JP2799186B2 - 光学活性ピリダジノン誘導体 - Google Patents
光学活性ピリダジノン誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は光学活性なピリダジノン誘導体に関し、さら
に詳しくは、式 式中、 R1、R2及びR3のいずれか１つは水素原子を表わし、且
つ残りの２つは各々低級アルキル基、トリフルオロメチ
ル基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基を表わす、 で示される光学活性のピリダジノン誘導体及びその塩、
並びに上記式（Ｉ）で示される光学活性のピリダジノン
誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩を有効成分とす
る降圧剤に関する。
に詳しくは、式 式中、 R1、R2及びR3のいずれか１つは水素原子を表わし、且
つ残りの２つは各々低級アルキル基、トリフルオロメチ
ル基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基を表わす、 で示される光学活性のピリダジノン誘導体及びその塩、
並びに上記式（Ｉ）で示される光学活性のピリダジノン
誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩を有効成分とす
る降圧剤に関する。
本発明者らは先に下記式 式中、 R1は水素原子又はメチル基を表わし、 R2、R3及びR4のいずれか１つは水素原子を表わし、且
つ残りの２つは各々低級アルキル基、トリフルオロメチ
ル基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基を表わす、 で示されるピリダジノン誘導体又はその塩が、優れたβ
−遮断作用と血管拡張作用の両作用を同時に兼備してお
り、頻脈を伴わない持続的な降圧剤として治療学的に極
めて有用であることを思い出し提案した（特開昭63−18
3568号公報参照）。
つ残りの２つは各々低級アルキル基、トリフルオロメチ
ル基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基を表わす、 で示されるピリダジノン誘導体又はその塩が、優れたβ
−遮断作用と血管拡張作用の両作用を同時に兼備してお
り、頻脈を伴わない持続的な降圧剤として治療学的に極
めて有用であることを思い出し提案した（特開昭63−18
3568号公報参照）。
本発明者らはさらに検討を行なった結果、上記式
（Ａ）の化合物におけるヒドロキシプロピルアミノ部分
の不斉炭素がＳ−立体配置を有するとき、その光学活性
の式（Ａ）の化合物はβ−遮断作用及び血管拡張作用が
さらに一層増強されると共に、副作用としての頻脈が格
段に少なくなることを見い出し、本発明を完成するに至
った。
（Ａ）の化合物におけるヒドロキシプロピルアミノ部分
の不斉炭素がＳ−立体配置を有するとき、その光学活性
の式（Ａ）の化合物はβ−遮断作用及び血管拡張作用が
さらに一層増強されると共に、副作用としての頻脈が格
段に少なくなることを見い出し、本発明を完成するに至
った。
本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物は、ヒ
ドロキシプロピルアミノ部分の不斉炭素に加えて、ピリ
ダジノン環のメチル基が結合している炭素も不斉炭素を
有しており、従って、本発明の化合物は下記式（Ｉ−
ａ）及び（Ｉ−ｂ）で示される２種のジアステレオマー
又はそれらの混合物として存在することができる。
ドロキシプロピルアミノ部分の不斉炭素に加えて、ピリ
ダジノン環のメチル基が結合している炭素も不斉炭素を
有しており、従って、本発明の化合物は下記式（Ｉ−
ａ）及び（Ｉ−ｂ）で示される２種のジアステレオマー
又はそれらの混合物として存在することができる。
式中、R1、R2及びR3は前記の意味を有する。
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付さ
れた基又は化合物が５個以下、好ましくは３個以下の炭
素原子を含有することを意味する。
れた基又は化合物が５個以下、好ましくは３個以下の炭
素原子を含有することを意味する。
しかして、本明細書において使用する「低級アルキル
基は、直鎖状又は分岐鎖状のいずれのものであってもよ
く、例えば、メチル、エチル、ｎ−もしくはiso−プロ
ピル、ｎ−、iso−、sec−もしくはtert−ブチル基が挙
げられ、中でもメチル及びエチル基が適している。
基は、直鎖状又は分岐鎖状のいずれのものであってもよ
く、例えば、メチル、エチル、ｎ−もしくはiso−プロ
ピル、ｎ−、iso−、sec−もしくはtert−ブチル基が挙
げられ、中でもメチル及びエチル基が適している。
一方、「ハロゲン原子」はフッ素、塩素、臭素及びヨ
ウ素原子を表わし、殊に塩素及び臭素が好適である。
ウ素原子を表わし、殊に塩素及び臭素が好適である。
本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物の中
で、薬理効果の面からみて特に好適なものとしては、 R1がメチル基、塩素原子又はシアノ基を表わし且つR2
はR3がメチル基又はハロゲン原子を表わす場合の式
（Ｉ）の化合物 等が挙げられる。
で、薬理効果の面からみて特に好適なものとしては、 R1がメチル基、塩素原子又はシアノ基を表わし且つR2
はR3がメチル基又はハロゲン原子を表わす場合の式
（Ｉ）の化合物 等が挙げられる。
かくして、本発明により提供される前記式（Ｉ）のピ
リダジノン誘導体の代表例を示せば下記のとおりであ
る。
リダジノン誘導体の代表例を示せば下記のとおりであ
る。
（5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−クロ
ル−２−シアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（2,5−ジ
クロルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］
−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５−メチル
−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（2,3−ジ
クロルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］
−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５−メチル
−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（2,5−ジ
メチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］
−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５−メチル
−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−クロ
ル−２−メチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（２−グロ
ル−５−メチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（２−クロ
ル−５−トリフルオロメチルフエノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピルアミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フ
エニル］−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピ
リダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（２−クロ
ル−５−シアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（２−クロ
ル−５−ニトロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（３−クロ
ル−２−ジアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5S）−６−［４−［２−［（2S）−３−（２−メチ
ル−３−ニトロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−エチ
ル−２−メチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5S）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−ブロ
ム−２−エチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−クロ
ル−２−エチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−ブロ
ム−５−メチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−ブロ
ム−５−ニトロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−フル
オロ−２−メチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ルアミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−
５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−フル
オロ−２−ニトロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ルアミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−
５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（２−メチ
ル−５−ニトロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5S）−６−［４−［２−［（2S）−３−（２−エチ
ル−５−メチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］プロピルアミノ］フエニル］−５−メチル−4,
5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5S）−６−［４−［２−［（2S）−３−（２−クロ
ル−３−メチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（２−クロ
ル−３−ニトロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−メチ
ル−２−ニトロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン。
ル−２−シアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（2,5−ジ
クロルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］
−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５−メチル
−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（2,3−ジ
クロルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］
−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５−メチル
−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（2,5−ジ
メチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］
−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５−メチル
−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−クロ
ル−２−メチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（２−グロ
ル−５−メチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（２−クロ
ル−５−トリフルオロメチルフエノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピルアミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フ
エニル］−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピ
リダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（２−クロ
ル−５−シアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（２−クロ
ル−５−ニトロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（３−クロ
ル−２−ジアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5S）−６−［４−［２−［（2S）−３−（２−メチ
ル−３−ニトロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−エチ
ル−２−メチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5S）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−ブロ
ム−２−エチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−クロ
ル−２−エチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−ブロ
ム−５−メチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−ブロ
ム−５−ニトロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−フル
オロ−２−メチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ルアミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−
５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−フル
オロ−２−ニトロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ルアミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−
５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（２−メチ
ル−５−ニトロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5S）−６−［４−［２−［（2S）−３−（２−エチ
ル−５−メチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］プロピルアミノ］フエニル］−５−メチル−4,
5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5S）−６−［４−［２−［（2S）−３−（２−クロ
ル−３−メチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（２−クロ
ル−３−ニトロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−メチ
ル−２−ニトロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン。
本発明によれば上記した如き光学活性のピリダジノン
誘導体の酸付加塩もまた提供される。前記式（Ｉ）で表
わされる化合物の酸付加塩としては、例えば、塩化水素
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；並び
に酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸等の有
機酸との塩が挙げられ、中でも製薬学的に許容し得る酸
付加塩が有利である。
誘導体の酸付加塩もまた提供される。前記式（Ｉ）で表
わされる化合物の酸付加塩としては、例えば、塩化水素
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；並び
に酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸等の有
機酸との塩が挙げられ、中でも製薬学的に許容し得る酸
付加塩が有利である。
本発明に従えば、前記式（Ｉ）のピリダジノン誘導体
は下記反応式Ａに示す反応経路により製造することがで
きる。
は下記反応式Ａに示す反応経路により製造することがで
きる。
上記式中、 Ｙは保護されたアミノ基を表わし、 R1、R2、及びR3は前記の意味を有する。
ここで、「保護されたアミノ基」は、加水分解、ヒド
ラジノリシス、水素添加分解等の通常の脱アミノ保護基
反応により容易に離脱しうる保護基で保護されたアミノ
基（−NH2）を意味し、アミノ基の保護基としては、例
えばフタロイル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基、アセチル基等があげられる。
ラジノリシス、水素添加分解等の通常の脱アミノ保護基
反応により容易に離脱しうる保護基で保護されたアミノ
基（−NH2）を意味し、アミノ基の保護基としては、例
えばフタロイル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基、アセチル基等があげられる。
上記反応式Ａにおいて、Ｓ−体、Ｒ−体又はラセミ体
形の式（II）の化合物の式（III）のアルデヒドによる
還元アルキル化は、一般には不活性媒体、例えば、トル
エン、ベンゼン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類；ジメチルホルムアミ
ドなどのアミド類；メタノール、エタノールなどのアル
コール類中において、式（II）の化合物と式（III）の
アルデヒドを接触せしめ、生成するシツフ塩基を還元す
ることによって行なうことができる。
形の式（II）の化合物の式（III）のアルデヒドによる
還元アルキル化は、一般には不活性媒体、例えば、トル
エン、ベンゼン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類；ジメチルホルムアミ
ドなどのアミド類；メタノール、エタノールなどのアル
コール類中において、式（II）の化合物と式（III）の
アルデヒドを接触せしめ、生成するシツフ塩基を還元す
ることによって行なうことができる。
なお、式（II）の化合物のセラミ体からＳ−体又はＲ
−体の分画は公知の方法、例えばジヤーナルオブメデイ
シナルケミストリー（Journal of Medicinal Chemistr
y）31巻352頁1988年に記載の方法により行うことができ
る。
−体の分画は公知の方法、例えばジヤーナルオブメデイ
シナルケミストリー（Journal of Medicinal Chemistr
y）31巻352頁1988年に記載の方法により行うことができ
る。
シツフ塩基の還元は、（ａ）反応系に式（II）の化合
物と式（III）のアルデヒドと還元剤を共存せしめて同
時的に行なってもよく、或いは（ｂ）式（II）の化合物
と式（III）のアルデヒドから予めシツフ塩基を生成せ
しめ、次いでそのシツフ塩基を還元することによって行
なうこともできる。
物と式（III）のアルデヒドと還元剤を共存せしめて同
時的に行なってもよく、或いは（ｂ）式（II）の化合物
と式（III）のアルデヒドから予めシツフ塩基を生成せ
しめ、次いでそのシツフ塩基を還元することによって行
なうこともできる。
前者（ａ）の同時法で使用しうる還元剤としては、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム
及び水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物
又ギ酸等が挙げられ、これらは一般に、式（II）の化合
物１モル当り0.25〜10モル、好ましくは0.5〜２モルの
割合で用いることができる。また、上記同時法は通常約
０℃ないし反応混合物の還流温度、好ましくは10℃〜約
100℃の間の温度で行なうのが適当である。
アノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム
及び水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物
又ギ酸等が挙げられ、これらは一般に、式（II）の化合
物１モル当り0.25〜10モル、好ましくは0.5〜２モルの
割合で用いることができる。また、上記同時法は通常約
０℃ないし反応混合物の還流温度、好ましくは10℃〜約
100℃の間の温度で行なうのが適当である。
一方、後者（ｂ）の逐次法におけるシツフ塩基の生成
反応は室温でも行なうことができるが、一般には加熱還
流下に生成する水を除去しながら行なうのが好ましい。
生成するシツフ塩基の還元は、前述の還元剤を用いて行
なうことができ、又はパラジウム付活性炭、パラジウム
黒、白金付活性炭、酸化白金又はラネーニッケル等の還
元触媒を用いての接触還元によって行なうこともでき
る。
反応は室温でも行なうことができるが、一般には加熱還
流下に生成する水を除去しながら行なうのが好ましい。
生成するシツフ塩基の還元は、前述の還元剤を用いて行
なうことができ、又はパラジウム付活性炭、パラジウム
黒、白金付活性炭、酸化白金又はラネーニッケル等の還
元触媒を用いての接触還元によって行なうこともでき
る。
（ａ）及び（ｂ）のいずれの方法においても、式（II
I）のアルデヒドは、式（II）の化合物１モル当り一般
に１〜10モル、好ましくは１〜３モルの割合で使用する
のが適当である。
I）のアルデヒドは、式（II）の化合物１モル当り一般
に１〜10モル、好ましくは１〜３モルの割合で使用する
のが適当である。
以上述べた還元アルキル化反応により、式（IV）の化
合物が得られ、次いでこの化合物は脱アミノ保護基反応
に付される。
合物が得られ、次いでこの化合物は脱アミノ保護基反応
に付される。
脱アミノ保護基反応はアミノ保護基の種類に応じて種
々の方法で行なうことができ、例えば以下に述べる方法
で行なうことができる。
々の方法で行なうことができ、例えば以下に述べる方法
で行なうことができる。
（ａ）フタロイル基又はアセチル基の除去は、例えば、
アルコール、ジオキサンなどの溶媒中でヒドラジンと反
応させるヒドラジノリシス、或いはアルコール中での水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムと加熱するアルカリ加
水分解などにより行なわれ、 （ｂ）ベンジルオキシカルボニル基の除去は、例えば、
アルコール中でパラジウム付活性炭などの触媒存在下に
水素気流中で反応させる水素添加水分解などにより行な
われ、 （ｃ）ｔ−ブトキシカルボニル基の除去は、有機溶媒中
で塩化水素又はトリフルオロ酢酸と反応する酸加水分解
などにより行なうことができる。
アルコール、ジオキサンなどの溶媒中でヒドラジンと反
応させるヒドラジノリシス、或いはアルコール中での水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムと加熱するアルカリ加
水分解などにより行なわれ、 （ｂ）ベンジルオキシカルボニル基の除去は、例えば、
アルコール中でパラジウム付活性炭などの触媒存在下に
水素気流中で反応させる水素添加水分解などにより行な
われ、 （ｃ）ｔ−ブトキシカルボニル基の除去は、有機溶媒中
で塩化水素又はトリフルオロ酢酸と反応する酸加水分解
などにより行なうことができる。
上記反応により式（Ｖ）の化合物が生成し、このもの
は次いで式（VI）の光学活性のエポキシ化合物と反応さ
せることにより、目的とする式（Ｉ）の化合物が得られ
る。式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との反応は溶
媒の不在下に実施することも可能であるが、一般には不
活性媒体例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類；ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素類等の中で行なう。反応
温度は厳密に制限されるものではないが、一般に約20℃
乃至反応混合物の還流温度、好ましくは50℃〜100℃が
好適である。また、式（Ｖ）の化合物に対する式（VI）
の化合物の使用割合も臨界的ではなく広範に変えること
ができるが、一般には式（Ｖ）の化合物１モル当り式
（VI）の化合物は0.5〜20モル、好ましくは１〜５モル
の割合で使用するのが有利である。
は次いで式（VI）の光学活性のエポキシ化合物と反応さ
せることにより、目的とする式（Ｉ）の化合物が得られ
る。式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との反応は溶
媒の不在下に実施することも可能であるが、一般には不
活性媒体例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類；ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素類等の中で行なう。反応
温度は厳密に制限されるものではないが、一般に約20℃
乃至反応混合物の還流温度、好ましくは50℃〜100℃が
好適である。また、式（Ｖ）の化合物に対する式（VI）
の化合物の使用割合も臨界的ではなく広範に変えること
ができるが、一般には式（Ｖ）の化合物１モル当り式
（VI）の化合物は0.5〜20モル、好ましくは１〜５モル
の割合で使用するのが有利である。
上記式（VI）の光学活性のエポキシ化合物は例えば、
下記反応式Ｂに従いＲ−体のエピハロヒドリンを式（VI
I）のフエノール誘導体と反応させることにより容易に
製造することができる。
下記反応式Ｂに従いＲ−体のエピハロヒドリンを式（VI
I）のフエノール誘導体と反応させることにより容易に
製造することができる。
式中、Halはハロゲン原子を表わし、 R1、R2及びR3は前記の意味を有する。
かくして、式（Ｉ）の目的化合物が好収率で得られ
る。
る。
以上述べた方法で製造される式（Ｉ）の化合物の反応
混合物からの回収及び精製はそれ自体公知の方法によ
り、例えば抽出、カラムクロマトグラフイー、薄層クロ
マトグラフイー、再結晶等を用いて行なうことができ
る。
混合物からの回収及び精製はそれ自体公知の方法によ
り、例えば抽出、カラムクロマトグラフイー、薄層クロ
マトグラフイー、再結晶等を用いて行なうことができ
る。
かくして製造される式（Ｉ）で示される光学活性のピ
リダジノン誘導体は、さらに必要に応じて、それ自体公
知の方法により、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸等の無機酸；並びに酢酸、プロピオン
酸、シユウ酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、
メタンスルホン酸等の有機酸で処理することにより、対
応する塩に変えることができる。
リダジノン誘導体は、さらに必要に応じて、それ自体公
知の方法により、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸等の無機酸；並びに酢酸、プロピオン
酸、シユウ酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、
メタンスルホン酸等の有機酸で処理することにより、対
応する塩に変えることができる。
以上に説明した本発明の式（Ｉ）で示される光学活性
のピリダジノン誘導体は、優れたβ−遮断作用と血管拡
張作用の両作用を同時に有すると共に頻脈が極めて少な
い持続的な降圧剤として治療学的に極めて優れている。
のピリダジノン誘導体は、優れたβ−遮断作用と血管拡
張作用の両作用を同時に有すると共に頻脈が極めて少な
い持続的な降圧剤として治療学的に極めて優れている。
本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物が、頻脈を伴わ
ず、優れたβ−遮断作用及び血管拡張作用（降圧作用）
を発現することは、以下の動物実験により立証される。
ず、優れたβ−遮断作用及び血管拡張作用（降圧作用）
を発現することは、以下の動物実験により立証される。
本発明化合物 A:（5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（２−シ
アノ−５−クロルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ルアミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−
５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ン、 対称化合物としては、下記に示す化合物を用いた。
アノ−５−クロルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ルアミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−
５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ン、 対称化合物としては、下記に示す化合物を用いた。
B:6−［４−［２−［３−（２−シアノ−５−クロル
フエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−
メチルプロルアミノ］フエニル］−５−メチル−4,5−
ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン（特開昭63−183568
号公報） 試験法 （１）β−遮断作用の測定 １群５匹のペントバルビタール（60mg/kg,i.p.）麻酔
ラット（WiStir,雄性，体重350−420g）を使用し、血圧
は大腿動脈に押入したカニユーレを圧トランスジユーサ
ーに接続して測定した。心臓搏数は血圧脈波から算出し
た。ラットにイソプレナリン（0.1μg/kg i.v.）を投与
し、直ちに心搏数を測定記録する。その際の心搏数の測
定値をH1とする。次に、被験化合物を２％ツイーン80−
生理食塩水溶液に懸濁した溶液をラットの大腿静脈内に
挿入したカニユーレを通して投与し、３分後に再びイソ
プレナリン（0.1μg/kg i.v.）を投与し、直ちに心搏数
を測定記録する。その際の心搏数の読みをH2とする。こ
の測定値から、下記式に従って心搏数の抑制率を算出す
る。
フエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−
メチルプロルアミノ］フエニル］−５−メチル−4,5−
ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン（特開昭63−183568
号公報） 試験法 （１）β−遮断作用の測定 １群５匹のペントバルビタール（60mg/kg,i.p.）麻酔
ラット（WiStir,雄性，体重350−420g）を使用し、血圧
は大腿動脈に押入したカニユーレを圧トランスジユーサ
ーに接続して測定した。心臓搏数は血圧脈波から算出し
た。ラットにイソプレナリン（0.1μg/kg i.v.）を投与
し、直ちに心搏数を測定記録する。その際の心搏数の測
定値をH1とする。次に、被験化合物を２％ツイーン80−
生理食塩水溶液に懸濁した溶液をラットの大腿静脈内に
挿入したカニユーレを通して投与し、３分後に再びイソ
プレナリン（0.1μg/kg i.v.）を投与し、直ちに心搏数
を測定記録する。その際の心搏数の読みをH2とする。こ
の測定値から、下記式に従って心搏数の抑制率を算出す
る。
被験化合物の投与量を累積的に増加させて上記操作を
繰返すことにより用量−反応曲線を作成し、この曲線か
ら心搏数の抑制率が50％になつた時の被験化合物の用量
を決定する。その時の用量をプロプラノロールと比較
し、その結果を下記第１表に示す。
繰返すことにより用量−反応曲線を作成し、この曲線か
ら心搏数の抑制率が50％になつた時の被験化合物の用量
を決定する。その時の用量をプロプラノロールと比較
し、その結果を下記第１表に示す。
（２）降圧作用及び心拍数の測定 １群６又は７匹の副腎髄質を摘出したラット（Wista
r,雄性、体重320−390g）に被験化合物を10％アラビア
ゴム・蒸留水に溶解あるいは懸濁して経口投与した。血
圧と心拍数は間接法により投与直前と投与３時間後に測
定し、両者間の差を算出して被験化合物による降圧作用
（血圧を25mmHg低下させる用量）及び心拍数変化（血圧
を25mmHg低下させる用量における心拍数増加）を決定し
た。その結果を下記第１表に併せて示す。
r,雄性、体重320−390g）に被験化合物を10％アラビア
ゴム・蒸留水に溶解あるいは懸濁して経口投与した。血
圧と心拍数は間接法により投与直前と投与３時間後に測
定し、両者間の差を算出して被験化合物による降圧作用
（血圧を25mmHg低下させる用量）及び心拍数変化（血圧
を25mmHg低下させる用量における心拍数増加）を決定し
た。その結果を下記第１表に併せて示す。
かくして、本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は、
β−遮断作用と血管拡張作用とを同時に有する降圧剤と
して、人間その他の温血動物に対する治療、措置のため
に、経口又は非経口投与（たとえば筋注、静注、皮下投
与、直腸投与、舌下投与など）することができる。
β−遮断作用と血管拡張作用とを同時に有する降圧剤と
して、人間その他の温血動物に対する治療、措置のため
に、経口又は非経口投与（たとえば筋注、静注、皮下投
与、直腸投与、舌下投与など）することができる。
本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経口又は
非経口投与に適した種々の形態に製剤することができ
る。例えば、本発明の化合物は、この種薬剤に通常使用
される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐
剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色
剤、香味剤、緩衝剤等の添加物を使用して製剤すること
ができる。
非経口投与に適した種々の形態に製剤することができ
る。例えば、本発明の化合物は、この種薬剤に通常使用
される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐
剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色
剤、香味剤、緩衝剤等の添加物を使用して製剤すること
ができる。
かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態（例えば
錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細
粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐
剤など）及び液体形態（注射剤、乳剤、懸濁液、シロッ
プなど）のいずれかの製剤形態に調整することができ
る。しかして、使用し得る無毒性の上記添加物として
は、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、
マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースまたはその塩、アラビアゴム、ポリエチレング
リコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、
シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリ
ン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜
硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられ
る。該薬剤はまた、治療学的に有用な薬剤を含有するこ
ともできる。
錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細
粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐
剤など）及び液体形態（注射剤、乳剤、懸濁液、シロッ
プなど）のいずれかの製剤形態に調整することができ
る。しかして、使用し得る無毒性の上記添加物として
は、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、
マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースまたはその塩、アラビアゴム、ポリエチレング
リコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、
シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリ
ン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜
硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられ
る。該薬剤はまた、治療学的に有用な薬剤を含有するこ
ともできる。
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形
に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合に
は５〜100重量％の濃度で、そして液体形態の場合には
0.1〜10重量％の濃度で該活性化合物を含有しているこ
とが望ましい。
に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合に
は５〜100重量％の濃度で、そして液体形態の場合には
0.1〜10重量％の濃度で該活性化合物を含有しているこ
とが望ましい。
本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめ
とする混血動物の種類、症状の軽重、医者の診断等によ
り広範に変えることができるが、一般に１日当り、0.01
〜30mg/kg、好適には0.01〜10mg/kgとすることができ
る。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断
に応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限より
も多い量を投与することももちろん可能である。上記投
与量は１日１回又は数回に分けて投与することができ
る。
とする混血動物の種類、症状の軽重、医者の診断等によ
り広範に変えることができるが、一般に１日当り、0.01
〜30mg/kg、好適には0.01〜10mg/kgとすることができ
る。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断
に応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限より
も多い量を投与することももちろん可能である。上記投
与量は１日１回又は数回に分けて投与することができ
る。
以下実施例により本発明をさらに説明する。
尚、実施例中温度はいずれも摂氏度であり、NMRの測
定はテトラメチルシランを内部標準として行なった。
定はテトラメチルシランを内部標準として行なった。
実施例１ （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−クロル
−２−シアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルア
ミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５−
メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン （１）（2S）−（＋）−１−（５−クロル−２−シアノ
フエノキシ）−2,3−エポキシプロパンの製法 ５−クロル−２−シアノフエノール（11.8g）及びＲ
−（−）−エピクロルヒドリン（10.0g）の混合物を油
浴上120℃で１時間20分撹拌した。反応物を酢酸エチル
に溶解し、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。
残留物をDMFに溶解し、氷冷撹拌下に60％水素化ナトリ
ウム（4.9g）を少量ずつ加えた。反応液に水を加え酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄
後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー［ベンゼン−酢酸エチル混液（15:
1）］で精製し、（2S）−（＋）−１−（５−クロル−
２−シアノフエノキシ）−2,3−エポキシプロパン（11.
4g）得た。酢酸エチルより再結晶をくり返し（2S）−
（＋）−１−（５−クロル−２−シアノフエノキシ）−
2,3−エポキシプロパン（4.8g）を得た。
−２−シアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルア
ミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５−
メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン （１）（2S）−（＋）−１−（５−クロル−２−シアノ
フエノキシ）−2,3−エポキシプロパンの製法 ５−クロル−２−シアノフエノール（11.8g）及びＲ
−（−）−エピクロルヒドリン（10.0g）の混合物を油
浴上120℃で１時間20分撹拌した。反応物を酢酸エチル
に溶解し、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。
残留物をDMFに溶解し、氷冷撹拌下に60％水素化ナトリ
ウム（4.9g）を少量ずつ加えた。反応液に水を加え酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄
後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー［ベンゼン−酢酸エチル混液（15:
1）］で精製し、（2S）−（＋）−１−（５−クロル−
２−シアノフエノキシ）−2,3−エポキシプロパン（11.
4g）得た。酢酸エチルより再結晶をくり返し（2S）−
（＋）−１−（５−クロル−２−シアノフエノキシ）−
2,3−エポキシプロパン（4.8g）を得た。
m.p.85〜86゜ ▲［α］20 D▼＋9.90（ｃ＝１、C2H5OH） （２）（5R）−６−［４−（２−メチル−２−フタルイ
ミノプロピル）アミノフエニル］−５−メチル−4,5−
ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンの製法 （5R）−６−（４−アミノフエニル）−５−メチル−
4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン（9.55g）、２
−メチル−２−フタルイミノプロパナール（13.27g）、
酢酸（4.2ml）及びメタノール（180ml）の混合物を室温
で撹拌しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.48
g）のメタノール溶液（20ml）を滴下した。一夜撹拌
後、析出した結晶を取したのち、アセトンより再結晶
し、（5R）−６−［４−（２−メチル−２−フタルイミ
ノプロピル）アミノフエニル］−５−メチル−4,5−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン（9.36g）を得た。m.
p.234〜236゜ ▲［α］20 D▼−308.4（ｃ＝1.00、CDCl3）NMR（CDC
l3）δ;1.18（3H、d,J＝7Hz）,1.76（6H,s）,2.35（1H,
dd,J＝17Hz,2Hz）,2.66（1H,dd,J＝17Hz,7Hz）,3.07−
3.37（1H,m）,3.63−3.84（2H,br）,4.30−4.60（1H,b
r）,6.62（2H,d,J＝9Hz）、7.52（2H,d,J＝9Hz）,7.60
−7.86（4H,m）,8.39（1H,s）。
ミノプロピル）アミノフエニル］−５−メチル−4,5−
ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンの製法 （5R）−６−（４−アミノフエニル）−５−メチル−
4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン（9.55g）、２
−メチル−２−フタルイミノプロパナール（13.27g）、
酢酸（4.2ml）及びメタノール（180ml）の混合物を室温
で撹拌しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.48
g）のメタノール溶液（20ml）を滴下した。一夜撹拌
後、析出した結晶を取したのち、アセトンより再結晶
し、（5R）−６−［４−（２−メチル−２−フタルイミ
ノプロピル）アミノフエニル］−５−メチル−4,5−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン（9.36g）を得た。m.
p.234〜236゜ ▲［α］20 D▼−308.4（ｃ＝1.00、CDCl3）NMR（CDC
l3）δ;1.18（3H、d,J＝7Hz）,1.76（6H,s）,2.35（1H,
dd,J＝17Hz,2Hz）,2.66（1H,dd,J＝17Hz,7Hz）,3.07−
3.37（1H,m）,3.63−3.84（2H,br）,4.30−4.60（1H,b
r）,6.62（2H,d,J＝9Hz）、7.52（2H,d,J＝9Hz）,7.60
−7.86（4H,m）,8.39（1H,s）。
（３）（5R）−６−［４−（２−アミノ−２−メチルプ
ロピルアミノ）フエニル］−５−メチル−4,5−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノンの製法 （5R）−６−［４−（２−メチル−２−フタルイミノ
プロピルアミノ）フエニル］−５−メチル−4,5−ジヒ
ドロ−３（2H）−ピリダジノン（2.81g）、ヒドラジン
ヒドラート（1.74g），酢酸（4.17g）及びエタノール
（60ml）の混合物を４時間還流した。冷却後、反応物を
濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、炭酸
水素ナトリウムで中和した後、クロロホルムで抽出し
た、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
減圧留去した。残渣をエタノールより再結晶し、（5R）
−６−［４−（２−アミノ−２−メチルプロピルアミ
ノ）フエニル］−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2
H）−ピリダジノン（1.41g）を得た。m.p.186.5〜188゜ ▲［α］20 D▼−436.3（ｃ＝1.00、C2H5OH）NMR（CD3O
D）δ;1.15（3H、d,J＝7Hz）,1.16（6H,s）,2.29（1H,d
d,J＝17Hz,2Hz）,2.69（1H,dd,J＝17Hz,7Hz）,3.06（2
H,s）,3.10−3.65（1H,m）,6.67（2H,d,J＝9Hz）,7.58
（2H,d,J＝9Hz）。
ロピルアミノ）フエニル］−５−メチル−4,5−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノンの製法 （5R）−６−［４−（２−メチル−２−フタルイミノ
プロピルアミノ）フエニル］−５−メチル−4,5−ジヒ
ドロ−３（2H）−ピリダジノン（2.81g）、ヒドラジン
ヒドラート（1.74g），酢酸（4.17g）及びエタノール
（60ml）の混合物を４時間還流した。冷却後、反応物を
濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、炭酸
水素ナトリウムで中和した後、クロロホルムで抽出し
た、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
減圧留去した。残渣をエタノールより再結晶し、（5R）
−６−［４−（２−アミノ−２−メチルプロピルアミ
ノ）フエニル］−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2
H）−ピリダジノン（1.41g）を得た。m.p.186.5〜188゜ ▲［α］20 D▼−436.3（ｃ＝1.00、C2H5OH）NMR（CD3O
D）δ;1.15（3H、d,J＝7Hz）,1.16（6H,s）,2.29（1H,d
d,J＝17Hz,2Hz）,2.69（1H,dd,J＝17Hz,7Hz）,3.06（2
H,s）,3.10−3.65（1H,m）,6.67（2H,d,J＝9Hz）,7.58
（2H,d,J＝9Hz）。
（４）（5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−
クロル−２−シアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピルアミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］
−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ンの製法 前記（３）で得た（5R）−６−［４−（２−アミノ−
２−メチルプロピルアミノ）フエニル］−５−メチル−
4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン（874mg）、前
記（１）で得た（2S）−１−（５−クロル−２−シアノ
フエノキシ）−2,3−エポキシプロパン（702mg）及びｔ
−ブタノール（90ml）の混合物を油浴上70℃で24時間撹
拌した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマト
グラフイー（クロロホルム−メタノール混液（40:1））
により精製し、（5R）−６−［４−［２−［（2S）−３
−（５−クロル−２−シアノフエノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピルアミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フ
エニル］−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピ
リダジノン（1.33g）を得た。次いで（5R）−６−［４
−［２−［（2S）−３−（５−クロル−２−シアノフエ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−メチ
ルプロピルアミノ］フエニル］−５−メチル−4,5−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン（1.33g）をアセトン
に溶解し、マレイン酸モノエチル（396mg）のアセトン
溶液を加えた。室温で放置後、析出した結果を取し、
マレイン酸モノエチルエステル塩（1.17g）を得た。m.
p.141〜144゜ ▲［α］20 D▼−190.1（ｃ＝1.00、EtOH）NMR（CD3OD）
δ;1.16（3H、d,J＝7Hz）,1.24（3H,t,J＝7Hz）,1.44
（6H,s）,1.32（1H,dd,J＝17Hz,2Hz）,2.70（1H,dd,J＝
17Hz,7Hz）,2.97〜3.77（3H,m）,3.43（2H,s）,4.13（2
H,q,J＝7Hz）,4.13〜4.50（3H,m）,5.78（1H,d,J＝12H
z）,6.50（1H,d,J＝12Hz）,6.75（H,d,J＝9Hz）,7.12
（1H,dd,J＝8Hz,2Hz）,7.25（1H,d,J＝2Hz）,7.49（1H,
d,J＝8Hz）,7.49（2H,d,J＝9Hz）。
クロル−２−シアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピルアミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］
−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ンの製法 前記（３）で得た（5R）−６−［４−（２−アミノ−
２−メチルプロピルアミノ）フエニル］−５−メチル−
4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン（874mg）、前
記（１）で得た（2S）−１−（５−クロル−２−シアノ
フエノキシ）−2,3−エポキシプロパン（702mg）及びｔ
−ブタノール（90ml）の混合物を油浴上70℃で24時間撹
拌した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマト
グラフイー（クロロホルム−メタノール混液（40:1））
により精製し、（5R）−６−［４−［２−［（2S）−３
−（５−クロル−２−シアノフエノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピルアミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フ
エニル］−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピ
リダジノン（1.33g）を得た。次いで（5R）−６−［４
−［２−［（2S）−３−（５−クロル−２−シアノフエ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−メチ
ルプロピルアミノ］フエニル］−５−メチル−4,5−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン（1.33g）をアセトン
に溶解し、マレイン酸モノエチル（396mg）のアセトン
溶液を加えた。室温で放置後、析出した結果を取し、
マレイン酸モノエチルエステル塩（1.17g）を得た。m.
p.141〜144゜ ▲［α］20 D▼−190.1（ｃ＝1.00、EtOH）NMR（CD3OD）
δ;1.16（3H、d,J＝7Hz）,1.24（3H,t,J＝7Hz）,1.44
（6H,s）,1.32（1H,dd,J＝17Hz,2Hz）,2.70（1H,dd,J＝
17Hz,7Hz）,2.97〜3.77（3H,m）,3.43（2H,s）,4.13（2
H,q,J＝7Hz）,4.13〜4.50（3H,m）,5.78（1H,d,J＝12H
z）,6.50（1H,d,J＝12Hz）,6.75（H,d,J＝9Hz）,7.12
（1H,dd,J＝8Hz,2Hz）,7.25（1H,d,J＝2Hz）,7.49（1H,
d,J＝8Hz）,7.49（2H,d,J＝9Hz）。
実施例２ （5S）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−クロル
−２−シアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルア
ミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５−
メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン （１）（5S）−６−［４−［２−メチル−２−フタルイ
ミノプロピルアミノ］フエニル］−５−メチル−4,5−
ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンの製法 実施例１（２）における（5R）−６−（４−アミノフ
エニル）−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピ
リダジノンの代わりに（5S）−６−（４−アミノフエニ
ル）−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダ
ジノンを用い、実施例１（２）と同様な方法により（5
S）−６−［４−（２−メチル−２−フタルイミノプロ
ピルアミノ）フエニル］−５−メチル−4,5−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノンを得た。
−２−シアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルア
ミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５−
メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン （１）（5S）−６−［４−［２−メチル−２−フタルイ
ミノプロピルアミノ］フエニル］−５−メチル−4,5−
ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンの製法 実施例１（２）における（5R）−６−（４−アミノフ
エニル）−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピ
リダジノンの代わりに（5S）−６−（４−アミノフエニ
ル）−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダ
ジノンを用い、実施例１（２）と同様な方法により（5
S）−６−［４−（２−メチル−２−フタルイミノプロ
ピルアミノ）フエニル］−５−メチル−4,5−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノンを得た。
m.p.235〜237゜ ▲［α］20 D▼＋307.6゜（ｃ＝1.00,CDCl3） （２）（5S）−６−［４−［２−アミノ−２−メチルプ
ロピルアミノ）フエニル］−５−メチル−4,5−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノンの製法 上記（１）で得た（5S）−６−［４−（２−メチル−
２−フタルイミノプロピルアミノ）フエニル］−５−メ
チル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンを用
い、実施例１（３）と同様な方法により、（5S）−６−
［４−（２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ）フエ
ニル］−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリ
ダジノンを得た。m.p.185〜188゜ ▲［α］20 D▼＋422.1゜（ｃ＝1.00,C2H5OH） （３）（5S）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−
クロル−２−シアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピルアミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］
−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ンの製法 上記（２）で得た（5S）−６−［４−（２−アミノ−
２−メチルプロピルアミノ）フエニル］−５−メチル−
4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン（0.47g）及び
実施例１（１）で得た（2S）（＋）−（５−クロル−２
−シアノフエノキシ）−2,3−エポキシプロパン（0.37
g）を用い、実施例１（４）と同様に処理して（5S）−
６−［４−［２−［（2S）−３−（５−クロル−２−シ
アノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−
２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５−メチル−
4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンマレイン酸モ
ノエチルエステル塩（0.67g）を得た。
ロピルアミノ）フエニル］−５−メチル−4,5−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノンの製法 上記（１）で得た（5S）−６−［４−（２−メチル−
２−フタルイミノプロピルアミノ）フエニル］−５−メ
チル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンを用
い、実施例１（３）と同様な方法により、（5S）−６−
［４−（２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ）フエ
ニル］−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリ
ダジノンを得た。m.p.185〜188゜ ▲［α］20 D▼＋422.1゜（ｃ＝1.00,C2H5OH） （３）（5S）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−
クロル−２−シアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピルアミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］
−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ンの製法 上記（２）で得た（5S）−６−［４−（２−アミノ−
２−メチルプロピルアミノ）フエニル］−５−メチル−
4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン（0.47g）及び
実施例１（１）で得た（2S）（＋）−（５−クロル−２
−シアノフエノキシ）−2,3−エポキシプロパン（0.37
g）を用い、実施例１（４）と同様に処理して（5S）−
６−［４−［２−［（2S）−３−（５−クロル−２−シ
アノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−
２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５−メチル−
4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンマレイン酸モ
ノエチルエステル塩（0.67g）を得た。
m.p.141〜142゜ ▲［α］20 D▼＋165.1゜（ｃ＝1.00,C2H5OH）NMR（CD3O
D）δ;1.16（3H、d,J＝7Hz）,1.24（3H,t,J＝7Hz）,1.4
4（6H,s）,2.32（1H,dd,J＝17Hz,2Hz）,2.70（1H,dd,J
＝17Hz,7Hz）,2.97−3.77（3H,m）,3.43（2H.s）,4.13
（2H,q,J＝7Hz）,4.13−4.50（3H,m）,5.78（1H,d,J＝1
2Hz）,6.50（1H,d,J＝12Hz）,6.75（2H,d,J＝9Hz）,7.1
2（1H,dd,J＝8Hz,2Hz）,7.25（1H,d,J＝2Hz）,7.49（1
H,d,＝8Hz）,7.49（2H,d,J＝9Hz） 実施例３ ６−［４−［２−［（2S）−３−（５−クロル−２−シ
アノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−
２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５−メチル−
4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン （ａ）６−［４−（２−アミノ−２−メチルプロピルア
ミノ）フエニル］−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2
H）−ピリダジノン（6.5g）及び実施例１（１）で得た
（2S）（＋）−（５−クロル−２−シアノフエノキシ）
−2,3−エポキシプロパン（2.0g）及びエタノール（50m
l）の混合物を3.5時間還流した。溶媒を減圧留去後、残
留物を実施例１（４）と同様に処理して６−［４−［２
−［（2S）−３−（５−クロル−２−シアノフエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−メチルプ
ロピルアミノ］フエニル］−５−メチル−4,5−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン（4.30g）を得た。
D）δ;1.16（3H、d,J＝7Hz）,1.24（3H,t,J＝7Hz）,1.4
4（6H,s）,2.32（1H,dd,J＝17Hz,2Hz）,2.70（1H,dd,J
＝17Hz,7Hz）,2.97−3.77（3H,m）,3.43（2H.s）,4.13
（2H,q,J＝7Hz）,4.13−4.50（3H,m）,5.78（1H,d,J＝1
2Hz）,6.50（1H,d,J＝12Hz）,6.75（2H,d,J＝9Hz）,7.1
2（1H,dd,J＝8Hz,2Hz）,7.25（1H,d,J＝2Hz）,7.49（1
H,d,＝8Hz）,7.49（2H,d,J＝9Hz） 実施例３ ６−［４−［２−［（2S）−３−（５−クロル−２−シ
アノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−
２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５−メチル−
4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン （ａ）６−［４−（２−アミノ−２−メチルプロピルア
ミノ）フエニル］−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2
H）−ピリダジノン（6.5g）及び実施例１（１）で得た
（2S）（＋）−（５−クロル−２−シアノフエノキシ）
−2,3−エポキシプロパン（2.0g）及びエタノール（50m
l）の混合物を3.5時間還流した。溶媒を減圧留去後、残
留物を実施例１（４）と同様に処理して６−［４−［２
−［（2S）−３−（５−クロル−２−シアノフエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−メチルプ
ロピルアミノ］フエニル］−５−メチル−4,5−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン（4.30g）を得た。
▲［α］20 D▼＋2.37゜（ｃ＝1.00,C2H5OH）NMR（CDC
l3）δ;1.20（6H,S）,1.22（3H,d,J＝7Hz）,1.97−3.45
（9H,m）,3.85−4.30（3H,br）,3.85−4.30（3H,br）,
4.30−4.57（1H,br）,6.60（2H,d,J＝9Hz）,6.89（1H,
d,J＝2Hz）,7.00（1H,dd,J＝6Hz,2Hz）,7.44（1H,d,J＝
6Hz）,7.55（2H,d,J＝9Hz）,8.53（1H,s）。
l3）δ;1.20（6H,S）,1.22（3H,d,J＝7Hz）,1.97−3.45
（9H,m）,3.85−4.30（3H,br）,3.85−4.30（3H,br）,
4.30−4.57（1H,br）,6.60（2H,d,J＝9Hz）,6.89（1H,
d,J＝2Hz）,7.00（1H,dd,J＝6Hz,2Hz）,7.44（1H,d,J＝
6Hz）,7.55（2H,d,J＝9Hz）,8.53（1H,s）。
（ｂ）上記（ａ）で得た６−［４−［（2S）−３−（５
−クロル−２−シアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピルアミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニ
ル］−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダ
ジノンをアセトンに溶解したのち、実施例１（４）と同
様にして６−［４−［２−（2S）−３−（５−クロル−
２−シアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５−メ
チル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンマレイ
ン酸モノエチルエステル塩を得た。
−クロル−２−シアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピルアミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニ
ル］−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダ
ジノンをアセトンに溶解したのち、実施例１（４）と同
様にして６−［４−［２−（2S）−３−（５−クロル−
２−シアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５−メ
チル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンマレイ
ン酸モノエチルエステル塩を得た。
m.p.153〜156゜ NMR（CD3OD））δ;1.16（3H,d,J＝7Hz）,1.24（3H,t,J
＝7Hz）,1.44（6H,s）,2.32（1H,dd,J＝17Hz,2Hz）,2.7
0（1H,dd,J＝17Hz,7Hz）,2.97−3.77（3H,m）,3.43（2
H,s）,4.13（H,q,J＝7Hz）,4.13−4.50（3H,m）,5.78
（1H,d,J＝12Hz）,6.50（1H,d,J＝12Hz）,6.75（2H,d,J
＝9Hz）,7.12（1H,dd,J＝8Hz,2Hz）,7.25（1H,d,J＝2H
z）,7.49（1H,d,J＝8Hz）,7.49（1H,d,J＝9Hz）。
＝7Hz）,1.44（6H,s）,2.32（1H,dd,J＝17Hz,2Hz）,2.7
0（1H,dd,J＝17Hz,7Hz）,2.97−3.77（3H,m）,3.43（2
H,s）,4.13（H,q,J＝7Hz）,4.13−4.50（3H,m）,5.78
（1H,d,J＝12Hz）,6.50（1H,d,J＝12Hz）,6.75（2H,d,J
＝9Hz）,7.12（1H,dd,J＝8Hz,2Hz）,7.25（1H,d,J＝2H
z）,7.49（1H,d,J＝8Hz）,7.49（1H,d,J＝9Hz）。
本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示すと、以
下の通りである。
下の通りである。
実施例A:錠剤 １錠当り5mg及び20mgの活性成分を含有する錠剤の処
方例は次の通りである。処方１−a.5mg錠 mg/錠 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３− （５−クロル−２−シアノフエノキシ） −２−ヒドロキシプロピルアミノ］ −２−メチルプロピルアミノ］フエニル］ −５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H） −ピリダジノン ５ 乳糖 137.2 でんぷん 44.8 カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 タルク ２ ステアリン酸マグネシウム １ 200.0処方１−b.20mg錠 mg/錠 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３− （５−クロル−２−シアノフエノキシ） −２−ヒドロキシプロピルアミノ］ −２−メチルプロピルアミノ］フエニル］ −５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H） −ピリダジノン 20 乳糖 122.2 でんぷん 44.8 カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 タルク ２ ステアリン酸マグネシウム １ 200.0 製造方法の詳細は以下の通りである。
方例は次の通りである。処方１−a.5mg錠 mg/錠 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３− （５−クロル−２−シアノフエノキシ） −２−ヒドロキシプロピルアミノ］ −２−メチルプロピルアミノ］フエニル］ −５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H） −ピリダジノン ５ 乳糖 137.2 でんぷん 44.8 カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 タルク ２ ステアリン酸マグネシウム １ 200.0処方１−b.20mg錠 mg/錠 （5R）−６−［４−［２−［（2S）−３− （５−クロル−２−シアノフエノキシ） −２−ヒドロキシプロピルアミノ］ −２−メチルプロピルアミノ］フエニル］ −５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H） −ピリダジノン 20 乳糖 122.2 でんぷん 44.8 カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 タルク ２ ステアリン酸マグネシウム １ 200.0 製造方法の詳細は以下の通りである。
（5R）−６−［４−［２−［（2S）−３−（５−クロ
ル−２−シアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン・
マレイン酸塩の結晶を粉砕し、それに乳糖及びでんぷん
を加えて良く混合する。10％のでんぷんのりを上記の混
合粉体に加え、撹拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒
径840ミクロン前後に整粒し、これにタルク及びステア
リン酸マグネシウムを混合し、打錠する。
ル−２−シアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミノ］−２−メチルプロピルアミノ］フエニル］−５
−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン・
マレイン酸塩の結晶を粉砕し、それに乳糖及びでんぷん
を加えて良く混合する。10％のでんぷんのりを上記の混
合粉体に加え、撹拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒
径840ミクロン前後に整粒し、これにタルク及びステア
リン酸マグネシウムを混合し、打錠する。
実施例B:注射液 （5S）−６−［４−［２−［（2S）−３− （５−クロル−２−シアノフエノキシ） −２−ヒドロキシプロピルアミノ］−２ −メチルプロピルアミノ］フエニル］−５ −メチル−4,5−ジヒドロ−３（2H） −ピリダジノン 5mg マクロゴール4000 30mg ポリソルベート20 4mg 塩化ナトリウム 9mg 注射用蒸留水を加え全体を1mlとする。
製造方法の詳細は以下の通りである。
無菌的に製造した（5S）−６−［４−［２−［（2S）
−３−（２−シアノ−５−クロルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノ］−２−メチルプロピルアミ
ノ］フエニル］−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2
H）−ピリダジノンをマクロゴール4000、ポリソルベー
ト20及び塩化ナトリウムの処方量を含む溶剤に懸濁さ
せ、pHを7.0付近に調整した後、アンプルに充填熔封す
る。
−３−（２−シアノ−５−クロルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノ］−２−メチルプロピルアミ
ノ］フエニル］−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（2
H）−ピリダジノンをマクロゴール4000、ポリソルベー
ト20及び塩化ナトリウムの処方量を含む溶剤に懸濁さ
せ、pHを7.0付近に調整した後、アンプルに充填熔封す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 五反田 浩太郎 神奈川県川崎市中原区下小田中999 帝 国臓器製薬中原寮 (56)参考文献 特開 昭63−183568（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 237/04 A61K 31/50 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】式 式中、 R1、R2及びR3のいずれか１つは水素原子を表わし、且つ
残りの２つは各々低級アルキル基、トリフルオロメチル
基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基を表わす、 で示される光学活性のピリダジノン誘導体又はその製薬
学的に許容しうる塩を有効成分として含有することを特
徴とする降圧剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1139211A JP2799186B2 (ja) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | 光学活性ピリダジノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1139211A JP2799186B2 (ja) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | 光学活性ピリダジノン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH035465A JPH035465A (ja) | 1991-01-11 |
| JP2799186B2 true JP2799186B2 (ja) | 1998-09-17 |
Family
ID=15240117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1139211A Expired - Fee Related JP2799186B2 (ja) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | 光学活性ピリダジノン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2799186B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1833480A2 (en) * | 2004-11-30 | 2007-09-19 | Artesian Therapeutics, Inc. | Cardiotonic compounds with inhibitory activity against beta-adrenergic receptors and phosphodiesterase |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0629254B2 (ja) * | 1986-09-08 | 1994-04-20 | 帝国臓器製薬株式会社 | ピリダジノン誘導体 |
-
1989
- 1989-06-02 JP JP1139211A patent/JP2799186B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH035465A (ja) | 1991-01-11 |
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