JPH06504541A - ４−アミノ−３−アシルキノリン誘導体の塩およびその胃酸分泌抑制剤としての使用 - Google Patents
４−アミノ−３−アシルキノリン誘導体の塩およびその胃酸分泌抑制剤としての使用Info
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- JPH06504541A JPH06504541A JP4503051A JP50305192A JPH06504541A JP H06504541 A JPH06504541 A JP H06504541A JP 4503051 A JP4503051 A JP 4503051A JP 50305192 A JP50305192 A JP 50305192A JP H06504541 A JPH06504541 A JP H06504541A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
４−アミノ−３−アシルキノリン誘導体の塩およびその胃酸分泌抑制剤としての
使用
本発明はキノリン化合物のある種の塩、該塩含有の医薬組成物および胃酸分泌
□の抑制剤としてのそれらの使用に関する。
胃酸分泌抑制剤としての活性を有するキノリン化合物がその分野において知られ
ており、例えば、欧州特許公開明細書第３３０４８５号（ＥＰ−３３０４８５−
Ａ）は、一連の４−アミノ−３−アシルキノリン誘導体を開示している。ここで
、該キノリンは、８−位にて、例えば、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシア
ルコキシ基により置換されている。
ＥＰ−３３０４８５−Ａの化合物は水中での溶解速度（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ
ｒａｔｅ）が不十分であることが判明しており、その結果、潜在的にｉｎ ｖ
ｉｖｏにて十分な生物学的利用能を示すことができず、治療活性の再生レベルは
低くかつ不十分であった。今回、この貧溶解性の問題が、その化合物をある特定
種の塩の形態にて生成することにより解決できることが判明した。さらには、治
療にて用いるための化合物を選択するにおいて、例えば、良好な溶解性（したが
って、良好な生物学的利用能）の物理特性に加えて、選択した化合物の固有の効
能および作用持続期間が所望のレベルにあるように数値または基準を考慮に入れ
ておくことが重要である。ＥＰ−３３０４８５−Ａの化合物を本明細書に記載の
塩の形態で製造した場合、該化合物は、高溶解速度のような望ましい物理特性を
有することに加えて、さらに所望レベルの効能および作用持続期間を有し、それ
自体が本発明の内容を形成することが判明した。
したがって、第１の態様にて、本発明は、塩の形態の構造式（Ｉ）：で示される
化合物であって、式（１）の化合物を強酸と反応させることにより形成される塩
を提供するものである。
本明細書にて用いる場合、強酸なる語は、ｐＫａが約４．０以下である酸を意味
するものとする。このような酸の性質はその分野における当業者にとって明らか
であり、例えば、塩酸のような鉱酸、アルキルスルホン酸、特にメタンスルホン
酸のようなスルホン酸を包含する。
本発明の特に好ましい塩は、塩酸またはメタンスルホン酸との反応により形成さ
れる塩、すなわち、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（
２−ヒドロキシエトキシ）キノリン・塩酸塩、および３−ブチリル−４−（２−
メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン・メジラー
ドである。
本発明の塩のうち、特に前記の塩酸塩およびメジラード塩が、ＥＰ−３３０４８
５−Ａに開示の構造式（Ｉ）の遊離塩基化合物と比較した場合に、非常に速い固
有の溶解速度を示すことが見いだされた。かくして、その遊離塩基は十分な溶解
速度を有しておらず、それ自体、ｉｌ ｖｉｖｏにて十分な再生生物学的利用能
を示すことが期待できない（そのため、治療学的にはあまり効果的でない）のに
対して、本発明の塩は、（その溶解速度がはるかに有利であるため）より一貫し
た生物学的利用能を示し、所定の用量にてさらに効果的で、かつ患者への投与に
対して所定の用量でより確かに効果的であることを証明すると期待される。
本明細書に記載の塩は、哺乳動物、特にヒトの胃腸疾患の治療における療法にて
用いることができる。このような疾患は、例えば、胃および十二指腸潰瘍、味下
性肺炎およびゾリンジャーーエリラン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）
症候群を包含する。さらには、本発明の塩は、抗分泌効果が望ましい他の障害の
治療にて、例えば、慢性および過剰アルコール消費の病歴を有する患者にて、胃
食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の患者にて用いることができる。
治療的使用の場合、鎖環は、その塩と医薬上許容される担体とからなる標準的医
薬組成物にて投与できる。したがって、さらなる態様にて、本発明は前記の塩と
医薬上許容される担体とを組み合わせてなる医薬組成物を提供する。
適当な医薬組成物は、ＥＰ−３３０４８５−Ａに記載されているとおりである。
成人患者の場合、適当な一日の投与量レジメは、例えば、経口用量の１〜１００
０ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇ、または静脈内、皮下内あるいは筋肉内用量
の０．１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜２５ｍｇの塩であって、鎖環は単位
用量にて一日に１〜４回投与される。
加えて、鎖環は、制酸剤（例えば、炭酸または水酸化マグネシウムおよび水酸化
アルミニウム）、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイドまたは亜硝酸スカベンジ
ャーまたは胃潰瘍の治療用の他の薬剤（例えば、プロスタノイドあるいはシメチ
ジンのようなＨ２−拮抗剤）のような別の活性成分と一緒に投与できる。
実施例１
３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエト
キシ）キノリンは、ＥＰ−３３０４８５−Ａに記載の操作に従って製造できる。
３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエト
酸をゆっくりと加えて清澄溶液を得、ついで溶媒を蒸発させた。残渣を２回２−
プロパツールに溶かし、再蒸発させ、ついで２−プロパツール／エーテルから再
結晶し、所望の塩（９，７ｇ）を得た（融点２１４−２１５℃）。
Ｃ，２Ｈ□Ｎ！Ｏｓ・ＨＣｌ−０，２ＨｔＯとして測定値（％）・Ｃ，６５，５
０；Ｈ，６，２１；Ｎ、６．８８計算値（％） ：Ｃ，６５，３２；Ｈ，６，３
３；Ｎ、６．９３実施例２
３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエト
キシ）キノリン・メジラードの製造３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルア
ミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン（６０ｇ）を酢酸エチル（４
００ｍ ｌ ）に懸濁させ、５０℃に加温し、メタンスルホン酸（１６，３ｇ）
を激しく撹拌しながら加えた。所望の塩を冷却して結晶化させ、濾過して酢酸エ
チルで洗浄した；収量５０．１ｇ、融点８３−８５℃。
ＣｔｔＨｔ＜ＮｚＯｓ ・ＣＨｉＯｘＳ−Ｈ２０として測定値（％） ：Ｃ，５
７，７８；Ｈ，６，２８；Ｎ、５．８４計算値（％） ：Ｃ，５７，７３；Ｈ，
６，３２；Ｎ、５．８５国際調査報告
フロントページの続き
（８１）指定図 ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ
、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、Ｃ１，ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ
）、ＡＴ、 ＡＵ、 ＢＢ、 ＢＧ、 ＢＲ，ＣＡ、 ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。
ＤＫ、 ＥＳ、 ＦＩ、 ＧＢ、 ＨＵ、ＪＰ、 ＫＰ、 ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、
ＭＧ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、 ＵＳ
（７２）発明者 リーチ、コリン・アンドリューイギリス国ハートフォードシャ
ー・エイエル６・９エイアール、ウェルウィン、ザ・フリス（番地の表示なし）
スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ内
Claims (8)
- １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）で示される化合物の塩の形態であって 、構造式（Ｉ）の化合物を強酸と反応させることにより形成されることを特徴と する式（Ｉ）の化合物の塩。
- ２．３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシ エトキシ）キノリン・塩酸塩である請求項１記載の塩。
- ３．３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシ エトキシ）キノリン・メシラートである請求項１記載の塩。
- ４．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を強酸と反応させることからなる請求項 １に記載の塩の製法。
- ５．請求項１に記載の塩を医薬上許容される担体と組み合わせてなる医薬組成物 。
- ６．３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシ エトキシ）キノリン・塩酸塩を医薬上許容される担体と組み合わせてなる医薬組 成物。
- ７．治療において用いるための請求項１記載の塩。
- ８．治療において用いるための３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン・塩酸塩。
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