém-hidriddcl (pl. lítium-alumínium-hidriddel) redukálunk. A (Π) általános képletű vegyület diasztereoizomer racemátjainak kapott keverékét kívánt esetben szétválaszthatjuk (pl. frakcionált kristályosítással vagy szilikagélen vagy alumínium-oxidon történő oszlopkromatografálással). Eljárhatunk oly módon is, hogy egy kapott (II) általános képletű racemátot rezolválunk, Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy a (II) általános képletű kiindulást anyagok előállításához már a megfelelő sztereokonfigurációjú kiindulási anyagokat - előnyösen (V) általános képletű vegyületeket - alkalmazzuk.

Az (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy a vcgyülct-család ismert képviselőinek előállításával analóg módon állíthatók elő. így az (V) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹ és R² jelentése a fent megadott) egy 5-8 szénatomos cikloalkanonból képezett enaminnal vagy lítium-enoláttal reagáltatunk. A Cj_g cikloalkanon-enaminok felhasználása esetén az (V) általános képletű vegyület enaminját kapjuk, amelyet hidrolízissel az (V) általános képletű ketonná alakítunk. Egy 5-8 szénatomos cikloalkanon és optikailag aktív szekunder amin [pl. (R)-2-metoxi-metil-pirrolidin] reakciója útján előállított optikailag aktív cnamin alkalmazása esetén magas optikai kitermeléssel optikailag aktív (V) általános képletű vegyületet nyerünk.

A (VI) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹ és R² jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon, erős bázis jelenlétében, valamely (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben X jelentése halogénatom és n jelentése a fent megadott).

A (III) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek. A (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános kcplctű vegyület (mely képletben R⁵, R⁶ és n jelentése a fenti) alkilezünk, és kívánt esetben az ily módon kapott vegyü3

HU 201 903 Β letben levő szekunder alkohol-csoportot oxidáljuk.

Az alkilezést előnyösen valamely aldehiddel (pl. formaldehiddel) redukálószer (pl. hangyasav) jelenlétében történő reagáltatással végezhetjük el. A szekunder alkohol-csoport oxidációját előnyösen tömény (65%-os) sa- 5 létromsawal hajthatjuk végre.

A (X) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon állíthatjuk elő; így a (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyületeknek megfelelő, azonban R¹ és R² helyén R⁵, ill. R⁶ csoportot tartalmazó származékokból indulunk ki.

A (IV) általános képletű kiindulási anyagok újak, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak.

A (IV) általános képletű vegyületeket az a) eljárással 15 állíthatjuk elő úgy, hogy egy (XI) általános képletű vegyületben (ahol n a fenti jelentésű) levő primer aminocsoportot alkilezünk, majd a kapott termékben levő szekunder alkohol-csoportot az i) eljárással oxidáljuk.

Az alkilezcst előnyösen valamely aldehiddel (pl. fór- 20 maldehiddel) redukálószer (pl. hangyasav) jelenlétében történő reagáltatással végezhetjük el. Az oxidációt előnyösen tömény (65%-os) salétromsavval hajthatjuk végre.

A (XI) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon, a (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyületeknek megfelelő, azonban R¹ és R² helyén hidrogénatomot tartalmazó származékokból kiindulva állíthatjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik - mint már említettük - farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek, és különösen analgetikus, antidepresszív és akut gyulladásgátló hatást mutatnak. Az analgetikus hatást a közismert rángatódzó „writhing” teszttel egéren, míg az antidep10 resszív hatást az ugyancsak jól ismert szerotonin-fel vétel teszttel [Kuhar M J. és tsai: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 181,36 (1972)] igazoljuk. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. A táblázatban a hatástani adatokon kívül az (I) általános képletű vegyületek akut toxieitását (DL₅₀, egéren, egyszeri orális adagolás) is feltüntetjük.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik - mint már említettük - betegségek megelőzésére és kezelésére - különösen fájdalmak és depresszió kezelésére és megelőzésére - alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek dózisa tág határokon belül változtatható és az adott eset egyedi követelményeitől függ. Az átlagos napi orális dózis általában 25 mg és 150 mg közötti érték.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik a gyógyászatban a hatóanya-

I. táblázat
(I) általános képletű teszt-vegyület	Rángatódzó teszt, EDj0 mg/kg p.o.	Szerotonin-felvétel teszt, IC50 nmól	DLjo mg/kg p.o.
racém-(lSx)-cisz-2-{(Rx)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil} -ciklohexanol-hidroklorid	18	88	312-625
racém-(lSx)-cisz-2-{(Rx)-a- [(dimetil-amino)-metil] -4-hidroxi-benzil] -ciklohexanolhidroklorid	8,4	180	500-1000
(lS)-cisz-2- {(R)-4-klór-a- [(dimetil-amino)-metil] -benzii] -ciklohexanol-hidroklorid	14	110	125-250
(lR)-cisz-2- {(S)-4-klór-a- [(dimetil-amino)-metil] -
-benzii] -ciklohexanol-hidroklorid racém-(lSx)-cisz-2- {(Rx)-3,4-diklór-a- [(dimetil-amino)-	19	55	125-250
-metil]-benzii) -ciklohexanol-hidroklorid racém-(lSx)-cisz-2-{(Rx)-4- -metoxi-a-[(dimelil-amino)-	9,7	21	62,6-125
-metil] -benzii) -ciklohexanol-hidroklorid racém-( 1 Sx)-cisz-2- {(Rx)-a- [(dimetil-amino)-mctil] -3,4-dimetoxi-bcnzil} -ciklohexanol-	23	120	250-500
-hidroklorid racém-(2Sx)-2- {(Rx)-4-klór-a-[(dimctil-amino)-mctil] -	10	100	500-1000
benzii) -ciklohexanol-hidroklorid	22	240	156-312

HU 201 903 Β got és inért gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában nyerhetnek felhasználást. A gyógyászati készítmények pl. orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. injekciós oldat) adagolásra alkalmas formában állíthatók elő.

A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját mint hatóanyagot inért, szervetlen vagy szerves gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak. A lágyzselatin-kapszulák készítéséhez hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk; a lágyzselatin-kapszulák azonban a hatóanyag tulajdonságaitól függően külön hordozóanyagok nélkül is elkészíthetők. Az oldatok és szirupok előállításához hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok hordozóanyagként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak. A kúpok készítéséhez hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félig folyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.

A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, továbbá az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő gyógyászatilag hatásos más anyagokat tartalmazhatnak.

A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel ál líthatjuk elő.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban használt „éter” kifejezésen a dietiléter, míg az „izopropiléter” kifejezésen a diizopropil-éter értendő.

1. példa

a) 215,7 g (1,29 mól) N-(l -ciklohexen-l-il)-morfolin és 600 ml mctilcn-klorid oldalához keverés cs hűtés közben kb. 2 óra alatt 237 g (1,29 mól) 4-klór-io-nitro-sztirol és 1400 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 ’C fölé ne emelkedjék. Az elegyet további 3 órán át keverjük, majd erőteljes keverés közben jeget, s utána gyorsan 710 ml 2 n sósavat adunk hozzá és újabb 30 percen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 1 liter metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és kb. 300 ml-re bepároljuk. Ezután 2 liter étert adunk hozzá és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Színtelen kristályok alakjában racém (2S^x)-2-[(R^x)-4-klór-a-(nitro-mctil)-bcnzil]-ciklohexanontkapunk, op.: 96-97 ’C.

b) 39 g (1,03 mól) lítium-alumínium-ludrid és 1 liter vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában 112 g (0,4 mól) raccm-(2S^x)-2-[(R^x)4klór-a-(nitro-metil)-bcnzil]-ciklohcxanon és 1 liter vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet egy éjjelen át 50 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és előbb 50 ml etanolt, majd 200 ml 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, mertilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk A kapott olajat 1 liter éterben oldjuk és az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, A kiváló kristályokat szűrjük. Színtelen kristályok alakjában racém (lS^x)-cisz-2-[(R*)-(amino-metil)-4-klór-benzil] -ciklohexanolt kapunk. Op.: 108-110 ’C. A bázisból szokásos módon elkészített racém (lS^x)-cisz-2-[(R^x)(-a-amino-metil)-4-klór-benzil]-ciklohexanol-hidroklorid 259-260 ’C-on olvad (bomlás).

c) 37,7 g (0,15 mól) racém (lS^x)-cisz-2-[(R^x)-(a-amino-meúl)-4-klór-bcnzil]-ciklohexanol és 300 ml dimetil-fonmamid oldatához 30 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 15 ml 88%-os hangysavat adunk és a reakcióelegyet 3 órán át 100 ’C-on tartjuk. Lehűlés után a könnyen illó komponenseket 75 ’C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 3 n nátrium-hirdoxid-oldattal elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó színtelen olajat hexánban felvesszük. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kiváló csapadékot szűrjük. Színtelen kristályok alakjában 29,4 g racém (lS*)-cisz-2-{(R^x)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohexanolt kapunk, op.: 88-89 ’C. A bázisból előállított racém (1 S^x)-cisz-2- ((R’)-4-klór-a- [(dimetil-amino)-metil] -benzil)-ciklohexanol-hidroidorid etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 267-268 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez.

2. példa

20,0 g (0,07 mól) racém (lS’)-cisz-2-((R^x)-4-klór-a- [(dimetil-amino)-metil] -benzil} -ciklohexanolt és 5,83 g (0,04 mól) természetes (RR)-borkősavat 500 ml forró etanolban oldunk és az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló (+)-(1 S)-cisz-2- {(R)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil) -ciklohexanol-(R,R)-tartarátot (1 : 1) 100 ml metanolban oldjuk. Színtelen kristályokat kapunk, op.: 178-179 C (bomlás); [a]_D = +27,0’ (c = 1, víz). A kapott tártarátot vízben oldjuk, az oldatot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a bázist éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot izopropil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott 3,8 g (-)-(lS )cisz-2-{(R)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanol 117-117,5 ’C-on olvad; [aló = -7,9 ’ (c = 1, etanol). A bázisból szokásos módon előállított (+)-(lS)-cisz-2-((R)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanol-hidroklorid etanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 278-279 ’Con olvad; [a]_D = +24,4’ (c = 1, víz).

3. példa

A 2. példa során a kristályos R,R-tartarát elválasztása után kapott szűrletet bepároljuk, a maradékhoz 5,83 g nem természetes (S,S)-borkősavat adunk és 100 ml metanolban forrásponton oldjuk. Az elegyet lehűtjük, 50 ml éterrel hígítjuk és egy éjjelen át szobahőmérsék5

HU 201 903 Β létén állni hagyjuk. A kapott színtelen kristályokat 100 ml forró metanolban oldjuk. A kapott 4,7 g (-)-(lR)-cisz-2-((S)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohexanol-(S,S)-tartarát 177-177,5 ‘C-on olvad; [a]_D = -26,3 (c = 1, víz). A fenti vegyületből előállított

2,1 g (+)-(lR)-cisz-2-{(S)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanol izopropiléteres átkrístályosítás után 115-166 *C-on olvad; [a]_D = +8,2’ (c = 1, etanol). A szokásos módon előállított (-)-(lR)-cisz-2- {(S)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil) -ciklohexanol-hidroklorid etanol-éter elegyböl történő átkristályosítás után 278-279 ’C-on olvad; [a]_D = -23,6’ (c= = 1, víz).

4. példa

a) 130,3 g (0,78 mól) N-(l-ciklohexen-l-il)-morfolin és 800 ml metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában keverés és hűtés közben 143 g (0,78 mól) 2-klór-ω-nitro-sztirol és 800 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük kb. 1,5 óra alatt olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 20 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd erőteljes keverés közben 408 ml 2 n sósavat adunk hozzá és 30 percen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 500 ml izopropil-ctcrrel elegyítjük és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Színtelen kristályok alakjában 107-108 ’C-on olvadó racém (2S^x)-2-[(R^x)-2-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanont kapunk.

b) 18,9 g (0,5 mól) lílium-alumínium-hidrid és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 56,3 g (0,2 mól) racém (2S^x)-2-[(R')-2-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanon és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet további 15 órán át 50 ’C-on keveijük, majd lehűtjük és előbb 50 ml etanollal, majd 1 ; 1 arányú tetrahidrofurán-víz eleggyel elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 3 n sósavval elegyítjük, majd kétszer 250 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában nyersterméket kapunk, amelyet szokásos módon hidrokloriddá alakítunk. Metilén-klorid és metanol elegyéből történő többszöri átkristályositás után 278280 ‘C-on olvadó racém (lS^x)-cisz-2-[(R^x)-a-(amino-metil)-2-klór-bcnzil] -ciklohexanol-hidrokloridot kapunk.

c) 7,6 g (30 millimól) racém (lS^x)-cisz-2-[(R^x)-a-(amino-metil)-2-klór-benzil]-ciklohexanolt 60 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 30 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 15 ml 88%-os hangyasavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át 100 ’C-on melegítjük. Az illékony komponenseket 70 ’C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A bázist kétszer 500 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat tízszeres mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok) kromatografáljuk és

500 ml 1 : 1 arányú toluol-éter eleggyel eluáljuk. A színtelen olajat (6,5 g) hexános kezeléssel kristályosítjuk. A kapott racém (lS^x)-cisz-2-{(R^x)-2-klóra-t(dimetil-amino)-metil]-benzil) -cik-lohexanol 6061 ’C-on olvad. A fenti bázisból előállított racém (1S^X)-cisz-2-{(R^x)-2-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanol-hidroklorid etil-acetátos átkristályosítás után 180-180,5 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez.

5. példa

a) 40,1 g (0,24 mól) N-(l-ciklohexcn-l-il)-morfolin és 400 ml metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában keverés és hűtés közben kb. 45 perc alatt 52,3 g (0,24 mól) 3,4-diklór-m-nitro-sztirol és 500 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 3 órán át 0 ’C-on keverjük, majd erőteljes keverés közben gyorsan 420 ml 1 n sósavat adunk hozzá és további 30 percen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 250 ml izopropil-éterben felvesszük és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Színtelen kristályok alakjában 109-110 ’C-on olvadó racém (2S^x)-2-[(R^x)-3,4-diklór-a-(nitro-metil)-benzil] -ciklohexanont kapunk.

b) 8,53 g (0,22 mól) lítium-alumínium-hidrid és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában 28,5 g (0,09 mól) racém (2S^x)-2- [(R^x)-3,4-diklór-a-(nitro-metil)-bcnzil] -ciklohexanon és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 ‘C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 15 órán át 50 ’C-on keverjük, majd lehűtjük és 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá, a kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó olajat 3 n sósavval elegyítjük, kétszer 500 ml éténél extraháljuk. A vizes fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sűrűn folyó olajat izopropiléter-hexán elegyböl kristályosítjuk. Színtelen, 117-118 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (1S’)-cisz-2-[(R^x)-a-(-amino-metil)-3,4-diklór-benziI]-ciklo-hexanolt kapunk.

c) 7,2g(24 millimól) racém (lS^x)-cisz-2-[(R^x)-a-(amino-metil)-3,4-diklór-benzil]-ciklohexanol és 50 ml dimetil-formamid oldatához 25 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 12,5 ml 88%-os hangysavat adunk és a reakcióelegyet 5 órán át 100 ‘C-on melegítjük. Az illékony komponenseket 70 ’C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és kétszer 500 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga olajat izopropil-étcrcs kezeléssel kristályosítjuk. Színtelen, 121-122 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (lS^x)-cisz-2- {(R^x)-3,4-diklór-a-[(dimctil-amino)-metil]-benzil{-ciklohexanolt kapunk. A bázisból szokásos módon előállított 2,7 g racém (lS^x)-cisz-2- {(R^x)-3,4 -diklór-α- [(dimetil-amino)-metil] -benzil) -ciklohexa-nol-hidroklorid metilén-klorid és izopropil-611

HU 201 903 Β

-éter elegyéből történő átkrístályósítás után 259-260 ’C-on olvad (bomlás).

6. példa

a) 90,3 g (0,54 mól) N-(l-ciklohexen-l-il)-morfolin és 500 ml metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában keverés és jéghűtés közben 89,8 g (0,54 mól) 4-fluor-(ú-nitro-sztirol és 300 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük kb. 85 perc alatt olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, s erőteljes keverés közben 295 ml 2 n sósavat adunk hozzá és újabb 30 percen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot izopropil-éterben felvesszük és az oldatot hűlőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. Színtelen kristályok alakjában racém (2S^x)-2-[(R^x)-4-fluor-a-(nitro-melil)-bcnzil]-ciklohexanont kapunk. Op.: 84-85 ’C.

b) 38 g (1 mól) lítium-alumínium-hidrid és 500 ml vízmentes tetra-hidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 105 g (0,4 mól) racém (2S^x)-2-[(R^x)-4-fluor-a-(nitro-mctil)-benzil]-ciklohexanon és 1 liter vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 ’C fölé ne emelkedjék. A reakció elegyet 15 órán át 50 ’C-on keverjük, lehűtjük és 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló espadekot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet ledcsztilláljuk. A visszamaradó olajat 3 n sósavval elegyítjük, kétszer 500 ml éténél extraháljuk, a vizes fázist ammóniával meglúgositjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felelt szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 250 ml izopropil-éterben oldjuk és egy éjjelen át hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. Színtelen, 75-76 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (1 S’)-cisz-2-[(R’)-a(amino-metil)-4-fluor-benzil]-ciklohexanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (1 S’)-cisz-2-[(R^x)-a(amino-metil)-4-fluor-benzil]-ciklohexanol-hidroklorid etanol-cter elegyből történő átkrístályósítás után 233-234 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez.

c) 7,1 g (30 millimól) racém (lS^x)-cisz-2-[(R^x)-a(amino-metil)-4-íluor-benziI]-ciklohexanolt 60 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 20 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 15 ml 88 %-os hangyasavat adunk 3 óra alatt keverés közben hozzá, majd a reakcióelegyet 3 órán át 100 ’C-on keverjük. A könnyen illó komponenseket 75 ‘C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat hexános kezeléssel kristályosítjuk. Színtelen, 72-73 ’C-on olvadó kristályok alakjában 5,2 g racém (lS^x)-cisz-2- {(R^x)-4-íluor-a-[(dimetil-amino)-metil]-bcnzil) -ciklohexanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított hidroklorid etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 240-241 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez.

7. példa

a) 16,7 g (0,1 mól)N-(l-ciklohexen-l-il)-morfolinés 50 ml acetonitril oldatához nitrogén-atmoszférában keverés közben-20’C-on 17,9 g (0,1 mól) 3-mctoxi-tt>-nitro-sztirol és 80 ml acetonitril oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 360 ml 10%-os sósavval elegyítjük, 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kiváló csapadékot szűrjük és metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályositjuk. Színtelen, 125-126 ‘C-on olvadó kristályok alakjában racém (2S^x)-2-[(R^x)-3-metoxi-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanont kapunk.

b) 14,2 g (0,38 mól) lítium-alumínium-hidrid és

400 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában 41,6 g (0,15 mól) racém (2S^x)-2-[(R^x)-3-metoxi-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanon és 400 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, és előbb 50 ml etanollal, majd 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegygycl kezeljük. A reakcióelegyhez 80 g kálium-karbonátot adunk és 30 percen át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, metilcn-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 3 n sósavval elegyítjük, és kétszer 250 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk és kétszer 500 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist kétszer 50mlnátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A sárga olajat (nyerstermék) oxaláttá alakítjuk, amelyet acetonból átkristályosítunk. A kapott racém (lS^x)-cisz-2-[(R^x)-a-(amino-metil)-3-metoxi-bcnzilj-ciklohexanol-oxalát (2:1) 210212 ’C-on olvad.

c) 2,5 g (10 millimól) racém (lS^x)-cisz-2-[(R^x)-a-(amino-metil)-3-metoxi-benzil]-ciklohexanolt (az oxalátból állítjuk elő) 20 ml dimetil-formamidban 2 ml 35%-os formaldehid-oldattal és 1 ml 88%-os hangyasavval elegyítünk és a reakcióelegyet 2 órán át 100 ’C-on melegítjük, majd lehűtjük, 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az étercs oldatot 1 n sósavval extraháljuk és a vizes fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist háromszor 100 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 20-szoros mennyiségű alumínium-oxidon (semleges, II. aktivitási fok) kromatografáljuk, és toluollal eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 1,2 g racém (lS^x)-cisz-2-((R^x)-3-metoxi-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil} -ciklohexanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (lS^x)-cisz-2- {(R^x)-3-metoxi-a- [(dimetil-amino)-metil] -benzil} -ciklohcxanol-hidroklorid etanol-éter elegyből történő átkrístályósítás után 188-189 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez.

8. példa

a) 56,8 g (0,34 mól) N-(l-ciklohexen-l-il)-morfolin és 160 ml metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában kb. 2 óra alatt 87,3 g (0,34 mól) 3-benziloxi-tú-nitro-sztirol és 320 ml metilén-klorid oldatát adjuk keverés közben olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 2 órán át 0-5 ’C-on keverjük, erőteljes keverés közben egy részletben 445 ml 1 n sósavat adunk hozzá és további 1 órán át keverjük.

-713

HU 201 903 Β

A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 500 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist háromszor 250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 20 ml metilénkloridban oldjuk, 1 liter izopropil-étert adunk hozzá és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Színtelen, 119-120 'C-on olvadó racém (2S^x)-2-[(R^x)-3-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil] -ciklohexanont kapunk.

b) 28,6 g (0,75 mól) lítium-aluminium-hidrid és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben kb. 3 óra alatt 106,6 g (0,3 mól) racém (2S^x)-2-[(R’)-3-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanon 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 55 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 50 ’C-on egy éjjelen át keverjük, majd lehűtjük, 40 ml etanolt és utána 200 ml 1: 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és izopropiléter elegyéből kristályosítjuk. Színtelen, 139— 141 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (lS^x)-cisz-2-[(R^x)-a-(amino-metil)-3-(benziloxi)-benzil]-ciklohcxanolt kapunk.

c) 28,4 g (87,3 millimól) racém (lS^x)-cisz-2-[(R^x)-a-(amino-metil)-3-(benziloxi)-benzil]-ciklohexanol cs 175 ml dimetil-formamid oldatához 17,7 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 8,8 ml 88%-os hangyasavat adunk és a reakcióelegyet 3 órán át 100 ‘C-on keverjük. Az illékony komponenseket 75 ‘C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 10-szeres mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok, semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A kapott olajat hexánban oldjuk, majd egy éjjelen át hűtőszekrényben kristályosítjuk. Színtelen, 85-86 ‘C-on olvadó kristályok alakjában racém (1S¹)-cisz-2- {(R^x)-3-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanolt kapunk.

d) 5,0 g (14,3 millimól) racém/lS^x(-cisz-2-[(R^x)-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil} -ciklohexanol és 50 ml etanol oldatához 0,5 g 5%-os palládium-szén katalizátort adunk, és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kristályos maradékot metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből átkristályositjuk. Színtelen, 171-173 ’C-on olvadó kristályok alakjában 2,5 g racém (1 S^x)-cisz-2- ((R^x)-cc-[(dimctil-amino)-metil] -3 -hidroxi-benzil)-ciklohexanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (lS^x)-cisz-2-{(R^x)-cc-[(dimetil-amino)-metil]-3-hidroxi-benzil}-ciklohexanol-hidroklorid etanol és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 191-193 ’C-on olvadó színtelen prizmákat képez.

9. példa

a) 47,5 g (1,25 mól) lítium-aluminium-hidrid és 1 liter vízmentes tetrahidrofurán szuszpcnzációjához keverés közben 142 g (0,51 mól) (2S^x)-2-[(R^x)-4-metoxi-a-(nitro-mctil)-benzil]-ciklohexanon és 1200 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet egy éjjelen át 50 ’C-on keverjük, majd szo8 bahőmérsékletre hűtjük és 1: 1 arányú tetrahidrofuránvíz eleggyel elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A sárga olajos maradékot izopropil-éterben oldjuk, majd zavarosodásig hexánt adunk hozzá, és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kapott racém (1S¹)-cisz-2-[(R^x)-a-(amino-metil)-4-metoxi-benzil]-ciklohexanol 79-81 ’C-on olvad. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (lS^x)-cisz-2-[(R^x)-a-(amino-metil)4-metoxi-benzil]-ciklohexanol-hidroklorid etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 216218 ’C-on olvad.

b) 7,5 g (30 millimól) racém (lS^x)-cisz-2-[(R^x)-a-(amino-metil)-4-metoxi-benzil]-ciklohexanolt 60 ml dimetil-formamid, 30 ml 35%-os formaldehid-oldat és 15 ml 88%-os hangyasav elegyében 2 órán át 100 ‘C-on keverünk, majd az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 70 ‘C-on ledesztilláljuk. A maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 10-szeres mennyiségű alumínium-oxidon (aktivitási fok II., semleges) kromatografáljuk, és 500 ml 1:1 arányú toluol-éter eleggyel eluáljuk. A színtelen olaj hexános kezeléskor kristályosodik. Színtelen, 69-70 ‘C-on olvadó kristályok alakjában

5,1 g racém (lS^x)-cisz-2-((R^x)-4-metoxi-a-[(dimctil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (lS^x)-cisz-2-[(R^x)-4-metoxi-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanol-hidroklorid etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 199-200 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez.

10. példa

a) 115 g (1 mól)N-(l-ciklohexen-l-il)-morfolin és 250 ml metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában keverés és hűtés közben kb. 2 óra alatt 134,9 g (0,53 mól) 4-benziloxi-to-nitro-sztirol 500 ml metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 3 órán át 5 ’C-on keverjük, majd erőteljes keverés közben gyorsan 580 ml 1 n sósavval elegyítjük és 1 órán át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist háromszor 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és kb. 300 ml-re bepároljuk. A maradékot 500 ml izopropil-éterrel elegyítjük és hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. Színtelen, 143-144 ‘C-on olvadó kristályok alakjában racém (2S^x)-2-[(R^x)-4-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanont kapunk.

b) 28,6 g (0,75 mól) lítium-aluminium-hidrid és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 106,6 g (0,33 mól) racém (2S^x)-2-[(R^x)-4-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanon 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet egy éjjelen át 50 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 30 ml etanolt, majd 100 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A kristályos maradékot metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből átkristályositjuk. Színtelen, 160-161 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém

-815

HU 201 903 Β (lS^x)-cisz-2-[(R^x)-a-(amino-mctil)4-(benziloxi)-benzil]-ciklohexanolt kapunk.

c) 31,4 g (96,5 millimól) racém (lS^x)-cisz-2-[(R^x)-a-(amino-metil)-4-(bcnziloxi)-benzil] -ciklohexanol és 200 ml dimetil-formamid oldatához 19,3 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 9,7 ml 88%-os hangyasavat adunk. A reakcióelegyet 3,5 órán át 100 ’C-on állni hagyjuk, majd az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 70 °C-on eltávolítjuk. A maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat kevés metilén-kloridban felvesszük, izopropil-élerrcl elegyítjük és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kapott racém (1S^X)-cisz-2- {(R^x)-4-(benziloxi)-a- [(dimetil-amino)-metil] -benzil)-ciklohexanol 123-124 C-on olvad.

d) 19,3 g (54,6 millimól) racém (lS*)-cisz-2- {(R^x)-4-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanol és 200 ml etanol oldatához 1,9 g 5%-os palládium-szén katalizátort adunk, és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk. Színtelen, 211-212 °C-on olvadó kristályok alakjában 6,4 g racém (lS^x)-cisz-2-((R^x)-a-[(dimctil-amino)-metil]-4-hidroxi-benzil) -ciklohexanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított hidroklorid etanol-etilacelát elegybői történő átkristályosítás után 201-202 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez.

11. példa

a) 29,9 g (159 millimól) N-(l-ciklohcxcn-l-il)-morfolin és 60 ml metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában keverés és hűtés közben kb. 45 perc alatt

29,1 g (134 millimól) 4-(trifluor-metil)-tú-nitro-sztirol 175 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd erőteljes keverés közben gyorsan jeget és 170 ml 1 n sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk és kétszer 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist háromszor 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropil-éterből álkristályosítjuk. Színtelen, 107-108 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (2S^x)-2-[(R^x)-a-(nitro-metiI)4-(trifluor-metil/-benzil]-ciklohexanont kapunk.

b) 4,42 g (116,5 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában keverés közben 15 g (47,7 millimól) racém (2S^x)-2-[(R^x)-a-(nitro-metil)-4-(trifluor-metil)-bcnzil]-ciklohcxanon és 110 ml vízmentes tetrahirdofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet egy éjjelen át 50 ’C-on keverjük, lehűljük, etanoilal kezeljük, majd 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadekot szűrjük, metilcn-kloriddal mossuk, és a szűrletct bepárolj uk. Az olajos maradékot izopropil-étercs kezeléssel kristályosítjuk. Enyhén vörös, 103— 105 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (1 S^x)-cisz-2-[(R^x)-a-(amino-mctil)-4-(trifiuor-metil)-bcnzil]-ciklohcxanolt kapunk.

c) 9,2 g (32 millimól) racém (lS^x)-cisz-2-[(R^x)-a-(amino-mctil)-4-(trifluol-metil)-benzil]-ciklohexanol és 65 ml dimetil-formamid oldatához 6,5 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 3,5 ml 88%-os hangyasavat adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 100 ’C-on keverjük, majd a könnyen illő komponenseket 75 ’C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, majd kétszer 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A sárga olajos maradékot 30szoros mennyiségű alumínium-oxidon (aktivitási fok II., semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A kristályos maradékot hexánnal kezeljük. A kapott 5,8 g racém (lS^x)-cisz-2-[(R’)-a-[(dimetil-amino)-metil] (-4-)trifluor-metil(-benzil] -ciklohexanol 105106 ’C-on olvad. A fenti bázisból szokásos módon előállított hidroklorid alkohol-éter elegybői történő átkristályosítás után 263 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez.

12. példa

a) 15,4 g (407 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 350 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához keverés közben argon-atmoszférában 50,5 g (163 millimól) racém (2S^x)-cisz-2-[(R^x)-3,4-dimetoxi-a-(nitro-mctil)-benzil]-ciklohexanon ás 500 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet egy éjjelen át 50 ’C-on keverjük, majd lehűtjük és előbb etanolt, majd utána 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, mctilén-kloriddal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos nyersterméket hidrokloriddá alakítjuk. A kapott racém (1 S^x)-cisz-2- [(R^x)-a-(amino-metil)-3,4-dimetoxi-benzil]-ciklohexanol-hidroklorid alkoholos átkristályosítás után 216-218 ’C-on olvad.

b) 11,2 g (40,1 millimól) racém (lS^x)-cisz-2-[(R^x)-a-(amino-metil)-3,4-dimetoxi-benzil]-ciklohexanol (a hidrokloridból állítjuk elő) és 80 ml dimetil-formamid oldatához 8 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 4 ml 88%-os hangyasavat adunk, és a reakcióelegyet 2,5 órán át 100 ’C-on keveijük. Az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 70 ’C-on ledesztilláljuk. A maradékot éterben felvesszük, 3 n sósavval extraháljuk, és a savas fázist tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 10-szcrcs mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok, semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A kapott színtelen olajat (10,3 g) hidrokloriddá alakítjuk. A kapott racém (1S^X)-cisz-2-((R^x)-a-[(dimetil-amino)-metil]-3,4-dimetoxi-benzil)-ciklohexanol-hidroklorid etanol-éter elegybői történő átkristályosítás után 188-190 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez.

13. példa

a) 28,2 g (100 millimól) racém (2S^x)-2-[(R^x)-4-klór-<x-(-nitro-mctil)-bcnzil]-ciklohcxanon és 200 ml metanol oldatához hűtés közben 6,8 g (121 millimól) káliumhidroxid és 40 ml víz oldatát csepegtetjük kb. 30 perc alatt olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 ’C fölé ne emelkedjék. Ezután 2,85 g (75 millimól) nátrium-bórhidrid és 20 ml víz jéghideg oldatát csepegtetjük hozzá, majd a reakcióelegyet 3 órán át 0 ’C-on keverjük. Ezután 12 ml ecetsavat adunk hozzá, és az oldószert

-917

HU 201 903 Β ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, majd kétszer 200 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat éter-pentán elegyben felvesszük, hűtőszekrényben állni hagyjuk, és a kristályos terméket éter-hexán elegyből átkristályositjuk. A kapott racém (lS^x)-cisz-2-[(R^x)-4-klór-a-(nitro-metil]-bcnzil]-ciklohexanol 82-84 ’C-on olvad.

b) 9,1 g (31,1 millimól) racém (lS^x)-cisz-2-[(R^x)-4-klór-a-(nitro-metil)-benzil-]-ciklohexanolt, 16,8 g (64,2 millimól) trifenil-foszfint és 10,8 g (64,2 millimól) p-nitro-benzoesavat 180 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 30 perc alatt 11,3 g (64,2 millimól) azodikarbonsav-dictilésztcr és 80 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük, majd 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer ledesztillálása után nyert maradékot 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk, és 1:2 arányú toluol-hcxán eleggyel eluáljuk. A termék metilén-klorid és hexán elegyéből történő átkristályosílása után színtelen, 146-148 ’C-on olvadó krsitályok alakjában racém (lR^x)-transz-2-[(R^x)-4-klór-a-(nitro-melil)-bcnzil]-ciklohcxil-p-nitro-benzoátot kapunk.

c) 3,5 g (8,09 millimól) racém (lR^x)-transz-2-[(R^x)4-kIór-a-(nitro-mctil)-bcnzil]-ciklohexiI-p-nitro-benzoát és 80 ml etanol oldatához 490 ml (12,1 millimól) nátrium-hidroxid 40 ml etanollal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 ml ecetsavat adunk hozzá, és az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, és kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk. Sárgás olaj alakjában racém (1R^X)-transz-2-[(R^x)-4-klór-a-(nitro-metiI)-benzil]-ciklohexanolt kapunk.

d) 1 g lítium-alumínium-hidrid és 60 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 1,9 g (6,7 millimól) racém (lR^x)-transz-2-[(R^x)-4-klór-a-(nitro-metil)-bcnzil]-ciklohexanol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet egy éjjelen át 50 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz eleggyel kezeljük. A kiváló csapadékot szűrjük, a szürletet bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, és étered extraháljuk. A színtelen olaj alakjában kapott racém (lR^x)-transz-2-[(R^x)-a-(amino-metil)-4-klór-bcnzil]-ciklohexanolt közvetlenül továbbalakítjuk.

e) 1,55 g (6,1 millimól) racém (lR^x)-transz-2-[(R^x)-a-(amino-metil)-4-klór-benzil]-ciklohexanol és 30 ml dimetil-formamid oldatához 1,5 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 0,8 ml 88%-os hangyasavat adunk. A reákcióelegyct 2 órán át 100 ’C-on keverjük, majd lehűtjük és az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 75 ’C-on eltávolítjuk. A maradékot vízzel elegyítjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 1 n sósavval extraháljuk, a savas fázist tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felelt szárítjuk és bcpároljuk. A kapott 1,35 g racém (lR^x)-transz-2-{(R^x)-4-klór-a-[(dimctil-amino)-metil]-bcnzil)-ciklohcxanol 89-90 ’C-on olvad. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (lR^x)-transz-2-((R^x)-4-klór-a-[(dimctil-amino)-metil]-bcnzil}-cik10 lohcxanol-hidroklorid acetonitril-étcr elegyből történő átkristályositás után 171-173 ’C-on olvad.

14. példa

Az lb) példa során a kristályos racém (lS^x)-cisz-2-[(R^x)-a-(amino-mctil)-4-klór-benzil]-ciklohexanol elválasztása után kapott anyalúgot bcpároljuk. A maradék (54 g) kb. 20% racém (lR^x)-transz-2-[(R^x)-a-(amino-melil)-4-klór-benzil]-cikIohexanolt tartalmaz. Ezt a maradékot 250 ml dimetil-formamidban oldjuk, 49,5 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 25 ml 88%-os hangyasavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 100 C-on melegítjük, az illékony komponenseket 75 ’C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 30-szoros mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok, semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Színtelen, 89-90 ’C-on olvadó kristályok alakjában 4,6 g racém (lR^x)-transz-2-{(R^x)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-mctil]-benzil} -ciklohexanolt kapunk.

15. példa

a) 50,0 g (180 millimól) racém (2S^x)-2-[(R^x)-4-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanon és 500 ml metanol oldatához argon-atmoszférában 12,0 g (214 millimól) kálium-hidroxid 1 liter metanollal képezett oldatát adjuk gyorsan. A reakcióelegyet 1 órán át 0 ’C-on keverjük, majd 12,2 ml (214 millimól) ecetsavat adunk hozzá, és az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel elegyítjük, kétszer 500 ml éterrel extraháljuk, az éteres fázist kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olaj kb. 41%, a felhasznált kiindulási anyaggal izomer ketont tartalmaz. Az olajos anyagot tisztítás céljából 1 kg kovasavgélen kromatografáljuk, és 30 : 1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A kapott anyagból metanolos álkristályosítással racém (2S^x)-2-[(S^x)-4-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanont kapunk, 87-88 ’C-on olvadó színtelen kristályok alakjában.

b) 1,7 g (44,8 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 5,0 g (17,7 millimól) racém (2S^x)-2-[(S^x)-4-klór-a-(nilro-mctil)-benzilj-ciklohexanon 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldalát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át 50 ’C-on keverjük, majd lehűlés után 20 ml etanolt és utána 30 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A reakcióelegyhez 100 ml metilén-kloridot adunk, a kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, éterrel extraháljuk, az éteres oldatot 3 n sósavval kirázzuk, a savas fázishoz 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A visszamaradó olaj kb. 74% ekvatoriális és kb. 19% axiális alkoholt tartalmaz. Az olajos anyagot kovasavgélen kromatografáljuk és 10: 1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Előbb racém (lS^x)-cisz-2-[(S^x)-a-(amino-mctil)-4-klór-bcnzil]-ciklohexanolt (axiális alkohol), majd racém (lR^x)-transz-2-[(S^x)-a-(amino-metil)-4-klór-1019

HU 201 903 Β

-bcnzil]-ciklohexanolt (ckvatoriális alkohol) izolálunk. Az axiális alkohol metanol-éter elegyből történő átkristályosítása után 153-154 ’C-on olvadó színtelen kristályok alakjában racém (lS^x)-cisz-2-[(S^x)-a-(amino-metil)4-klór-bcnzil]-ciklohexanolt kapunk. Az ekvatoriális alkohol - azaz a racém (lR^x)-transz-2-[(S^x)-a-(amino-metil)-4-klór-bcnzil]-ciklohexanol - 138139 ‘C-on olvadó színtelen kristályokat képez.

c) 2,8 g (11,0 millimól) racém (1 S^x)-cisz-2-[(S^x)-a-(amino-mclil)-4-klór-benzil]-ciklohexanol és 50 ml dimetil-formamid oldatához 2,6 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 0,5 ml 88%-os hangyasavat adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 100 ’C-on állni hagyjuk, majd lehűtjük, és az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 75 ’C-on ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, kétszer 100 ml éténél extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot (2,2 g) izopropiléter-hexán elegyből átkristályositjuk. A kapott racém (1 S^x)-cisz-2- {(S^x)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-mctil] -benzil } -ciklohexanol 126-128 ’C-on olvad. A fenti bázisból szokásos módon előállított hidroklorid etil-acetátos átkristályosítás után 192-193 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez.

16. példa

Argon-atmoszférában és keverés közben tömény (65%-os), -20 ’C-ra hűtött salétromsavhoz részletekben kb. 1 óra alatt összesen 1,4 g (5 millimól) racém (1S^X)-cisz-2-{(R^x)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanolt adunk. A reakcióelegyet 2 órán át -20 ‘C-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük, 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. Az olajos maradékot szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk. Alkohol-éter elegyből történő átoldás után 175-176 ’C-on olvadó színtelen kristályok alakjában 1,1 g racém (2S^x)-2-{(R^x)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-mctil]-bcnzil) -ciklohexanon-hidrokloridot kapunk.

17. példa

a) 17,5 g (80 millimól) racém (lS^x)-cisz-2-[(R’)-a-(amino-mctil)-benzil]-ciklohexanol és 170 ml dimetil-formamid oldatához 16 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 8 ml 88%-os hangyasavat adunk, és a reakcióelegyet 3 órán ál 100 ’C-on tartjuk. Az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 75 ’C-on ledesztilláljuk, és a maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és étered extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felelt szárítjuk és bcpároljuk. A visszamaradó olajat 10-szcrcs mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok, semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Az ily módon nyert olajat kristályosítás céljából izopropiléterbcn oldjuk, hexánt adunk hozzá, és hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. Színtelen, 95-95 ‘C-on olvadó kristályok alakjában racém (lS^x)-cisz-2-((R^x)-a-[(dimetil-amino)-mctil]-bcnzil]-ciklohexanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított hidroklorid etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 212-213 ’C-on olvadó kristályokat képez.

b) Argon-atmoszférában és keverés közben -20 ’C-ra hűtött tömény (65%-os) salétromsavhoz részletekben kb. másfél óra alatt összesen 4,4 g (17,8 millimól) racém (lS^x)-cisz-2-{(R^x)-a-[(dimetil-amino)-metil]-bcnzil t -ciklohexanolt adunk. A reakcióelegyet 2 órán át -20 ’C-on keverjük, majd jégre öntjük, 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A sárga olaj alakjában kapott nyersterméket hidrokloriddá alakítjuk, és a sót metilén-klorid és éter elegyéből átkristályositjuk. Színtelen, 197-198 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (2S^x)-2-{(R^x)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil) -ciklohexanon-hidrokloridot kapunk.

c) 125 ml, -20 ’C-ra hűtött, füstölgő salétromsavhoz keverés közben kb. 1 óra alatt részletekben összesen 9,6g(39,l millimól) racém (2S^x)-2-((R^x)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanont adunk. A reakcióelegyet további 3 órán át -20 ’C-on keverjük, majd jégre öntjük, az elegyet tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és háromszor 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A visszamaradó olajat 10-szeres mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok, semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A színtelen olaj alakjában kapott nyersterméket (7,5 g) szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk, és a sót ctanol/etil-acetát elegyből átkristályositjuk. Sárgás, 210-211 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (2S^x)-2- {(R^x)-a-[(dimetil-amino)-metil]-4-nitro-benzil} -ciklohexanon-hidrokloridot kapunk.

18. példa

a) A 10c) példa során, a kristályos racém (lS^x)-cisz-2-{(R^x)4-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil} -ciklohexanol elválasztása után nyert anyalúgot bepároljuk. A maradék kb. 20 ekvatoriális izomer alkoholt -azaz racém (lR^x)-transz-2-{(R^x)-4-(benziloxi)-a-[(dimctil-amino)-mctil]-benzil}-ciklohexanolt - tartalmaz. A maradékot 30-szoros mennyiségű alumínium-oxidon kromatografáljuk. Toluollal előbb a 10c) példában leírt axiális alkoholt, majd éterrel a kívánt ekvatoriális alkoholt eluáljuk. Izopropiléter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után színtelen, 98-100 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (lR^x)-transz-2-((R^x)4-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil} -ciklohexanolt kapunk.

b) 3,6 g (10,2 millimól) racém (lR^x)-transz-2-{(R^x)-4-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohexanol és 50 ml etanol oldatához 0,4 g 5%-os palládium-szén katalizátort adunk, majd szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrlctet bepároljuk. Színtelen, 201-202 ‘C-on olvadó kristályok alakjában 2,2 g racém (lR’)-transz-2-((R^x)-a-[(dimetil-amino)-mctil]-4-hidroxi-benzil}-ciklohcxanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított hidroklorid etanol-élcr elegyből történő átkristályosítás után 215-216 ’C-on olvad.

19. példa

a) 25,7 g (142 millimól) N-(l-ciklohepten-l-il)-morfolin és 200 ml metilén-klorid oldatához keverés és hűtés közben 20 g (109 millimól) 4-klór-(ú-nitro-sztirolnak 300 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 ‘C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 3 órán át 0 ’C-on keverjük, majd erőteljes keverés közben egyszerre 200 ml In

-1121

HU 201 903 Β sósavat adunk hozzá, majd további 1 órán át 0 ’C-on keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, és kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat izopropiléterben oldjuk, majd hexánt adunk hozzá, és hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. Színtelen, 77-78 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (2S^x)-2-[(R’)-4-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-cikloheptanont kapunk.

b) 4,1 g (108,2 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 120 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában 12,8 g (43,3 millimól) racém (2S^X)-2-[(R*)-4-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-cikloheptanon és 160 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 50 ’C-on egy éjjelen át keverjük, majd 1 ; 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük és a szűrlctcl bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük cs éterrel extraháljuk. A szerves fázist 2 π sósavval extraháljuk; a vizes réteget tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilcn-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A visszamaradó olajat mctilcn-klorid és hexán elegyéből átkristályositjuk. Színtelen, 92-93 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (lS^x)-cisz-2-[(R’)-a-(amino-metil)-4-klór-bcnzil]-cikloheptanolt kapunk.

c) 7,3 g (27,3 millimól) racém (lS^x)-cisz-2-[(R^x)-a-(amino-mctil)-4-klór-bcnzil]-ciklohcptanol és 70 ml dimetil-formamid oldatához 5,5 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 3 ml 88%-os hangyasavat adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 100 ’C-on melegítjük, majd az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 75 ’C-on eltávolítjuk. A maradékot vízzel elegyítjük, tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 10szeres mennyiségű alumínium-oxidon kromatografáljuk, és toluollal eluáljuk. A kapott olajat hexános kezeléssel kristályosítjuk. A kapott racém (lS^x)-cisz-2- {(R^x)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil] -cikloheptanol (5,8 g) 86-87 ’C-on olvad. A fenti bázisból szokásos módon képezett hidroklorid etanol-éter elcgyből történő átkristályosítás után 254-255 ’C-on olvad.

20. példa

a) 1,5 g(40,4 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában 4,55 g (16,1 millimól) (-)-(2S)-[(R)-4-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanon [előállítását lásd Hclv. Chim. Acta 65, 1637 (1982)] és 80 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten keverés közben. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szúrletet bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az éteres fázist 1 n sósavval extraháljuk, az éteres fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfál felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában (+)-(lS)-cisz-2-[(R)-a-(amino-metil)-4-klór-bcnzil]-ciklohexanoltkapunk; [a] “ = +14,7’ (c = 0,6, kloroform). A kapott olajat azonnal továbbalakítjuk.

b) 2,8 g (+)-(lS)-cisz-2-[(R)-a-(amino-metil)-4-klór12

-benzil]-ciklohexanol, 60 ml dimetil-formamid, 2,2 ml 35%-os formaldehid-oldat és 1,5 ml 88%-os hangyasav elegyét 2 órán át 100 ‘C-on melegítjük. Az illékony komponenseket 70 ’C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 20szoros mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok, semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A kapott színtelen olajat izopropiléter-hexán eleggyel történő kezeléssel kristályosítjuk. Színtelen, 117 ’C-on olvadó kristályok alakjában (-)-(lS)-cisz-2-[(R)-4-klór-a~[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanolt kapunk; [a] □ = -15,6’ (c = 1, kloroform).

21. példa

a) 26,5 g (117,8 millimól) l-(4’-benziloxi-fcnil)-2-nitro-etilén és 350 ml metilén-klorid oldatát -75 ’C-ra hűtjük, majd keverés közben egy óra alatt 25,3 g (129,6 millimól) (-)-(S)-l-(l-ciklohexen-l-il)-2-(-metoxi-mctil)-pirrolidint [Helv. Chim. Acta 65, 1637 (1982)] csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0 ’C-on, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, ezután 0 ‘C-ra hűtjük, és 15 perc alatt 130 ml 1 n sósavval elegyítjük és további egy órán át keverjük. A savas fázist kétszer 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist 100 ml 1 n sósavval és kétszer 100 mi vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó olajat 10-szcres mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és metilcn-kloriddal eluáljuk. Metilén-klorid és izopropiléter elegyéből történő átkristályosítás után színtelen, 168-169 ’C-on olvadó kristályok alakjában (—)-(S)-2-[(R)-4-(bcnziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohcxanont kapunk; [a] $ = -19,8’ (c = 0,5, kloroform).

b) 2,5 g (67,2 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 80 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 95 g (-)-(S)-2-[(R)-4-(benziloxi)-a-(nitro-metÍl)-benziI]-ciklohexanon és 150 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük keverés közben szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet további 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reákcióelegyhez 20 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk, majd a kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az éleres fázist 1 n sósavval extraháljuk, a savas fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában (+)-(lS)-cisz-2-[(R)-a-(amino-metil)-4-(bcnziloxi)-benzil]-ciklohexanolt kapunk; [a] p =+14,7° (c = 0,7, kloroform).

c) 7,2 g (+)-(1 S)-cisz-2-[(R)-a-(amino-metil)-4-(bcnziloxi)-benzil]-ciklohexanol, 100 ml dimctil-formamid, 4,4 ml 35%-os formaldehid-oldat és 2,5 ml 88%-os hangyasav elegyét 2 órán át 100 ’C-on keverjük, majd az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 70 ’C-on eltávolítjuk. A maradékhoz 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és étered extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert elvátolítjuk. A visszamaradó olajat 20-szoros mennyiségű alumínium-oxidon kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Szín-1223

HU 201 903 Β télén, 128-130 ‘C-on olvadó kristályok alakjában (-)-(lS)-cisz-2-((R)-4-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohexanolt kapunk; [a] ” =+13° (c = 1, etanol).

d) 3,0 g (-)-(1 S)-cisz-2- {(R)-4-(benziloxi)-a- [(dimetil-amino)-metil]-bcnzil}-ciklohexanolt 100 ml etanolban oldunk, majd 0,3 g 5%-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrj ük, a szűrletet bepároljuk, és a kristályos maradékot etanolból átoldjuk. Színtelen, 235237 ’C-on olvadó kristályok alakjában (-)-(1 S)-cisz-2- {(R)-a[(dimetil-amino)-metil]-4-hidroxi-benzil)-ciklohexanolt kapunk; [a] “ = -19,8’ (c = 1, etanol).

22. példa

a) 35,75 g (158,7 millimól) l-(4’-benziloxi-fenil)-2-nitro-etilcn és 450 ml metilén-klorid oldatát 0 ’C-ra hűtjük és 1 óra alatt keverés közben 34,1 g (174,6 millimól) (+)-(R)-l -(1-ciklohexen-1 -il)-2-(metoxi-metil)-pirrolidint [Helv. Chim. Acta 65,1637 (1982)] csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 0 ‘C-on, majd egy éjjelen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 0 ‘C-ra hűtjük, és 15 perc alatt 175 ml 1 n sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük. A savas fázist kétszer 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist 100 ml 1 n sósavval és kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó olajat 10-szeres mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Metilén-klorid és izopropiléter elegyéből történő átkristályositás után színtelen, 159-160 ’C-on olvadó kristályok alakjában (+)-(R)-2-[(S)-4-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-cik-ohexanont kapunk; [a] g* = +22’ (c = 0,5, kloroform).

b) 2,6 g (70,7 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 80 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben szobahőmérsékleten 10,0 g (+)-(R)-2-[(S)-4-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohcxanon és 120 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz eleggyel és 10 ml tömény nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szúrletet bepároljuk. Sárgás olaj alakjában nyers /-/-(lR)-cisz-2-[(S)-a-(amino-metil)-4-(benziloxi)-benzil]-ciklohexanolt kapunk.

c) 9,4 g (-)-(lR)-cisz-2-[(S)-a-(amino-metil)4-(benziloxi)-benzil]-ciklohexanol, 130 ml dimetil-formamid, 5,6 ml 35%-os formaldehid-oldat és 3,3 ml 88%-os hangyasav elegyét 2 órán át 100 ’C-on keverjük, majd az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 70 ‘C-on eltávolítjuk. A maradékhoz tömény ammónium-hidroxidot adunk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó olajat (7,5 g) 20-szoros mennyiségű alumínium-oxidon kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Metilén-klorid és hexán elegyből történő átkristályosítása után színtelen, 133-134 ’C-on olvadó kristályok alakjában (+)-(lR)-cisz-2-{(S)-4-(bcnziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohexanolt kapunk; [a] “ = +12,9’ (c = 1, etanol).

d) 2,6 g (7,35 millimól) (+)-(lR)-cisz-2-{(S)-4-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil]-ciklohcxanolt 100 ml etanolban oldunk, és 250 mg 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott kristályokat etanolból átkristályosítjuk. Színtelen, 235-236 ’C-on olvadó kristályok alakjában (+)-(lR)-cisz-2-[(S)-a-[(dimetil-amino)-metil]-4-hidroxi-benzil]-ciklohexanolt kapunk; [a] “ = = +19,8’ (c = 1, etanol).

23. példa

a) 46,3 g (255,2 millimól) 1-morfolino-l-cikloheptén és 350 ml metilén-klorid oldatához 0 ’C-on 45 perc alatt keverés közben 50,0 g (195,9 millimól) 4-benziloxi-tü-nitro-sztirol és 600 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át 0 ’C-on, majd egy éjjelen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 11,6 g (63,8 millimól) 1-morfolino-l-cikloheptént adunk, majd 5 órán át 0 ’C-on keverjük, és erőteljes keverés közben 300 ml 1 n sósavval gyorsan elegyítjük, és további 1 (kán át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, és kétszer 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 500 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Izopropiléteres átkristályositás után színtelen, 120-121 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (S^x)-2-[(R*)-4-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-cikloheaptanont kapunk.

b) 12(2 g (323 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 350 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 47,5 g (129,3 millimól) racém (S’)-2-[(R*)-4-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzilj-cikloheaptanon és 650 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 40 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet egy éjjelen át 40 ’C-on keverjük, lehűtjük, 50 ml 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet és 50 ml tömény nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A kiváló csapadékot szüljük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrlctct bepároljuk. Az olajos maradékot izopropiléterből kristályosítjuk. Színtelen, 150-151 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (2S^x)-[a-(amino-metil)-4-(benziloxi)-benzil]-cikloheptanolt kapunk.

c) 20,0g (50,91 millimól) racém [(2S^x)-a-(amino-metil)-4-(benziloxi)-benzil]-cikloheptanol és 180 ml dimetil-formamid oldatához 18 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 9,0 ml 88%-os hangyasavat adunk. A reakcióelegyet 5 órán át 100 ’C-on keverjük, majd az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 70 ’C-on eltávolítjuk. A maradékot 200 ml éterben felvesszük, és kétszer 50 ml 3 n sósavval extraháljuk. A savas fázist tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kétszer 350 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat izopropiléteres oldással kristályosítjuk. Színtelen, 106-107 ’C-on olvadó kristályok alakjában 13,7 g racém (2S^x)-2-{(R’)-4-(benziloxi)-a- [(dimetil-amino)-metil] -benzil} -ciklohcptanolt kapunk.

d) 12,0 g (2S^x)-2-((R^x)-4-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-cikloheptanolt 120 ml etanol13

-1325

HU 201 903 Β bán oldunk és 1,2 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a kristályos maradékot metilén-klorid és izopropiléter elegyéből átoldjuk. Színtelen, 197-198 ’C-on olvadó kristályok 5 alakjában racém (2S^x)-2-((R^x)-a-[(dimetil-amino)-metil]-4-hidroxi-benzil)-cikloheptanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (2S^X)- {(R^x)-a-[(dimetil-amino)-metil]-4-hidroxi-benzil)-cikloheptanol-hidroklorid éteres kristályosítás után 66- 10 68 ’C-on olvad.

24. példa

a) 27,5 g (272,5 millimól) diizopropil-amin és 250 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -78 ’C-ra hűtjük, és 15 ezen a hőmérsékleten 30 perc alatt keverés közben

170 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldattal (272,5 millimól) cseppenként elegyítjük. Az elegyhez 15 perc múlva 34,5 g (272,5 millimól) ciklooktanon és 250 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük 10 perc 20 alatt, majd a reakcióelegyet további 1 órán át -78 ’C-on keverjük. Ezután 50 g (272,5 millimól) 4-klór-ö)-nitro-sztirol és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk 45 perc alatt hozzá, és a reakcióelegyet további 2 órán át -78 ’C-on keverjük, majd 27,5 ml jégecettel elegyít- 25 jük. Az elegyet 1 liter jegesvízbe öntjük és háromszor 500 ml metilcn-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat (90 g) 10szeres mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és 30 toluollal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában racém (2S^x)-2-[4-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklooktanont kapunk.

b) 2,3 g (59,7 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 75 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában 40 ‘C-on keverés közben 7,4 g (23,9 35 millimól) racém (2S^x)-2-[4-klór-a-(nitro-metil)-bcnzil]-ciklooktanon 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben keverjük, majd lehűtjük, a fölös 40 mennyiségű lítium-alumínium-hidridet 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegy hozzáadásával megbontjuk.

A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az éteres oldatot 1 n sósavval extraháljuk, a savas fázist 45 tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metilén-klorid és izopropiléter elegyéből történő kristályosítás után színtelen, 110—111 ’C-on olvadó kris- 50 tályok alakjában racém (2S^x)-2-[(R^x)-a-(amino-metil)-4-klór-benzil]-ciklooktanolt kapunk.

c) 3,0 g racém (2S^x)-2-[(R^x)-a-(amino-metil)-4-klór-bcnzilj-ciklooktanol, 25 mii dimetil-formamid, 2,0 ml 35%-os formaldehid-oldat és 1,2 ml 88%-os hangyasav 55 elegyét 2 órán át 100 ’C-on keverjük, majd az illékony komponenseket 70 ’C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot tömény ammónium-hidroxiddal elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist egyszer 50 ml vízzel mos- 60 suk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk.

A visszamaradó olajat 10-szeres mennyiségű alumínium-oxidon kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Színtelen olaj alakjában racém (2S^x)-2-{(R^x)-4-klór-a-[(dimctil-amino)-metil]-bcnzil}-ciklooktanolt kapunk. 65

A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (2S^X)-2- {(R^x)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil} -ciklooktanol-hidroklorid alkohol-éter elegyből történő kristályosítás után színtelen, 252-253 ’C-on olvadó kristályokat képez.

25. példa

a) 21,8 g (142 millimól) N-(l-ciklopenten-l-il)-morfolin és 200 ml metilén-klorid oldatához keverés és hűtés közben 0 ‘C-on kb. 30 perc alatt 20,0 g (109 millimól) 4-klór-m-nitro-sztirol és 300 ml mctilén-klorid oldatát csepegtetjük kb. 30 perc alatt. Az elegyet további 3 órán át 0 ’C-on keverjük, 142 ml 1 n sósavat adunk hozzá és újabb 1 órán át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, és kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felelt szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal citáljuk. Sárgás olaj alakjában 2-[4-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklopentanont kapunk (a diasztereoizomerek 70: 30 arányú keveréke).

b) 5,0 g (132,6 millimól) lítium-alumínium-hidrid cs 150 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 1 óra alatt argon-atmoszférában 14,2 g (53 millimól) 2-[4-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklopentanon 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, és a lítium-alumínium-hidrid fölöslegét 1: 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegy és 25 ml tömény nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával megbontjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat (11,25 g) 100 ml dimetil-formamidban oldjuk, 9,5 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 5 ml 88%-os hangyasavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán át 100 ‘C-on melegítjük, majd lehűtjük, és az illékony komponenseket 75 ’C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 30-szoros mennyiségű alumínium-oxidon kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A kapott olajos 2-{4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil )-ciklopentanol a diasztereoizomerck 3 : 1 arányú keverékéből áll. A fenti bázisból szokásos módon előállított 2-{4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklopentanol-hidroklorid alkohol-éter elegyből történő átkristályosítás után 228-230 ’Con olvad.

26. példa

A gyógyszergyártás ismert módszereivel alábbi összetételű, törőszegélyes tablettákat készítünk:

Komponens	Mennyiség, mg/tablelta
Racém (lSx)-cisz-2-{(Rx)-4-
-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-
-benzil) -ciklohexanol	50,0
Tejcukor	102,0
Kukoricakeményítő	45,0
Talkum	10,4
Magnézium-sztearát	2,6
összsúly:	210,0

-1427

HU 201903 Β

Claims (17)

1. Eljárás (I) általános képletű fenil-etil-amin-származékok (mely képletben

R¹ és R² jelentése hidrogénatom, halogénatom, triíluor-mctil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxilvagy nitrocsoport, azzal a feltétellel, hogy R¹ és R² közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;

R³ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; n értéke 1, 2, 3 vagy 4 és B jelentése -CO- vagy -CHOH- csoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben B jelentése -CHOH- képletű csoport egy (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R² és n jelentése a fent megadott) a primer am inocsoporton kétszeresen alkilezünk; vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹ és R² közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot képvisel, valamely (III) általános kcpletű vegyületröl (mely képletben R³, n és B jelentése a fent megadott és R⁵ és R⁶ közül az egyik védett hidroxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel) a védőcsoportot lehasítjuk; majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános kcpletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak velünk alá:

(i) B helyén karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, valamely (Ic) általános képletű vegyületben (mely képletben R¹, R², R³ és n jelentése a fent megadott) a szekunder hidroxilcsoportot oxidáljuk; és/vagy (ii) B helyén karbonilcsoportot, R¹ helyén p-nitro-csoportot és R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, valamely az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R³ és n jelentése a fent megadott) a fenilgyűrű p-helyzetében nitrálunk; vagy (iii) különböző racemátok kapott keverékét a racemátokra szétválasztjuk; vagy (iv) egy kapott racemátot az optikai antipódokra szétválasztunk; és/vagy (v) egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.

(Elsőbbség: 1984.07.04.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n jelentése 1,2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983.09.15.)

3. A 2. igénypont szerinti eljárás az (la) vagy (lb) általános képleten feltüntetett relatív konfigurációjú vegyületek vagy a megfelelő optikailag egységes enantiomcrck előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983. 09. 15.)

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R¹ helyén halogénatomot, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxilcsoportot és R² helyén hidrogénatomot vagy R¹ ás R² helyén halogénatomot, kis szénatomszámú alkoxivagy hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983.09.15.)

5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás n = =2 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983. 09.15.)

6. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás B helyén -CHOH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983.09.15.)

7. A 2-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R³ és R⁴ helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983.09.15.)

8. A 2. igénypont szerinti eljárás racém (lS’)-cisz-2- {(R^x)-4-klór-a-[(dimctil-amino)-metil]-benzil) -ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983. 09. 15.)

9. A 2. igénypont szerinti eljárás racém (lS^x)-cisz-2- {(R^x)-a-[(dimetil-amino)-metil]-4-hidroxi-benzil} -ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983.09.15.)

10. A 2. igénypont szerinti eljárás (lS)-cisz-2-{(R)4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983.09.15.)

11. A 2. igénypont szerinti eljárás (lR)-cisz-2-{(S)-4-klór-a- [(dimetil-amino)-metil] -benzii} -ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983. 09.15.)

12. A 2. igénypont szerinti eljárás racém (lS^x)-cisz-2- {(R^x)-3,4-diklór-a-[(dimetii-amino)-metil]-benzil} -ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983.09.15.)

13. A 2. igénypont szerinti eljárás racém (1 S^x)-cisz-2-{(R^x)-4-metoxi-a-[(dimetil-amino)-metil]-bcnzil}-ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983.09.15.)

14. A 2. igénypont szerinti eljárás racém (lS^x)-cisz-2- {(R^x)-a- [(dimetil-amino)-metil] -3,4-dimctoxi-bcnzil}-ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Élsőbbség: 1983.09.15.)

15. A 2. igénypont szerinti eljárás racém (2S^x)-2{(R^x)-4-klór-a- [(dimctil-amino)-metil] -benzii) -ciklohexanon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Élsőbbség: 1983.09.15.)

16. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás (lS)-cisz-2-{(R)-a-[(dimeül-amino)-metil]-4-hidroxi-bcnzil}-ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984.07.04.)

-1529

HU 201903 Β

17. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen analgetikus és antidepresszív hatású készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R², R³, B és n 5 jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag értékes, az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő további vegyületet inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk, és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1984.07.04.)