JPH0629254B2 - ピリダジノン誘導体 - Google Patents

ピリダジノン誘導体

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JPH0629254B2
JPH0629254B2 JP62204972A JP20497287A JPH0629254B2 JP H0629254 B2 JPH0629254 B2 JP H0629254B2 JP 62204972 A JP62204972 A JP 62204972A JP 20497287 A JP20497287 A JP 20497287A JP H0629254 B2 JPH0629254 B2 JP H0629254B2
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敏美 関
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健 増田
昭弘 和泉
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浩太郎 五反田
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なピリダジノン誘導体に関し、さらに詳し
くは、一般式 式中、 Ｒ1は水素原子又はメチル基を表わし、 Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のいずれか１つは水素原子を表わし、
且つ残りの２つは各々低級アルキル基、トリフルオロメ
チル基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基を表わ
す、 のピリダジノン誘導体及びその塩、並びに上記式(I)の
ピリダジノン誘導体又はその塩を有効成分とする降圧剤
に関する。
従来から降圧作用を有する化合物は多数提案されている
が、従来降圧剤として繁用されている血管拡張剤は一般
に確実な降圧作用を有するが、頻脈を伴うという欠点が
ある。一方、交感神経β−受容体遮断（以下β−遮断と
呼ぶ）剤も降圧剤として使用されており、頻脈を伴わな
いという利点はあるが、この降圧作用は遅効性で且つそ
の作用も弱いという難点がある。従って、高血圧症患者
の治療処置に際して、血管拡張剤及びβ−遮断剤のそれ
ぞれ単独適用では充分な効果は期待できず、従来の臨床
治療においては、血管拡張剤とβ−遮断剤とを平行投与
するのが屡々行われているが、この平行投与は患者にと
っては煩雑であり、薬物投与上好ましいことではない。
そのため、従来から血管拡張性降圧剤の利点とβ−遮断
性降圧剤の利点を兼備した降圧剤の開発が要望されてお
り、最近に至って、β−遮断作用と血管拡張作用の両作
用を併有した降圧剤であると示唆した文献も二、三発表
されてはいる［例えば特開昭５１−１３７８２号公報、
特開昭５４−３２４８９号公報等参照］が、これら文献
においては、上記両作用を有することを裏付ける資料は
乏しいか、或いはβ−遮断作用及び血管拡張作用を同時
に有することが確認されていてもそれらの活性は非常に
弱い。
そこで本発明者らは先に、優れたβ−遮断作用と血管拡
張作用の両作用を同時に兼備した降圧剤として、或る種
の特定のヒドラジノピリダジン誘導体及びピリダジノン
誘導体を開発し提案した［特開昭５６−１４２２７２号
公報、特開昭５６−１６９６７９５号公報及び特開昭５
８−１４６５７０号公報参照］。
さらにごく最近に至って、シクロプロピルメトキシエチ
ル基を有するジヒドロピリダジノン化合物も提案されて
いる［特開昭６０−２５５７７６号公報参照］。
これらのヒドラジノピリダジン誘導体、ピリダジノン誘
導体及びジヒドロピリダジノン化合物は、優れたβ−遮
断作用及び血管拡張作用の両作用を併有しているが、頻
脈を依然として伴なうという欠点がある。
そこで、本発明者らは、優れたβ−遮断作用と血管拡張
作用の両作用を同時に兼備しているにも拘らず、頻脈を
伴わない降圧剤について鋭意研究を行なった結果、前記
式(I)で示されるピリダジノン誘導体が、後述する薬理
データから明らかなとおり、非常に優れたβ−遮断作用
及び血管拡張作用の両作用を同時に兼備しているにも拘
らず、頻脈を伴わず、降圧剤として極めて適しているこ
とを見い出し、本発明を完成するに至った。
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付され
た基又は化合物が５個以下、好ましくは３個以下の炭素
原子を含有することを意味する。
しかして、本明細書において使用する「低級アルキル
基」は、直鎖状又は分岐鎖状のいずれのものであっても
よく、例えば、メチル、エチル、n-もしくはiso-プロピ
ル、n-、iso-、sec-もしくはtert-ブチル基が挙げられ、
中でもメチル及びエチル基が適している。
一方、「ハロゲン原子」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ
素原子を表わし、殊に塩素及び臭素が好適である。
本発明により提供される前記式(I)の化合物の中で、薬
理効果の面からみて特に好適なものとしては、 (A)Ｒ1がメチル基である場合の式(I)の化合物； 及び (B)Ｒ2がメチル基、塩素原子又はシアノ基、を表わし且
つＲ3又はＲ4がメチル基又はハロゲン原子を表わす場合
の式(I)の化合物 等が挙げられる。
かくして、本発明により提供される前記式(I)のピリダ
ジノン誘導体の代表例を示せば下記のとおりである。た
だし、以下の例示においては後記実施例に挙げたものは
省略する。
６-[4-[2-[3-(5-フルオロ-2-ニトロフエノキシ）-2-ヒ
ドロキシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］
フエニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノ
ン、 ６-[4-[2-[3-(2-メチル-5-ニトロフエノキシ）-2-ヒド
ロキシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フ
エニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノ
ン、 ６-[4-[2-[3-(2-エチル-3-メチルフエノキシ）-2-ヒド
ロキシプロピルアミノ］プロピルアミノ］フエニル］-5
-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン、 ６-[4-[2-[3-(3-クロル-5-メチルフエノキシ）-2-ヒド
ロキシプロビルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フ
エニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノ
ン、 ６-[4-[2-[3-(2-クロル-3-ニトロフエノキシ）-2-ヒド
ロキシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フ
エニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノ
ン、 ６-[4-[2-[3-(5-メチル-2-ニトロフエノキシ）-2-ヒド
ロキシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フ
エニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノ
ン、 ６-[4-[2-[3-(5-エチル-2-メチルフエノキシ）-2-ヒド
ロキシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フ
エニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノ
ン、 ６-[4-[2-[3-(5-ブロム-2-エチルフエノキシ）-2-ヒド
ロキシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フ
エニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノ
ン、 ６-[4-[2-[3-(5-クロル-2-エチルフエノキシ）-2-ヒド
ロキシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フ
エニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノ
ン、 ６-[4-[2-[3-(2-ブロム-5-メチルフエノキシ）-2-ヒド
ロキシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フ
エニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノ
ン、 ６-[4-[2-[3-(2-ブロム-5-ニトロフエノキシ）-2-ヒド
ロキシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フ
エニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノ
ン、 ６-[4-[2-[3-(5-フルオロ-2-メチルフエノキシ）-2-ヒ
ドロキシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］
フエニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノ
ン。
本発明によれば上記した如きピリダジノン誘導体の酸付
加塩もまた提供される。前記式(I)で表わされる化合物
の酸付加塩としては、例えば、塩化水素酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；並びに酢酸、プロ
ピオン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸等の有機酸との塩が
挙げられ、中でも製薬学的に許容し得る酸付加塩が有利
である。
本発明に従えば、前記式(I)のピリダジノン誘導体は下
記反応式Ａに示す反応経路により製造することができ
る。
上記式中、 Ｙは保護されたアミノ基を表わし、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記の意味を有する。
ここで、「保護されたアミノ基」は、加水分解、ヒドラ
ジノリシス、水素添加分解等の通常の脱アミノ保護基反
応により容易に離脱しうる保護基で保護されたアミノ基
（−ＮＨ２）を意味し、アミノ基の保護基としては、例
えばフタロイル基、ベンジルオキシカリボニル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基、アセチル基等が挙げられる。
上記反応式Ａにおいて、式(II)の化合物の式(III)のア
ルデヒドによる還元アルキル化は、一般には不活性媒
体、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル類；ジ
メチルホルムアミドなどのアミド類；メタノール、エタ
ノールなどのアルコール類中において、式(II)の化合物
と式(III)のアルデヒドを接触せしめ、生成するシツフ
塩基を還元することによって行なうことがでる。
シツフ塩基の還元は、(a)反応系に式(II)の化合物と式
(III)のアルデヒドと還元剤を共存せしめて同時的に行
なってもよく、或いは(b)式(II)の化合物と式(III)のア
ルデヒドから予めシツフ塩基を生成せしめ、次いでその
シツフ塩基を還元することによって行なうこともでき
る。
前者(a)の同時法で使用しうる還元剤としては、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及び
水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物又ギ
酸等が挙げられ、これらは一般に、式(II)の化合物１モ
ル当り０．２５〜１０モル、好ましくは０．５〜２モル
の割合で用いることができる。また、上記同時法は通常
約０℃ないし反応混合物の還流温度、好ましくは１０℃
〜約１００℃の間の温度で行なうのが適当である。
一方、後者(b)の逐次法におけるシツフ塩基の生成反応
は室温でも行なうことができるが、一般には加熱還流下
に生成する水を除去しながら行なうのが好ましい。生成
するシツフ塩基の還元は、前述の還元剤を用いて行なう
ことができ、又はパラジウム付活性炭、パラジウム黒、
白金付活性炭、酸化白金又はラネーニッケル等の還元触
媒を用いての接触還元によって行なうこともできる。
(a)及び(b)のいずれの方法においても、式(III)のアル
デヒドは、式(II)の化合物１モル当り一般に１〜１０モ
ル、好ましくは１〜３モルの割合で使用するのが適当で
ある。
以上述べた還元アルキル化反応により、式(IV)の化合物
が得られ、次いでこの化合物は脱アミノ保護基反応に付
される。
脱アミノ保護基反応はアミノ保護基の種類に応じて種々
の方法で行なうことができ、例えば以下に述べる方法で
行なうことができる。
(a)フタロイル基又はアセチル基の除去は、例えば、ア
ルコール、ジオキサンなどの溶媒中でヒドラジンと反応
させるヒドラジノリシス、或いはアルコール中での水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムと加熱するアルカリ加水
分解などにより行なわれ、 (b)ベンジルオキシカルボニル基の除去は、例えば、ア
ルコール中でパラジウム付炭性炭などの触媒存在下に水
素気流中で反応させる水素添加水分解などにより行なわ
れ、 (c)ｔ−ブトキシカルボニル基の除去は、有機溶媒中で
塩化水素又はトリフルオロ酢酸と反応する酸加水分解な
どにより行なうことができる。
上記反応により式(V)の化合物が生成し、このものは次
いで式(VI)の化合物と反応させることにより、目的とす
る式(I)の化合物が得られる。式(V)の化合物と式(VI)の
化合物との反応は溶媒の不在下に実施することも可能で
あるか、一般には不活性媒体例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類；
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランな
どのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、テ
トラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類等の中で
行なう。反応温度は厳密に制限されるものではないが、
一般に約２０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは
５０℃〜１００℃が好適である。また、式(V)の化合物
に対する式(VI)の化合物の使用割合も臨界的ではなく広
範に変えることができるが、一般には式(V)の化合物１
モル当り式(VI)の化合物は０．５〜２０モル、好ましく
は１〜５モルの割合で使用するのが有利である。
また、上記式(V)の化合物は下記反応式Ｂに示す反応経
路によつても製造することができる。
式中、Ｒ1は前記の意味を有する。
上記反応式Ｂにおいて、式(VII)の化合物又はその塩と
式(VIII)の化合物との反応は、一般には適当な不活性反
応媒体中、例えば、水、メタノール、エタノールなどの
アルコール類、水−メタノール、水−エタノールなどの
混合溶媒等の中で、脱水縮合させることにより行なうこ
とができる。この脱水縮合は通常中性ないし弱アルカリ
性条件下で実施され、反応系をかかる条件に保持するた
め、反応系にアルカリ、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム等を添加するのが望ましい。また、上記脱水
縮合反応は触媒の不在下でも進行するが、一般には反応
促進剤、例えば塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、
塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化テトラブチ
ルアンモニウム、等の存在下に行なうのが有利である。
かかる反応促進剤の使用量は特に制限されないが、通常
式(VII)の化合物１モルに対して、０．０１モル〜０．
０２モルの割合で用いるのが適当である。
式(VII)の化合物は遊離の形で用いることもできるが、
酸付加塩例えば塩酸塩の状態のものの方が一般に取扱が
容易で便利である。
式(VII)の化合物に対する式(VIII)の化合物の使用割合
は厳密に制限されるものではなく反応条件等に応じて変
えうるが、一般には式(VII)の化合物１モル当り式(VII
I)の化合物１〜５モル、好ましくは１〜２モルを用いる
のが適当である。
また、上記脱水縮合の反応温度としては約５０℃ないし
反応混合物の還流温度間の温度が用いられ、好適には還
流温度である。
かくして式(IX)の化合物が生成し、このものは反応混合
物に酸を添加すると結晶として析出するので、過等の
手段により分離した後、通常は水性媒体中で、ヒドラジ
ンヒドラートと反応させ閉環を行なう。この反応は一般
に約６０〜約１００℃の温度、好ましくは８０〜１００
℃の温度で有利に行なわれる。ヒドラジンヒドラートの
使用量は特に制限されるものではないが、一般には式(I
X)の化合物１モル当り１〜１０モル、好ましくは２〜５
モルの割合で使用するのが適当である。
上記閉環反応によつて得られる式(X)の化合物は次いで
水素添加することにより、目的とする式(V)の化合物に
変えられる。この水素添加は、適当な不活性媒体中、例
えばメタノール、エタノールなどのアルコール類やジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の中で、水
素添加触媒、例えばラネーニッケル、パラジウム、パラ
ジウム−炭素、等の存在下に、上記式(V)の化合物を水
素と接触させることにより行なうことができる。ここで
用いる水素の圧力としては一般に１気圧〜１００気圧、
好ましくは１気圧〜１０気圧の範囲内が適当であり、ま
た、反応の温度としては、室温〜７０°が適当である。
このようにして得られる式(V)の化合物は、前述した如
くして式(VI)のエポキシ化合物と反応させることによ
り、本発明の式(I)の化合物に導くことができる。
かくして、式(I)の目的化合物が好収率で得られる。
以上述べた方法で製造される式(I)の化合物の反応混合
物から回収及び精製はそれ自体公知の方法により、例え
ば抽出、カラムクロマトグラフイー、薄層クロマトグラ
フイー、再結晶等を用いて行なうことができる。
かくして製造される式(I)のピリダジノン誘導体は、さ
らに必要に応じて、それ自体公知の方法により、例え
ば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の
無機酸；並びに酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マレイ
ン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の
有機酸で処理することにより、対応する塩に変えること
ができる。
以上に説明した本発明の式(I)で表わされるピリダジノ
ン誘導体は、一般にβ−遮断作用と血管拡張作用の両作
用を同時に有する点に薬理学的特徴を有するものであ
り、頻脈を伴わない持続的な降圧剤として治療学的に極
めて優れている。
本発明の式(I)で表わされる化合物が、頻脈を伴わず、
優れたβ−遮断作用及び血管拡張作用（降圧作用）を発
現することは、以下の動物実験により立証される。
なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物は次の符
号で代表される。
化合物 Ａ：6-[4-[2-[3-(2-クロル-5-メチルフエノキシ）-2-ヒ
ドロキシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］
フエニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノ
ン、 Ｂ：6-[4-[2-[3-(2,5-ジクロルフエノキシ）-2-ヒドロ
キシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエ
ニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン、 Ｃ：6-[4-[2-[3-(2-シアノ-5-クロルフエノキシ）-2-ヒ
ドロキシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］
フエニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノ
ン、 Ｄ：6-[4-[2-[3-(2-シアノ-3-メチルフエノキシ）-2-ヒ
ドロキシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］
フエニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノ
ン、 Ｅ：6-[4-[2-[3-(2-ニトロ-3-メチルフエノキシ）-2-ヒ
ドロキシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］
フエニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノ
ン、 Ｆ：6-[4-[2-[3-(2-クロル-5-トリフルオロメチルフエ
ノキシ）-2-ヒドロキシプロピルアミノ］-2-メチルプロ
ピルアミノ］フエニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)
-ピリダジノン。
対照化合物としては、下記に示す化合物を用いた。
Ｇ：Ｎ-[4-(5-メチル-4,5-シヒドロ-3(2H)-ピリダジノ
ン-6-イル］フエニル］-2-[3-(2-メチルフエノキシ）-2
-ヒドロキシプロピルアミノ］プロパンアミド（特開昭
５８−１４６５７０号公報）、 Ｈ：Ｎ-[4-(5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノ
ン-6-イル］フエニル］-2-[3-(2-クロルフエノキシ）-2
-ヒドロキシプロピルアミノ］プロパンアミド（同
上）。
試験法 ペントバルビタール（６０mg/kgi.p.）により麻酔をか
けたラット（雄性、Wistar：体重３００〜４００ｇ）を
使用し、血圧は大腿動脈に押入したカニユーレを圧トラ
ンスジユーサーに接続して直接的に測定する。
(1)β−遮断作用の測定 １群３匹のラットにイソプレナリン（０．１μｇ／kgi.
v.）を投与し、直ちに心搏数を測定記録する。その際の
心搏数の測定値をＨ1とする。次に、被験化合物を２％
ツイーン８０−生理食塩水溶液に懸濁した溶液をラット
の大腿静脈内に挿入したカニユーレを通して投与し、３
分後に再びイソプレナリン（０．１μｇ／kgi.v.）を投
与し、直ちに心搏数を測定記録する。その際の心搏数の
読みをＨ2とする。この測定値から、下記式に従って心
搏数の抑制率を算出する。
被験化合物の投与量の累積的に増加させて上記操作を繰
返すことにより用量−反応曲線を作成し、この曲線から
心搏数の抑制率が５０％になつた時の被験化合物の用量
を決定する。その時の用量をプロプラノロールと比較
し、その結果を下記第１表に示す。
(2)血管拡張作用（降圧作用）の測定 １群３匹のラットに被験化合物（２％ツイーン８０−生
理食塩水溶液に懸濁）１mg/kgを整脈内投与し、血圧を
経時的に４０分間記録した。その期間中の血圧下降値の
最大値を決定する。その結果を下記第１表に併せて示
す。
(3)心搏数の測定 心搏数は血圧脈波より算出する。その結果も下記第１表
に示す。
かくして、本発明の式(I)で表わされる化合物は、β−
遮断作用と血管拡張作用とを同時に有する降圧剤とし
て、人間その他の温血動物に対する治療、措置のため
に、経口又は非経口投与（たとえば筋注、静注、皮下投
与、直腸投与、舌下投与など）することができる。
本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経口又は非
経口投与に適した種々の形態に製剤することができる。
例えば、本発明の化合物は、この種薬剤に通常使用され
る無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、
等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香
味剤、緩衝剤等の添加物を使用して製剤することができ
る。
かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態（例えば錠
剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒
剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐剤
など）及び液体形態（注射剤、乳剤、懸濁液、シロップ
など）のいずれかの製剤形態に調製することができる。
しかして、使用し得る無毒性の上記添加物としては、例
えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルト
ース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スまたはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコー
ル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロッ
プ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カ
ーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソ
ーダ、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該
薬剤はまた、治療学的に有用な薬剤を含有することもで
きる。
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に
応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合には
５〜１００重量％の濃度で、そして液体形態の場合には
０．１〜１０重量％の濃度で該活性化合物を含有してい
ることが望ましい。
本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめと
する温血動物の種類、症状の軽重、医者の診断等により
広範に変えることができるが、一般に１日当り、０．０
２〜３０mg/kg、好適には０．０５〜１０mg/kgとするこ
とができる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医
者の診断に応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は
上限よりも多い量を投与することももちろん可能であ
る。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与するこ
とができる。
以下参考例及び実施例により本発明をさらに説明する。
尚、参考例及び実施例中温度はいずれも摂氏度であり、
ＮＭＲの測定はテトラメチルシランを内部標準として行
なった。
参考例１ 6-[4-(2-アミノ-2-メチルプロピルアミノ）フエニル］-
5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン （１−ａ）2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール（５３
ｇ）、二炭酸ジ-t-ブチル（６５ｇ）および水（５００
ｍ）の混合物を室温で1hr撹拌した。反応物をクロロ
ホルムで抽出後クロロホルム層をMgSO4で乾燥した。溶
媒を減圧留去後、残留物をヘキサンより再結晶し、２-
(t-ブトキシカルボニルアミノ）-2-メチル-1-プロパノ
ール（４４．４ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．２５（６Ｈ、１重線）、
１．４３（９Ｈ、１重線）、３．２０〜５．５０（２
Ｈ、多重線）、３．５６（２Ｈ、一重線）。
（１−ｂ）上記（１−ａ）で得た２-(t-ブトキシカルボ
ニルアミノ）-2-メチル-1-プロパノール（２２．７
ｇ）、トリエチルアミン（３６．４ｇ）および乾燥ＤＭ
ＳＯ（３６０ｍ）の混合物を室温で撹拌しながら、三
酸化イオウ−ピリジン錯体（５７．３ｇ）の乾燥ＤＭＳ
Ｏ（３６０ｍ）溶液を加え、さらに３０分撹拌した。
反応液を水（３６００ｍ）で希釈し、エーテルで抽出
した。エーテル層は１０％クエン酸、水、次いで飽和Na
HCO3で洗いMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留
物をヘキサンより再結晶し、2-(t-ブトキシカルボニル
アミノ）-2-メチルプロパナール（１７．２２ｇ）を得
た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．３２（６Ｈ、一重線）、
１．４４（９Ｈ、一重線）、５．００（１Ｈ、幅の広い
一重線）、９．３９（１Ｈ、一重線）。
（１−ｃ）6-(4-アミノフエニル）-5-メチル-4,5-ジヒ
ドロ-3(2H)-ピリダジノン（２．０３ｇ）、上記（１−
ｂ）で得た２-(t-ブトキシカルボニルアミノ）-2-メチ
ルプロパナール（２．４３ｇ）、酢酸（０．３ｇ）およ
びメタノール（５０ｍ）の混合液を室温で撹拌しなが
ら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ）のメ
タノール（５０ｍ）溶液を１．５時間で滴下した。さ
らに２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、得られた残
留物をクロロホルムに溶解したのち、５％炭酸ナトリウ
ム水溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去後残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ワコーゲルＣ２００、ＣＨＣｌ3）により精
製し、6-[4-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル
プロピルアミノ）フエニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3
(2H)-ピリダジノン（３．５８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．２２（３Ｈ、二重線Ｊ＝
７Ｈｚ）、１．３４（６Ｈ、一重線）、１．４２（９
Ｈ、一重線）、２．１８〜２．９１（２Ｈ、多重線）、
３．０５〜３．５４（１Ｈ、多重線）、３．３１（２
Ｈ、一重線）、４．５８（１Ｈ、幅の広い一重線）、
６．５８（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５２（２
Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ、幅の広い
一重線）。
（１−ｄ）上記（１−ｃ）で得た６-[4-(2-t-ブトキシ
カルボニルアミノ-2-メチルプロピルアミノ）フエニ
ル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン
（３．７４ｇ）を酢酸エチル（１０ｍ）に溶解し、１
５％塩化水素−酢酸エチル溶液（４０ｍ）を加えた。
２時間撹拌後、溶媒に減圧留去し、得られた残留物を水
に溶解後、炭酸ナトリウムによりアルカリ性とし、クロ
ロホルムにより抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去して６-[4-(2-アミノ-2-メチルプロピル
アミノ）フエニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピ
リダジノン（２．０６ｇ）を得た。m.p.１８４．４〜１
８５．２℃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ；１．１５（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．１６（６Ｈ、一重線）、２．１０〜
２．９４（２Ｈ、多重線）、３．０６（２Ｈ、一重
線）、３．１０〜３．６３（１Ｈ、多重線）、６．６４
（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ、二重
線、Ｊ＝９Ｈｚ）。
元素分析値（Ｃ15Ｈ22Ｎ4Ｏとして） 参考例２ ６-[4-(2-アミノ-2-メチルプロピルアミノ）フエニル］
-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン （２−ａ）2-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-2-
メチル-1-プロパノールを前記参考例（１−ｂ）と同様
に操作し2-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-2-メ
チルプロパナールを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．３６（６Ｈ、一重線）、
５．０５（２Ｈ、一重線）、５．３０（１Ｈ、幅の広い
一重線）、７．２９（５Ｈ、一重線）、９．３７（１
Ｈ、一重線）。
（２−ｂ）6-(4-アミノフエニル）-5-メチル-4,5-ジヒ
ドロ-3(2H)-ピリダジノンおよび上記（２−ａ）で得た2
-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-2-メチルプロパ
ナールを、前記参考例（１−ｃ）と同様に操作し6-[4-
(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-メチルプロピル
アミノ）フエニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピ
リダジノンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．２０（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．３７（６Ｈ、一重線）、１．５０−
１．９０（２Ｈ、幅の広い一重線）、２．１０−３．０
０（２Ｈ、多重線）、３．００−３．６０（１Ｈ、多重
線）、３．３５（２Ｈ、幅の広い一重線）、５．０２
（２Ｈ、一重線）、６．５６（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、７．２８（５Ｈ、一重線）、７．５２（２Ｈ、二
重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．４７（１Ｈ、幅の広い一重
線）。
（２−ｃ）上記（２−ｂ）で得た6-[4-(2-ベンジルオキ
シカルボニルアミノ-2-メチルプロピルアミノ）フエニ
ル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン
（０．５０ｇ）、１０％−パラジウム炭素（０．５０
ｇ）及びメタノール（４０ｍ）の混合液を水素気流下
３時間撹拌した。触媒を去後、液を減圧濃縮し、6-
[4-(2-アミノ-2-メチルプロピルアミノ）フエニル］-5-
メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン（０．３０
ｇ）を得た。
参考例３ 6-[4-(2-アミノ-2-メチルプロピルアミノ）フエニル］-
5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン （３−ａ）ジシクロヘキシルカルボジイミド （ＤＣＣ；２８．０９ｇ）、ピリジン（３．７ｍ）、
ジメチルスルホキシド（５０ｍ）及びベンゼン（１０
０ｍ）の混合溶液に2-メチル-2-フタルイミノプロパ
ノール（１０．０２ｇ）を溶解し、これにトリフルオロ
酢酸（１．７ｍ）を加え、室温にて一晩撹拌した。酢
酸（２．５ｍ）及び水（２．５ｍ）を加え過剰のＤ
ＣＣを分解後、析出している結晶を去し、さらに水を
加え、ベンゼン層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた結晶性残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−２
００、ＣＨＣｌ3）にて精製し、2-メチル-2-フタルイミ
ノプロパナール（７．６４ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．６８（６Ｈ、一重線）、
７．７０−７．９０（４Ｈ、多重線）、９．６１（１
Ｈ、一重線）。
（３−ｂ）6-(4-アミノフエニル）-5-メチル-4,5-ジヒ
ドロ-3(2H)-ピリダジノン（１２．７１ｇ）、上記（３
−ａ）で得た2-メチル-2-フタルイミノプロパナール
（１７．６６ｇ）、酢酸（５．６ｍ）および乾燥メタ
ノール（３００ｍ）の混合物を撹拌しながら、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム（２．０７ｇ）の乾燥メタノー
ル（１００ｍ）溶液をゆつくり滴下した。一夜撹拌
後、析出した結晶を取し、6-[4-(2-メチル-2-フタル
イミノプロピルアミノ）フエニル］-5-メチル-4,5-ジヒ
ドロ-3(2H)-ピリダジノン（１７．６３ｇ）を得た。m.
p.２１５．８〜２１７．４℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．１８（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．７５（６Ｈ、一重線）、２．０５〜
２．８５（２Ｈ、多重線）、３．０７〜３．４２（１
Ｈ、多重線）、３．７２（２Ｈ、一重線）、６．５６
（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ、二重
線、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６７（４Ｈ、一重線）、８．５
１（１Ｈ、幅の広い一重線）。
元素分析値（Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ3として） （３−ｃ）上記（３−ｂ）で得た6-[4-(2-メチル-2-フ
タルイミノプロピルアミノ）フエニル］-5-メチル-4,5-
ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン（１３ｇ）、ヒドラジン
ヒドラート（５２ｍ）およびエタノール（１３０ｍ
）を２時間還流した。冷却後、反応物を過し、液
を減圧濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解し、水
洗、硫酸マグネシウムで乾燥、ついで溶媒を減圧留去し
た。残渣をイソプロパノールより再結晶し6-[4-(2-アミ
ノ-2-メチルプロピルアミノ）フエニル］-5-メチル-4,5
-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン（７．３５ｇ）を得た。
参考例４ 6-[4-(2-アミノ-2-メチルプロピルアミノ）フエニル］-
5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン （４−ａ）塩酸γ−（ｐ−アミノベンゾイル）酪酸（３
４９．５ｇ）、２−メチル−２−ニトロ−１−プロパノ
ール（２２２ｇ）、水酸化ナトリウム（１１４．８
ｇ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（６．３５
ｇ）および水（１．５）の混合物を４０時間還流し
た。反応液に濃塩酸（１７０ｍ）を加え酸性とし、析
出した結晶を取し、γ−［４−（２−メチル−２−ニ
トロプロピルアミノ）ベンジル］酪酸（３６４．４６
ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．１６０〜１６１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．２３（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．６６（６Ｈ、一重線）、２．４６（１
Ｈ、二重線の二重線、Ｊ＝１６Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
２．９４（１Ｈ、二重線の二重線、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、３．４０〜５．０５（２Ｈ、多重線）、３．
６０〜３．９５（１Ｈ、多重線）、３．７０（２Ｈ、一
重線）、６．６１（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．
８４（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）。
元素分析値（Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ5として） （４−ｂ）γ−［４−（２−メチル−２−ニトロプロピ
ルアミノ）ベンジル］酪酸（６３０．９５ｇ）、ヒドラ
ジンヒドラート（２９８ｍ）および水（９００ｍ）
の混合物を蒸気浴上２時間加熱撹拌した。結晶を取
し、水洗後メタノールより再結晶し6-[4-(2-アミノ-2-
ニトロプロピルアミノ）フエニル］-5-メチル-4,5-ジヒ
ドロ-3(2H)-ピリダジノン（５４９．７６ｇ）を得た。
m.p.１８７〜１８９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．２２（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．６５（６Ｈ、一重線）、２．２５〜
２．８５（２Ｈ、多重線）、３．１０〜３．４５（１
Ｈ、多重線）、３．６５（２Ｈ、二重線、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、４．２７（１Ｈ、三重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．６
３（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ、二
重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ、幅の広い一重
線）。
元素分析値（Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ3として） （４−ｃ）６−［４−（２−メチル−２−ニトロプロピ
ルアミノ）フエニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）−ピリダジノン（４１２．６ｇ）、ラネー
ニッケル（１００ｍ）およびジメチルホルムアミド
（１．５）の混合物を常圧で水素添加した。水素の吸
収が終了した後、触媒を去し、液を減圧濃縮した。
残渣をメタノールより再結晶し６−［４−（２−メチル
−２−メチルプロピルアミノ）フエニル］−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（３４
０．３９ｇ）を得た。
実施例１ 6-[4-[2-[3-(2-シアノ-5-クロルフエノキシ）-2-ヒドロ
キシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエ
ニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン (1)１-(2-シアノ-5-クロルフエノキシ）-2,3-エポキシ
プロパンの合成 2-シアノ-5-クロルフエノール（３．０ｇ）、エピクロ
ルヒドリン（６．０ｇ）と無水炭酸カリウム（４．２
ｇ）をエタノール中で２時間加熱撹拌後有機層を減圧乾
固、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーにより精製
し、１-(2-シアノ-5-クロルフエノキシ）-2,3-エポキシ
プロパン３．１ｇを得た。
m.p.９０−９２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ(ppm)；２．７５〜３．００（２
Ｈ、多重線）、３．２５〜３．５０（１Ｈ、多重線）、
４．１０（１Ｈ、二重線の二重線、Ｊ＝１２．５；６．
０Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ、二重線の二重線、Ｊ＝１
２．５；３．０Ｈｚ）、６．８０〜７．１０（２Ｈ、多
重線）、７．４５（１Ｈ、二重線、Ｊ＝８．８Ｈ）。
(2)6-[4-(2-アミノ-2-メチルプロピルアミノ）フエニ
ル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン（３
ｇ）及び上記(1)で得た１-(2-シアノ-5-クロルフエノキ
シ）-2,3-エポキシプロパン（２．３ｇ）をt-ブタノー
ル（１００ｍ）中、６０−７０℃で２４時間撹拌し
た。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフイー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で分
離し、6-[4-[2-[3-(2-シアノ-5-クロルフエノキシ）-2-
ヒドロキシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミ
ノ］フエニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダ
ジノン（４．６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．２０（６Ｈ、一重線）、
１．２０（３Ｈ、二重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．１５〜
３．４０（７Ｈ、多重線）３．０４（２Ｈ，幅の広い一
重線）、４．０８（３Ｈ、幅の広い一重線）４．５５
（１Ｈ、幅の広い一重線）、６．５６（２Ｈ、二重線、
Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８０〜７．６５（５Ｈ、多重線）、
８．９１（１Ｈ、幅の広い一重線）。
(3)6-[4-[2-[3-(2-シアノ-5-クロルフエノキシ）-2-ヒ
ドロキシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］
フエニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノ
ン（２．２５ｇ）をエタノールに溶解し、マレイン酸
（０．５４ｇ）のエタノール溶液を加えた。室温で放置
後、析出した結晶を出し、マレイン酸塩（２．２７
ｇ）を得た。マレイン酸塩m.p.１９３〜１９９℃ 元素分析値（Ｃ29Ｈ34ＣＩＮ5Ｏ7として） (3)におけるマレイン酸の代りに、下記有機酸塩に対応
する有機酸を用い、上記(3)と同様にして下記に示す化
合物を得た。
(4)マレイン酸モノエチルエステル酸 ｍ．ｐ．１５３〜１５８℃ 元素分析値（Ｃ31Ｈ38ＣＩＮ5Ｏ7として） (5)アセチルグリシン塩 ｍ．ｐ．１５１〜１５５℃ 元素分析値（Ｃ29Ｈ37ＣＩＮ6Ｏ6として） (6)ピルビン酸塩 ｍ．ｐ．１３８〜１４２℃ (7)酢酸塩 ｍ．ｐ．１００〜１０４℃ (8)プロピオン酸塩 ｍ．ｐ．１０５〜１０９℃ (9)グリコール酸塩 ｍ．ｐ．１１３〜１１７℃ (10)乳酸塩 ｍ．ｐ．１１４〜１１８℃ (11)フマール酸塩 ｍ．ｐ．１８７〜１９２℃ (12)ｐ−トルエンスルホン酸塩 ｍ．ｐ．１７２〜１７６℃ (13)リン酸塩 ｍ．ｐ．１３３〜１３７℃ 実施例２ (1)6-[4-(2-アミノ-2-メチルプロピルアミノ）フエニ
ル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン（３
ｇ）、１-(2,5-ジクロルフエノキシ）-2,3-エポキシプ
ロパン（２．４ｇ）およびt-ブタノール（１００ｍ）
の混合物を６５〜７０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減
圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（ワコーゲルＣ−２００、１２０ｇ）により精製し、
クロロホルム：メタノール＝５０：１溶出部より6-[4-
[2-[3-(2,5-ジクロルフエノキシ）-2-ヒドロキシプロピ
ルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエニル］-5-メ
チル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン（４．７７ｇ）
を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．２０（６Ｈ、一重線）、
１．２０（３Ｈ、二重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．１０〜
３．４５（７Ｈ、多重線）、３．０１（２Ｈ，幅の広い
一重線）、４．００（３Ｈ、幅の広い一重線）、４．５
０（１Ｈ、幅の広い一重線）、６．５２（２Ｈ、二重
線、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．７０〜７．３５（３Ｈ、多重
線）、７．４９（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、９．０
０（１Ｈ、幅の広い一重線）。
(2)6-[4-[2-[3-(2,5-ジクロフエノキシ）-2-ヒドロキシ
プロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエニ
ル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン
（４．７７ｇ）をエタノールに溶解し、マレイン酸
（１．１２２ｇ）のエタノール溶液を加えた。室温で放
置後、析出した結晶を取し、マレイン酸塩（５．５２
ｇ）を得た。m.p.２００．０〜２０２℃。
元素分析値（Ｃ28Ｈ34ＣＩ２Ｎ４Ｏ７として） 実施例１と同様にして、以下に示す化合物を製造した
（実施例３〜実施例２０）。
実施例３ 6-[4-[2-[3-(2,3-ジクロフエノキシ）-2-ヒドロキシプ
ロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエニル］-
5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．２０（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．２１（６Ｈ、一重線）、２．１０−
３．６０（８Ｈ、多重線）、３．０３（２Ｈ，幅の広い
一重線）、４．０５（３Ｈ、幅の広い一重線）、６．５
５（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．７０−７．２０
（３Ｈ、多重線）、７．５１（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、９．０３（１Ｈ、幅の広い一重線）。
マレイン酸塩 m.p.１６７．５〜１６９．５℃ 元素分析値（Ｃ28Ｈ34Ｃｌ２Ｎ４Ｏ７として） 実施例４ 6-[4-[2-[3-(2,3-ジメチルフエノキシ）-2-ヒドロキシ
プロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエニ
ル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．１９（６Ｈ、一重線）、
１．１９（３Ｈ、二重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０３〜
３．５５（９Ｈ、多重線）、２．０８（３Ｈ、一重
線）、２．２１（３Ｈ、一重線）、３．９７（３Ｈ、幅
の広い一重線）、４．５５（１Ｈ、幅の広い一重線）、
６．４〜７．２０（３Ｈ、多重線）、６．５２（２Ｈ、
二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ、二重線、Ｊ＝
９Ｈｚ）、８．８８（１Ｈ、幅の広い一重線）。
マレイン酸塩 m.p.１７０．０〜１７２．５℃ 元素分析値（Ｃ30Ｈ40Ｎ４Ｏ７として） 実施例５ 6-[4-[2-[3-(2,5-ジメチルフエノキシ）-2-ヒドロキシ
プロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエニ
ル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．２０（６Ｈ、一重線）、
１．２１（３Ｈ、二重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．００〜
３．５０（９Ｈ、多重線）、２．１３（３Ｈ、一重
線）、２．２９（３Ｈ、一重線）、３．９９（３Ｈ、幅
の広い一重線）、４．１８〜４．７８（１Ｈ、多重
線）、６．４４〜７．０６（３Ｈ、多重線）、６．５６
（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ、二重
線、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ、幅の広い一重
線）。
マレイン酸塩 m.p.１８２．０〜１８５．０℃ 元素分析値（Ｃ30Ｈ40Ｎ４Ｏ７として） 実施例６ 6-[4-[2-[3-(3,5-ジメチルフエノキシ）-2-ヒドロキシ
プロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエニ
ル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．１８（６Ｈ、一重線）、
１．１９（３Ｈ、二重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．００〜
３．５０（９Ｈ、多重線）、２．２４（６Ｈ、一重
線）、３．９５（３Ｈ、幅の広い一重線）、４．３０〜
４．７５（１Ｈ、多重線）、６．３０〜６．７１（３
Ｈ、多重線）、６．５５（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、７．５１（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．６
４（１Ｈ、幅の広い一重線）。
マレイン酸塩 m.p.１４５．５〜１４９．０℃ 元素分析値（Ｃ30Ｈ40Ｎ４Ｏ７として） 実施例７ 6-[4-[2-[3-(3-クロル-2-メチルフエノキシ）-2-ヒドロ
キシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエ
ニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．１９（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．２０（６Ｈ、一重線）、２．１０−
３．５０（７Ｈ、多重線）、２．１９（３Ｈ、一重
線）、３．０１（２Ｈ、幅の広い一重線）、３．９８
（３Ｈ、幅の広い一重線）、４．６０（１Ｈ、幅の広い
一重線）、６．５０−７．１０（３Ｈ、多重線）、６．
５３（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ、
二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、９．０５（１Ｈ、幅の広い一重
線）。
マレイン酸塩 m.p.１７１．０〜１７４．５℃ 元素分析値（Ｃ29Ｈ37ＣｌＮ４Ｏ７として） 実施例８ 6-[4-[2-[3-(5-クロル-2-メチルフエノキシ）-2-ヒドロ
キシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエ
ニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．１９（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．２０（６Ｈ、一重線）、２．１０−
３．６０（７Ｈ、多重線）、２．１１（３Ｈ、一重
線）、３．０４（２Ｈ、幅の広い一重線）、３．９７
（３Ｈ、幅の広い一重線）、４．５５（１Ｈ、幅の広い
一重線）、６．５４（２Ｈ、二重線、Ｊ＝８Ｈｚ）、
６．７０−７．１０（３Ｈ、多重線）、７．５１（２
Ｈ、二重線、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ、幅の広い
一重線）。
マレイン酸塩 m.p.１９６．５〜１９９．０℃ 元素分析値（Ｃ29Ｈ37ＣｌＮ４Ｏ７として） 実施例９ 6-[4-[2-[3-(2-クロル-5-メチルフエノキシ）-2-ヒドロ
キシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエ
ニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．２１（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．２１（６Ｈ、一重線）、２．１０〜
３．７０（８Ｈ、多重線）、２．３０（３Ｈ、一重
線）、３．０４（２Ｈ、幅の広い一重線）、４．０４
（３Ｈ、幅の広い一重線）、６．５６（２Ｈ、二重線、
Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６５〜７．３０（３Ｈ、多重線）、
７．５２（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．８５（１
Ｈ、幅の広い一重線）。
マレイン酸塩 m.p.１６６〜１６７℃ 元素分析値（Ｃ29Ｈ37ＣｌＮ４Ｏ７として） 実施例１０ 6-[4-[2-[3-(2-クロル-3-メチルフエノキシ）-2-ヒドロ
キシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエ
ニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．１９（６Ｈ、一重線）、
１．２０（３Ｈ、二重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．１０〜
３．４５（７Ｈ、多重線）、２．３１（３Ｈ、一重
線）、３．０１（２Ｈ、幅の広い一重線）、４．０１
（３Ｈ、幅の広い一重線）、４．５５（１Ｈ、幅の広い
一重線）、６．５２（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、
６．６５〜７．３０（３Ｈ、多重線）、７．５０（２
Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、９．０１（１Ｈ、幅の広い
一重線）。
マレイン酸塩 m.p.１４８．５〜１５１℃ 元素分析値（Ｃ29Ｈ37ＣｌＮ４Ｏ７として） 実施例１１ 6-[4-[2-[3-(2-クロル-5-トリフルオロメチルフエノキ
シ）-2-ヒドロキシプロピルアミノ］-2-メチルプロピル
アミノ］フエニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピ
リダジノン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．１９（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．２１（６Ｈ、一重線）、２．１０〜
３．４５（９Ｈ、多重線）、４．０９（３Ｈ、幅の広い
一重線）、４．６０（１Ｈ、幅の広い一重線）、６．５
６（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．００〜７．７０
（５Ｈ、多重線）、９．３０（１Ｈ、幅の広い一重
線）。
マレイン酸塩 m.p.２０２．５〜２０４．５℃ 元素分析値（Ｃ29Ｈ34ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ７として） 実施例１２ 6-[4-[2-[3-(2-クロル-5-シアノフエノキシ）-2-ヒドロ
キシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエ
ニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．２０（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．２２（６Ｈ、一重線）、２．１０〜
３．５０（９Ｈ、多重線）、４．０９（３Ｈ、幅の広い
一重線）、６．６０（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、
６．７０（１Ｈ、幅の広い一重線）、７．０５〜７．７
５（５Ｈ、多重線）、８．８０（１Ｈ、幅の広い一重
線）。
マレイン酸塩 m.p.１８７．０〜１８８．５℃ 元素分析値（Ｃ29Ｈ34ＣｌＮ５Ｏ７として） 実施例１３ 6-[4-[2-[3-(2-クロル-5-ニトロフエノキシ）-2-ヒドロ
キシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエ
ニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．２０（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．２２（６Ｈ、一重線）、２．１０〜
３．６０（９Ｈ、多重線）、４．１２（３Ｈ、幅の広い
一重線）、４．５０（１Ｈ、幅の広い一重線）、６．５
７（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１０〜７．９０
（５Ｈ、多重線）、８．７０（１Ｈ、幅の広い一重
線）。
マレイン酸塩 m.p.１９４．５〜１９６．５℃ 元素分析値（Ｃ28Ｈ34ＣｌＮ５Ｏ９として） 実施例１４ 6-[4-[2-[3-(3-クロル-2-シアノフエノキシ）-2-ヒドロ
キシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエ
ニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．２１（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．２１（６Ｈ、一重線）、２．１０−
３．６０（７Ｈ、多重線）、３．０７（２Ｈ、幅の広い
一重線）、４．１１（３Ｈ、幅の広い一重線）、４．６
０（１Ｈ、幅の広い一重線）、６．５８（２Ｈ、二重
線、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、幅の広い二重線、
Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、幅の広い二重線、Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、三重線、Ｊ＝８Ｈｚ）、
７．５４（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、９．１３（１
Ｈ、幅の広い一重線）。
マレイン酸塩 m.p.１７３．０〜１７４．５℃ 元素分析値（Ｃ29Ｈ34ＣｌＮ５Ｏ７として） 実施例１５ 6-[4-[2-[3-(2-シアノ-3-メチルフエノキシ）-2-ヒドロ
キシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエ
ニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3（２Ｈ）ピリダジノン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．１８（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．２０（６Ｈ、一重線）、２．００〜
３．５２（９Ｈ、多重線）、２．４２（３Ｈ、一重
線）、４．０５（３Ｈ、幅の広い一重線）、４．６０
（１Ｈ、幅の広い一重線）、６．５２（２Ｈ、二重線、
Ｊ＝９Ｈｚ）、６．５０〜７．３０（３Ｈ、多重線）、
７．４８（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、９．００（１
Ｈ、幅の広い一重線）。
マレイン酸塩 m.p.１６３．５〜１６７．０℃ 元素分析値（Ｃ30Ｈ37Ｎ５Ｏ７として） 実施例１６ 6-[4-[2-[3-(2-シアノ-5-メチルフエノキシ）-2-ヒドロ
キシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエ
ニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．２０（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．２１（６Ｈ、一重線）、２．１０−
３．６０（７Ｈ、多重線）、２．３６（３Ｈ、一重
線）、３．０５（２Ｈ、幅の広い一重線）、４．０６
（３Ｈ、幅の広い一重線）、４．６０（１Ｈ、幅の広い
一重線）、６．５７（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、
６．６０−７．５０（３Ｈ、多重線）、７．５０（２
Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ、幅の広い
一重線）。
マレイン酸塩 m.p.１９８．０〜２００．５℃ 元素分析値（Ｃ30Ｈ37Ｎ５Ｏ７として） 実施例１７ 6-[4-[2-[3-(2,5-ジニトロフエノキシ）-2-ヒドロキシ
プロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエニ
ル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．１８（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．２０（６Ｈ、一重線）、２．１０−
３．６０（７Ｈ、多重線）、３．０４（２Ｈ、幅の広い
一重線）、３．９０−４．４０（４Ｈ、多重線）、６．
５２（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ、
二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．８０−７．９５（３Ｈ、多
重線）、９．０２（１Ｈ、幅の広い一重線）。
マレイン酸塩 m.p.１７１．５〜１７３．５℃ 元素分析値（Ｃ28Ｈ34Ｎ６Ｏ11として） 実施例１８ 6-[4-[2-[3-(5-クロル-2-ニトロフエノキシ）-2-ヒドロ
キシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエ
ニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．２１（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．２１（６Ｈ、一重線）、２．０５〜
３．５５（９Ｈ、多重線）、４．１１（３Ｈ、幅の広い
一重線）、４．５０（１Ｈ、幅の広い一重線）、６．５
７（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８５〜７．９５
（５Ｈ、多重線）、８．８０（１Ｈ、幅の広い一重
線）。
マレイン酸塩 m.p.１８６．５〜１９０．５℃ 元素分析値（Ｃ28Ｈ34ＣｌＮ５Ｏ９として） 実施例１９ 6-[4-[2-[3-(3-メチル-2-ニトロフエノキシ）-2-ヒドロ
キシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエ
ニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．１８（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．１９（６Ｈ、一重線）、２．１３〜
３．５５（９Ｈ、多重線）、２．２７（３Ｈ、一重
線）、４．０６（３Ｈ，幅の広い一重線）、４．６８
（１Ｈ、幅の広い一重線）、６．６０（２Ｈ、二重線、
Ｊ＝９Ｈｚ）、６．７０〜７．５０（３Ｈ、多重線）、
７．５６（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、９．４０（１
Ｈ、幅の広い一重線）。
マレイン酸塩 m.p.１３５．５〜１３７．５℃ 元素分析値（Ｃ29Ｈ37Ｎ５Ｏ９として） 実施例２０ 6-[4-[2-[3-(2-メチル-3-ニトロフエノキシ）-2-ヒドロ
キシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエ
ニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．２０（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．２０（６Ｈ、一重線）、２．００〜
３．５０（９Ｈ、多重線）、２．２８（３Ｈ、一重
線）、４．０３（３Ｈ，幅の広い一重線）、４．５０
（１Ｈ、多重線）、６．５４（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、６．９０〜７．７０（５Ｈ、多重線）、８．８０
（１Ｈ、幅の広い一重線）。
マレイン酸塩 m.p.１２４．５〜１２６．５℃ 元素分析値（Ｃ29Ｈ37Ｎ５Ｏ９として） 実施例２１ 6-[4-[2-[3-(2-クロル-5-メチルフエノキシ）-2-ヒドロ
キシプロピルアミノ］プロピルアミノ］フエニル］-5-
メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン (1)６-(4-アミノフエニル）-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3
(2H)-ピリダジノン（２．０３ｇ）、２-(t-ブトキシカ
ルボニルアミノ）プロパナール（２．０９ｇ）、酢酸
（０．６ｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（０．３３ｇ）を用い、参考例１（１−ｃ）と同様に操
作し、６-[4-(2-t-ブトキシカルボニルアミノプロピル
アミノ）フエニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピ
リダジノン（２．８９ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．１４（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝６Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ、二重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、
２．１３〜５．００（８Ｈ、多重線）、６．５６（２
Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，二重線、
Ｊ＝９Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ、幅の広い一重線）。
(2)上記(1)で得た6-[4-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ
プロピルアミノ）フエニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3
(2H)-ピリダジノンを参考例１（１−ｄ）と同様に操作
し、6-[4-(2-アミノプロピルアミノ）フエニル］-5-メ
チル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．１４（３Ｈ、二重線、Ｊ
＝６Ｈｚ）、１．１５（３Ｈ、二重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、
２．０８〜２．９５（２Ｈ、多重線）、２．９５〜３．
５３（３Ｈ、多重線）、６．６０（２Ｈ，二重線、Ｊ＝
９Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）。
(3)上記(2)で得た6-[4-（２−アミノプロピルアミノ）
フエニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノ
ンおよび１-(2-クロル-5-メチルフエノキシ）-2,3-エポ
キシプロパンを実施例１(2)と同様に操作し、6-[4-[2-
[3-(2-クロル-5-メチルフエノキシ）-2-ヒドロキシプロ
ピルアミノ］プロピルアミノ］フエニル］-5-メチル-4,
5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．１８（３Ｈ、二重線Ｊ＝
６Ｈｚ）、１．１９（３Ｈ、二重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、
２．１４〜３．４９（１０Ｈ、多重線）、２．２８（３
Ｈ、一重線）、４．０２（３Ｈ、幅の広い一重線）、
４．２７〜４．８０（１Ｈ、多重線）、６．５３（２
Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．５５〜７．３０（３
Ｈ、多重線）、７．５０（２Ｈ、二重線、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、８．９５（１Ｈ、幅の広い一重線）。
本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示すと、以下
の通りである。
実施例Ａ：錠剤 １錠当り５mg及び２０mgの活性成分を含有する錠剤の処
方例は次の通りである。
製造方法の詳細は以下の通りである。
6-[4-[2-[3-(2-シアノ-5-クロルフエノキシ）-2-ヒドロ
キシプロピルアミノ］-2-メチルプロピルアミノ］フエ
ニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン・
マレイン酸塩の結晶を粉砕し、それに乳糖及びでんぷん
を加えて良く混合する。１０％のでんぷんのりを上記の
混合粉体に加え、撹拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後
粒径８４０ミクロン前後に整粒し、これにタルク及びス
テアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。
実施例Ｂ：注射液 6-[4-[2-[3-(2-シアノ- 5-クロルフエノキシ）-2-ヒド ロキシプロピルアミノ］-2-メ チルプロピルアミノ］フエニル］ -5-メチル-4,5-ジヒドロ-3 (2H)-ピリダジノン ５mg マクロゴール４０００ ３０mg ポリソルベート２０ ４mg 塩化ナトリウム ９mg 注射用蒸留水を加え全体を１ｍとする。
製造方法の詳細は以下の通りである。
無菌的に製造した6-[4-[2-[3-(2-シアノ-5-クロルフエ
ノキシ）-2-ヒドロキシプロピルアミノ］-2-メチルプロ
ピルアミノ］フエニル］-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3(2H)
-ピリダジノンをマクロゴール４０００、ポリソルベー
ト２０及び塩化ナトリウムの処方量を含む溶剤に懸濁さ
せ、pHを７．０付近に調整した後、アンプルに充填熔封
する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 増田 健 神奈川県横浜市鶴見区鶴見中央２−10−１ −406 (72)発明者 和泉 昭弘 東京都町田市成瀬1993−11 (72)発明者 石森 勉 神奈川県川崎市高津区新作４−21−20− 414 (72)発明者 五反田 浩太郎 神奈川県川崎市中原区下小田中999 帝国 臓器製薬中原寮 (72)発明者 鵜野 雅子 神奈川県川崎市幸区小倉1097 小倉ハイツ 102

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 式中、 Ｒ1は水素原子又はメチル基を表わし、 Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のいずれか１つは水素原子を表わし、
    且つ残りの２つは各々低級アルキル基、トリフルオロメ
    チル基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基を表わ
    す、 で示されるピリダジノン誘導体及びその塩。
  2. 【請求項２】Ｒ1がメチル基を表わす特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ2がメチル基、塩素原子又はシアノ基を
    表わし且つＲ3又はＲ4がメチル基又はハロゲン原子を表
    わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】６−［４−［２−［３−（２−シアノ−５
    −クロルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
    ノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５−メ
    チル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン又
    は６−［４−［２−［３−（２，５−ジクロルフエノキ
    シ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−メチルプ
    ロピルアミノ］フエニル］−５−メチル−４，５−ジヒ
    ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】式 式中、Ｒ1は水素又はメチル基を表わす、 の化合物を式 式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のいずれか１つは水素原子を表
    わし、且つ残りの２つは各々低級アルキル基、トリフル
    オロメチル基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基を
    表わす、 の化合物と反応させ、そして所望により、生成する化合
    物を塩に変えることを特徴とする 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記の意味を有する、 で示されるピリダジノン誘導体及びその塩の製造方法。
  6. 【請求項６】一般式 式中、 Ｒ1は水素原子又はメチル基を表わし、 Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のいずれか１つは水素原子を表わし、
    且つ残りの２つは各々低級アルキル基、トリフルオロメ
    チル基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基を表わ
    す、 で示されるピリダジノン誘導体又はその製薬学的に許容
    しうる塩を有効成分として含有することを特徴とする降
    圧剤。
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