JPS60255776A - ジヒドロピリダジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の分野 本発明は、ジヒドロピリダジノン誘導体、さらに詳細に
は、ソクロプロピルメトキソエチル基を有するジヒドロ
ピリダジノン化合物に関する。さらに、本発明は、それ
らの製法、製造における中間体、治療薬としての使用方
法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。 発明の概要 本発明の化合物は、血管拡張剤およＯβ−アドレナリン
作用性受容体拮抗剤である。詳細には、これらは、望ま
しくない頻脈を抑制するのに十分なβ−アドレナリン作
用性受容体拮抗活性を有する血管拡張剤であるので好ま
しい。したかつて、これらは、通常、血管拡張剤で治療
される疾患、例えば、高血圧、ことに、緩和で軽度の高
血圧の治療に使用できる。これらは、通常、β−アドレ
ナリン作用性受容体拮抗剤で治療される疾患、例えば、
狭心症、心筋梗塞、不整脈、甲状腺中毒症、不安、片頭
痛、振せん、緑内障およびうつ血性心不全の治療にも使
用できる。加えて、これらの化合物は、血小板凝集抑制
特性および気管支拡張特性を有する。本発明の化合物の
主な有用性は高血圧の治療にあり、その治療に対して、
該化合物は活性および持続性の非常に好ましいプロフィ
ルを有する。血管拡張性の投与量で、過度の頻脈を抑制
するのに十分なβ−アドレナリン作用性受容活性を示す
化合物か、特に重要である。同様に、β−アドレナリン
作用性受容体拮抗作用を生じさせるのに有効な投与量で
、十分な血管拡張を生じさせることが好ましい。 発明の詳細 な説明は、式（■）： 〔式中、ｋは水素または炭素数１〜４のアルキルを意味
する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
する。 Ｒは炭素数１〜４のアルキル、例えば、メチル、エチル
、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであるのか適当であ
る。 ｋが水素であることが好ましい。 本発明の具体的な化合物は、 ６−　（４−［３−［２−ヒドロキシ−３−〔４−（２
−（シクロプロピルメトキン）エチル）フエ／キン〕プ
ロピルアミノ］プロピオンアミド〕フェニル〕−５−メ
チル−４，５−ジヒドロ−３（２１−１）−ピリダジノ
ン、 ６−　（４−［３−（２−ヒドロキシ−３−〔２−ｎ−
７’口ピル−４−（２−（シクロプロピルメトキン）エ
チル）フエ／キン〕フロビルアミン〕プロピオンアミド
〕フェニル〕−５−メチル−４゜５−ジヒドロ−３（２
１−１）−ピリダジノンおよび、６−　（４−（３−（
２−ヒドロキシ−３−〔２−メチル−４−（２−（シク
ロプロピルメトキン）エチル）フエ／キン〕プロピルア
ミノ〕プロピオンアミド〕フェニル〕−５−メチル−４
，５−ジヒドロ−３（２１−１）−ピリダジノンである
。 式（Ｉｌの化合物およびある種のそれらの前駆体は、ラ
セミ体またはジアステレオマー混合物の形態で、または
個々の異性体（またはそれらの混合物）として、得るこ
とができる。本明細書において、一番目の←）または（
モ）の記号は、式ｉ１１の化合物の製造において直接ま
たは間接的に使用される式（■）の化合物の旋光の符号
を示し、二番目の（−）または（利の記号は、式＋Ｉｌ
の化合物の製造において直接または間接的に使用される
式（Ｖ）の化合物の旋光の符号を示す。ヒドロキシ基を
有する炭素原子に関するこれらの二番目の（−）または
（＋）の記号は、それぞれ（Ｓ）および（Ｒ）−立体配
置に対応すると考えられている。 適当には、式（月の化合物およびそれらの医薬上許容さ
れる塩は、少なくとも、←）←）異性体、（−）（刊異
性体および（＋１　Ｆ−１異性体を１個含有するラセミ
体またはジアステレオマー混合物として供される。 好ましくは、式（月の化合物およびそれらの医薬上許容
される塩は、←）←）異性体を含有するラセミ体または
ジアステレオマー混合物として供される。 ことに、式＋Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容さ
れる塩は、（刊（−）異性体に関して光学対掌的１こ濃
縮されて供される。←）（−）異性体は、対応する（刊
（１）異性体、（モ）←）異性体および（ト）（七）異
性体を実質的に含まずに供されることか好ましい。 式（１）の化合物は、ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）
−オンとして表わされるが、勿論、本発明は、それらの
すべての互変異性体、例えは、ジヒドロピリダシノール
形を包含する。 式ｔＩ）の化合物は、有機酸または無機酸、例えば、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、メタンスルホ７１！！
、硫酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酢酸、酒石
酸、クエン酸および乳酸と、医薬−ト許容される酸付加
塩を形成しうる。好ましい酸付加塩は、塩酸またはメタ
ンスルホン酸と形成される塩で、特に、モノメタンスル
ホン酸塩が好ましい。 ヒトおよび動物の治療処置、特に、心臓血管系の治療に
式（Ｉｌの化合物またはそれらの医薬上許容される塩を
使用するためには、該化合物は、通常、標準的製薬方法
；こ従って、医薬組成物として処方される。 他の態様において、本発明は、式（Ｉｌの化合物または
その医薬上許容される塩および医薬上許容される担体か
らなる医薬組成物を提供する。 式ｉＩ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は
、前記（７た疾患の治療に、標準的な方法、例えば経口
、非経口、経直腸、経皮膚または経粘膜（例えば、舌下
または口腔内）で投与することができる。 経口投与、舌下投与または口腔内投与により活性な式ｔ
Ｉ＋の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、ン
ロツブ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方され
る。ンロップ組成物は、一般に、液体担体、例えば、エ
タノール、グリセリン、水、落花生油または分別ヤシ油
中の該化合物または塩の懸濁液または溶液と、フレーバ
ーまたは着色剤とからなる。組成物か錠剤形の場合、固
形組成物を製造するために日常使用されるいずれの医薬
担体も使用できる。この担体の例には、種々のセルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖およびソヨ
糖が包含される。組成物がカプセルの場合、いずれの通
常のカプセル化方法も適用でき、例えば、ハードゼラチ
ンカプセル・シェル中で前記担体を用いる。組成吻がソ
フトゼラチン・シェルカプセルの場合、分散液または懸
濁液を製造するために日常使用されるいずれもの医薬担
体、例えば、水性ガム、セルロースケイ酸塩または油か
使用でき、ソフトゼラチンカプセル・シェル中で混合さ
れる。錠剤およびゼラチンカプセル（ハード・シェルお
よびソフト・ンエル共に）は活性成分を保護またはその
放出を制御するために、腸溶皮で被覆することかできる
。使用できる物質の例ｆこは、シェラツク、酢酸フタル
酸セルロース、フタル酸ヒトＯキンプロビルメチルセル
ロースオヨびポリフタル酸酢酸ビニルが挙げられる。 典型的な非経口用組成物は、所望１こより、医薬−Ｆ許
容される溶媒を含有する水性または非水の滅菌担体中の
式（月の化合物またはその医薬上許容される塩の溶液ま
たは懸濁液からなる。医薬上許容される溶媒は、油であ
ってもよく、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビ
ニルピロリドン、レンチン、落花生油またはこま油が挙
けられる。 典型的な坐剤処方は、このような投与経路で活性な式［
１１の化合物またはその医薬上許容される塩と結合剤お
よび／または滑剤、例えは、高分子量クリコール、セラ
チン、カカオバターまたは他の低融点の植物性または合
成ワックスまたは油脂からなる。 典型的な経皮膚処方は、通常の水性または非水性ビヒク
ル、例えは、クリーム、軟膏、ローションまたはペース
トからなることができ、または、薬用プラスタ、バッチ
またはメンプランの形とすることができる。 典型的な眼投与用処方は、軟膏剤、例えは、好ましくは
担体として固体の水溶性高分子を含有する固型挿入剤ま
たは、例えは、リン酸塩緩衝液、ホウ酸ナトリウム等張
液、ホウ酸等張液または塩化ナトリウム等張液のような
緩衝または非緩衝等張液の形状で該方法で投与した場合
に有効な式＋Ｉｌの化合物またはその医薬上許容される
塩からなる。 該組成吻は、例えば、錠剤およびカプセルのような単位
投与形態をとるのか好ましく、患者は自分で単一投与す
ることができる。 式（月の化合物またはその医薬上許容される塩を遊離塩
基換算で、経口投与用の各投与単位は、適当には、０．
０１〜４０１４／ｋＱ、好ましくは、０．０５〜５Ｑ／
ｋＱ、および、非経口投与用の各投与単位は、適当には
、００１〜１０■／ｋｔｉ含有する。 経口投与用の１日の投与量は、遊離塩基換算で、式＋Ｉ
＋の化合吻またはその医薬上許容される塩を、適当には
約０．０１〜１００〜／ｋｒｉ、より適当には約０．１
〜２５■／ｋｑ含有する。非経口投与用の１日の投与量
は、遊離塩基換算で、式＋１１の化合吻またはその医薬
上許容される塩を、適当には約０．０１〜１０ダ／入り
、より適当には約０．０１〜２５■／ｋＱ金含有る。活
性成分は、１日当り１〜４回の投与で十分ず５血管拡張
作用および／またはβ−アドレナリン作用性受容体拮抗
効果をもたらすことかできる。経眼投与には、式ｆＩｌ
の化合物またはその医薬上許容される塩を（遊離塩基換
算で）適当には０．０１〜３０ｍｇを１日に１〜６回投
与する。担体中の活性化合物の適当な濃度は、担体の性
質に依存して０．０１〜２５％であり、点眼液の典型的
な濃度は０．２５〜０．５％であり、適当には、該活性
化合物を０．２５〜０．５％含有する。 本発明の化合物は、他の医薬上活性な化合物と共に投与
することができ、例えば、組合せて、同時に、または連
続的に投与される。通常、本発明の化合物および他の活
性化合物は、医薬組成物に処方される。式＋Ｉ＋の化合
物と共に医薬組成物に含有させることのできる化合物の
例には、血管拡張剤（例えば、ヒドラジン）、アンギオ
テンシン転△ 換酵素抑制剤（例えば、カプトプリル）、抗狭心剤（例
えば、硝酸インソルバイト、三硝酸グリセリンおよび四
硼酸ペンタエリスリトール）、抗不整脈剤（例えば、キ
ニジン、プロカインアミドおよびリドカイン）、カルジ
オグリコサイド（例えば、ジゴキシンおよびジギトキン
ン）、カルシウム拮抗剤（例えば、ベラパミルおよびニ
フェジピン）、利尿剤（例えば、チアザイドおよび関連
化合物、例えば、ペンドロフルアザイド、クロロチアザ
イド、クロロサリドン、クロロチアザイド）および他の
利尿剤（例えば、フルセミドおよびトリアムテレン）お
よび鎮静剤（例えば、ニトラゼパム、フルラゼバムおよ
びジアゼパム）である。 他の態様では、本発明は、式（Ｉ）またはその医薬上許
容される塩の製法を提供する。該製法は、〔式中、Ｒ１
は水素または保護基を意味する〕で示される化合物を式
（■）： に２ 〔式中、Ｒ２は前記の基艮またはそのアルキレン前駆体
、Ｚは脱離基、Ｒ３は水素または保護基を意味し、ある
いは、Ｚおよび、３は一緒になって、エポキシドを形成
する〕 で示される化合物と反応させるか、または、〔式中、Ｘ
はアミンによる置換が可能な基、Ｙは水素、あるいは、
ＸおよびＹは一緒にな−ア二重結合を形成する〕 で示される化合物を式（■）： Ｒ２（Ｖ） 〔式中、Ｒ２は前記定義の通り、Ｒ４およびに５は独立
して水素または保護基を意味する〕で示される化合物と
反応させるか、または、ｔＣ１式（■）： υ６ 〔式中、Ｒ６およびＲ７は個別に水素または保護基、Ｒ
２は前記定義の通り、■、はヒドラジンで置換可能な基
である〕 で示される化合物をヒドラジンまたはその化学的均等物
と反応させるか、または、 ｆｄ１式（■）： ０ で示される化合物またはその誘導体を、それとアシル化
する式（■）： 〔式中、Ｒ２は前記定義の通り、Ｒ８およびＲ９は独立
して水素または保護基を意味する〕で示される化合物ま
たはその活性化誘導体と反応させるか、または、 〔式中、Ｒ２は前記定義の通り、Ａ′は酸分解性の、所
望により置換されたＮ−または〇一原子を保護するメチ
レン基を意味する〕 で示される化合物を酸と反応させるか、または、〔式中
、ＲＩＯおよびＲ１１は独立して水素または保護基、ｑ
は置換可能な基、あるいは、Ｒ１１およびＱは一緒にな
ってエポキシドを形成する〕で示される化合物を式（Ｘ
Ｉ）　： 〔式中、ｋ２は前記定義の通り〕 で示されるアニオンと反応させ、 ついで、所望により、 （１）保護基を除去し、 ＋ｉ＋に２がアルキレン前駆体である基に２を、基ｋに
転換し、 ＋ｍ＋医薬上許容される塩を形成する、ことからなる。 式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（Ｖｌ）、（■）、（ＩＸ）　
および（ＸＩ）で示される化合物中、適当には、ｋ２は
基ｋ、すなわち、水素または炭素数１〜４のアルキルで
ある。 別の適当な態様では、Ｒ２はアルキレン前駆体、例えば
、アリルで、これは、例えば水素添加反応基こより、ｎ
−プロピルに転換できる。 適当なＮ−保護基、Ｒ，Ｒ，Ｒおよびに８お１　４　６ よひに１°は公知のものであり、例えば、ティー・ダブ
リュー・グリーン「有機合成における保護基」（ウイレ
ー）（工Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
　Ｇｒｏｕｐｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ（Ｗｉｌｅｙ））、１９８１年参照。 適当にはＮ−保護基は、分子の残りの部分に実質的に影
響を及ぼさない条件を用いる水素添加または加水分解に
よって脱離可能な基である。例えば、Ｎ−保護基は、所
望により置換されたベンジル（例エバ、ベンジルおよび
ニトロベンジル）、ベンズヒドリル、トリチル、トリフ
ルオロアセチル、炭素数１〜１０のアルカノイル（例え
ば、アセチル）、（Ｃ２Ｉ］５０）２Ｐ（−〇）−およ
び所望により置換されたアルコキソメチルを包含する。 好ましくは、本明細書に記載の一連の反応において、Ｎ
−保護基はベンジルである。 ３５７９ 適当な〇−保護基、Ｒ、Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲ１１は、β
−アドレナリン作用性受容体の分野において通常の基お
よび標準的な教科書、例えば、ティー・ダブリュー・グ
リーン「有機合成における保護基」（ウイレー）　（Ｔ
、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ、　ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕ
ｐ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｗ
ｉｌｅｙ）　）、１９８１年多こおいて公知の適当な基
である。ｊ！当には、〇−保護基は、分子の残りの部分
に実質的に影響を与えない条件を用いる水素添加または
加水分解によって脱離可能な基である。例えは、〇−保
護基は、所望により置換されたベンジル（例えは、ベン
ジルオヨひニトロベンジル）、ペンジルヒドリノペ　ト
リチル、所望により置換されたベンジルオキシメチル、
炭素数１〜６のアルコキンメナル（例えは、メトキノメ
チル）、ノリル（例えハ、トリメチルノリル）およびテ
トラヒドロピラニルのようなエーテル形成性基を包含す
る。加えて、〇−保護基の例は、所望により置換された
ベンジルオキソカルボニル、炭素数１〜１０のアルカノ
イル（例文はアセチル）、トリフルオロアセチル、炭素
数１〜】０のアルコキンカルボニル（例えば、

【−ブト
キノカルボニル）または所望により置換されたベンゾイ
ルのようなアシル基を包含する。 好ましくは、本明細書記載の一連の反応において、３　
５　７　９ Ｒ、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ１１は水素である。 適当には、例えば、適当な担体上のパラジウムのような
通常の遷移金属触媒の下、水素ガスを用いる条件下、ま
たは、触媒転移水素添加反応の条件下、通常の方法で、
水素添加反応を行なう。例エバ、パラジウム／炭素およ
び水酸化パラジウム／炭素を使用できる。水素ガスでの
水素添加反応は、極端な圧力下で行なわなくてもよく、
例えは、大気圧または１０気圧（１０，１３Ｘ１０５Ｐ
ａ）までの圧力、好ましくは、約３〜４気圧（３〜４×
１０５Ｐａ）で行なわれる。適当には、水素添加反応は
、炭素数１〜４のアルカメール、例えば、エタノール中
で行なわれる。触媒転移水素添加反応は、例えば、ヒド
ラジンまたはギ酸を用いて行なうことかできる。 適当には、加水分解は、保護基Ｉこ対して適当な通常の
条件下、例えば、希水酸化物での塩基性加水分解または
鉱酸による酸性加水分解で行なわれる。 適当なＮ−および／または〇−保護基は、脱保護反応の
条件下で分子の残りの部分の実質的な分解を起こさない
ように選択されるへきであることは、もちろんである。 〔式中、Ｒ２は前記定義の通り、ｅおよびＲｂは独立し
て水素または保護基である。但し、ｋ２が基Ｒ（前記定
義の通り）のとき、戸およびＲｂは、両方同時に水素で
はない〕 て示される化合物を脱保護または転換し、その後、所望
により、医薬上許容される塩を形成することを特徴とす
る式＋Ｉｌの化合物またはその医薬上許容される塩の製
法を提供する。 ラセミ形、ジアステレオマーの混合物の形態、対掌体濃
縮物質の形態または他の異性体を実質的に含まない１種
の異性体の形態で、式（月の化合物を都合よく製造でき
る。したがって、通常の方法において、必要により適当
なキラル出発物質および中間体を選択しおよび／または
ある種の中間体を分割して、本発明の方法を応用できる
。一般に、本発明の方法は、いかなる所望の形態の製造
にも適用できるが、製造の間に、キラル中心かラセミ化
（例えば、ジヒドロピリダジノン環の５−メチル置換基
は強酸性条件下てラセミ化しつる）シナいように注意す
べきである。 式ｆＩ）の化合物の医薬上許容される塩は、通常の方法
で調製することかでき、例えば、炭素数１〜４のアルカ
ノール中、適当な酸で式ｆＩ＋の化合物を処理して酸付
加塩を調製でき、あるいは、イオン交換樹脂を用いて遊
離塩基から、または異なる酸付加塩を経て、酸付加塩を
調製できる。 式（Ｉ［）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物の反応
において、Ｚは、適当には、炭素数１〜６のアルカンス
ルホン酸塩（例えば、メタ／スルホン酸塩）またはアリ
ールスルホン酸エステル（例えば、ベンゼンスルホン酸
塩またはＰ−トルエンスルホン酸塩）のようなスルホン
酸塩あるいは、Ｚはハロゲン（例えば、ブロモまたはク
ロロ）である。好ましくは、ＺおよびＲ３は一緒になっ
て、結合を形成し、エポキシドを形成する。Ｚか脱離基
またはＺおよびに３が一緒にｌＳって結合を形成するこ
の反応は、適当には、ジクロロメタン、クロロホルム、
トルエン、キンレンまたは炭素数１〜４のアルカノール
、特に、メタ７１−ル、エタノールまたはｎ−プロパツ
ールのような実質的に不活性な有機溶媒中で行なわれる
。好ましくは、５０〜１５０℃のような高温にて、都合
よくは、溶媒の還流温度にて、反応を行なう。適当には
、式（ｎ）および式（ｆｆｌ）の反応答こおいて、ｋｌ
は水素、好ましくは、Ｒ１は保護基ことに、ベンジルで
ある。 ０；Ｊ記定義の式（ＩＶ）の化合物を式ＮＨ２Ｒ１で示
される化合物または基−ＮＨＲＩ（Ｒ１は前記定義の通
り）を導入することのできる化合物と、所望により、塩
基の存在下に反応させて、式（ＩＩ）の化合物を調製で
きる。例えば、−級アミ７基（−ＮＨ２）を導入するに
は、ヘキサメチレンテトラミンのようｆＳ試薬を通常の
方法で用いることができる。適当には、ｋ　は水素であ
る。好ましくは、ｋｌ　はベンジルのような保護基であ
る。適当には、Ｘはスルホン酸塩、例えハ、トルエン−
Ｐ−スルホン酸塩、ペンセンスルホン酸塩または炭素数
１〜６のアルカンスルホン酸塩（例えば、メタンスルホ
ン酸塩）、カルボン酸塩、ヒドロキシまたはアルコキン
である。好ましくは、Ｘは、ハロゲン基で、例えば、ク
ロロまたはブロモである。この反応は、ジオキサン、テ
トフヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キン
レンマタｆ；Ｌ炭素数１〜４のアルカノールのような実
質的に不活性な有ａ溶媒、特に、アセトニトリル、メタ
ノール、エタノール、またはｎ−プロパツール中で好適
に行なわれる。適当には、５０〜１５０℃のような高温
、都合よくは、溶媒の還流温度にて、反応を行なう。適
当には、塩基は、トリーローアルキルアミン、例えば、
トリエチルアミンまたはトリーｎ−プロピルアミンのよ
うな有機アミンである。 別法において、式（ＩＩ）の化合物は、公知の方法（例
えば、ヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−１１７４０３号参
照）で調製できる。例えば、式（■）の化合物またはア
ノル化可能なその誘導体を、式（％式％）： （） （式中、ｋｌは前記定義の通り）で示される化合物の活
性化誘導体と反応させる。適当には、活性化誘導体は酸
ハライド（例えば、酸クロリド）の形態を取り、反応は
通常の方法、例えは、高温で実質的に不活性な溶媒中で
行なわれる。 ＺおよびＲ３かエポキシドを形成するような結合を形成
する式（■）で示される化合物は、英国特許第１５１５
９７８号の方法で調製できる。Ｚが脱離基の式（Ｉｌｌ
）で示される化合物は、通常の方法、例えは、適当に置
換されたフェノールをグリセロール誘導体１−１０ＣＨ
２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｑ　（Ｑは前記定義の通り、両ヒ
ドロキシ基は保護されている）と反応させ、ついて、脱
保護し、−級ヒドロキシ基を基Ｚｌこ転換して調製でき
る。 式（１■）の化合物は、公知の方法で、例えば、式（ｖ
ｎ）の化合物または前記定義のアソル化り能なその誘導
体を、式（Ｘｌｌｌ）： ＨＯ２ＣＣＩＩＹＣＩ−１２Ｘ　（ＸＪＩＤ（式中、Ｘ
およびＹは前記定義の通り）で示される化合物の活性化
誘導体と反応させて調製できる。 適当には、Ｙは水素で、Ｘは置換可能な基であり、その
活性化誘導体は酸ハライド（例えは、酸クロリド）の形
態を取る。適当には、反応は、実質的に不活性な溶媒中
、極端でない温度、例えば、トルエン中、還流温度にて
、または、塩素化炭化水素（例えは、ジクロロメタン）
中、室温にて、行なわれる。ＸおよびＹが単結合を示す
式（ｒｖ）で示される化合物は、西独特許比１ｆｉＤＥ
−Ａ−３２０９１５８号中の実施例ＩＩこ開示されてい
る。Ｙか水素およびＸかハロゲンの式（１■）で示され
る化合物は、ヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−１１３号に
開示されている。 式（■）の化合物は、カランら、ジャーナル・オブ・メ
ゾイソナル・ケミストリー（Ｃｕｒｒａｎ　ｅｔａｌ、
、　Ｊ、　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
）、１７．２７３（１９７４）により公知である。 式（ＩＶ）の化合物および式（Ｖ）の化合物の反応は、
式（ｉｖ）およびＮＨ２Ｒ１の化合物の反応について前
記したと同Ｆｔ＋ｒ、ｃ条件Ｆで起こる。即ち、反応は
、所望により、塩基の存在丁に行なわれる。適当には、
ｋ　は水素である。好ましくは、ｋ４はベンジルのよう
な保護基である。適当ｔｃ（１、Ｘはスルホン酸塩、例
えは、トルエン−Ｐ−スルボッ酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩または炭素数１〜６のアルカンスルホン酸塩（例え
は、メタンスルホン酸塩）、カルホン酸塩、ヒドロキソ
、または、アルコキンである。好ましくは、Ｘはハロゲ
ン基、例えは、クロロまたはブロモである。この反応は
、適当には、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、トルエン、キンレンマタハ炭素数１〜４の
アルカノール、特に、アセトニトリル、メタノーノヘ　
エタノールまたはｎ−プロパツールのような実質的に不
活性な有機溶媒中で行なわれる。反応は、過当には５０
〜１５０℃のような高温にて、都合よくは、溶媒の還流
温度にて行なわれる。適当には、塩基はトリーローアル
キルアミン、例えば、トリエチルアミンまたはトリーｎ
−プロピルアミンのような有機アミンである。 式（Ｖ）の化合物は、前記の、好ましくは、Ｚおよびに
３か結合を形成している式（ＩＩＩ）の化合彷を、ｋ　
が前記の式ＮＨ２Ｒ４の化合物または−Ｎｌ−ＩＲ４基
を導入可能な化合物（例えば、−級アミン基（−ＮＨ２
）を導入するには、ヘキサメチレンテトラミンのような
試薬が常法で用いられる）と反応させて調製できる。こ
の反応は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の反応
について前記したと同様な条件下で、起こる。 他の態様では、Ｒ４が保護基でＲ５が水素の式％式％） 〔式中、Ｒ２およびＡ′は前記定義の通り〕で示される
化合物を酸と反応させて調製できる。 Ａ′は、ｋ１２およびＲ１３か独立して、炭素数１〜６
のアルキルの（例えば、両方ともメチルである）Ｃ（Ｒ
１２）　（Ｒ１３）−であることが適当である。Ａ′は
また、所望により、置換された一〇Ｈ（Ｐｈ）−で、好
ましくは、Ａ′は−ＣＨ（Ｐｈ）−である。適当には、
このような反応は、水性または水性混合溶媒糸で行なわ
れる。通常、濃塩酸を用いる。 式（ＸｔＶ）の化合物は、式（ＸＶ）　：〔式中、Ａ′
および艮　は前記定義の通りで、（１は置換可能な基お
よび前記の式（ＸＩ）のアニオンを意味する〕 で示される化合物から、都合よく調製される。 式（ＸＶ）の化合物において、適当には、ｑｌは炭素数
１〜６のアルカンスルホン酸塩（例えばメタンスルホン
酸塩）またはアリールスルホン酸塩（例えは、ペンセン
スルホン酸塩またはトルエン−Ｐ−スルホン酸塩）であ
るか、Ｑｌはハロゲン、例えは、ブロモまたはクロロで
ある。式（刈）のアニオンは、対応するフェノールから
系内で都合よく形成される。式（ＸＩ）のアニオンは、
塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土
類金属水酸化物、（例えば、水酸化ナトリウム）、また
は、例えは、トリエチルアミンのような有機塩基の作用
により、都合よく生じる。適当な別法では、式（ＸＩ）
のアニオンは、フェルレートのアルカリ金属塩、例えば
、ナトリウム塩またはカリウム塩として反応中に導入さ
れる。式（ＸＶ）の化合物および式（Ｘ［）のアニオン
の反応は炭素数１〜４のアルカノール、例えば、メタノ
ールまたはエタノールのような溶媒中で都合よく行なわ
れる。 式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）：〔式中、ｋ４お
よびＡ′は前記定義の通り〕で示される化合物を、基Ｑ
１の導入可能な化合物と反応させて、調製できる。 基Ｑ１を導入するのに適当な試薬は、常法で使用される
スルホニル化剤、例えは、塩化メタンスルホニル、塩化
ベンゼンスルホニルおよび塩化トルエン−Ｐ−スルホニ
ルおヨヒハロゲンダン、例えば、塩化チオニルまたは臭
化チオニルである。 式（ＸＶＩ）の化合物は、常法で、適当な前駆体、例え
ば、ケトンまたは所望により置換されたベンズアルデヒ
ドを、式Ｒ４ｒｍｃｉ−ｘ２ＣＨ（ＯＨ）　ｃｘ］２ｏ
ｓ−＋で示される化合物と反応させて、調製できる。 式Ｒ４ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＤ２０Ｈて示される化
合物は、式Ｒ４ＮＨ２で示される化合物を、式ＣＨＯＣ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ２０Ｈで示される化合物と、還元剤、例
えば、水素および遷移金属触媒の存在下に反応させて、
調製できる。 好ましくは、式Ｒ４ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０Ｈ
で示される化合物において、また、式（ＸＶＩ）、（Ｘ
Ｖ）および（ＸＩＩＩ）の化合物を用いる一連の反応に
おいて、Ｒ４はベンジルである。 式（Ｖｌ）の化合物およびヒドラジンまたはその化学的
均等物の間の反応は、室温または高温にて、例えは１５
〜１２０℃、好ましくは、約３０〜８０℃または適当な
溶媒の還流温度にて行なわれる。 都合ヨ＜は、メタノール、エタノール、プロパツール、
水または氷酢酸のような溶媒中で、反応を行なう。 適当には、式（Ｖｌ）の化合物において、Ｌはヒドロキ
シ、炭素数１〜６のアルコキンアミノまたは炭素数１〜
６のアルキルアミノである。 式（ｎ）および式（Ｉ［［）の化合物について前記した
と同様な方法で、式（Ｘ■）： 〔式中、ＬおよびＲ１は前記定義の通り〕で示される化
合物および式（ＩＩＩ）の化合物から、式（Ｖｌ）の化
合物を調製できる。 式（Ｘ■）の化合物は、式（Ｘｖｌ）：〔式中、Ｌは前
記定義の通りＪ で示される化合物から、ジヒドロピリダジノンについて
前記したと同様な方法で調製できる。式（Ｘ＼幻の化合
物は、マソケボイら、ジャーナル・オブ・メゾインナル
・ケミストリー（ＭｃＥｖｏｙ　ｅｔ　ａｌ、。 Ｊ、　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｃｒｙ　）、
１７．２８１（１９７４）の方法で、調製できる。 式（■１）の化合物および式（■）の化合物またはその
活性化誘導体の間の反応は、常法で行なうことができる
。公知の活性化の通常の形式が適当であり、分子内環化
反応によって形成されるアゼチジノン： を包含する。適当には、活性化誘導体は、酸ハライド、
例えば、酸クロリドの形態である。適当には、高温にて
実質的に不活性な溶媒中、例えば、トルエン中還流温度
にて、反応を行なう。 式（■）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、通常
の方法、例えば、保護３−アミノプロピオン酸と反応さ
せて、調製できる。 式（ＩＸ）の化合物と酸との反応は、水性または水性混
合溶媒系中で行なうのが適当である。都合よくは、濃塩
酸を用いる。式（ＩＸ）の化合物において、適当には、
Ａ′は、ｋ　およびＲ１３が独立して炭素２ 数１〜６のアルキル、例えば、両者ともメチルのＣ（Ｒ
１２）　（Ｒ１３）である。適当には、Ａ′はまた、所
望により、置換された一ＣＨ（Ｐｈ）−１好ましくは、
−ＣＨ（Ｐｈ）−である。 式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＩＸ）：〔式中、Ａ′お
よびＱｌは前記定義の通り〕で示される化合物および前
記定義の通りの式（Ｘｌ）のアニオンから、都合よく調
製される。 式（ＸＩＸ）の化合物において、適当にはＱｌは、炭素
数１〜６のアルカンスルホン酸塩（例えは、メタンスル
ホン酸塩）マたはアリールスルホン酸塩（例えは、ベン
センスルホン酸塩マたはトルエン−Ｐ−スルホン酸塩）
のようなスルホン酸塩であり、あるいは、Ｑｌはハロケ
ン、例えば、ブロモまたはクロロである。式（ＸＩ）の
アニオンは、対応するフェノールから系内で都合よく調
製される。 式（ＸＩ）のアニオンは、塩基、例えは、アルカリ金職
水酸化物またはアルカリ土類金緘水酸化物（例えは、水
酸化ナトリウム）、または、例えば、トリエチルアミン
のような有機塩基の作用によって、都合よく調製される
。適当な別法では、フェルレートのアルカリ金属塩、例
えは、ナトリウム塩またはカリウム塩として式（Ｘｌ）
のアニオンを反応に導入する。式（ＸＩＸ）の化合物お
よび式（ＸＪ）のアニオンの間の反応は、炭素数１〜４
のアルカノールペ例えは、メタノールまたはエタノール
のような溶媒中で、都合よ（行なわれる。 式（刈連の化合物は、式（ＸＸ）： 〔式中、＾は前記定義の通り〕 で示される化合物を、基Ｑ１の導入可能な化合物と反応
させて、調製することができる。 基Ｑ１を導入するのに適した試薬は、常法で用いられる
、スルホニル化剤、例えば、塩化メタンスルホニル、塩
化ベンゼンスルホニルおよび塩化トルエン−Ｐ−スルホ
ニルおよびハロケン化剤、例えば、塩化チオニルまたは
臭化チオニルである。 式（ＸＸ）の化合物は、常法で、適当な前駆体、例えば
、ケトンまたは所望により置換されたベンズアルデヒド
を式（焉）： て示される化合物と反応させて調製できる。 式（ＸＸＩ）の化合物は、ｋｌが水素の式（ＩＩ）で示
される化合物を式（ＸＸＩＩ）： 〔式中、Ｃｋ２は保護基で、例えば、ｋは水素またはメ
チルである〕 で示される化合物と、還元剤、例えは、水素および遷移
金属触媒の存在下に反応させ、ついで、脱保護、ジオー
ルの形成、例えば、酸性加水分解による脱保護で調製で
きる。 式（Ｘ）の化合物において、適当には、Ｑは炭素数１〜
６のアルカ７スルホネート（例えば、メタンスルホネー
ト）またはアリールスルホネート（例えば、ベンゼンス
ルホネートまたはトルエン−Ｐ−スルホネート）のよう
なスルホネートであるか、Ｑはハロゲン、例えばブロモ
またはクロロである。式（ＸＩ）のアニオンは、対応す
るフェノールから系内て都合よく形成される。式（ＸＩ
）のアニオンは、塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物
またはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化ナト
リウム）または、例えば、トリエチルアミンのような有
機塩基の作用により都合よく生じる。適当な別法では、
式（ＸＩ）のアニオンは、フェノレートのアルカリ金属
塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩として、反
応に導入される。式（Ｘ）の化合物および式（ＸＩ）の
アニオンの間の反応は、炭素数１〜４のアルカノール、
例えば、メタノールまたはエタノールのような溶媒中て
行ｆｊわれる。 Ｑが置換可能な基である式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＸ
ＩＩＩ）　： ０ 〔式中、ｇ　ｌ　ＯおよびＢ　ｌ　１は前記定義の通り
〕で示される化合物を、基Ｑを導入可能な化合物と反応
させて調製される。基Ｑ＋を導入するための適当な試薬
は、常法で使用されるスルホニル化剤、例えば、塩化メ
タンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニルおよヒ塩化ト
ルエンーＰ−スルホニルおよびハロゲン化剤、例えば、
塩化チオニルまたは臭化チオニルである。 式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（后聞）：す 〔式中、ＲＩ　Ｏは前記定義の通りて、ｋ２Ｃは保護基
で、例えば、艮は水素または炭素数１〜６のアルキル（
例えば、メチル）である〕 で示される化合物を、例えば酸加水分解して脱保護して
調製される。式（ＸＸＩＶ）の化合物は、ｋｌが水素の
式（ＩＩ）の化合物を、前記定義の式（ＸＸＩＩ　）の
化合物と、還元剤、例えば、水素および遷移金属触媒の
存在下に反応させ、ついで、アミノ官能基を保護して調
製される。 ｋ　およびＱが一緒になってエポキシドを形成する式（
Ｘ）の化合物は、通常の方法で、例えば、ｋ　が水素の
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物がら、酢酸中で臭化水素と反
応させて調製できるアセトキシプロミド（部分構造：　
−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＯＣＪ（３）ＣＨ２Ｂｒ）
を塩基性処理して調製できる。 実施例 以下、生物学的試験方法、データおよび実施例を用いて
、本発明をさらに詳しく説明する。ブリジジロール（米
国特許第１５２７７１２号の実施例２）についての試験
データを対照とする。 抗高血圧活性 実施例の化合物の抗高血圧活性を、麻酔したラットの血
圧降下測定によって示す。化合物は、蒸留水またはポリ
エチレングリコールに溶解し、０６９％食塩水で希釈し
て投与する。化合物は静脈内投与する。頚動脈中に取り
付けたポリテンカニユーレから直接、血圧および心拍数
をモニターする。 静脈内投与により、血圧を４　Ｑ　ｗｘＨ９降下させる
ために必要な投与量を、投与量一応答グラフからめる。 実施例の化合物　マイクロモル／ゆ １１　（メタンスルホン酸塩として）２，１１　（塩基
として）８０ １　（塩酸塩として）４．０ ４　（メタンスルホン酸塩として）２．８３　２．９５ ２　３．１５ プリジジロール　１４．０ さらに、麻酔したネコでは、実施例１の化合物を塩基と
して４マイクロモル／時および塩酸塩として７マイクロ
モル／−投与すると、大動脈血流の変化を最小限にして
、著しい投与量依存血圧降下を生じる。 実施例１の化合物（塩基として）および実施例４の化合
物（メタンスルホン酸塩として）の抗高血圧活性は意識
のあるネコにおいても示される。 これらの化合物のそれぞれ１９マイクロモル／　Ｋｇお
よび１６マイクロモル／駿を経Ｌ１投与すると、少なく
とも２時間にわたって、心拍数の変化を最小限にして、
血圧を降下させる。 実施例４の化合物（メタンスルホン酸塩として）は、意
識のある自然発症高血圧ラットに３〜１３マイクロモル
／即のレベルで３回静脈内に投与すると、血圧を著しく
降下させる。２５〜１０２マイクロモル／即の投与量を
３回経口投与すると、著しい血圧降下作用を与える。い
ずれの投与経路も、投与後５時間にまで及ぶ長時間にわ
たる著しい血圧降下を生じる。 血管拡張活性 実施例の化合物の血管拡張活性は自動潅流した麻酔ラッ
トの後四半部（定圧潅流）中の血流増加の測定により示
される。後回半部血流を５０％増加するのに必要な投与
量をめる。 実施例の化合物　投与経路　７４ｈ３ｅＩｉ／Ｋｆ １１　（メタンスルホン酸塩として）　動脈内　１．１
１　（塩基として）　静脈内　１１５ １　（塩酸塩として）　静脈内　４．０４　（メタンス
ルホン酸塩として）　ｓｈｉ内１．７３　静脈内　１．
９５ ２　静脈内　１４３ ブリジジロール　動脈内　１０．００ 実施例４の化合物（メタンスルホン酸塩として）は、こ
の試験方法において、血管拡張効果の長時間持続をもた
らす。 β−アドレナリン作用性受容体拮抗特性実施例の化合物
のβ−アドレナリン作用性受容体拮抗活性は、神経節遮
断麻酔ラット中のインプレナリン誘発頻脈（β１−受容
体）の抑制測定により示される。静脈内投与後、インプ
レナリン誘発頬脈を５０％抑制するために必要な投与量
（ＩＤ５ｏ）をめる。 実施例の化合物　ＩＤ５ｏ（マイクロモノＬＡ）１１　
（メタンスルホン酸塩として）１６１　（塩基として）
１，９ １　（塩酸塩として）４．３ ４　（メタンスルホン酸塩として）１．４３　７８４ ２　８６３ この試験方法で、実施例１の化合物は抑制効果を長期間
持続させ、一方、対照のピリジジロールは、同じ効果を
与える投与量では、抑制の持続期間が短い。加えて、ピ
リジジロールとは異なり、該化合物はβ□−受容体に対
して選択的である。即ち、該化合物は、作用に所望の心
臓選択特性を示す。 前記のデータより、実施例の化合物、特に、実施例１の
化合物（塩基として、塩酸塩としておよびメタンスルホ
ン酸塩として）および実施例１１の化合物は、同じ投与
量範囲にわたって、持続した血圧降下およびβ□−アド
レナリン作用性受容体拮抗作用を示す。従って、これら
は、所望のプロフィルを有する　著しい活性を有し、非
常に有利な持続性を有する。さらに、自然に心拍するモ
ルモット右心房における頻脈がないことで示されるよう
に、固有交感神経興奮活性は最小限である。 実施例１の化合物は、麻酔をかけた神経節遮断ネコにお
いて最大のインプレナリン誘発頻脈の最大約１０％増加
させる。 気管支拡張 実施例４の化合物（メタンスルホン酸塩として）ｒへ４
酊１　ｒｒＯ／ｄ　）は、アール・ニー・コールマンお
よびジエイ・ビー・ファーマー、ジャーナル・オブ・フ
ァーマシイ・アンド・ファーマコロジー（Ｒ，Ａ、Ｃｏ
ｌｅｍａｎ　ａｎｄ　Ｊ、Ｂ、Ｆａｒｍｅｒ、　Ｊ、　
Ｐｈａｒｍ。 Ｐｈａｒｍａｃ、　）、２３．２２０〜２２２（１９７
１）の方法で評価されるように、単離された無傷のモル
モットの気管の自然緊張力の５０％減少を生ずる。これ
はプロパノロールでは抑制されない。 前記試験中、毒性は何ら観察されない。ことに、実施例
４の化合物（メタンスルホン酸塩として）について、最
大１０２マイクロモル／Ｙ４までの投与量で麻酔してい
ない自然発症高血圧ラットに経口投与しても毒性は何ら
観察されない。 実施例１ ６−Ｃ４−Ｃ３−Ｃ２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−
（シクロプロピルメトキシ）エチル）フェノキシ〕プロ
ピルアミノ〕プロピオンアミド〕フェニル〕−５−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン （１）６−１：４−（３−ブロモプロピオンアミド）フ
ェニルクー５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノン トルエン８００ｍ／中６−（４−アミノフェニル）−５
−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン（キュランら、ジャーナル・オブ・メディシナＪＬ７
−ケミストリー（Ｃｕｒｒａｎ　ｅｔ　ａｌ、。 Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、１７．２７３　（１９７４
）））７５．０（０，３６９モル）および３−ブロモプ
ロピオニルクロリド１００ｐ（０，５８３モル）の懸濁
液を還流温度にて１６時間攪拌する。反応混合液を冷却
し、固体生成物を集め、乾燥し、水５００−とともに３
０分間攪拌する。粗生成物を集めて、水５００−で洗浄
し、乾燥して、６−［４−（３−ブロモプロピオンアミ
ド）フェニル〕−５−メチルー４，５−ジヒドロ−３（
２Ｉ−１）−ピリダジノン１２０Ｆ（９７％）を得る。 融点２１５〜２１７℃。 この反応は、アセトニトリル中還流下７０℃にて３時間
で行うこともできる。 （１１１６−Ｃ４−（３−ベンジルアミノプロピオンア
ミド）フェニルシー５−メチル−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノン ｎ−プロパツール８００ｄ中６−［４−（３−ブロモプ
ロピオンアミド）フェニルシー５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン１２．０ｙ（０，３
５５モル）およびベンジルアミン１５２ｇ（１，４７モ
ル）を還流温度にて１６時間攪拌する。反応混合液を熱
時沖過し、白色固体を集め、これをエーテルで洗浄して
過剰のベンジルアミンを除去する。粗製物をエタノール
３００ｄとともに２時間沸騰し、混合液を冷却し、沖過
する。生成した白色固体をエーテルで洗浄し、乾燥して
、６−Ｃ４−（３−ベンジルアミノプロピオンアミド）
フェニルシー５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノン１１４ｙ（８８％）を臭化水素酸塩と
して得る。融点２７９〜２８５℃。 （…）６−Ｃ４−［３−Ｃ２−ヒドロキシ−３−〔４−
（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）フエ／キシ
〕−Ｎ−ベンジルプロピルアミノ〕プロピオンアミド〕
フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノン６−［４−（３−ベンジルアミノプロ
ピオンアミド）フェニルシー５−メチル−４，５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン１．４６ｙ（０，００
４モル）、１−Ｃ４−（：２−（シクロプロピルメトキ
シ）エチル〕フェノキシ）−２，３−エポキシプロパン
２．０ｐ（０，００８モル）（英国特許第１５１５９７
８号）およびｎ−プロパツールの混合物を攪拌し、還流
温度にて２２時間加熱する。減圧下に溶媒を蒸発させ、
油状残渣を得、これをクロロホルム／メタノール混合液
でシリカゲルカラムから溶出して精製し、泡沫状の６−
（：４−１３−〔２−ヒドロキシ−３−４４−（２−（
シクロプロピルメトキシ）エチル〕フェノキシ〕−Ｎ−
ベンジルプロピルアミノ〕プロピオンアミド〕フェニル
〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン１．３Ｆ（３８％）を得る。δ（ＣＨＣ／３　
）　’　０．１８および０．５３（２ｍ、４１−１．シ
クロプロピルメチレン・プロトン）、１．２３（ｄ。 ３Ｈ，ジヒドロピリダジノン　５−メチル）ｐｐｍ０（
Ｉｖ１６−Ｃ４−Ｃ３−Ｃ２−ヒドロキシ−３−〔４−
（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）フェノキシ
〕プロピルアミン〕プロピオンアミド〕フェニル〕−５
−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン エタノール６０．Ｚ中、前記アミン０．８５ｙ（０，０
０１３８モル）の溶液を、触媒として水酸化パラジウム
／炭素０．３ｙの存在下、１７２ｋＰａ（２５ｐｓｉ　
）の水素雰囲気下、６時間激しく攪拌する。水素の取り
込みが停止したら、混合液をｒ過し、溶媒を減圧下で蒸
発させ、固体残渣を得る。 クロロホルム／メタノール混合液でシリカゲルカラムか
ら溶出して、粗製物質を精製し、水和物状の白色固体と
して標記化合物０．３２を得る。融点５４〜５６℃；δ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　０．１４．０．４４および０
．９７　（３ｍ、５Ｈ，シクロプロピル）、１．０８（
ｄ、３Ｈ，ジヒドロピリダジノン・５−メチル）ニジｍ
ａ、ｃ（マル）：３７００〜２３００　（ＯＨ，Ｎ１１
）、１７５０ＶＳ、ブロード（カルボニル）、１５３２
．１５１２　（アミド）傭−１゜ 前記物質（別に調製したもの）２．７ｙをエタノール５
０ｄに溶解し、エタノール４　ｄ中漬塩酸０．６１１／
を添加する。その溶液を３０分間放置し、ジエチルエー
テルを曇点にまで添加し、その溶液を再び透明になるま
で加温し、白色析出物を生じるまで室温にて放置する。 これを集めて、乾燥し、−塩酸塩として標記化合物０．
９５ｙを得る。融点１４５〜１４６°Ｃ０δ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）　：　０．１３．０．４３．０．９６　（３ｍ
、５Ｈ，シクロプロピル）、１．０７（ｄ、３Ｈ，ジヒ
ドロピリダジノン）。分析によると、約０．５Ｍの８２
０を含む。 実施例２ ６−４４−［３−（２−ヒドロキシ−３−〔２−ｎ−フ
ロピルー４−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル
）フェノキシ〕プロピルアミノ〕プロピオンアミド〕フ
ェニル〕−５−メチル−４゜５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノン（１１２−（４−アリロキシフェニル）
エタノール２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノール
１００ｙ、無水炭酸カリウム１００ノおよび臭化アリル
９８ｙを攪拌しながら１７時間還流する。混合物を冷却
し、沖過しくアセトンで洗浄）、減圧下で蒸発させて、
油状残渣を得る。この残渣をジエチルエーテルに溶かし
、水性水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗
浄し、乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ４）、真空下で蒸発させて
油状物を得る。これをジクロロメタンを用いてシリカゲ
ルカラム上でクロマトグラフィーに付して２−（４−ア
リロキシフェニル）エタノール７８９を得る。 ＩＩ）　１−アリロキシ−４−［２−（シクロプロピル
メトキシ）エチル〕ベンゼン 再蒸留したジメチルスルホキシド５０−および水素化す
）　ＩＪウム（５０％分散液）４．８９を入れたフラス
コに、水浴温度にて２−（４−アリロキシフェニル）エ
タノール１７．８Ｐを徐々ニ添加する。乾燥ジメチルス
ルホキシド２〇−中具化シクロプロピルメチル１３．４
Ｍ’を窒素雰囲気）て冷却しながら添加する。反応混合
物を室温にて一夜攪拌腰氷水に注き、ジエチルエーテル
で抽出する。 有機層を飽和食塩水で十分に洗浄し、減圧下で蒸発させ
、溶離剤として石油エーテル（４０〜６ｏ０）を用いて
シリカ上でクロマトグラフィーに付し、１−アリロキシ
−４−Ｃ２−（シクロプロピルメトキシ）エチル〕ベン
ゼン９９を得る。 （ｉｉｉ）　２−アリル−４−［２−（シクロプロピル
メトキシ）エチル〕フェノール 工程（１１）で得た生成物９．０２を１９８℃にて１６
時間攪拌する。油状の熱分解生成物を、溶離剤としてク
ロロホルムを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラ
フィーに付して、油状の２−アリル−４−Ｃ２−（シク
ロプロピルメトキシ）エチル〕フェノール７、Ｏｆを得
る。 （ｌｖｌｌ　−［２−アリル−４−〔２−（シクロプロ
ピルメトキシ）エチル〕フェノキシ］　−２，３−エポ
キシプロパン 工程（ｆｉｌｌで得た生成物７．０９、エビブロモヒド
リン８．３２ｐおよび無水炭酸カリウム４．２９を乾燥
メチルエチルケトン１００．／生還流下で２０時間攪拌
する。反応混合物を冷却し、沖過し、ｒ液を減圧下で蒸
発させて（過剰のエビブロモヒドリンを除去する）、油
状の１−〔２−アリル−４−〔２−（シクロプロピルメ
トキシ）エチル〕フェノキシ〕−２，３−エポキシプロ
パン８．８ｖを得る。 Ｍ６−〔４−Ｃ３−Ｃ２−ヒドロキシ−３−〔２−アリ
ル−４−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル〕フ
ェノキシ］−Ｎ−ベンジルプロピルアミノ〕プロピオン
アミド〕−フェニル〕−５−メチルー４．５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）−ピリダジノン ６−［４−（３−ベンジルアミノプロピオンアミド）フ
ェニル〕−５−メチルー４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノン５．５Ｆ（０，０１５モル）、ｌ−〔２
−アリル−４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチ
ル〕フェノキシ’Ｊ−２，３−エポキシプロパン８．６
５ｙ（０，０３モル）およびｎ−プロパツール１００．
／の混合物を還流下で２４時間攪拌する。混合物を冷却
し、ｒ過し、ｒ液を減圧下で蒸発させ、溶離剤として酢
酸エチルを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフ
ィーに付し、ガラス状の６−４４−（３−［２−ヒドロ
キシ−３−〔２−アリル−４−（２−シクロプロピルメ
トキシ）エチル）フェノキシ〕−Ｎ−ベンジルプロピル
アミノ〕プロピオンアミド〕フェニル、］−］５−メチ
ルー４．５−ジヒドロー３２Ｈ）−ピリダジノン４．４
２を得る。 （ｖｆ）６−Ｃ４−Ｃ３−Ｃ２−ヒドロキシ−３−〔２
−ｎ−プロピル−４−（２−（シクロプロピルメトキシ
）エチル）フェノキシ〕プロピルアミン〕フロピオンア
ミド〕フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノン工程（ｖ）で得られた生成物４
．３ｙをエタノール１００−に溶かし、大気圧下、室温
にて、２０％水酸化パラジウム−木炭（パールマンの触
媒）１．５２上で水素添加する。３時間後、さらに触媒
０．５２を添加し、それ以上水素がとりこまれなくなる
まで混合物を水素添加する。混合物を沖過し、沖液を蒸
発乾固して残渣３．５ｙを得る。これを溶離剤としてジ
クロロメタン（２ｏ）　：メタノール（１）ニアセトニ
トリル（微量）を用いてシリカゲルカラム上でクロマト
グラフィーに付して（高圧液体クロマトグラフィー）、
ジエチルエーテルの存在Ｆでガラス状物質である標記化
合物１６５２を得る。δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　０．１
４．０４４．０９７（３ｍ、５Ｈ、シクロプロピル）、
１．０８　（ｄ　、３）−１。 ５−メチル）　ＰＰ”　；　’ｍａｘ　（”％ＫＢｒデ
ィスク）３７００〜２１００（ＯＨ，ＮＨ，）、１６７
０（ｖｓ。 ブロード、カルボニル〕、１５３５（ｖｓ、アミド）１ −　〇 実施例３ ６−［４−Ｃ３−Ｃ２−ヒドロキシ−３−〔２−メチル
−４−（２−（シクロプロピルメトキシ〕エチル）フェ
ノキシ〕プロピルアミンＪプロピオンアミド〕フェニル
〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２１−１）−
ピリダジノン（＋）２−（４−ベンジルオキシ−３−メ
チルフェニル）−エタノール ２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノー
ル１８２、塩化ベンジル１５４２および無水炭酸カリウ
ム９０９をメチルエチルケトン５００、／生還流下で２
０時間攪拌する。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発さ
せて油状残渣を得る。 この残渣をジクロロメタンに溶かし、２Ｎ水酸化す）　
ＩＪウムて洗浄しく２回）、食塩水で６し浄しく２回）
、乾燥しく　Ｍｇ　Ｓ　Ｏｉ、　）、減圧下で蒸発させ
て、油状物を得る。これを冷却しながら石油エーテル（
４０〜６０°）２００．／で摩砕して、白色固体の２−
（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）エタノー
ル２６０ｙを得る。 （ＩＩ＋　１−ベンジルオキシ−２−メチル−４−〔２
−（シクロプロピルメトキシ）エチル〕ベンゼン再蒸留
したジメチルスルホキシド１００ｄおよび水素化ナトリ
ウム（５０％分散液）４．２８Ｆを入れたフラスコに、
６０〜６５℃にて、２−（４−ベンジルオキシ−３−メ
チルフェニル）エタノール１８０２を添加し、次いで臭
化シクロプロピルメチル１２．０４ｙを滴下する。反応
混合物を約７５℃にて４８時間攪拌し、氷水１０００ｓ
＋／に注き、激しく攪拌しながらジエチルエーテル１０
００＃ｌに抽出する。エーテル層を乾燥しく　Ｍｇ　Ｓ
　０４　）、減圧下で蒸発させて、油状残渣を得る。こ
の残渣を、溶離剤として石油エーテル（４０〜６０°）
および石油エーテル／ジエチルエーテル（５：１）を用
いて調製高圧液体クロマトグラフィー上でクロマトグラ
フィーに付す。所望のフラクションを集めて、油状の１
−ベンジルオキシ−２−メチル−４−Ｃ２−（シクロプ
ロピルメトキシ）エチル〕ベンゼン１３．０ｐを得る。 （ｎｌ）　１−ヒドロキシ−２−メチル−４−Ｃ２−（
シクロプロピルメトキシ）エチル〕ベンゼンエタノール
１００ｓ／中１−ベンジルオキシ−２−メチル−４−Ｃ
２−（シクロプロピルメトキシ）エチルクーベンゼア１
３．Ｏｐを、パーの装置で、水酸化パラジウム−木炭（
２０％）３ｏ２の存在下で４時間水素添加する。反応混
合物を沖過し、蒸発させて、油状の１−ヒドロキシ−２
−メチル−４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチ
ル〕ベンゼン８６２を得る。 （Ｍｌ−Ｃ２−メチル−４−Ｃ２−（シクロプロピルメ
トキシ）エチル〕フェノキシ〕−２．３−エポキシプロ
パン １−ヒドロキシ−２−メチル−４−Ｃ２−（シクロプロ
ピルメトキシ）エチル〕ベンゼン８．５ｙ、エビブロモ
ヒドリン２２．４ｙおよび無水炭酸カリウム２２．５Ｆ
を、乾燥メチルエチルケトン２００１１１中、還流下で
６０時間攪拌する。反応混合物を冷却し、濾過し、減圧
下で蒸発させて（過剰のエビブロモヒドリンを除去する
）、油状の１−〔２−メチル−４−［２−シクロプロピ
ルメトキシ〕エチル〕フェノキシ’：ｌ−２，３−エポ
キシプロパン１ｏ、ｓｓ＋を得る。 （ｖ）６−Ｃ４−Ｃ３−〔２−ヒドロキシ−３−〔２−
メチル−４−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル
）フェノキシ〕−Ｎ−ベンジルプロピルアミノ〕プロピ
オンアミド〕フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ６−［４−（３−ベンジルアミノプロピオンアミド）フ
ェニルツー５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２１−
１＞　−ヒリダジ／　７７、Ｏｙ　（０，０ｉ　９モル
）および１−〔２−メチル−４−Ｃ２−（シクロプロピ
ルメトキシ）エチルジフェノキシ〕−２゜３−エポキシ
プロパン７．３２ｙ（０，０２８モル）をｎ−プロパツ
ール２００ｄ中還流下で１７時間攪拌する。ｎ−プロパ
ツール１００ｆを留去腰混合物をさらに２４時間還流す
る。反応混合物を冷却し、濾過し、減圧下で蒸発させて
油状残渣を得る。これを、溶離剤としてジクロロメタン
：アセトニトリル：メタノール（２００：４：４）を用
いて高圧液体クロマトグラフィーに付す。所望の化合物
を含有するフラクションを集め、減圧下で蒸発させて、
油状の６４４−［３−［２−ヒドロキシ−３−〔２−メ
チル−４−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル〕
フェノキシ］−Ｎ−ベンジルプロピルアミノ〕プロピオ
ンアミド〕フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）−ピリダジノン５．２２を得る。未反応の
エポキシド３．６２も回収される。 （ｖＤ６−Ｃ４−Ｃ３−Ｃ２−ヒドロキシ−３−〔２−
メチル−４−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル
）フェノキシ〕プロピルアミン〕プロピオンアミド〕フ
ェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノン エタノール１００ｄ中、前記工程（ｖ）で得られた生成
物の一部５．０２をパーの装置で、水酸化パラジウム−
木炭（２０％）１．５ｙの存在下で３時間水素添加する
。反応混合物をケイソウ土を通して濾過し、減圧下で蒸
発させて油状物を得る。これを、溶離剤としてジクロロ
メタン／メタノール（１０：１）を用いた高圧液体クロ
マトグラフィーを用いてクロマトグラフィーに付して、
６−〔４−［３−［２−ヒドロキシ−３−〔２−メチル
−４−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）フェ
ノキシ〕プロピルアミノ〕プロピオンアミド〕フェニル
〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン２．３５９を得る。δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　０
．１５．０４５．０．９８（３ｍ、５Ｈ。 シクロプロピル）、１．０８（ｄ、３Ｈ，５−メチル）
、２．１５（５，３Ｈ，メチル）’ｐｐｍ０実施例４ ６−〔４−［３−［２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−
（シクロプロピルメトキシ）エチル）フェノキシ〕プロ
ピルアミン〕プロピオンアミド〕フェニル〕−５−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン 実施例（１■）と同様にして、エタノール３５０ｄ中６
−Ｃ４−Ｃ３−Ｃ２−ヒドロキシ−３−Ｃ４−（２−（
シクロプロピルメトキシ）エチル）フェノキシ〕−Ｎ−
ベンジルプロピルアミノ〕プロピオンアミド〕フェニル
〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン２２ｙを水素雰囲気下、３４４ｋＰａ（５０ｐ
、ｓ、ｉ　）ＬＣて、水酸化パラジウム−木炭５２の存
在下で攪拌する。濾過により触媒を除去し、減圧下で溶
媒を除去して、黄色泡状の標記化合物１５２を得る。こ
の化合物のジクロロメタン８０〇−中温液に、攪拌しな
からジクロロメタン１００−中メタンスルホン酸８．６
０ｙ溶液を添加する。混合物を減圧下で蒸発させて黄色
固体を得、これをインプロパツール／エタノール（５０
：５０）４００−から再結晶して、標記化合物のメタン
スルホン酸塩１６２を得る。 融点１８５〜１８６℃。 この化合物（別に調製したもの）を塩基形成により転化
し、メタンスルホン酸で再処理スルト、融点１８６〜１
８７℃の物質が得られる。 実施例５ ６−Ｃ４−Ｃ３−Ｃ２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−
（シクロプロピルメトキシ）エチル）フェノキシ〕プロ
ピルアミン〕プロピオンアミド〕フェニル〕−５−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン （１）メタノール３００−中１−［４−（２−シクロプ
ロピルメトキシエチル）フェノキシ］−２，３−エポキ
シプロパン１５０９を、メタノール中０．９１アンモニ
ア攪拌混合物（２５％）２．２５７に添加する。反応混
合物を室温にて一夜攪拌腰沖過し、沖液を減圧下で蒸発
させる。得られた固体を、熱ｎ−プロパツール２００−
に溶かし、濁り始めるまでジエチルエーテルを添加する
。冷却して白色固体を集めて、３−（４−（２−（シク
ロプロピルメトキシ）エチル）フェノキシシー２−ヒド
ロキシプロピルアミン９４２を得る。融点７９〜８０℃
（アセトニトリルから再結晶）。 別法として、エタノール５０ｄ中Ｎ−ベンジル−３−［
４−［２−シクロプロピルメトキシ）エチル〕フェノキ
シ〕−２−ヒドロキシプロピルアミン１．９０ｙ（実施
例６（１）参照）を３４４ｋＰａ（５０ＰＳｉ）に７水
酸化パラジウム−炭素０．５２の存在下で水素添加する
。該混合物を沖過し、沖液を蒸発させて、無色油状物を
得、これを放置すると結晶化する。これを石油エーテル
（４０〜６０°）を用いてスラリーにし、沖過して、白
色結晶性固体の３−Ｃ４−（２−（シクロプロピルメト
キシ）エチル）フェノキシシー２−ヒドロキシプロピル
アミン１．１４Ｆを得る（クロマトグラフィーおよび核
磁気共鳴スペクトルで同定）。 （ＩＤ（１１で得られた生成物の一部４８ｙ、６−［４
−（３−ブロモプロピオンアミド）フェニル〕−５−メ
チルー４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン６
０１！およびトリエチルアミン３６９をｎ−プロパツー
ル７０〇−中道流下で１８時間攪拌する。反応混合物を
冷却し、減圧下で蒸留して油状物を得る。この油状物を
ジクロロメタン／メタノールを用いてシリカ上刃ラムク
ロマトグラフィーに付す（傾斜溶離法１００　：（ｌか
ら１００：５）。所望のフラクションを合し、別のシリ
カカラムで精製する（酢酸エチル／メタノール／アンモ
ニア１００：２０：０．５で溶出）。所望のフラクショ
ンを合し、減圧下で蒸発させて標記化合物３゜２を得る
。この一部を、実施例４の如く、メタンスルホン酸塩に
転化する。 塩基としてｎ−プロピルアミンを用いると、同様に、前
記反応が行なわれる。また、塩基の非存在下で該反応を
行なうと、収率が低くなる。 実施例６ ６−［４−［３−［２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−
（シクロプロピルメトキシ）エチル）フェノキシ〕プロ
ピルアミノ〕プロピオンアミド〕フェニル〕−５−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（２１１）−ピリダジノン ｆｌ）１−［４−（２−シクロプロピルメトキシエチル
）フェノキシ］−２，３−エポキシプロパン】０２およ
びベンジルアミン１３Ｆを、ローブロバノール１００．
１／中還流下で２０時間攪拌する。混合物を冷却し、減
圧下で蒸発させて残渣を得る。これを石油エーテル（６
０〜８ｏ０）の存在下で３０分間攪拌し、溶媒を傾３％
し、残渣にさらに石油エーテルを加えて摩砕する。白色
固体か得られ、これを沖過により集め、アセトニトリル
から再結晶して、Ｎ−ベンジル−３−［４−（２−（シ
クロプロピルメトキシ）エチル）フェノキシシー２−ヒ
ドロキシプロピルアミン８８ノを得る。融点７５〜７６
℃。 別法として、エタノ−／Ｌ’　２　Ｏａｔ中３−〔４−
（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）フェノ−ｊ
−シ）−２−ヒドロキシプロピルアミン１．３３ｙ（実
施例５（１）参照）を室温にて攪拌しながら、エタノー
ル２〇−中ベンズアルデヒド１．０６ｙｌ’Ｓ液を添加
する。該混合物を、エタノール５−中５％パラジウムー
木炭０．５９スラリーに注き、３４４ｋＰａ　（５０Ｐ
−３，’、）にて１ｏ分間水素添加する。 混合物をケインウ土を通して沖過し、Ｅ液を蒸発させて
、透明な油状物を得、これを放置して結晶化させて、定
量的収率てＮ−ベンジル−３−〔４−［２−（シクロプ
ロピルメトキシ）エチル〕フェノキン〕−２−ヒドロキ
シプロピルアミンを得る（クロマトグラフィーおよび核
磁気共鳴スペクトルにより同定）。 さらに別法として、以下の様にして、Ｎ−ベンジル−３
−［４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル〕フ
ェノキシ）エチル〕−２−ヒドロキシプロピルアミンを
形成する。ＤＬ−グリセルアルデヒド５．０２をメタノ
ール９０ｄ中ベンジルアミ７１８．１９９に添加し、混
合物を３４４　ｋＰａ（５０ｐ、ｓ、ｉ　）にて５％パ
ラジウム−炭素１，０２上で３．５時間水素添加する。 混合物を沖過し、減圧下で蒸発させ、シリカゲル上でカ
ラムクロマトグラフィーに付して（溶離剤：アンモニア
で飽和したジクロロメタン：メタノール９：１）、油状
の３−ベンジルアミノ−１，２−プロパンジオール５．
４ｙを得る。この一部４．９２およびベンズアルデヒド
１０−を１５０℃に３０分間加熱する。水を含む揮発成
分を蒸留により集める。次いで混合物を冷却し、低圧に
てベンズアルデヒドを留去し、所望の生成物２−フェニ
ル−３−ベンジル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジ
ン２７ノを１９０”ｃ　（０，２ｗｘＨｙ　）にて蒸留
する。この油状物２．６９２のピリジン４ｄ中溶液に、
５℃にて塩化トルエン−Ｐ−スルホニル１９０ｙを数回
に分けて添加する。混合物を室温にて２時間攪拌し、水
７．５−中炭酸カリウム１．６５ｐで処理し、ジクロロ
メタンに抽出しく１０ＩＩ／、３回）、減圧下で蒸発さ
せて油状物を得る。この油状物をジメチルホルムアミド
５ｄに溶かしたものを、ジメチルホルムアミドＳＲ１中
４−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル〕フェノ
ール１．．９ｙ（水素化ナトリウム０．５２を用いて調
製したもの）のアニオンの溶液に５℃にて数回に分けて
添加する。混合物を６時間６０〜７０℃に加熱し、冷却
し、氷３０９上に注き、ジエチルエーテルに抽出しく３
０／、３回）、減圧下で蒸発させて油状物を得る。これ
を水３〇−の存在下でスラリーにし、濃塩酸６ｄを添加
し、３０分間攪拌し、エーテル３０　ｍｌを添加する。 得られた固体１１２を沖取し、エーテルでスラリーにし
、沖過し、ジクロロメタンおよび希水酸化ナトリウム溶
液で分液する。ジクロロメタン層を乾燥し、ｒ過し、蒸
発させて油状物を得、これを放置して結晶化させ、Ｎ−
ベンジル−３−Ｃ４−［２−（シクロプロピルメトキシ
）エチル〕フェノキシ〕−２−ヒドロキシプロピルアミ
ン０８ｙを得る（クロマトグラフィーおよび核磁気共鳴
スペクトルにより同定）。 （１１）前記（１）の化合物の一部１．０２．６−Ｃ４
−（３−ブロモプロピオンアミド）フェニルシー５−メ
チル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン１
．３２およびトリエチルアミン】ｄを、エタノール２０
１Ｉｅ中、還流下で６０時間攪拌する。反応混合物を冷
却し、減圧下で蒸発させて油状物を得る。この油状物を
ジクロロメタン２５−／に溶かし希アンモニアで洗浄し
く２０ｄ、２回）、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、沖過
し、減圧下で蒸発させて、６−Ｃ４−Ｃ３−Ｃ２−ヒド
ロキシ−３−［４−（２−（シクロプロピルメトキシ）
エチル〕−フェノキシ］−Ｎ−ベンジルプロピルアミノ
〕プロピオンアミド〕フェニル〕−５−メチル−４゜５
−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンを得る。 これを加温しなからｎ−プロパツール１５−に溶かし、
固体のフマル酸０．３！ＩＭを加温しながら添加し、溶
液を放冷してヘミフマル酸塩１．３７を得る。融点１２
４〜１２７℃。 還流下で）　ＩＪ　−ｎ−プロパツールを用いても、同
様の反応が起こる。 Ｈｉｌｌ実施例７（ｂ）と同様にして、水素添加を行な
う。 実施例７ ６−Ｃ４−Ｃ３−［２−ヒドロキシ−３−〔４−Ｃ２−
Ｃシクロプロピルメトキシ〕エチル）フェノキシ〕プロ
ピルアミノ〕プロピオンアミド〕フェニル〕−５−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン （１）実施例１　（ｉｉｉ）と同様にして、ｎ−プロパ
ツール２０〇−中６−Ｃ４−（３−ベンジルアミノプロ
ピオンアミド）フェニル〕−５−メチルー４．５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ピリダシ７ノ２１．８ｙおよひ１−
［４−（２−シクロプロピルメトキシエチル）フェノキ
シ’：ｌ−２，３−エポキシプロパン１９４２を還流下
で４．５時間攪拌する。混合物を冷却し、熱ｎ−プロパ
ツール１５０＃＋／中フマル酸６９６７の溶液を攪拌し
ながら添加する。冷却（および種晶を加える）および−
夜攪拌することにより、６−Ｃ４−［３−［２−ヒドロ
キシ−３−［４−（２−（シクロプロピルメトキシ）エ
チル）フェノキシ］−Ｎ−ベンジルプロピルアミノ〕プ
ロピオンアミド〕フェニル〕−５−メチル−４゜５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンへミフマル酸塩ａｉ
、ｏｓ９を得る。融点１２５〜１２８℃。 別法として、ｎ−プロパツール１５−中６−（Ｐ−プロ
ペノイルアミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メ
チル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１．０２（西ドイツ国
特許出願ＤＥ−Ａ−３２０９１５８号参照）およびＮ−
ベンジル−３−Ｃ４−（２−（シクロプロピルメトキシ
）エチル）フェノキシ〕−２−ヒドロキシプロピルアミ
ン１．０ｙを３２時間還流加熱する。反応混合物を冷却
し、沖過し、沖液にｎ−プロパツール５１Ｉ／中フマル
酸０．３３ｙを添加する。混合物を攪拌し、種晶を加え
、−夜すると固体が析出する。これを集めると、前記フ
マル酸塩１．３２か得られる。融点１２４〜１２８℃。 （１１）前記へミフマル酸塩を、種々の条件下にて接触
水素添加反応に付す。 （ａ）メタノール２Ｏｄ中へミフマル酸塩０．７２８２
を１０％Ｐｄ／Ｃ（４５％水分含有）０１ｇ上で３４４
　ｋＰａ　（５０ｐ、ｓ、ｉ　）にて４時間水素添加す
る。 反応混合物を沖過し、沖液を少量の体積になるまで蒸発
させ、ジクロ白メタン１５　ｄｌｏ、５　Ｍ水酸化ナト
リウム２０ｄ／メタノール１０−と混合する。乳化した
有機層を集め、水性層をジクロロメタンで洗浄する。合
した有機層を水で洗浄し、乾燥し、沖過し、減圧下で蒸
発させて、標記化合物ｏ、４ｓｙを得る。これをアセト
ニトリル中メタンスルホン酸で処理して、メタンスルホ
ン酸塩０．３８２に転換する。 （ｂ）エタノール３５ｄ中ヘミフマル酸Ｊｍ　３．６４
９および１０％Ｐｄ７Ｃ０，１８ｙの攪拌混合液に、水
和ヒドラジン１．９４ｍ＋＃を添加する。反応混合液を
室温にて２２時間攪拌し、沖過し、蒸発させて、油状物
を得る。これをジクロロメタン５　Ｑ　ｄ／　ＩＭ炭酸
水素ナトリウム２０ｄ／水２０ｍと混合して、塩を含ま
ない乳濁液を得る。この有機層を集め、水で洗浄し、乾
燥し、沖過し、減圧下で蒸発させて、油状の標記化合物
２．３６ｆＩを得る。これを、アセトニトリル中メタン
スルホン酸で処理して、メタンスルホン酸塩１．４８ｙ
に転換する。 （Ｃｌヘミフマル酸塩０．３６ｐ、１０％Ｐｄ／ＣＯ，
０３２、ギ酸０．５−１水０．５がおよびメタノール５
１１ｅを室温にて１６時間攪拌する。薄層クロマトグラ
フィーにより、標記化合物が存在していることを確認し
た。 実施例８ （＋）および（−１−６−（４−アミノフェニル）−５
−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン アセト二トリル８０−およびジクロロメタン３〇−の混
合液に溶解した、ラセミ体６−（４−アミノフェニル）
−５−メチル−４，５−’）Ｌ：ｌ’クロー（２Ｈ）−
ピリダジノン２．０ｙをジョビンーイボ７　（Ｊｏｂｉ
ｎ−Ｙｖｏｎ　）中圧液体クロマトグラフィ系中、１７
９４ｋＰａ　（２６０ＰＳ！　）　で充填した４０／１
ｍγ−アミノプロピルシラン化シリカ２．ＩＫｐ（ジク
ロロメタン１．５１でスラリー化して）に、（′Ｒ）−
Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイルフェニル）クリシン
をイオン結合させたカラムに添加する。８゜ｄＺ分の速
度で９時間を要して、カラムをジクロロメタン／メタノ
ール（１９９：１）で溶出する。 ＵＶの検出は２８０　ｎｍにて行なう。ブロードなピー
クが集めたフラクションから得られた。 初期のフラクションには、（−１一対掌体か濃縮されて
いる。これらのフラクションを合し、同じ溶出液で同じ
カラムを通して、再ひクロマトグラフィに付す。これか
ら、はぼ１００％対掌的に過剰な（→一対掌体１．２２
を得る。 選択したカラムフラクションを蒸発させ、ジエチルエー
テルでトリチュレートし、−過し、生成した固体をジエ
チルニーデルで洗浄し、８０℃にて１８時間乾燥し、（
−１−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンを得る。融点
２０３〜２０４℃。 〔α兄５ニー３９９°（エタノール：水：濃塩酸（１７
：２：１）中濃度０．７４％）。 第１のカラムの後の方のフラクションは、（＋）一対掌
体が濃縮されている（はぼ７５％濃縮）。この０．０５
ｐを２５〜４０μｍγ−アミノプロピルシラン化シリカ
５５ｙ上にレオン結合した（Ｓ）　−Ｎ−（３，５−ジ
ニトロベンゾイル）フェニルグリシン上高圧液体クロマ
トグラフィ（ジョビンーイボン系）に付し、ジクロロメ
タン／メタノール（１９９：１）で溶出する。適当なフ
ラクションをもう１つのクロマトグラフィーで得たフラ
クションと合して、同じカラムを通して、再びクロマト
グラフィに付す。これから、はぼ１００％対掌的に過剰
な（＋）一対掌体０．０３５Ｆを得る。 選択したカラムフラクションを蒸発し、ジエチルエーテ
ルでトリチュレートし、沖過し、生成した固体をジエチ
ルエーテルで洗浄し、８０℃にて１８時間乾燥し、（（
１）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンを得る。融点
２０６〜２０８℃。［、、−、％６＝＋３７６°（エタ
ノール：水：濃塩酸（１７：２二１）中濃度０．７４％
）。 実施例９ （−１−６−Ｃ４−（３−ブロモプロピオンアミド）フ
ェニル〕−５−メチルー４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノン ジクロロメタン１５−中に懸濁したＨ−６−（４−アミ
ノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ピリダジノン０．１９５９を０℃に冷却する。重
炭酸ナトリウム飽和水溶液】５−を添加すると、２層に
なる。有機層に、ジクロロメタン５ｄ中３−ブロモプロ
ピオニルクロライド０．２４８９を攪拌しながら添加す
る。混合液を室温に加温し、３時間激しく攪拌し、懸濁
液を得る。 これを沖過し、標記化合物を得る。〔α）Ｗ５−−３３
３゜（ジメチルホルムアミド中濃度０．９１％）、核磁
気共鳴スペクトルはラセミ体と一致。別に調製した物質
は、Ｃ，４９，１％；Ｈ，４，７３％；Ｎ。 １２．２％；Ｂｒ、２３．１４％（理論値、Ｃ，４９，
７２％；Ｈ，４，７７％；Ｎ、１２．４３％；Ｂｒ、２
３．６３％）である。 実施例１０ （＋）および（→−３−［４−（２−（シクロプロピル
メトキシ）エチル）フェノキシツー２−ヒドロキシプロ
ピルアミン （１）分割 （→−３−Ｃ４−Ｃ２−Ｃシクロプロピルメトキシ）エ
チル）フェノキシ〕−２−ヒドロキシプロピルアミン２
５ノを熱水２００．／およびメタノール５０−に溶解す
る。この溶液；乙熱水２０〇−中Ｌ−（＋ｌ−マンデル
酸１４．３５ｙの溶液を激しく攪拌しながら添加する。 混合液を５分間攪拌し、冷却し、種晶を加え、て結晶を
得る。これらを集めて、熱水から３回再結晶し、３−（
４−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）フェノ
キシツー２−ヒドロキシプロピルアミンのマンデル酸塩
５０４２を得る。クロロホルム７５ｍ／中この化合物の
一部４．５４Ｐに、１５％炭酸ナトリウム溶液７５、／
を添加し、２層の混合液を室温にて１時間激しく攪拌す
る。２層に分離し、水層をクロロホルム（２５−で３回
）で洗浄し、有機層とクロロホルム洗液とを合し、乾燥
１減圧下で蒸発させ、残渣２．８１ｙを得る。この残渣
を熱アセトニトリル２５−に溶解し、沖過し、蒸発して
容量を減少させ、冷却し、（→−３−Ｃ４−（２−（シ
クロプロピルメトキシ）エチル）フェノキシツー２−ヒ
ドロキシプロピルアミン（２，０層Ｍ）ヲ得る。 〔α’：１２５−−１７．７７°（エタノール：水：濃
塩酸（１７：２：１）中濃度１．１％）、核磁気共鳴ス
ペクトルはラセミ体と一致し、クロマトグラフィにて同
定。 （ヨー３−Ｃ４−（２−（シクロプロピルメトキシ）エ
チル）フェノキシツー２−ヒドロキシプロピルアミン３
０ｐを熱エタノール３５０　ｌｌｅに溶解する。これに
、熱エタノール３００−に溶解したジベンゾイル−ｌ−
酒石酸２１．２７９を添加する。 この混合液を３０分間攪拌し、冷却し、白色結晶固体を
集める。これをメタノール／エタノール混合液から３回
再結晶し、３−（４−（２−（シクロプロピルメトキシ
）エチル）フェノキシ〕−２−ヒドロキシプロピルアミ
ンのジベンゾイル−を−酒石酸塩１５．５６９を得る。 クロロホルム２０〇−中この物質（別に調製したものと
合して、１９り）に、１５％炭酸ナトリウム２００−を
添加し、２層の混合液を室温にて激しく攪拌する。２層
に分離し、水層をクロロホルム（２５−１３回）で洗浄
し、有機層とクロロホルム洗液を合し、重炭酸す）　Ｉ
Ｊウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で
蒸発させ、白色固体を得る。これをメタノールに溶解し
、沖過し、減圧下で蒸発させ、石油エーテル（４０〜６
０℃）でスラリー化し、沖過し、（＋）　−３−Ｃ４−
（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）フェノキシ
クー２−ヒドロキシプロピルアミン１０．６１４を得る
。〔ａ〕２５−十１７．９５°（エタノール：水：濃塩
酸（１７：２：１）中濃度１．１３％）核磁気共鳴スペ
クトルはラセミ体と一致、クロマトグラフィにて同定。 （１１）合成 ベンゼン８０〇−中マンニトールジアセトニド２６．２
ｙの攪拌懸濁液に、四酢酸鉛を５分間を要して添加する
。生成した固体を分解して、混濁溶液を得、４５分間攪
拌し、沖過し、減圧下で蒸発させ、蒸留して、油状のグ
リセルアルデヒド１７．７２（沸点４４〜４８℃／　１
１　ｍＨｆ　）を得る。これのメタノール６０．Ｚ中溶
液に、５℃にて、メタノール６０−中ベンジルアミン１
０．７ｙの溶液を徐々に添加する。この混合液を、メタ
ノール４０．７中５％パラジウム／炭素１．５２のスラ
リーに添加し、３４４　ｋＰａ　ｃ　ｓ　ｏ　ｐｓｉ　
）にて３０分間、水素添加する。混合液を沖過し、６Ｎ
塩酸１５０−で処理し、蒸気温度が９８℃になるまで蒸
留し、還流温度にて１時間攪拌する。混合液を冷却し、
田］を水酸化ナトリウムで１４に調整し、ジクロロメタ
ンで抽出しく３回）、乾燥し、減圧下で蒸発させ、油状
物質を得る。この油状物質を沸騰エーテルで抽出しく２
回）、温時沖過し、静置して、結晶性固体として、（５
１−（−１−３−ベンジルアミノ−１，２−プロパンジ
オール１０．１ｙを得る。〔α〕ゎニー２５．７２°（
エタノール：水：濃塩酸（１７：２；１）中濃度１．０
１％）、融点６３℃。 温トルエン３５−中この物質の一部７．２４９およびベ
ンズアルデヒド４．６６ｆを室温にて９０分間攪拌し、
ついで、ディーン・シュターフ装置（Ｄｅａｎ−５ｔａ
ｒｋ　ａｐｐａｒａｔｕｓ　）を用いて水を除去しなが
ら還流温度にて６０分間攪拌する。ついで、溶液を冷却
し、減圧下で蒸発させ、油状物質を得、これを酢酸エチ
ルから結晶化し、（Ｓ）−（−１−２−フェニル−３−
ベンジル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン８．１
９（融点１００℃）を得る。 ピリジンｌＱ＋＋＋Ｃ中この物質の一部６．７３９およ
ヒ塩化トルエンーＰ−スルホニル４．８２を室温にて２
時間攪拌する（初期冷却）。水２０−中炭酸カリウム４
．１３Ｆを注意深く添加し、生成物をジクロロメタンで
抽出する（３回）。有機抽出液を乾燥し、減圧下で蒸発
させ、油状のトシレート１０．７ｐを得る。ジメチルホ
ルムアミド１２．５．／中このトシレートを、ジメチル
ホルムアミド１２．５−Ｚ中４−（２−（シクロプロピ
ルメトキシ）エチル）フェノールのアニオン４．８９（
水素化ナトリウム（５０％分散物１．２５ｐから生成）
の溶液中に少しずつ添加する。反応混合液を７０℃にて
６時間加熱し、氷９０２中に注ぎ、エーテルで抽出する
（３回）。エーテル抽出液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発
させ、橙色油状の（Ｓｌ　−（−１−２−フェニル−３
−ベンジル−５−（４−（２−シクロプロピルメチルメ
トキシ）エチル）フェノキシメチル）オキサゾリジン９
７８ｙを得る。 水８０−および濃塩酸２０ｄの混合液中、橙色油状物質
が黄白色固体に変化するまで１時間、このオキサゾリジ
ンをスラリー化する。この固体を炉別し、水で洗浄し、
エーテルでスラリー化し、沖過し、真空下で乾燥し、（
Ｓ）−（−１−２−ヒドロキシ−３−Ｃ４−（２−（シ
クロプロピルメトキシ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−ベ
ンジルプロピルアミンを塩酸塩５．１８ｙとして得る。 融点１７２℃（アセトニトリルから再結晶）。〔Ｑ〕”
、、５−−１４．０゜（エタノール：水：濃塩酸（１７
：２：１）中濃度１．１１％）。 エタノール２Ｏｄ中この物質の一部０．３２を水酸化パ
ラジウム／炭素０．１４の存在下、室温にて４時間、３
４４ｋＰａ　（５０ｐＳｉ　＞にて水素添加する。この
混合液を沖過し、減圧下で蒸発させ、生成した固体を石
油エーテル（４０〜６０℃）４０１Ｉｌでスラリー化し
、標記化合物の（→−異性体０．１５２を得る。〔α’
：１２’＝−１６．２６℃（エタノール：水：濃塩酸（
１７：２：１）中濃度１１１％）、核磁気共鳴スペクト
ルはラセミ体と一致、クロマトグラフィにて同定。 実施例１１ Ｈ−６（４（３−Ｃ２−（→−ヒドロキシー３−〔４−
（２−（シクロプロピルメトキシ）エチルフェノキシ〕
プロピルアミン〕プロピオンアミド〕フェニル〕−５−
メチル−４，５−ジヒドロ−３（２１］）−ピリダジノ
ン［（−）（→異性体〕（−１−３−Ｃ４−（２−（シ
クロプロピルメトキシ）エチル）フェノキシ〕−２−ヒ
ドロキシプロピルアミン０．１７７ｐおよびトリエチル
アミン０．１４４ｆを無水ｎ−プロパツール２５−中、
還流温度にて攪拌する。この混合液に、ｎ−プロパツー
ル５ｄ中に懸濁した（→−６−［４−（３−ブロモプロ
ピオンアミド）フェニル〕−５−メチルー４．５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン０．２４（１を少しず
つ添加する。反応混合液を還流温度にてさらに５時間攪
拌し、冷却し、減圧下で蒸発させ、シリカ３．Ｏｙ上に
吸着させる。ついて、これをカラムクロマトグラフィに
付し、初めにジクロロメタン／メタノール（２０：１）
で溶出し、ついで、ジクロロメタン／エタノール中３３
％メチルアミ７（３０：１）で溶出する。所望のフラク
ション２：１）中濃度０．７３％）、核磁気共鳴スペク
トルはラセミ体と一致。実測値：Ｃ，６５，１０％；Ｈ
，７，４５％；Ｎ、１０．５汗。理論値：Ｃ，６６６５
％；Ｈ，７，３３％；Ｎ、１０．７２％：少量の水を含
有。これの一部をメシレート塩に転換する。 〔α式’−−１６９°（エタノール：水：濃塩酸（１７
：２：１）中濃度０．９２％）、核磁気共鳴スペクトル
はラセミ体と一致。実測値：Ｃ，５７，８１％；１−１
　、６．９７％；Ｎ、９．０５％。理論値：　Ｃ、５８
゜２４％；　Ｈ、５，８４％；Ｎ、９．０５％。 実施例１２ Ｈ−６−４４−［３−（２−（＋）−ヒドロキシ−３−
［４−（２−シクロプロピルメトキシ）エチル）フェノ
キシ〕プロピルアミノ〕プロピオンアミド〕フェニル〕
−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２１−１）−ピ
リダジノン〔（−１（＋）異性体〕実施例１１と同様の
方法で、Ｈ−６−［４−（３−ブロモプロピオンアミド
）フェニル’］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（
２Ｈ）−ピリダジノン１６０ｇおよび（＋）−３−［４
−（２−シクロプロピルメトキシエチル）フェノキシ〕
−２−ヒドロキシプロピルアミン１５０９から標記化合
物を得、メシレート塩に転換する。〔α］２５−−１４
０゜（エタノール：水：濃塩酸（１７：２：１）中濃度
１．０８９ｉ））、核磁気共鳴スペクトルはラセミ体と
一致。 実施例１３ ６−Ｃ４−Ｃ３−Ｃ２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−
（シクロプロピルメトキシ）エチル）フェノキシ〕プロ
ピルアミン〕プロピオンアミド〕フェニル〕−５−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｉ４）−ピリダジノン テトラヒドロフラン５〇−中６−（４−アミノフェニル
）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン５．０２の懸濁液を攪拌し、β−アラノイルク
ロリド塩酸塩３．９９ｙで少量ずつ処理する。生成した
混合液を５０℃にて３０時間攪拌し、さらにβ−アラノ
イルクロリド塩酸塩０４２を添加する。さらに１７時間
経過後に、β−アラノイルクロリド塩酸塩０．２ｙを添
加する。 反応時間が合計５６時間経った後、反応混合液を室温ま
で冷却し、水８０−に添加する。水性溶液を１Ｍ水酸化
ナトリウム約５０．＋／てｐｉ−１１２に塩基性化し、
白色固体を水性溶液から結晶化する。 生成物を減圧下で沖過し、水】０・ｌて洗浄し、ついで
、真空デシケータ−生方酸化り／上で乾燥し、６−４４
−（３−アミノプロピオンアミド）フェニル〕−５−メ
チルー４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン４
．６ｙを得る。融点２１０〜２１３℃（メタノールから
再結晶）。この物質および１−Ｃ４−（２−（シクロプ
ロピルメトキシ）エチル〕フェノキシ）−２，３−エポ
キシプロパンをジメチルホルムアミド中１００℃にて加
熱し、薄層クロマトグラフィにて示されるように標記化
合物を含有する反応混合物を得る。 実施例１４ 経口投与用錠剤 成分　−１７１錠 実施例４の化合物　１　］、　８．９ （メタンスルホン酸塩として）　（遊離塩１１０ＣＦ？
’に相当） トウモロコシ殿粉　３０．０ ポビドン３０　１０．０ 微結晶セルロール　６４．１ カルシウムカルボキシメチル　２５．０殿粉 ステアリン酸マグネシウム　２０ ２５０、０ この処方に従い、各成分を合して、直径９ｕの錠剤に調
製する。 実施例１５ 経口投与用カプセル 成　分　＃ｖ／１カプセル 実施例４の化合物　１１８．９（遊離塩（メタンスルホ
ン酸塩として）　基１００■に相当）予め糊化させた殿
粉　６０．０ カルシウムカルボキシメチル　１９０ 殿粉 ステアリン酸マグネシウム　２０ ２００、０ この処方に従い、サイズ２のハードシェル・ゼラチンカ
プセルに充填する。 実施例１６ 非経口投与用注射液 成分　９６ｗ／ｖ 実施例４の化合物　１．７（遊離塩基 （メタンスルホン酸塩として）　１５−ｖ／−／に相当
）デキストロース　２．０ 注射用水　１０００ ステアリン酸マグネシウム　２．０ ２００、０ この処方に従い、２および５＃Ｉ／のアンプルまたはバ
イアルに充填する。 特、Ｗａｌｌ’１１人人ミス・クライン・アンド・フレ
ンチ・ラボラドリース・リミテッド 代理　人　弁理士前　山　葆ほか２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、ｋは水素または炭素数１〜４のアルキルを意味
   する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 （２）６−（４−（３−（２−ヒドロキシ−３−〔４−
   （２−（ンクロプロピルメトキシ〕エチル）フェノキン
   〕プロピルアミノ〕プロピオンアミド〕フェニル〕−５
   −メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
   ンである前記第（１）項記載の化合物。 （３）６−　（４−（３−［２−ヒドロキシ−３−〔４
   −（２−（ソクロプロビルメトキン）エチル）フエノキ
   ソ〕プロピルアミノ〕プロピオンアミド〕フェニル〕−
   ５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジ
   ノンメタンスルホン酸塩である前記第（１）項記載の化
   合物。 （４）少なくとも、（−Ｈ−）異性体、（刊（ト）異性
   体および（＋−１（−）異性体を１個含有する、前記第
   （１）〜（３）項のいずれか１つに記載の化合物のラセ
   ミ体またはジアステレオマー混合物。 （５）（刊（−）異性体を含有する前記第（１）〜（４
   ）項のいずれか１つに記載の化合物のラセミ体またはジ
   アステレオマー混合物。 （６）（−１←）異性体の光学対掌体濃縮を含有する前
   記第（１）〜（３）項のいずれか１つに記載の化合物。 （７）対応する←）（七）異性体、（モ）（−）異性体
   およびＨ＋−１異性体を実質的に含まない、（−１−６
   −［４−４３−（２−（−１−ヒドロキシ−３−［４−
   （２−（ソクロプロピルメトキン）エチル）フエノキソ
   〕プロピルアミノ〕プロピオンアミド〕フェニル〕−５
   −メチル−４，５−ジヒドロ−３（２１−（）−ピリダ
   シノンである前記第（１）項記載の化合物。 （８）対応する（−１（ト１異性体、（＋−１＋−１異
   性体および（＋ｌ（＋１異性体を実質的に含まない、（
   −１−６−［４−［３−［２−（刊−ヒドロキシ−３−
   （４−（２−（シクロプロピルメトキソ）エチル）フェ
   ノキン］プロピルアミノ］プロピオンアミド］フェニル
   〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２１（）−ピ
   リダジノン−メタンスルホン酸塩である前記第（１）項
   記載の化合物。 （９）前記第（１）〜（８ン項のいずれか１つに記載の
   化合物および医薬上許容される担体から成る医薬組成物
   。 ００心臓血管の治療に使用される、前記第（１）〜（５
   ）項のいずれか１つに記載の化合物。 ＱＤｆａｔ式（■）： 〔式中、Ｒ１は水素または保護基を意味する〕で示され
   る化合物を式（■）： 〔式中、Ｒ２は第（１）項で定義の基ｋまたはそのアル
   キレン前駆体、Ｚは脱離基、Ｒ３は水素または保護基を
   意味し、あるいは、ｌおよび艮３は一緒になって、エポ
   キシドを形成する〕 で示される化合物と反応させるか、または、〔式中、Ｘ
   はアミンによる置換か可能な基、Ｙは水素、あるいは、
   ＸおよびＹは一緒になって結合（二重結合を形成するよ
   うに）を形成する〕で示される化合物を式（■）： 〔式中、Ｒ２は前記定義の通り、Ｒ４およびに５は独立
   して水素または保護基を意味する〕で示される化合物と
   反応させるか、または、ｔＣ１式（■）： に６ 〔式中、ｋ　およびに７は独立して水素または保護基、
   Ｒ２は前記定義の通り、Ｌはヒドラジンで置換可能な基
   を意味する〕 で示される化合物をヒドラジンまたはその化学的均等物
   と反応させるか、または、 ｔｄｉ式（■）： で示される化合物またはその誘導体を、それとアシル化
   することのできる式（■）： 〔式中、Ｒ２は前記定義の通り、Ｒ８および艮９は独立
   して水素または保護基を意味する〕で示される化合物ま
   たはその活性化誘導体と反応させるか、または、 ２ 〔式中、ｋ　は前記定義の通り、Ａ′は酸分解性の所望
   により置換されたＮ−または〇一原子を保護するメチレ
   ン基を意味する〕 で示される化合物を酸と反応させるか、または、〔式中
   、Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素または保護基、Ｑ
   は置換可能な基を意味し、あるいは、Ｒ１１およびＱが
   一緒になってエポキサイドを形成する〕で示される化合
   物を式（ＸＩ）　： ２ 〔式中、Ｒ２は前記定義の通り〕 で示されるアニオンと反応させ、 ついで、要すれば、 （１）保護基を除去し、 （ＩＩＩＲ２がアルキレン前駆体である基Ｒ２を、基Ｒ
   に転換し、 （町医薬上許容される塩を形成する、 ことを特徴とする、式ｆＩｌで示される化合物またはそ
   の医薬上許容される塩の製法。 〔式中、Ｒ２は前記第（１）項で定義の通り、ｇａおよ
   びＲ５は独立して水素または保護基を意味する。 但し、Ｒ２が基艮のとき（前記第（１）項で定義）、ｋ
   ３およびｋｂは両方共に水素ではない〕で示される化合
   物を脱保護または転換し、ついて、所望により、医薬上
   許容される塩を形成することを特徴とする前記第（１）
   項で定義の式（月で示される化合物またはその医薬上許
   容される塩の製法。 Ｑ３式（ＩＡ）： 〔式中、Ｒ２、Ｒａ　およびＲ５は前記第０４項で定義
   の通りで、但し、Ｒ２か前記第０４項で定義のように基
   にのとき、ｇａおよびいは両方共に水素ではなし刈 で示される化合物。 ａ→Ｒ２およびＲｂが両方とも水素で、Ｂａかベンジル
   基である前記第０３項記載の化合物。 Ｑ！１９ｆ−１−３−［４−（１−（ソクロプロピルメ
   トキン）エチル）フェノキン〕−２−ヒドロキシプロピ
   ルアミンである前記第０９項で定義の式（Ｖ）で示され
   る化合物。 ａＱ前記第ｑυ項で定義の式（Ｖｌ）、（■）、（ＩＸ
   ）または（Ｘ）で示される化合物。