JP3353784B2 - 公知のブラジキニン拮抗剤のガラス体 - Google Patents
公知のブラジキニン拮抗剤のガラス体Info
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- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract
【要約】
この発明は、８−［３−［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−ア
セトアミドピリジン−３−イル）アクリロイルグリシ
ル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロベンジル
オキシ］−２−メチルキノリン（ＦＲ１７３６５７）の
ガラス体に関する。このガラス体は、固体安定性に優れ
ることから、医薬として一定の品質を保持したＦＲ1７
３６５７物質を製造し、供給する上で有用である。
セトアミドピリジン−３−イル）アクリロイルグリシ
ル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロベンジル
オキシ］−２−メチルキノリン（ＦＲ１７３６５７）の
ガラス体に関する。このガラス体は、固体安定性に優れ
ることから、医薬として一定の品質を保持したＦＲ1７
３６５７物質を製造し、供給する上で有用である。
Description
【０００１】技術分野 本発明は、８−［３−［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−アセ
トアミドピリジン−３−イル）アクリロイルグリシル］
−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロベンジルオキ
シ］−２−メチルキノリン（以下、ＦＲ１７３６５７と
称する）のガラス体およびそれを含有する医薬組成物に
関するものである。
トアミドピリジン−３−イル）アクリロイルグリシル］
−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロベンジルオキ
シ］−２−メチルキノリン（以下、ＦＲ１７３６５７と
称する）のガラス体およびそれを含有する医薬組成物に
関するものである。
【０００２】背景技術 ＦＲ１７３６５７は、特開平７−２７８０号公報または
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、１９
９８年、第４１巻、第２１号、第４０６２−４０７９頁
に開示されている下記式［Ｉ］
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、１９
９８年、第４１巻、第２１号、第４０６２−４０７９頁
に開示されている下記式［Ｉ］
【０００３】
【化１】 で表される化合物である。このものは、ブラジキニン拮
抗剤としての活性を有し、例えばアレルギー、炎症、自
己免疫疾患、ショック、疼痛等の予防および／または治
療剤として有用である。
抗剤としての活性を有し、例えばアレルギー、炎症、自
己免疫疾患、ショック、疼痛等の予防および／または治
療剤として有用である。
【０００４】ＦＲ１７３６５７は、優れたブラジキニン
拮抗剤としての活性を有するが、上記公報に記載のＦＲ
１７３６５７は、溶媒中で固化して得られた非晶質体で
あり、この非晶質体は、融点の幅も133−139℃と広く、
固体安定性が不十分であり、医薬として一定の品質を保
持したものを製造し供給する上で問題があった。ＦＲ１
７３６５７には結晶多形が存在し、その中で純度が高
く、固体安定性に優れかつ医薬製造上取り扱いが容易な
ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶、より好ましくはＡ型
結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶と称される３種の結晶が見出
された（特開平１０−３１６６７７号公報）。しかしな
がら、Ａ型結晶は、固体安定性、溶出性に優れているも
のの、場合によりＣ型結晶の混入が生じ一定の品質のも
のを製造できないこと、Ｂ型結晶は、最安定形で製造上
の問題点もないものの、溶出性がＡ型結晶と比べかなり
低下すること、Ｃ型結晶は固体安定性はＢ型結晶に劣
り、溶出性はＡ型結晶に劣ること等、それぞれに問題点
があり、医薬としてより最適なＦＲ１７３６５７のその
他の形のものを更に検討する必要があった。そこで本発
明者らは、ＦＲ１７３６５７につき鋭意検討した結果、
純度が高く、固体安定性、溶解性、溶出性に優れかつ一
定の品質で製造できるＦＲ１７３６５７のガラス体を見
出し、本発明を完成した。
拮抗剤としての活性を有するが、上記公報に記載のＦＲ
１７３６５７は、溶媒中で固化して得られた非晶質体で
あり、この非晶質体は、融点の幅も133−139℃と広く、
固体安定性が不十分であり、医薬として一定の品質を保
持したものを製造し供給する上で問題があった。ＦＲ１
７３６５７には結晶多形が存在し、その中で純度が高
く、固体安定性に優れかつ医薬製造上取り扱いが容易な
ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶、より好ましくはＡ型
結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶と称される３種の結晶が見出
された（特開平１０−３１６６７７号公報）。しかしな
がら、Ａ型結晶は、固体安定性、溶出性に優れているも
のの、場合によりＣ型結晶の混入が生じ一定の品質のも
のを製造できないこと、Ｂ型結晶は、最安定形で製造上
の問題点もないものの、溶出性がＡ型結晶と比べかなり
低下すること、Ｃ型結晶は固体安定性はＢ型結晶に劣
り、溶出性はＡ型結晶に劣ること等、それぞれに問題点
があり、医薬としてより最適なＦＲ１７３６５７のその
他の形のものを更に検討する必要があった。そこで本発
明者らは、ＦＲ１７３６５７につき鋭意検討した結果、
純度が高く、固体安定性、溶解性、溶出性に優れかつ一
定の品質で製造できるＦＲ１７３６５７のガラス体を見
出し、本発明を完成した。
【０００５】発明の開示 「ガラス体」とは、非晶質の固体物質でガラス状態にあ
る物質を指し、溶融状態にある液体物質を結晶化させる
ことなく冷却することによって得られる。本明細書中で
は、ガラス体ではないその他の非晶質の固体物質を、便
宜上、「非晶質体」と称する。
る物質を指し、溶融状態にある液体物質を結晶化させる
ことなく冷却することによって得られる。本明細書中で
は、ガラス体ではないその他の非晶質の固体物質を、便
宜上、「非晶質体」と称する。
【０００６】ＦＲ１７３６５７のガラス体は、下記の物
理化学的特性を有する。 測定条件 赤外吸収スペクトル：ヌジョール法による測定 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：昇温速度：１０℃／分 ＦＲ１７３６５７のガラス体の物理化学的特性 （ａ）赤外吸収スペクトルにおける特徴的な吸収 １６８４、１６６２、１５２４、１２３６および８３６
cm-1 赤外線吸収スペクトルを図１に示す。 （ｂ）示差走査熱量測定（ＤＳＣ） １１５〜１２２℃付近にガラス転移に基づく吸熱ピーク
（ピーク頂点：１２６〜１２８℃付近）を示す。示差走
査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを図２に示す。
理化学的特性を有する。 測定条件 赤外吸収スペクトル：ヌジョール法による測定 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：昇温速度：１０℃／分 ＦＲ１７３６５７のガラス体の物理化学的特性 （ａ）赤外吸収スペクトルにおける特徴的な吸収 １６８４、１６６２、１５２４、１２３６および８３６
cm-1 赤外線吸収スペクトルを図１に示す。 （ｂ）示差走査熱量測定（ＤＳＣ） １１５〜１２２℃付近にガラス転移に基づく吸熱ピーク
（ピーク頂点：１２６〜１２８℃付近）を示す。示差走
査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを図２に示す。
【０００７】本発明のＦＲ１７３６５７のガラス体は、
非晶質体または結晶あるいはそれらの混合物であるＦＲ
１７３６５７またはその溶媒和物［例えば、水和物、エ
タノレート等］を、溶融温度以上に加熱し、次いで冷却
することによって製造することができる。
非晶質体または結晶あるいはそれらの混合物であるＦＲ
１７３６５７またはその溶媒和物［例えば、水和物、エ
タノレート等］を、溶融温度以上に加熱し、次いで冷却
することによって製造することができる。
【０００８】溶融温度は、使用するＦＲ１７３６５７ま
たはその溶媒和物の状態（非晶質体、結晶あるいはそれ
らの混合物の比率）によって異なるが、それらが溶融す
る温度であればいかなる温度でもよく、通常は、１３０
〜２２０℃の範囲で溶融させる。溶融温度以上へ加熱す
る方法は特に限定されず、使用するＦＲ１７３６５７ま
たはその溶媒和物を、低温、常温あるいは加熱状態の容
器に供給した後、溶融温度以上まで上昇させて溶融させ
るか、または溶融温度付近あるいはそれ以上に加熱した
状態の容器に供給して溶融させることができる。溶融後
は、直ちに冷却しても良いが、２０〜４０分間ほど溶融
を維持した後冷却するのが好ましい。冷却方法は、特に
限定されないが、通常は放置により冷却する。得られた
ＦＲ１７３６５７のガラス体は、医薬組成物を製造する
ために、機械的に粉砕しても良い。
たはその溶媒和物の状態（非晶質体、結晶あるいはそれ
らの混合物の比率）によって異なるが、それらが溶融す
る温度であればいかなる温度でもよく、通常は、１３０
〜２２０℃の範囲で溶融させる。溶融温度以上へ加熱す
る方法は特に限定されず、使用するＦＲ１７３６５７ま
たはその溶媒和物を、低温、常温あるいは加熱状態の容
器に供給した後、溶融温度以上まで上昇させて溶融させ
るか、または溶融温度付近あるいはそれ以上に加熱した
状態の容器に供給して溶融させることができる。溶融後
は、直ちに冷却しても良いが、２０〜４０分間ほど溶融
を維持した後冷却するのが好ましい。冷却方法は、特に
限定されないが、通常は放置により冷却する。得られた
ＦＲ１７３６５７のガラス体は、医薬組成物を製造する
ために、機械的に粉砕しても良い。
【０００９】使用するＦＲ１７３６５７またはその溶媒
和物は、非晶質体または結晶あるいはそれらの混合物の
いかなる状態のものでもよい。ＦＲ１７３６５７の溶媒
和物の結晶は、例えば特開平７−２７８０号公報に開示
の公知の方法によりＦＲ１７３６５７の非晶質体を製造
した後、ＦＲ１７３６５７を溶媒中で加温ないし加熱下
で攪拌後冷却して結晶を析出させる方法、ＦＲ１７３６
５７を酸性条件下で溶媒中に溶解させ、次いで塩基およ
び必要に応じて水または含水溶媒を加えて中和すること
により結晶を析出させる方法、ＦＲ１７３６５７の結晶
を水蒸気中または有機溶媒蒸気中にさらす方法、または
それらを組み合わせた方法等の常法により製造すること
ができる。
和物は、非晶質体または結晶あるいはそれらの混合物の
いかなる状態のものでもよい。ＦＲ１７３６５７の溶媒
和物の結晶は、例えば特開平７−２７８０号公報に開示
の公知の方法によりＦＲ１７３６５７の非晶質体を製造
した後、ＦＲ１７３６５７を溶媒中で加温ないし加熱下
で攪拌後冷却して結晶を析出させる方法、ＦＲ１７３６
５７を酸性条件下で溶媒中に溶解させ、次いで塩基およ
び必要に応じて水または含水溶媒を加えて中和すること
により結晶を析出させる方法、ＦＲ１７３６５７の結晶
を水蒸気中または有機溶媒蒸気中にさらす方法、または
それらを組み合わせた方法等の常法により製造すること
ができる。
【００１０】結晶の析出に使用される溶媒としては、
水、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール等のアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の慣用
の有機溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられ、より好
ましくは、含水メタノール、含水エタノール等の含水ア
ルコール、含水アセトン、水と酢酸エチルとの組み合わ
せ等の水と有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。
水、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール等のアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の慣用
の有機溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられ、より好
ましくは、含水メタノール、含水エタノール等の含水ア
ルコール、含水アセトン、水と酢酸エチルとの組み合わ
せ等の水と有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。
【００１１】更に上記のＡ型、Ｂ型およびＣ型各々の結
晶に関しては、例えば、下記の製造例に記載の方法また
はその類似の方法により製造することができる。
晶に関しては、例えば、下記の製造例に記載の方法また
はその類似の方法により製造することができる。
【００１２】本発明のＦＲ１７３６５７のガラス体は、
ブラジキニン拮抗剤としての強力な活性を有し、人類ま
たは動物におけるブラジキニンまたはその類縁体が誘発
する疾患、たとえばアレルギー、炎症、自己免疫疾患、
ショック、疼痛などの治療および／または予防に有用で
ある。
ブラジキニン拮抗剤としての強力な活性を有し、人類ま
たは動物におけるブラジキニンまたはその類縁体が誘発
する疾患、たとえばアレルギー、炎症、自己免疫疾患、
ショック、疼痛などの治療および／または予防に有用で
ある。
【００１３】治療のためには、本発明のＦＲ１７３６５
７のガラス体を有効成分として、経口投与；静脈内注
射、筋肉内注射、皮下注射または関節内注射などの非経
口投与；経皮のような外用、腸内投与、直腸投与、経膣
投与、吸入、点眼、点鼻、舌下投与などに適した有機ま
たは無機の固体、半固体または液体の賦形剤などの医薬
として許容される担体と共に含有する医薬製剤の形で用
いることができる。この医薬製剤は、カプセル剤、錠
剤、糖衣剤、顆粒剤、坐剤、液剤、ローション剤、懸濁
剤、乳剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤などであっても
よい。必要ならば上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤
剤または乳化剤、緩衝剤および他の通常使用される添加
剤等を配合させてもよい。
７のガラス体を有効成分として、経口投与；静脈内注
射、筋肉内注射、皮下注射または関節内注射などの非経
口投与；経皮のような外用、腸内投与、直腸投与、経膣
投与、吸入、点眼、点鼻、舌下投与などに適した有機ま
たは無機の固体、半固体または液体の賦形剤などの医薬
として許容される担体と共に含有する医薬製剤の形で用
いることができる。この医薬製剤は、カプセル剤、錠
剤、糖衣剤、顆粒剤、坐剤、液剤、ローション剤、懸濁
剤、乳剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤などであっても
よい。必要ならば上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤
剤または乳化剤、緩衝剤および他の通常使用される添加
剤等を配合させてもよい。
【００１４】ＦＲ１７３６５７のガラス体の用量は、患
者の年令および症状により変動するが、前記の疾患の予
防および／または治療には、ＦＲ１７３６５７のガラス
体の平均１回量を約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５
０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１
０００ｍｇとして用いればよい。一般的には、１日当た
りに０．１ｍｇ／個体ないし１，０００ｍｇ／個体の量
を用いればよい。
者の年令および症状により変動するが、前記の疾患の予
防および／または治療には、ＦＲ１７３６５７のガラス
体の平均１回量を約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５
０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１
０００ｍｇとして用いればよい。一般的には、１日当た
りに０．１ｍｇ／個体ないし１，０００ｍｇ／個体の量
を用いればよい。
【００１５】一般的にガラス体は、結晶化が非常に速く
安定性が悪いとされているが、本発明のＦＲ１７３６５
７のガラス体は、熱、湿度および物理的処理によって
も、結晶化および分解は全く確認されず、極めて安定な
ガラス体であることが明らかとなった。本発明のＦＲ１
７３６５７のガラス体は、公知のＦＲ１７３６５７と比
べ、純度が高く、固体安定性に優れ、またＦＲ１７３６
５７の結晶多形よりも溶解度が高く、溶出性に優れるこ
とから、医薬として一定の品質を保持したものを製造
し、供給する上で有用である。
安定性が悪いとされているが、本発明のＦＲ１７３６５
７のガラス体は、熱、湿度および物理的処理によって
も、結晶化および分解は全く確認されず、極めて安定な
ガラス体であることが明らかとなった。本発明のＦＲ１
７３６５７のガラス体は、公知のＦＲ１７３６５７と比
べ、純度が高く、固体安定性に優れ、またＦＲ１７３６
５７の結晶多形よりも溶解度が高く、溶出性に優れるこ
とから、医薬として一定の品質を保持したものを製造
し、供給する上で有用である。
【００１６】実施例 以下製造例および実施例により、本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 製造例１ ８−［３−（Ｎ−グリシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリン
（１００ｍｇ）、（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリ
ジン−３−イル）アクリル酸（５６．１ｍｇ）および
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物に１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３．４ｍｇ）およ
び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（５６．９ｍｇ）を窒素気流中０℃
で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を
水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣
を分取用薄層クロマトグラフィー（メタノール：ジクロ
ロメタン＝１：１０，ｖ／ｖ）で精製し、ジエチルエー
テルおよび酢酸エチルで固化して、８−［３−［Ｎ−
［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イ
ル）アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−
２，６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリ
ン（ＦＲ１７３６５７）（７８．８ｍｇ）を灰色がかっ
た白色固体として得た。 mp : 133−139℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.22 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.27
(3H, s), 3.67 (1H, dd, J=16.5, 5.5 Hz), 3.96 (1H,
dd, J=16.5, 5.5Hz), 5.62 (1H, d, J=11.0Hz), 5.67
(1H, d, J=11.0Hz), 6.46 (1H, d, J=16.0Hz), 6.73 (1
H,br t, J=5.5 Hz), 7.21-7.33 (3H, m), 7.38-7.51 (3
H, m), 7.52 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.
5, 1.5Hz), 8.03 (1H, d, J=8.5Hz), 8.13-8.25 (2H,
m), 8.33 (1H, d, J=1.5Hz)
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 製造例１ ８−［３−（Ｎ−グリシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリン
（１００ｍｇ）、（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリ
ジン−３−イル）アクリル酸（５６．１ｍｇ）および
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物に１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３．４ｍｇ）およ
び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（５６．９ｍｇ）を窒素気流中０℃
で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を
水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣
を分取用薄層クロマトグラフィー（メタノール：ジクロ
ロメタン＝１：１０，ｖ／ｖ）で精製し、ジエチルエー
テルおよび酢酸エチルで固化して、８−［３−［Ｎ−
［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イ
ル）アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−
２，６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリ
ン（ＦＲ１７３６５７）（７８．８ｍｇ）を灰色がかっ
た白色固体として得た。 mp : 133−139℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.22 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.27
(3H, s), 3.67 (1H, dd, J=16.5, 5.5 Hz), 3.96 (1H,
dd, J=16.5, 5.5Hz), 5.62 (1H, d, J=11.0Hz), 5.67
(1H, d, J=11.0Hz), 6.46 (1H, d, J=16.0Hz), 6.73 (1
H,br t, J=5.5 Hz), 7.21-7.33 (3H, m), 7.38-7.51 (3
H, m), 7.52 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.
5, 1.5Hz), 8.03 (1H, d, J=8.5Hz), 8.13-8.25 (2H,
m), 8.33 (1H, d, J=1.5Hz)
【００１７】製造例２ メタノール（７２０ｍｌ）にＦＲ１７３６５７（７ｇ）
を６０℃で加え、還流下５分間攪拌した。混合物を３０
℃以下に冷却後、２０〜３０℃で２時間撹拌し、晶析さ
せた。晶析液を濾過し晶析物をメタノール（１４ｍｌ）
で洗浄後、４０℃で真空乾燥してＦＲ１７３６５７
（６．３ｇ）の粗無水結晶（以下粗ＦＲ１７３６５７結
晶と称する）を得た。この結晶は、約５％メタノール含
有晶であった。
を６０℃で加え、還流下５分間攪拌した。混合物を３０
℃以下に冷却後、２０〜３０℃で２時間撹拌し、晶析さ
せた。晶析液を濾過し晶析物をメタノール（１４ｍｌ）
で洗浄後、４０℃で真空乾燥してＦＲ１７３６５７
（６．３ｇ）の粗無水結晶（以下粗ＦＲ１７３６５７結
晶と称する）を得た。この結晶は、約５％メタノール含
有晶であった。
【００１８】製造例３ 粗ＦＲ１７３６５７結晶（１００ｇ）および精製水（５
００ｍｌ）の混合物に、１０℃以下で攪拌しながら濃塩
酸（２８．１ｍｌ）を加え溶解させた。炭末（５ｇ）を
加え２．５時間攪拌した後、炭末を濾去し、精製水（２
００ｍｌ）および濃塩酸（１．４ｍｌ）で洗浄した。得
られた濾液を、アセトン（７００ｍｌ）およびトリエチ
ルアミン（３５．８７ｇ）の混合物に５５℃で加え、同
温で５分間攪拌後、２０分間還流した。４０℃まで冷却
後、析出した結晶を濾取した。５０％アセトンで洗浄し
真空乾燥して、ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ａ型
結晶）（８８．７ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル図 図３に示す通り
００ｍｌ）の混合物に、１０℃以下で攪拌しながら濃塩
酸（２８．１ｍｌ）を加え溶解させた。炭末（５ｇ）を
加え２．５時間攪拌した後、炭末を濾去し、精製水（２
００ｍｌ）および濃塩酸（１．４ｍｌ）で洗浄した。得
られた濾液を、アセトン（７００ｍｌ）およびトリエチ
ルアミン（３５．８７ｇ）の混合物に５５℃で加え、同
温で５分間攪拌後、２０分間還流した。４０℃まで冷却
後、析出した結晶を濾取した。５０％アセトンで洗浄し
真空乾燥して、ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ａ型
結晶）（８８．７ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル図 図３に示す通り
【００１９】製造例４ 粗ＦＲ１７３６５７結晶（５０ｇ）および精製水（２５
０ｍｌ）の混合物に、５℃で攪拌しながら濃塩酸（１
４．１ｍｌ）を加え溶解させた。炭末（２．５ｇ）を加
え３０分間攪拌した後、炭末を濾去し、希塩酸で洗浄し
た。得られた濾液を、酢酸エチル（３５０ｍｌ）および
トリエチルアミン（１７．９３ｇ）の混合物に７０℃で
加え、２時間還流下で攪拌した。２０℃まで冷却後、同
温で更に２時間攪拌し析出した結晶を濾取した。酢酸エ
チル（１００ｍｌ）および精製水（１００ｍｌ）で洗浄
し、４０℃で真空乾燥して、ＦＲ１７３６５７の水和物
の結晶（Ｂ型結晶）（４４．５１ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル図 図４に示す通り
０ｍｌ）の混合物に、５℃で攪拌しながら濃塩酸（１
４．１ｍｌ）を加え溶解させた。炭末（２．５ｇ）を加
え３０分間攪拌した後、炭末を濾去し、希塩酸で洗浄し
た。得られた濾液を、酢酸エチル（３５０ｍｌ）および
トリエチルアミン（１７．９３ｇ）の混合物に７０℃で
加え、２時間還流下で攪拌した。２０℃まで冷却後、同
温で更に２時間攪拌し析出した結晶を濾取した。酢酸エ
チル（１００ｍｌ）および精製水（１００ｍｌ）で洗浄
し、４０℃で真空乾燥して、ＦＲ１７３６５７の水和物
の結晶（Ｂ型結晶）（４４．５１ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル図 図４に示す通り
【００２０】製造例５ 粗ＦＲ１７３６５７結晶（２６０ｇ）および精製水（１
３００ｍｌ）の混合物に、５℃で攪拌しながら濃塩酸
（７３ｍｌ）を加え１０分間攪拌して溶解させた。濾過
後希塩酸で洗浄した。得られた濾液を、アセトン（６５
００ｍｌ）、精製水（４６８０ｍｌ）およびトリエチル
アミン（９３．３ｇ）の混合物に２０℃で３０分間かけ
て滴下し、Ｃ型結晶の種晶（２６ｍｇ）を加えた。混合
物を同温で２．５時間攪拌後、３℃まで冷却し、更に２
時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、５０％アセトン
（５２０ｍｌ）で洗浄し４０℃で真空乾燥して、ＦＲ１
７３６５７の水和物の結晶（Ｃ型結晶）（２３６．６８
ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル図 図５に示す通り
３００ｍｌ）の混合物に、５℃で攪拌しながら濃塩酸
（７３ｍｌ）を加え１０分間攪拌して溶解させた。濾過
後希塩酸で洗浄した。得られた濾液を、アセトン（６５
００ｍｌ）、精製水（４６８０ｍｌ）およびトリエチル
アミン（９３．３ｇ）の混合物に２０℃で３０分間かけ
て滴下し、Ｃ型結晶の種晶（２６ｍｇ）を加えた。混合
物を同温で２．５時間攪拌後、３℃まで冷却し、更に２
時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、５０％アセトン
（５２０ｍｌ）で洗浄し４０℃で真空乾燥して、ＦＲ１
７３６５７の水和物の結晶（Ｃ型結晶）（２３６．６８
ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル図 図５に示す通り
【００２１】実施例１ 熱風循環定温恒温器内にトレイを入れ、２３０℃で空焚
き後１００℃以下に冷却した。再度１６０℃に設定し、
設定温度に達したことを確認後、ＦＲ１７３６５７の水
和物の結晶（Ａ型結晶）をトレイ内に均一に広げて加熱
を再開した。品温が１６０℃に到達後３０分間維持し、
次いで放冷して、ＦＲ１７３６５７のガラス体を得た。 赤外線吸収スペクトル図 図１に示す通り 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイル図 図２に示す通り
き後１００℃以下に冷却した。再度１６０℃に設定し、
設定温度に達したことを確認後、ＦＲ１７３６５７の水
和物の結晶（Ａ型結晶）をトレイ内に均一に広げて加熱
を再開した。品温が１６０℃に到達後３０分間維持し、
次いで放冷して、ＦＲ１７３６５７のガラス体を得た。 赤外線吸収スペクトル図 図１に示す通り 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイル図 図２に示す通り
【００２２】実施例２ 熱風循環定温恒温器内にトレイを入れ、２３０℃で空焚
き後１００℃以下に冷却した。再度２２０℃に設定し、
設定温度に達したことを確認後、ＦＲ１７３６５７の水
和物の結晶（Ｂ型結晶）をトレイ内に均一に広げて加熱
を再開した。品温が２２０℃に到達後３０分間維持し、
次いで放冷して、ＦＲ１７３６５７のガラス体を得た。
赤外線吸収スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プ
ロファイルは、各々実施例１で得られたガラス体のもの
と一致した。
き後１００℃以下に冷却した。再度２２０℃に設定し、
設定温度に達したことを確認後、ＦＲ１７３６５７の水
和物の結晶（Ｂ型結晶）をトレイ内に均一に広げて加熱
を再開した。品温が２２０℃に到達後３０分間維持し、
次いで放冷して、ＦＲ１７３６５７のガラス体を得た。
赤外線吸収スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プ
ロファイルは、各々実施例１で得られたガラス体のもの
と一致した。
【００２３】実施例３ 熱風循環定温恒温器内にトレイを入れ、２３０℃で空焚
き後１００℃以下に冷却した。再度１６０℃に設定し、
設定温度に達したことを確認後、ＦＲ１７３６５７の水
和物の結晶（Ｃ型結晶）をトレイ内に均一に広げて加熱
を再開した。品温が１６０℃に到達後３０分間維持し、
次いで放冷して、ＦＲ１７３６５７のガラス体を得た。
赤外線吸収スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プ
ロファイルは、各々実施例１で得られたガラス体のもの
と一致した。
き後１００℃以下に冷却した。再度１６０℃に設定し、
設定温度に達したことを確認後、ＦＲ１７３６５７の水
和物の結晶（Ｃ型結晶）をトレイ内に均一に広げて加熱
を再開した。品温が１６０℃に到達後３０分間維持し、
次いで放冷して、ＦＲ１７３６５７のガラス体を得た。
赤外線吸収スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プ
ロファイルは、各々実施例１で得られたガラス体のもの
と一致した。
【００２４】実施例４ 熱風循環定温恒温器内にトレイを入れ、２３０℃で空焚
き後１００℃以下に冷却した。再度１６０℃に設定し、
設定温度に達したことを確認後、ＦＲ１７３６５７の水
和物の結晶（Ａ型結晶とＣ型結晶の混合）をトレイ内に
均一に広げて加熱を再開した。品温が１６０℃に到達後
３０分間維持し、次いで放冷して、ＦＲ１７３６５７の
ガラス体を得た。赤外線吸収スペクトル、示差走査熱量
測定（ＤＳＣ）プロファイルは、各々実施例１で得られ
たガラス体のものと一致した。
き後１００℃以下に冷却した。再度１６０℃に設定し、
設定温度に達したことを確認後、ＦＲ１７３６５７の水
和物の結晶（Ａ型結晶とＣ型結晶の混合）をトレイ内に
均一に広げて加熱を再開した。品温が１６０℃に到達後
３０分間維持し、次いで放冷して、ＦＲ１７３６５７の
ガラス体を得た。赤外線吸収スペクトル、示差走査熱量
測定（ＤＳＣ）プロファイルは、各々実施例１で得られ
たガラス体のものと一致した。
【００２５】実施例５ ＦＲ１７３６５７のガラス体 １５ｍｇ 乳糖 適量 クロスカルメロース ナトリウム １０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 上記成分を常法により造粒し打錠して、素錠部を得、次
いで常法によりフィルムコートすることにより、ＦＲ１
７３６５７のガラス体を含有する錠剤を得た。
いで常法によりフィルムコートすることにより、ＦＲ１
７３６５７のガラス体を含有する錠剤を得た。
【００２６】実施例６ ＦＲ１７３６５７のガラス体 １５ｍｇ Ｄ−マンニトール 適量 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０ｍｇ 結晶セルロース ２０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 上記成分を常法により造粒し打錠して、素錠部を得、次
いで常法によりフィルムコートすることにより、ＦＲ１
７３６５７のガラス体を含有する錠剤を得た。
いで常法によりフィルムコートすることにより、ＦＲ１
７３６５７のガラス体を含有する錠剤を得た。
【００２７】実施例７ ＦＲ１７３６５７のガラス体 １５ｍｇ 乳糖 適量 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｍｇ 結晶セルロース １０ｍｇ ポリビニルピロリドン ４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 上記成分を常法により造粒し打錠して、素錠部を得、次
いで常法によりフィルムコートすることにより、ＦＲ１
７３６５７のガラス体を含有する錠剤を得た。
いで常法によりフィルムコートすることにより、ＦＲ１
７３６５７のガラス体を含有する錠剤を得た。
【００２８】実施例８ 溶解度試験 方法 溶解度試験は、第１３改正日本薬局方の溶出試験パドル
法に従って行った。試験溶液として、９００ｍｌの蒸留
水を使用した。パドル速度は、５０ｒｐｍに設定した。
ＦＲ１７３６５７のガラス体（１００ｇ）を試験溶液に
加え、各測定時におけるサンプルとして、試験溶液を１
０ｍｌ分取した。各々のサンプルは、０．４５μｍフィ
ルターで濾過した後、高速液体クロマトグラフィーで分
析した。対照として、ＦＲ１７３６５７の水和物のＡ型
結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶、並びにＡ型結晶及びＣ型結
晶の混合物を用いた。 結果 試験結果を図６に示す。これらの結果から、本発明のＦ
Ｒ１７３６５７のガラス体は、他のＦＲ１７３６５７の
結晶多形と比べ、高い溶解度を有することが明らかとな
った。
法に従って行った。試験溶液として、９００ｍｌの蒸留
水を使用した。パドル速度は、５０ｒｐｍに設定した。
ＦＲ１７３６５７のガラス体（１００ｇ）を試験溶液に
加え、各測定時におけるサンプルとして、試験溶液を１
０ｍｌ分取した。各々のサンプルは、０．４５μｍフィ
ルターで濾過した後、高速液体クロマトグラフィーで分
析した。対照として、ＦＲ１７３６５７の水和物のＡ型
結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶、並びにＡ型結晶及びＣ型結
晶の混合物を用いた。 結果 試験結果を図６に示す。これらの結果から、本発明のＦ
Ｒ１７３６５７のガラス体は、他のＦＲ１７３６５７の
結晶多形と比べ、高い溶解度を有することが明らかとな
った。
【００２９】実施例９ 安定性試験 機械的に粉砕したＦＲ１７３６５７のガラス体の安定性
試験結果を以下の表に示す。
試験結果を以下の表に示す。
【００３０】
【表１】
【００３１】これらの結果から、本発明のＦＲ１７３６
５７のガラス体は、熱、湿度および物理的処理によって
も結晶化および分解は全く確認されず、長期保存下で極
めて安定であることが明らかとなった。 ［図面の簡単な説明］
５７のガラス体は、熱、湿度および物理的処理によって
も結晶化および分解は全く確認されず、長期保存下で極
めて安定であることが明らかとなった。 ［図面の簡単な説明］
【図１】 ＦＲ１７３６５７のガラス体の赤外線吸収ス
ペクトル図
ペクトル図
【図２】 ＦＲ１７３６５７のガラス体の示差走査熱量
測定（ＤＳＣ）プロファイル図
測定（ＤＳＣ）プロファイル図
【図３】 ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ａ型結
晶）の赤外線吸収スペクトル図
晶）の赤外線吸収スペクトル図
【図４】 ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ｂ型結
晶）の赤外線吸収スペクトル図
晶）の赤外線吸収スペクトル図
【図５】 ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ｃ型結
晶）の赤外線吸収スペクトル図
晶）の赤外線吸収スペクトル図
【図６】 実施例８の溶解度試験結果
フロントページの続き (72)発明者 石黒 浩司 伊丹市春日丘２−136−３−Ａ−827 (56)参考文献 特開 平７−2780（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1988）, 41（21），ｐ．4062−79 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】 ８−［３−［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−
アセトアミドピリジン−３−イル）アクリロイルグリシ
ル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロベンジル
オキシ］−２−メチルキノリンのガラス体。 - 【請求項２】 結晶である８−［３−［Ｎ−［（Ｅ）−
３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）アクリロ
イルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロ
ロベンジルオキシ］−２−メチルキノリンを実質的に含
有しない請求項１に記載のガラス体。 - 【請求項３】 非晶質体または結晶あるいはそれらの混
合物である８−［３−［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−アセ
トアミドピリジン−３−イル）アクリロイルグリシル］
−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロベンジルオキ
シ］−２−メチルキノリンまたはその溶媒和物を溶融温
度以上に加熱し、次いで冷却することによって得られる
８−［３−［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピ
リジン−３−イル）アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチ
ルアミノ］−２，６−ジクロロベンジルオキシ］−２−
メチルキノリンのガラス体。 - 【請求項４】 Ａ型結晶であるか、またはＡ型結晶及び
Ｃ型結晶の混合物である８−［３−［Ｎ−［（Ｅ）−３
−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）アクリロイ
ルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロ
ベンジルオキシ］−２−メチルキノリンの水和物を溶融
温度以上に加熱し、次いで冷却することによって得られ
る請求項３に記載のガラス体。 - 【請求項５】 示差走査熱量測定（ＤＳＣ；昇温速度：
１０℃／分）において、１２６〜１２８℃付近にガラス
転移に基づく吸熱ピーク頂点を示す８−［３−［Ｎ−
［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イ
ル）アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−
２，６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリ
ンのガラス体。 - 【請求項６】 長期保存下、部分的または完全に結晶化
せず、または分解することのない８−［３−［Ｎ−
［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イ
ル）アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−
２，６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリ
ンのガラス体。 - 【請求項７】 非晶質体または結晶あるいはそれらの混
合物である８−［３−［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−アセ
トアミドピリジン−３−イル）アクリロイルグリシル］
−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロベンジルオキ
シ］−２−メチルキノリンまたはその溶媒和物を溶融温
度以上に加熱し、次いで冷却することを特徴とする８−
［３−［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジ
ン−３−イル）アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルア
ミノ］−２，６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチ
ルキノリンのガラス体の製造法。 - 【請求項８】 Ａ型結晶であるか、またはＡ型結晶及び
Ｃ型結晶の混合物である８−［３−［Ｎ−［（Ｅ）−３
−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）アクリロイ
ルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロ
ベンジルオキシ］−２−メチルキノリンの水和物を溶融
温度以上に加熱し、次いで冷却することを特徴とする請
求項７に記載の製造法。 - 【請求項９】 請求項１、２、３、４、５または６に記
載のガラス体を有効成分として、医薬として許容され実
質的に無毒の担体または賦形剤と共に含有する医薬組成
物。 - 【請求項１０】 請求項１、２、３、４、５または６に
記載のガラス体を有効成分として含有するブラジキニン
またはその類縁体が誘発する疾患の予防および／または
治療剤。 - 【請求項１１】 ブラジキニンまたはその類縁体が誘発
する疾患の予防および／または治療のための薬剤を製造
するための請求項１、２、３、４、５または６に記載の
ガラス体の使用。
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| PCT/JP1999/005519 WO2000023439A1 (en) | 1998-10-21 | 1999-10-07 | Vitreous form of known bradykinin antagonist |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| TR (1) | TR200101101T2 (ja) |
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| AR118983A1 (es) | 2019-05-23 | 2021-11-17 | Pharvaris Gmbh | Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina |
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| WO2023180577A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Pharvaris Gmbh | Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists |
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| AU680870B2 (en) * | 1993-04-28 | 1997-08-14 | Astellas Pharma Inc. | New heterocyclic compounds |
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